Синтез и некоторые свойства гидрированных производных тетраазапорфина и мезо-тетра(3-пиридил)порфина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

0050Ь*о1•

Дудкин Семён Валентинович

Синтез и некоторые свойства гидрированных производных тетраазапорфина и л<£30-тетра(3-пиридил)порфина

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

О 4 ОКТ 2012

Москва - 2012

005052671

Работа выполнена в лаборатории 3-1 ФГУП «Государственный научный центр «Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей» (ФГУП «ГНЦ «НИОПИК»)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Макарова Елена Александровна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Мнлаева Елена Рудольфовна,

доктор химических наук, профессор, Химический факультет МГУ

им. М.В. Ломоносова, зав. лабораторией биоэлементоорганической химии. Казанков Михаил Васильевич, доктор химических наук, профессор, ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», ведущий научный сотрудник лаборатории 2-1. ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный

университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «02» ноября 2012 г. в 10-00 ч на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 при РХТУ им. Д. И.Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в Актовом зале им. А.П. Бородина.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д 212.204.04, к.х.н. ^— Кондратова H.A.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Порфирины и их изоэлектронные тетраазааналоги -тетраазапорфины (ТАР) принадлежат к обширному классу тетрапиррольных макрогетероциклических систем, нашедших широкое практическое применение в различных областях науки и техники.

Гидрирование пиррольных колец ТАР приводит к значительному батохромному смещению длинноволновой полосы поглощения в их электронных спектрах. Благодаря интенсивному поглощению и люминесценции в красной и ближней ИК области спектра, эти соединения перспективны как новый класс функциональных красителей, которые представляют в настоящее время широкий интерес в плане создания материалов и элементов современной техники и фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Однако гидрированные производные ТАР из-за отсутствия до последнего десятилетия методов их синтеза являются малоизученными соединениями. Поэтому актуальной остаётся задача синтеза новых соединений этого класса и изучения влияния структурных факторов на их физико-химические свойства, что позволит осуществить целенаправлеш1ый синтез практически важных для медицины и новой техники соединений.

Более изученными являются аналоги этих соединений в ряду порфиринов -хлорины и бактериохлорины (ВС). Эти макроциклы, также имеющие интенсивное поглощение в красной и ближней ИК области спектра, в последние годы широко исследуются как ФС второго поколения для ФДТ. Использовашге ВС, имеющих интенсивное поглощение в так называемом «терапевтическом окне» - в интервале 720-800 нм, позволяет увеличить эффективность ФДТ за счёт более глубокого проникновения излучения в опухоль. Однако многие из них имеют ограниченное применение из-за низкой химической и фотостабилыюсти, а также высокой гидрофобности, что требует поиска транспортных систем, эффективно доставляющих ФС к мембране клетки. В связи с этим поиск методов синтеза устойчивых гидрофильных производпых ВС является весьма актуальной задачей.

Работа выполнена в рамках программ Департамента науки и промышленной политики г. Москва: «Дальнейшее внедрение в клиническую практику методов флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии онкологических заболеваний, в т.ч. в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии и с использованием фотосенсибилизаторов нового поколения» (2007-2009 гг.) и «Дальнейшее внедрение в клиническую практику методов флуоресцептпой диагностики и фотодинамической терапии онкологических заболеваний, в т.ч. с использованием фотосепсибилизаторов нового поколения на основе ковалентных конъюгатов и нанопосителей» (2010 — 2012 гг.) и грантов Российского Фонда Фундаментальных Исследований № 04-03-32533 и № 08-03-90007-Бел_а.

Цель работы. Разработка методов синтеза гидрированпых производных тетраазапорфинов и л<мо-тетра(3-пиридил)порфина, их металлических комплексов и водорастворимых производных, а также изучение влияния структурных факторов на их свойства, прежде всего спектральпые.

Научная повизиа и практическая значимость работы.

Впервые исследована темплатная конденсация смеси

тетраметилсукцинонитрила (ТМСН) с незамещённым, 4-шрет-бутил- и 3-фенилсульфанилфталонитрилом и дифенилмалеонитрилом в присутствии хлористого индия. Разработан новый способ получения безметальных тетраазахлоринов (TAC) с улучшенным выходом деметаллированием лабильных индиевых комплексов TAC соляной кислотой, который дает возможность синтеза широкого круга недоступных ранее замещенных TAC и металлических комплексов на их основе.

Впервые исследована смешанная конденсация 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2,4-диона с производными фталевой и нафталин-1,2- и -2,3-дикарбоновой кислот. Синтезированы не известные ранее гетероаналоги TAC - бензо-, 1,2-нафто- и 2,3-нафтоковденсированные /?-окса-ТАС никеля, содержащие атом кислорода в /^-положении пиррольного фрагмента макроцикла вместо четвертичного атома углерода.

Изучена реакция [4+2]-циклоприсоединения незамещённого ТАР с диенами ряда циклопентадиена. Показано, что в зависимости от активности диена и условий реакции образуются моно- или бис-аддукты - норборненоконденсировашгые TAC, тетраазабактериохлорины (ТАВС) и тетраазаизобактериохлорины (TAiBC). Синтезированы цинковый и палладиевый комплексы норборненоконденсировашюго TAC.

Изучена активность октазамещенных ТАР в реакции 1,3-циклоприсоединения с азометинилидом. Впервые синтезированы и охарактеризованы новые Ы-метилпирролидиноконденсированные октаметилсульфанил- и октафенил-ТАС и TAiBC. Показано, что строение продуктов реакции зависит от соотношения реагентов, продолжительности и температуры реакции.

Впервые исследована реакция 1,2-циклоприсоединения незамещёшюго ТАР с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты.

Синтезированы жезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин и ряд его тетра- и октакатионных водорастворимых четвертичных солей. Впервые исследована возможность синтеза металлических комплексов .иезо-тетра(3-пиридил)ВС и его четвертичных солей прямым металлированием солями металлов и переметаллированием лабильного кадмиевого комплекса. Показано, что для четвертичных солей комплексообразование с цинком протекает существенно легче, чем для самого л»езо-тетра(3-пиридил)ВС. Показано также, что комплексообразование с цинком понижает фотостабильность четвертичных солей.

Исследовано влияние структурных факторов на электронные спектры поглощения синтезированных соединений.

Изучена фотоиндуцированная противоопухолевая активность водорастворимых тетра- и октакатионных солей л/езо-тетра(3-пиридил)ВС. Показано, что все исследованные безметальные ВС обладают высокой фотоиндуцировашюй активностью, что, учитывая интенсивное поглощение в длинноволновой области спектра, позволяет отнести их к перспективным ФС для ФДТ.

Личный вклад автора. Автором получены основные экспериментальные результаты, проведён их анализ и обсуждение, а также сформулированы выводы.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международных конференциях по химии порфиринов и фталоцианинов 1CFP-4 (Рим, Италия, 2006) и ICPP-5 (Москва, Россия, 2008), Международных конференциях по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов ICPC-10 (Иваново, Россия, 2009) и ICPC-11 (Одесса, Украина, 2011), 8 Школе-конференции молодых учёных стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Гагра, Абхазия, 2009), 6 Международном симпозиуме IUPAC по новым материалам и их синтезу (NMS-VI) и 20 Международном симпозиуме по чистой химии и функциональным полимерам (FCFP-XX) (Ухань, КНР, 2010).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 7 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, и 9 тезисах докладов на российских и международных научных конференциях. По материалам работы находятся на рассмотрении во ВНИИГПЭ три заявки на получение патентов РФ.

Структура и объём работы. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения.

В литературном обзоре рассмотрено современное состояние методов синтеза гидрированных производных синтетических порфиринов и ТАР, включающих восстановление, окислительное гидроксилирование, реакции циклоприсоединения порфиринов и ТАР, получение устойчивых хлоринов и ВС из дигидродипирринов, получение гидрированных производных ТАР смешанной конденсацией фталогенов с различным уровнем насыщения.

Работа изложена на 160 страницах машинописного текста и содержит 85 схем, 32 рисунка и 8 таблиц. Список литературы содержит 172 библиографических наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез гидрированных производных тетраазапорфина смешанной конденсацией фталогенов с различным уровнем насыщения

1.1. Синтез безметальных тетраазахлоринов смешанной конденсацией тетраметилсукцинонптрила с замещенными фталонитрилами н дифенилмалеонптрилом

Одним из методов получения безметальных TAC является смешанная конденсация фталогенов с различной степенью насыщения в присутствии диметиламиноэтилата лития в кипящем диметиламнноэтаноле (DMAE). Однако их выход составляет не более 4,0 %, в то время как конденсация в присутствии солей металлов (Ni, VO) в качестве темплатов приводит к образованию металлических комплексов TAC с гораздо более высокими выходами.

Нами предложен эффективный метод получения безметального трибензо-ТАС (10) темплатной конденсацией смеси ТМСН (1) с фталонитрилом (2) в мольном соотношении 3 : 1 в присутствии хлорида индия и молибдата аммония (MOA) в хинолине при 230 - 235°С с последующим деметаялированием промежуточно образующегося лабильного индиевого комплекса соляной кислотой при комнатной температуре (схема 1). Образующийся также в этих условиях индиевый комплекс

фталоциашша не деметаллируется, что позволяет легко отделить от него TAC 10 экстракцией технического продукта хлорбензолом с последующим хроматографированием на силикагеле хлороформом. Выход TAC 10 достигает 40 % и, в значительной степени, зависит от мольного соотношения реагентов. При уменьшении мольного соотношения ТМСН: фталонитрил до 1 : 1 выход TAC 10

Схема 1

Разработанный метод может быть использован для синтеза безметальных трибензо-ТАС, содержащих заместители в различных положениях конденсированных бензольных колец макроцикла. Так, при использовании в этой реакции 4-трет-бушп-(3) и 3-фенилсульфанилфталонитрила (4) были получены недоступные ранее при использовании литиевого метода три(4-треот-бутилбензо)-ТАС (И, 17,6%) и три(3-фенилсульфанилбензо)-ТАС (12, 12,0 %), соответственно (схема 1). Помимо синтеза замещенных трибензо-ТАС этот метод может быть использован также для синтеза TAC с заместителями в /3-положениях пиррольных колец. При использовании в качестве ненасыщенного фталогепа дифенилмалеонитрила (5) получен гексафенил-ТАС (13) с выходом 38,2 %, что на порядок выше выхода по литиевому методу.

1.2. Синтез беизо- п нафтоконденсированных /J-окса-тстраазахлорннов

Одним из направлений химической модификации молекулы TAC является введение в /^-положения пиррольных фрагментов макроцикла гетероатомов вместо четвертичных атомов углерода.

С целью получения стабильных TAC, содержащих атом кислорода в ^-положении пирролыюго фрагмента макроцикла нами была исследована смешанная конденсация 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2,4-диона (15) с производными фталевой, нафталин-1,2- и -2,3-дикарбоновой кислоты (ангидриды, имиды и нитрилы) (схема 2). r^cn r /

] r 2,16<x = nh),19: rr = j

r-^cn v0 niclz, moa >-nv ,ц - ^

2' 17 Jkb-^ A N NÍ N + 1,2-NCNI,

ИЛИ o A \./\.J 2Í3-NCNÍ

н r~N N-

16,18""'

Схема 2

При взаимодействии фталонитрила 2 с соединением 15 в мольном соотношении 1 : 1 в присутствии мочевины, хлорида никеля и МОА в хинолине при 250°С в течение 30 мин в инертной атмосфере образуется 2,2-диметил-З-окса-

трибензотетраазахлорин никеля (19) с выходом 4,2 % в смеси с фталоцианином никеля (PcNi). Благодаря особенностям молекулярного строения, в частности наличию четвертичного атома углерода с метальными группами вне плоскости молекулы, окса-TACNi 19 обладает большей растворимостью в органических растворителях по сравнению с фталоцианином и отделяется от него экстракцией горячим толуолом. При сплавлении фталимида (16) с 15 в мольном соотношении 1 : 1 в присутствии избытка мочевины, хлорида никеля и MOA окса-TACNi 19 получен с выходом 5,6 %.

Этот метод был использован также для синтеза линейно и ангулярно нафтоконденсированных /?-окса-ТАС. Так, при использовании в качестве ненасыщенного фталогена 1,2-дицианонафталина (17) в конденсации с 15 в мольном соотношении 1 :2 был получен 2,2-диметил-3-окса-три(1,2-нафто)тетраазахлорин никеля (20) с выходом 8,0 % в смеси с 1,2-нафталоцианином никеля (1,2-NcNi). Линейно аннелированный три(2,3-нафто)конденсированный окса-ТАС никеля (21) получен смешанной конденсацией ангидрида нафталин-2,3-дикарбоновой кислоты (18) с 15 в присутствии мочевины, хлористого никеля и MOA в кипящем сульфолане с выходом 4,0 % (в смеси с 2,3-нафталоцианином никеля (2,3-NcNi)) (схема 2).

2. Синтез гидрированных производных тетраазапорфина реакциями циклоприсоединения 2.1. [4+2]-Цнклоприсоединенне с диенами ряда циклопентадиена

Другим удобным методом синтеза гидрированных производных ТАР являются реакции циклоприсоединения по квазиизолированным двойным Ср=Ср< связям макроцикла.

Исследована реакция [4+2]-циклоприсоединения незамещённого ТАР (14) в качестве диенофила с диенами ряда циклопентадиена — самим циклопентадиеном (22), 1,2,3,4,5,5-гексахлор- (23) и 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиеном (24). В зависимости от активности диена, мольного соотношения реагентов и температуры реакции образуются либо норборненоконденсированныс моно-аддукты (TAC 25 - 27), либо бис-аддукты с расположением заместителей в противоположных (ТАВС 28а,б, 29а,б) или соседних пиррольных фрагментах молекулы (TAiBC 30, 31) (схема 3).

При взаимодействии ТАР 14 с диеном 22 в мольном соотношении 1 : 30 и 1 : 60 при 150°С наблюдалось образование только моно-аддукта - TAC 25 с выходами 45,3 % и 63,0 %, соответственно. Взаимодействие 14 с более активным диеном 23 в соотношении 1 : 10 и 1 : 30 при 130°С приводит к образованию TAC 26 с выходами 10,7 и 47,4 %, соответственно. При повышении температуры реакции до 220°С и 30-кратном избытке диена 23 наблюдалось образование помимо TAC 265 (33,7 %) двух цис- и транс-изомерных (в зависимости от взаимного расположения заместителей относительно плоскости макроцикла) ТАВС 28а (3,7 %) и 286 (3,3 %) и небольшого количества TAiBC 30 (-0,5 %). Образование в случае TAiBC 30 лишь одного из двух теоретически возможных изомеров, по-видимому, транс-изомера, можно объяснить значительным пространствешшш напряжением в случае цис-изомера Использование диена 24 в реакции с ТАР 14 в аналогичных условиях приводит к уменьшению

продолжительности реакции до 10 мин, при этом наблюдалось образование TAC 27 (26,1 %), ТАВС 29а (6,0 %), 296 (7,6 %) и TAiBC 31 (0,7 %).

R R

Ns^-V-N R| "i W 22-24

Xk

XL

И

N N

H ,

Xk

281.6; 29a, б

22,25: RsR^H

23, 26,28a,Q, 30: R=R1>CI

24, 27,29a,6,31: R-CI, R,=OCH,

Схема 3

Взаимодействием свободного основания TAC 25 с солями цинка и палладия были синтезированы цинковый (32) и палладиевый (33) комплексы норборн-5'-ено[Ь]тетраазахлорина. Цинковый комплекс 32 (14,3 %) получен при взаимодействии TAC 25 с ацетатом цинка в пиридине при комнатной температуре. Палладиевый комплекс 33 (7,8 %) получен при взаимодействии дианиона TAC, образующегося при добавлении спиртовой щелочи к раствору свободного основания TAC 25 в пиридине, с PdCl2(C6H5CN)2 при температуре 50 - 60°С.

2.2.1,3-Ц11клопр11соеди11ение с азометпнилидом

Другим типом реакций циклоприсоединения, приводящим к гидрированным производным ТАР, содержащим конденсированные гмтичлегаше гетероциклы, является реакция 1,3-циклоприсоединения тетраазапорфинов в качестве диполярофилов с 1,3-диполями. Для получения более устойчивых к окислению продуктов циклоприсоединения мы исследовали в качестве исходных диполярофилов замещенные по /^-положениям пиррольных колец макроцикла октаметилсульфанил-(34) и октафенил-ТАР (35) в реакции с азометпнилидом, генерируемым in situ из N-метилглицина и параформа.

Схема 4

Было обнаружено, что 1,3-циклоприсоединение азометинилида октазамещенным ТАР проходит в более жестких условиях по сравнешпо незамещенным и тетрафенилзамещенным ТАР, что связано, по-видимому, пространственным влиянием заместителей. Так, при взаимодействии ТАР 34 N-метилглицином и параформом в мольном соотношении 1 : 4 : 10 в о-дихлорбензоле при 170°С в инертной атмосфере в течение 1,5 ч был получен N-метилпирролидиноконденсированный октаметилсульфанил-ТАС (36, 20,3 %). При увеличении соотношения исходных соединений до 1 : 10 : 23 наряду с TAC 36 (20,8 %) образуется также бис(М-мстилпирролидшго)конденсированпый октаметилсульфанил-TAiBC (38, 6,4 %) (схема 4). Октафенил-ТАР 35 показал еще меньшую активность в этой реакции, для него требуется более высокая температура

реакции и з'величение молярного соотношения исходных реагентов. Так, при взаимодействии ТАР 35 с N-метилглицином и параформом в соотношении 1: 50 : 140 в кипящем трихлорбензоле в инертной атмосфере в течение 10 мин получены N-метилпирролидиноконденсированный октафенил-ТАС (37, 12,6%) и, в небольших количествах, бис(Н-метилпирролидино)конденсированный октафенил-TAiBC (39, 1,5 %).

2.3. 1,2-Циклоприсоедпнение с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты

Продолжая работу по изучению реакций циклоприсоединения ТАР, мы исследовали реакцию 1,2-циклоприсоединения кар бен а, генерируемого in situ из этилового эфира диазоуксусной кислоты (ЭДА), к незамещённому ТАР 14. Эта реакция является малоизученной в ряду порфиринов, а для получения гидрированпых производных ТАР до нас не исследовалась.

При взаимодействии ТАР 14 с избытком ЭДА в присутствии тетра(4-трет-бутил)фталоцианина кобальта (t-Bu4-4-PcCo) в о-дихлорбензоле при 80-85°С в инертной атмосфере нами был получен тетраазахлорин с конденсированным

Схема 5

Варьирование условий реакции (катализатор, температура, время) приводили лишь к незначительному изменению выхода TAC 40, при этом образования бис-аддуктов не наблюдалось.

Строение гидрированных производных ТАР подтверждено данными ЭСП, *Н ЯМР- и 'Н-'Н COSY ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии (MALDI-MS и ESI-MS) и элементного анализа.

3. Электронные спектры поглощения гидрированных производных ТАР

В электронных спектрах поглощения (ЭСП) TAC 25 - 27, 36, 37, 40 и ТАВС 28а,б и 29а,б, как и в спектре ТАР 14, в длинноволновой области наблюдается интенсивная полоса Q, расщеплённая на две компоненты разной интенсивности (табл. 1). При переходе от ТАР 14 к TAC 25 — 27, 40 происходит батохромное смещение длинноволновой полосы Qi и гипсохромное смещение полосы Q2 (рис. 1, табл. 1). Введение заместителей в ^-положения пиррольных колец макроцикла TAC приводит к значительному батохромному смещению полос поглощения по сравпеншо с незамещенными соединениями. Так, введение восьми метилсульфанильных (TAC 36) и восьми фенильных групп (TAC 37) приводит к батохромному смещению полосы Qi па 72 и 50 нм и полосы Q2 на 54 и 41 нм, соответственно (табл. 1). При переходе от ТАР 14 к ТАВС 28а,б и 29а,б, наблюдается большее, по сравнению с TAC 25 - 27, батохромное смещепие полосы Q! (на 138 - 148 нм) и гипсохромное

смещение полосы Q2 (на 77-80 нм) (рис. 1, табл. 1). Соотношение интенсивностей полос Q| и Q2 увеличивается при переходе от ТАР 14 к TAC 25 - 27 и ТАВС 28а,б и 29а,б. В спектрах TAiBC 30, 31, 38, 39 в длинноволновой области наблюдается интенсивная полоса Q без видимого расщепления.

При образовании металлических комплексов TAC симметрия молекулы, в отличие от металлических комплексов ТАР, не меняется и вид ЭСП остается без изменений. Однако в случае металлических комплексов батохромный сдвиг полосы Qi меньше, чем для свободного основания, и составляет 34 нм для цинкового комплекса 32 и 15 нм для палладиевого комплекса 33. Гипсохромный сдвиг полосы Q2 составляет 9 нм для цинкового комплекса 32 и 29 нм для палладиевого комплекса 33 (табл. 1).

Введение в молекулу незамещенного TAC трех конденсированных бензольных колец приводит к значительному батохромному сдвигу длинноволновой полосы Q, что связано с расширением л'-электрошюй системы макроцикла. В ЭСП трибензо-ТАС 10 в длинноволновой области наблюдается полоса Q, расщеплённая на две компоненты различной интенсивности 748 и 606 нм (табл. 1). Таким образом, при введении бензольных колец батохромный сдвиг полосы Qi составляет 70 нм и полосы Q2 89 пм по сравнению со спектром незамещённого TAC. трет-Бутилыгые группы в положениях 4(5) бензольных колец трибензо-ТАС (TAC 11) не оказывают существенного влияния на ЭСП, лишь приводят к некоторому батохромному смещению полос Qi и Q2 (рис. 2, табл. 1) При введении фенилсульфанильных заместителей в положения 3(6) бензольных колец трибензо-ТАС (TAC 12) наблюдается существенный батохромный сдвиг полос Q] и Q2 на 37 и 26 нм, соответственно (рис. 2, табл. 1).

В длинноволновой области спектра бензоконденсированного окса-TACNi 19 наблюдается полоса Q, расщеплённая на две полосы различной интенсивности Q[ и Ch при 756 и 599 нм, соответственно (рис. 4). Таким образом, введение в /¡-положение пиррольного фрагмента трибепзо-ТАС атома кислорода приводит к батохромному сдвигу полосы Ch на 32 нм при незначительном батохромном сдвиге полосы Q2.

Рис. 1. ЭСП ТАР 14 (1, хлорбензол), TAC Рис. 2. ЭСП TAC 13 (/), TAC 11 (2) и

26 (2), ТАВС 28а (3) и TAiBC 30 (4) в TAC 12 (3) в СНС13.

СН2С12.

При дальнейшем аннелировании бензольных колец в молекуле трибензо-окса-ТАС в результате расширения ^-электронной системы макроцикла происходит батохромный сдвиг длинноволновой полосы Q. Больший сдвиг наблюдается у линейно аннелированного окса-TACNi 21 (рис. 6) по сравнению с апгулярпо ашшлированным изомером 20 (рис. 5), полоса Q которого расположена в

промежуточной области между бензо- и 2,3-нафтоконденсированным аналогом (табл !)•

В коротковолновой области спектра полученных гидрированных производных ТАР наблюдается менее интенсивная полоса В, положение которой не претерпевает значительных изменений при переходе от исходных ТАР к моно- и бис-адцуктам (табл. 1).

* • V

Ч.

ЭОО «О 500 И0 700 МО ЭШ

Рис. 4. ЭСП окса-ТАС№ 19 (/) и трибензо-ТАС№ (2) в трихлорбензоле.

6М ТОО ВПО 900

Рис. 5. ЭСП окса-ТАС№ 20 (I) и три(1,2-нафто)-ТАС№ (2) в трихлорбензоле.

Рис. 6. ЭСП окса-ТАС№ 21 (/) и три(2,3-нафто)-ТАС№ (2) в трихлорбензоле.

Таблица 1.

Электронные спектры поглощения гидрированных производных ТАР_

Соединение Растворитель 'Кшс., им (1ЕС), /относительная интенсивность/

0, 02 В

1 2 3 4 5

ТАС 10 хлорбензол 748 (5,10) 606 (4,60) 341 (4,83)

хлороформ 748 /1,00/ 606/0,35/ 339 /0,65/

ТАС 11 гексан 750 (5,28) 602 (4,68) 339 (4,90)

хлороформ 755 /1,00/ 608 /0,35/ 342 /0,66/

ТАС 12 хлорбензол 785 (5,06) 632 (4,56) 333 (4,70)

хлороформ 784/1,00/ 630 /0,36/ 329 /0,56/

ТАС 13 -II- 727 (4,93) 557 (4,43) 370 (4,66), 334 (4,67)

окса-ТАС№ 19 трихлорбензол 756 (4,97) 599 (4,74) 321 (4,34)

окса-ТАС№ 20 -II- 771 (4,82) 602 (4,76) 307 (4,86)

окса-ТАС№ 21 -II- 843 /1,00/ 682 /0,34/ 308 /0,83/

ТАС 25 хлорбензол 678 (4,90) 520 (4,55) 333 (4,61)

ТАС 26 хлористый метилен 668 (4,84) 516(4,50) 345 (4,69)

ТАС 27 -II- 670 (4,83) 517(4,54) 343 (4,67)

ТАС 36 -II- 745 (4,51) 571 (4,45) 362 (4,33), 335 (4,38)

ТАС 37 -II- 723 (4,98) 558 (4,46) 372 (4,67),340 (4,66)

ТАС 40 хлорбепзол 673 (4,81) 524(4,51) 346 (4,60), 333 (4,58)

ТАС7.П 32 пиридин: толуол (1:5) 651 (4,80) 536 (4,70) 328 (4,61)

1 2 3 4 5

TACPd 33 пиридин 632(4,81) 516(4,70) 317(4,50)

TAB С 28а хлористый метилен 756 (4,86) 467 (4,45) 355 (4,60)

TAB С 286 -//- 755 (4,84) 468 (4,37) 356 (4,63)

TAB С 29а -II- 762 (4,82) 466 (4,37) 355 (4,56)

TAB С 296 -II- 765 (4,85) 465 (4,38) 355 (4.57)

TAiBC 30 -II- 614/1,00/ - 366 /0,47/

TAiBC31 -II- 618/1,00/ - 322 /1,30/

TAiBC 38 -II- 639/1,00/ - 335 /0,63/

TAiBC 39 -II- 638/1,00/ - 375 /0,83/

4. Синтез и свойства гидрированных производных л«езо-тетра(3-пиридил)порфпна 4.1. Синтез .иез0-тетра(3-пнр1!дил)блктернохлор1ша, его четвертичных солей и металлических комплексов

В качестве исходных соединений для синтеза водорастворимых бактериохлоринов нами были выбраны л<езо-тетра(3-пиридил)- (41) и л<е:го-тетра(4-пиридил)порфин (42), способные образовывать водорастворимые формы при кватернизации пиридиновых атомов азота. Восстановлением порфиринов 41 и 42 диимидом, образующимся in situ из л-толуолсульфонилгидразида (ТСГ) в присутствии сухого поташа, в пиридине получены л»езо-тетра(3-пиридил)- (43) и А<езо-тетра(4-пиридил)ВС (45). Выход целевых продуктов в значительной степени зависит от соотношения исходных реагентов и времени проведения реакции. ВС 43 был получен с выходом 40,0 % при нагревании смеси порфина 41, ТСГ и поташа в мольном соотношении 1:2:10 в сухом пиридине при 110°С в течение 12 ч и добавлении новых порций ТСГ через каждые 1,5 ч. Выход ВС 45 при восстановлении порфина 42 в аналогичных условиях составил всего 5,0 %, что можно объяснить

Алкилированием ВС 42 избытком иодистого метила, метил-л-толуолсульфоната, 1,4-дибромбутана или этилового эфира монохлоруксусной кислоты в кипящем нитрометане в инертпой атмосфере были получены соответствующие тетракатионпые водорастворимые четвертичные соли — мезо-тетра(1-метил-3-пиридил)ВС тетраиодид (46, 63,0%) и тетратозилат (47, 72,1 %),

лгем-тетра[1-(4'-бромбутпл)-3-пиридил]ВС тетрабромид (48, 66,2 %) и д(езо-гетра(1-карбэтоксиметил-3-пиридил)ВС тетрахлорид (49, 61,8 %) (схема 6).

Наличие атомов брома в алкилыюй цепи ВС 48 позволило провести дальнейшую кватернизацию с увеличением количества катионных центров до восьми. При кипячении ВС 48 с избытком сухого пиридина или О МАЕ в метаноле в инертной атмосфере в течение 4,5 ч впервые в ряду ВС получены октакатионные четвертичные соли л/езо-тетра[1-(4'-пирид1шиобутил)-3-пирвдил]ВС октабромид (51, 85,3 %) и жего-тетра[1-(4'-диметилэтаноламмониобутил)-3-пиридил]ВС октабромид (52, 80,9 %), соответственно (схема 7).

е ~

51:В—О

52; И М^Н^СНгСНзОН

Схема 7

Поскольку ЭСП тетра- и октакатионных солей практически идентичны, доказательство образования октакатионных солей было сделано на основании их 'Н ЯМР спектров. Так, например, в спектре ВС 51 наблюдаются дополнительные сигналы протонов «наружных» пиридюшевых колец (рис. 7, 8).

Рис. 7. 'Н ЯМР спектр ВС 48 в СОэОО. Рис. 8. 'Н ЯМР спектр ВС 51 в С030П.

Была исследована возможность синтеза металлических комплексов ВС 43 взаимодействием его с ацетатами ми ацетилацетонатами металлов (Сё, 2п, Mg, А1, Р(1) в различных растворителях в присутствии оснований или без них. Прямым металлированием ВС 43 удалось получить лишь его кадмиевый комплекс (53) (схема 8). Цинковый комплекс (54) синтезирован переметаллированием ВССс! 53 при кипячении с ацетилацетопатом цинка в смеси хлороформ - метанол.

В отличие от ВС 43, его четвертичные соли 46 - 48 и 51 образуют цинковые комплексы (55 - 58) с количественными выходами при прямом металлировании с ацетилацетопатом цинка. Цинковые комплексы 55 и 56 получены также кватернизацией ВС2п 54 при кипячении его с избытком йодистого метила или метил-л-толуолсульфоната. .

Строение производных ВС подтверждено данными ЭСП, 'Н ЯМР- и 'Н-'Н COSY ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии (MALDI-MS) и элементного

4.2. Электронные спектры поглощения производных ■им0-тетра(3-ппридил)бактериохлорпна

В спектре ВС 43 в длинноволновой области наблюдается интенсивная полоса О, расщепленная на две компоненты 0] и 02 разной интенсивности, расположенные при 747 и 521 нм. Полоса Соре также расщеплена на две компоненты при 357 и 380 нм. При переходе к металлическим комплексам характер спектра не изменяется, наблюдается лишь батохромный сдвиг обеих полос, причем величина сдвига полосы 02 зависит от природы металла в большей степени (рис 9, табл. 2).

В ЭСП тетра- и октакатионных солей 46 - 49, 51, 52 в длинноволновой области наблюдаются узкие интенсивные полосы поглощения СЬ и СЬ в метаноле и воде, что свидетельствует об отсутствии агрегации в водных растворах (рис. 10, табл. 2). В спектрах тетракатионных солей 46 — 49 в метаноле для полосы СЬ наблюдается небольшой (13 нм) батохромный сдвиг, положение полосы СЬ практически не изменяется. В спектрах октакатионных солей 51, 52 батохромный сдвиг полосы 0] составляет 14 пм, положение полосы <32 также практически не изменяется (табл. 2).

Рис. 9. ЭСП ВС 43 (СНС13, 1), ВССс! 53 (толуол - СН3ОН (5 : 1), 2) и ВС2п 54 (СНС13) (5).

Рис. 10. ЭСП ВС 43 (СНС13, I), ВС 48 (2) и ВС 51 (3) в СНзОН.

Таблица 2.

Электронные спектры поглощети производных л(езо-тетра(3-

_пирндил)бактериохлорина_

Соединение Растворитель '-чпкс- им, (1§е), /соотношение интенсивпостей/

0, 02 В

ВС 43 хлороформ 747 (5.05) 521 (4,71) 380 (5,08), 357(5,00)

ВС 46 метанол 760 (4,99) 514(4,65) 373 (4,86), 349 (4,88)

вода 761 (4.94) 517(4,58) 374(4,85), 350(4,86)

ВС 47 метанол 759 (4,96) 514(4,63) 374 (4,85), 350 (4,87)

вода 761 (4,96) 517(4,60) 373 (4,88), 349 (4,89)

ВС 48 метанол 761 (5,04) 516 (4,71) 374 (4,93), 349 (4,95)

вода 763 (5,02) 518(4,72) 374(4,95), 351 (4,98)

ВС 49 -II- 764 (4,88) 518(4,52) 373 (4,82), 348 (4,85)

ВС 51 метанол 761 (5,04) 516(4,70) 374 (4,93), 349 (4,95)

вода 763 (5,02) 518 (4,71) 374 (4,95), 351 (4,97)

ВС 52 метанол 763 (4,93) 516(4,64) 373 (4,87), 350 (4,89)

вода 763 (4,90) 518(4,55) 374 (4,83), 351 (4,85)

всса 53 толуол-метанол (5:1) 753 (4,85) 571 (4,36) 393 (4,70), 364 (4,68)

всгп 54 хлороформ 765/1,00/ 561 /0,34/ 389 /0,66/, 361 /0,74/

всгп 55 вода 773 (4,87) 554 (4,29) 381 (4,60), 348 (4,67)

ЪСХп56 -II- 774 (4,95) 554 (4,34) 383 (4,62), 348(4,71)

всгп 57 -II- 774 (4,95) 554 (4,34) 383 (4,62), 349 (4,71)

всгп 58 метанол 779 (5,01) 557 (4,48) 383 (4,66), 349 (4,83)

вода 775 (4,99) 556 (4,39) 383 (4,66), 349 (4,78)

4.3. Испытания фотодинамнческой активности производных л1езо-тетра(3-пирндил)бактериоз[лорина

В ходе работы нами установлено, что тетра- (46 - 49) и октакатионные (51, 52) четвертичные соли стабильны в водных растворах, характер ЭСП их водных растворов и величина оптической плотности в максимуме поглощения оставались неизменпыми в течение, по крайней мере, 24 часов. При хранении этих же растворов в темноте при комнатной температуре в течение трёх месяцев характер спектров также не изменялся, окисления в соответствующие хлорины и выпадения осадка из растворов не наблюдалось. Цинковые комплексы 55 - 58 менее стабильны в водных растворах по сравнению с безметальными соединениями. Характер ЭСП их водных растворов не изменяется со временем, однако величина оптической плотности в максимуме поглощения значительно снижается уже через 24 ч.

Для ВС 43, 46 - 48, 51 были определены квантовые выходы генерации синглетного кислорода1 (Фд) (табл. 3).

1 Автор благодарят с.н.с лаборатории 3-1 ФГУП «ГНЦ «1ШОПИК» к.хн. Людмилу Константиновну Сливку за помощь в определении Фд

Таблица 3.

Квантовые выходы генерации синглетного кислорода ВС 43, 46 - 48, 51._

Соединение ВС 43 ВС 46 ВС 47 ВС 48 ВС 51

Фл 0,50 0,48 0,39 0,44 0,65

Для оценки фотодинамических характеристик синтезированные нами водорастворимые соли д<езо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина и их цинковые комплексы были протестированы in vitro и in vivo в ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» 2 (Москва). Исследования in vitro проводили на культурах опухолевых клеток человека - эпидермоидной карциноме гортаноглотки (НЕр-2). Определяли концентрацию исследуемых соединений (ИК50), при которой наблюдалось 50 % ингибирование роста клеток опухоли (табл. 4).

При проведении экспериментов было показано, что ВС 46-49,51,52 обладают фотоиндуцированной активностью в отношении клеток культуры НЕр-2. Цинковые комплексы 57 и 58 не проявляли фототоксичности к клеткам НЕр-2. Темновая токсичность у всех исследованных соединений отсутствовала.

Таблица 4.

Значения ИК50 ВС 46 - 49, 51, 52 __

Соединение ВС 46 ВС 47 ВС 48 ВС 49 ВС 51 ВС 52

ИК50, мкг/мл 1,50±0,10 0,79±0,08 0,40±0,05 9,55±0,75 0,67±0,08 0,90±0,10

Проведено изучение фотоиндуцированной активности ВС 46 - 48 in vivo на мышах с привитой карциномой легкого Льюис (LLC). Была выявлена высокая дозозависимая противоопухолевая эффективность этих соединений. В зависимости от фотосенсибилизатора и вводимой дозы торможение роста опухоли (ТРО) составило 88,90 - 100,00%, увеличение продолжительности жизни (УПЖ) 105,70 - 122,20%, коэффициент излеченности (КИ) животных достигал 50,00 - 100,00 %. Наилучший результат паблюдался при использовании в качестве фотосенсибилизатора ВС 48. При введении мышам ВС 48 в дозе 5,00 мг/кг и облучении через 30 мин после введения наблюдалось стабильное торможение роста опухоли, при этом КИ составил 100,00% (табл. 5).

Таблица 5.

Фотоиндуцированная противоопухолевая активность ВС 46-48 у животных с

опухолью LLC

Соединение Доза, мг/кг Интервал At, мин Доза света, Дж/см2 ТРО 11 сутки, % ТРО 18 сутки, % УПЖ, % КИ, %

ВС 46 5,0 30 90 88,9 85,8 105,7 50,0

ВС 47 93,6 85,8 122,2 66,7

ВС 48 150 100,0 100,0 - 100,0

Данные получены совместно с сотрудниками отделения модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» (Москва) проф., д.б.н. Рапсон Ивановной Якубовской, С.Н.С., К.6.Н. Натальей Борисовной Морозовой и м.н.с. Аннон Дмитриевной Плтотинской

выводы

1. Разработаны методы синтеза ряда новых гидрированных производных тетраазапорфина и -мезо-тетра(3-пиридил)порфина, обладающих интенсивным поглощением в видимой и ближней ИК области спектра, и исследовано влияние структуры синтезированных соединений - гидрирования пиррольных фрагментов, введения заместителей и атома кислорода в ^-положения макроцикла, аннелирования бензольных колец и природы центрального атома металла - на их свойства, в частности электронные спектры поглощения.

2. Разработан новый способ получения безметалъных тетраазахлоринов темплатной конденсацией смеси тетраметилсукщгаонитрила с 1,2-динитрилами ненасыщенных алифатических или ароматических кислот в присутствии хлорида индия с последующим деметаллированием промежуточно образующихся индиевых комплексов, позволивший более чем на порядок (до 40 %) увеличить их выход по сравнению с известным методом.

3. Разработан метод синтеза гетероаналогов тетраазахлорина - бегао-, 1,2- и 2,3-нафтоконденсированных /?-окса-тетраазахлоринов никеля - смешанной конденсацией 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2,4-диона с производными фталевой и нафталин-1,2- и -2,3-дикарбоновой кислоты.

4. Исследованы реакции тетраазалорфинов - [4+2]-циклоприсоединения с диенами ряда циклопентадиена, 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидом и 1,2-циклоприсоединения с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты, позволившие впервые синтезировать норборненоконденсировашпле тетраазахлорины, тетраазабактерио- и -изобактериохлорины, "Ы-мегилпирролидинокондснсировашгые тетраазахлор1Шы и -изобактериохлорины и циклопропаноконденсированный тетраазахлорин.

5. Осуществлен синтез жезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина восстановлением соответствующего порфина диимидом. Получен ряд водорастворимых тетра- и октакатионных четвертичных солей, изучены их спектральные свойства и показана высокая стабильность в водных растворах.

6. Показано, что цинковые комплексы четвертичных солей мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина образуются при прямом металлировании солями металлов, тогда как цинковый комплекс самого тетра(3-пиридил)бактериохлорина образуется лишь при переметаллировапии его кадмиевого комплекса. Обнаружена более низкая стабильность цинковых комплексов по сравнению с безметальными соединениями.

7. Найден новый перспективный фотосенсибилизатор для ФДТ - л*езо-тетра[1-(4'-бромбутил)-3-пиридил]бактериохлорин тетрабромид, обладающий значительной фотобиологической активностью (торможение роста опухоли и коэффициент излечиваемости составляют до 100%) и проходящий в настоящее время предклинические испытания.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Lukyanets Е.А., Makarova Е.А., Derkacheva V.M., Dudkin S.V.. Solovyova L.I. Some synthetic approaches to photosensitizers of porphyrazine series. // J. Porphyrins Phthalocyanines 2006. V. 10. N. 4-6. P. 336.

2. Dudkin S.V.. Makarova E.A., Lukyanets E.A. Use of Diels - Alder reaction for the preparation of new reduced norbornene-condensed tetraazaporphines. // J. Porphyrins Phthalocyanines 2006. V. 10. N. 4-6. P. 615.

3. Дудкнн C.B.. Макарова E.A., Лукьянец E.A. Фталоцианины и родственные соединения, XLVI. Реакция [4+2]-циклоприсоединения тетраазапорфина с диенами ряда циклопентадиена. //ЖОХ 2008. Т.78. Вып. 7. С. 1208-1213.

4. Makarova Е.А., Dudkin S.V.. Fukuda Т., Kobayashi N., Lukyanets E.A. - Design and synthesis of tetraazachlorins, tetraazabacteriochlorins and tetraazaisobacteriochlorins. // J. Porphyrins Phthalocyanines 2008. V. 12. N. 3-6. P. 299.

5. Бельков M.B., Грищук A.A., Дудкин C.B.. Макарова Е.А., Першукевич П.П., Соловьев К.Н. Спектрально-люминесцентные свойства норборнено-замещённого тетраазахлорина и его металлокомплексов. // Ж. Прикл. Спектр. 2010. Т. 77. Вып. 2. С. 230-240.

6. Dudkin S.V.. Makarova Е.А., Fukuda Т., Kobayashi N., Lukyanets E.A. - Synthesis and spectroscopic properties of nickel complexes of benzo-, 1,2-naphtho-, or 2,3-naphthoannulated /S-oxatetraazachlorins. // Tetrahedron Lett. 2011. V. 52. N. 23. P. 2994-2996.

7. Дудкин C.B.. Макарова E.A. Лукьянец E.A. Синтез и спектральные свойства металлических комплексов замещённого тетраазахлорина. // Тезисы докладов 10 Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10)/ Иваново, 2009. С. 109.

8. Dudkin S.V.. Makarova Е.А., Lukyanets E.A. Synthesis of metal complexes otmeso-tetra(3-pyridyI)bacteriochlorins. // Book of abstr. "6ft IUPAC International Symposium on Novel Materials and their Synthesis (NMS-VI) and 20й1 International Symposium on Fine Chemistry and Functional Polymers (FCFP-XX). Wuhan, China, 2010. P. 261.

9. Дудкин C.B.. Макарова E.A., Лукьянец E.A. Синтез новых гидрировашшх производных тетраазапорфипов и их /J-оксазамещённых аналогов. // Тезисы докладов 11 Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-11). Одесса, Украина 2011. С. 51.

10. Makarova Е.А., Dudkin S.V.. Shchukina А.Р., Lukyanets E.A. - Synthesis of new water-soluble meso-tetraaryl bacteriochlorin derivatives as potential antitumor photosensitizers. // Book of abstr. 17th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC-2011), Crete, Greece, 2011. P.l. 161.

11. Yakubovskaya R.I., Morozova N.B., Plutinskaya A.D., Chissov V.I., Lukyanets E.A., Vorozhtsov G.N., Makarova E.A., Dudkin S.V.. Shchukina A.P. - The photo-induced antitumor efficiency of meso-tetraaryl bacteriochlorin derivatives. // Book of abstr. 14th Congress European Society for Photobiology. Geneva, Switzerland, 2011. P. 122.

Подписано в печать:

07.09.2012

Заказ № 7575 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autorefcrat.ru

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ В РАБОТЕ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПОРФИРИНА И ТЕТРААЗАПОРФИНА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1 Восстановление порфиринов и тетраазапорфиринов.

1.2. Окислительное гидроксилирование порфиринов и тетраазапорфинов.

1.3 Реакции циклоприсоединения порфиринов и тетраазапорфинов.

1.3.1 Реакции [4+2]-циклоприсоединения порфиринов и тетраазапорфинов.

1.3.1.1 Порфирины как диенофилы в реакции [4+2]-циклоприсоединения.

1.3.1.2 Тетраазапорфины как диенофилы в реакции [4+2]-циклоприсоединения.

1.3.1.3 Порфирины как диены в реакции [4+2]-циклоприсоединения.

1.3.2 Реакции 1,3-цикл ©присоединения порфиринов и тетраазапорфинов.

1.3.2.1 Порфирины в реакции 1,3-циклоприсоединения.

1.3.2.2 Тетраазапорфирины в реакции 1,3-циклоприсоединения.

1.3.3 Реакции [2+1 ]-циклоприсоединения порфиринов.

1.4 Получение устойчивых хлоринов и бактериохлоринов из дигидродипирринов.

1.5 Получение гидрированных производных тетраазапорфина смешанной конденсацией фталогенов с различным уровнем насыщения.

Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Смешанная конденсация фталогенов с различным уровнем насыщения.

2.1.1 Синтез безметальных ДДД'Д-тетраметилтетраазахлоринов смешанной конденсацией тетраметилсукцинонитрила с замещёнными фталонитрилами и дифенилмалеонитрилом.

2.1.1.1 Электронные спектры поглощения бензоконденсированных и фенилзамещенного ДДД^Д-тетраметилтетраазахлоринов.

2.1.2 Синтез бензо- и нафтоконденсированных Д-окса-тетраазахлоринов.

2.1.2.1 Спектральные свойства бензо- и нафтоконденсированных

Докса-тетраазахлоринов.

2.2 Синтез гидрированных производных тетраазапорфина реакциями циклоприсоединения.

2.2.1 [4+2]-Циклоприсоединение с диенами ряда циклопентадиена

2.2.1.1 Электронные спектры поглощения норборненоконденсированных гидрированных производных тетраазапорфина.

2.2.2 1,3-Циклоприсоединение замещённых тетраазапорфинов с 93 азометинилидом.

2.2.2.1 Электронные спектры поглощения ТЧ-метилпирролидиноконденсированных гидрированных производных тетраазапорфина.

2.2.3 1,2-Циклоприсоединение с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты.

2.3 Синтез, спектральные свойства и фотодинамическая активность гидрированных производных л*езо-тетра(пиридил)замещенных порфиринов.

2.3.1 Синтез гидрированных производных мезо-тетра(пиридил)замещенных порфинов и их четвертичных солей.

2.3.2 Синтез металлических комплексов мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина и их водорастворимых производных.

2.3.3 Электронные спектры поглощения мезо-тетра(пиридил)бактериохлоринов.

2.3.4 Испытания фотодинамической активности производных 7иезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина.

2.3.4.1 Оценка стабильности водорастворимых производных мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина и их металлических комплексов в растворах.

2.3.4.2 Определение квантовых выходов генерации синглетного кислорода производными мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина.

2.3.4.3 Исследование фотодинамической активности производных лгезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина in vitro и in vivo.

Глава 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез гидрированных производных тетраазапорфина смешанной конденсацией фталогенов с различным уровнем насыщения.

3.2 Синтез гидрированных производных тетраазапорфина реакциями циклоприсоединения.

3.3 Синтез гидрированных производных /иезо-тетра(пиридил)порфинов.

ВЫВОДЫ.

Порфирины и их изоэлектронные тетраазааналоги - тетраазапорфины (ТАР) принадлежат к обширному классу тетрапиррольных макрогетероциклических систем, нашедших широкое практическое применение в различных областях науки и техники [1-4].

Гидрирование пиррольных колец ТАР приводит к значительному батохромному смещению длинноволновой полосы поглощения в их электронных спектрах [5, 6]. Благодаря интенсивному поглощению и люминесценции в красной и ближней ИК-области спектра, эти соединения перспективны как новый класс функциональных красителей, которые представляют в настоящее время широкий интерес в плане создания материалов и элементов современной техники и фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Однако гидрированные производные ТАР из-за отсутствия до последнего десятилетия методов их синтеза являются малоизученными соединениями [7, 8]. Поэтому актуальной остаётся задача синтеза новых соединений этого класса и изучения влияния структурных факторов на их физико-химические свойства, что позволит осуществить целенаправленный синтез практически важных для медицины и новой техники соединений.

Более изученными являются аналоги этих соединений в ряду порфиринов - хлорины и бактериохлориньт (ВС). Эти макроциклы, также имеющие интенсивное поглощение в красной и ближней ИК-области спектра [5, 6], в последние годы широко исследуются как ФС второго поколения для ФДТ [9]. Использование ВС, имеющих интенсивное поглощение в так называемом «терапевтическом окне» - в интервале 720-800 нм, позволяет увеличить эффективность ФДТ за счёт более глубокого проникновения излучения в опухоль. Однако многие из них имеют ограниченное применение из-за низкой химической и фотостабильности, а также высокой гидрофобности, что требует поиска транспортных систем, эффективно доставляющих ФС к мембране клетки. В связи с этим поиск методов синтеза устойчивых гидрофильных производных ВС является весьма актуальной задачей.

Целью работы является разработка методов синтеза гидрированных производных тетраазапорфинов и л/езо-тетра(3-пиридил)порфина, их металлических комплексов и водорастворимых производных, а также изучение влияния структурных факторов на их свойства, прежде всего спектральные.

Работа выполнена в рамках программ Департамента науки и промышленной политики правительства г. Москва: «Дальнейшее внедрение в клиническую практику методов флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний, в т.ч. в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии и с использованием фотосенсибилизаторов нового поколения» (2007-2009), «Дальнейшее внедрение в клиническую практику методов флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний, в т.ч. с использованием фотосенсибилизаторов нового поколения на основе ковалентных коньюгатов и наноносителей» (2010-2012) и грантов Российского фонда фундаментальных исследований: проект № 04-03-32533 «Разработка методов синтеза и исследование свойств тетраазахлоринов, тетраазабактериохлоринов и тетраазаизобактериохлоринов как перспективных функциональных красителей красной и ближней ИК области спектра» и проект № 08-03-90007-Бела «Синтез, молекулярная фотофизика и электронная структура новых гидрированных производных тетраазапорфина».

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Обзор литературы посвящен методам синтеза гидрированных производных порфиринов и тетраазапорфина и основан на материалах, опубликованных в открытой печати.

выводы

1. Разработаны методы синтеза ряда новых гидрированных производных тетраазапорфина и д/езо-тетра(3-пиридил)порфина, обладающих интенсивным поглощением в видимой и ближней ИК-области спектра, и исследовано влияние структуры синтезированных соединений -гидрирования пиррольных фрагментов, введения заместителей и атома кислорода в /^-положения макроцикла, аннелирования бензольных колец и природы центрального атома металла - на их свойства, в частности электронные спектры поглощения.

2. Разработан новый способ получения безметальных тетраазахлоринов темплатной конденсацией смеси тетраметилсукцинонитрила с

1.2-динитрилами ненасыщенных алифатических или ароматических кислот в присутствии хлорида индия с последующим деметаллированием промежуточно образующихся индиевых комплексов, позволивший более чем на порядок (до 40 %) увеличить их выход по сравнению с известным литиевым методом.

3. Разработан метод синтеза гетероаналогов тетраазахлорина - бензо-, 1,2- и

2.3-нафтоконденсированных ^-окса-тетраазахлоринов никеля -смешанной конденсацией 5,5-диметил-1,3-оксазолидин-2,4-диона с производными фталевой и нафталин-1,2- и -2,3-дикарбоновой кислот.

4. Исследованы реакции тетраазапорфинов - [4+2]-циклоприсоединения с диенами ряда циклопентадиена, 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидом и 1,2-циклоприсоединения с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты, позволившие впервые синтезировать норборненоконденсированные тетраазахлорины, тетраазабактерио- и -изобактериохлорины, Ы-метилпирролидиноконденсированные тетраазахлорины и тетраазаизобактериохлорины и циклопропаноконденсированный тетраазахлорин.

5. Осуществлен синтез л*езо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина восстановлением соответствующего порфирина диимидом. Получен ряд водорастворимых тетра- и октакатионных четвертичных солей, изучены их спектральные свойства и показана высокая стабильность в водных растворах.

6. Показано, что цинковые комплексы четвертичных солей мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорина образуются при прямом металлировании солями металлов, тогда как цинковый комплекс самого тетра(3-пиридил)бактериохлорина образуется лишь при переметаллировании его кадмиевого комплекса. Обнаружена более низкая стабильность цинковых комплексов по сравнению с безметальными соединениями.

7. Найден новый перспективный фотосенсибилизатор для ФДТ - мезо-тетра[ 1 -(4'-бромбутил)-3-пиридил]бактериохлорин тетрабромид, обладающий значительной фотобиологической активностью (торможение роста опухоли и коэффициент излечиваемое™ составляют до 100%) и проходящий в настоящее время предклинические испытания.

1. Kadish К.М., Smith К.М., Guilard R. Eds. // The porphyrin handbook. Academic Press: San Diego. 1999. V. 1 6. 2003 V. 15 - 19.

2. Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. Eds. // Handbook of porphyrin science. World Scientific Publishing 2010. V. 1 10. 2011. V. 11 - 15.

3. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений. // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ. 1990. Т. 3. С. 5 - 62.

4. Лукьянец. Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Рос. Хим. Ж. 1998. Вып. 42. С. 9 - 16.

5. Гуринович Г.П., Севченко А.Н., Соловьёв К.Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений. - Минск: Наука и техника, 1968. -517 с.

6. Кузьмицкий В.А., Соловьёв К.Н., Цвирко М.П. Спектроскопия и квантовая химия порфиринов. // В кн. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. -М.: Наука, 1987. - С. 7 - 126.

7. Макарова Е.А., Лукьянец Е.А. Синтез и некоторые свойства гидрированных производных тетраазапорфина. // В кн.: Успехи химии порфиринов. Т. 5. СПб. НИИ химии СПбГУ, 2007. С. 28 - 49.

8. Makarova Е.А., Lukyanets Е.А. Design and synthesis of tetraazachlorins, tetraazabacteriochlorins, and tetraazaisobacteriochlorins. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2009. V. 13. P. 188-202.

9. Chen Y., Li G., Pandey R.K. Synthesis of bacteriochlorins and their potential utility in photodynamic therapy (PDT). // Cur. Org. Chem. 2004. V. 8. P. 1 105 - 1134.

10. Moss G.P. Nomenclature of tetrapyrroles. // Pure Appl. Chem. 1986. V. 59. P. 779 - 832.

11. Fisher H., Orth H. Die Chemie des Pyrrols. - Leipzig. Akad.Verl., 1937. Bd. 2, H. 1. 764 S.

12. Fischer H., Platz К., Helberger H., Niemer IL Synthese einer Porphin-tripropionsäure, ihres Chlorins und Rhodins, sowie über Koprorhodin und Ätiochlorin. // Ann. Chem. 1930. V. 479. S. 26 - 42.

13. Fischer H., Rothemund P. Zur Kenntnis der Zerewitinoff- Bestimmung bei Häminen und Pyrrol-Farbstoffen. // Berichte 1931. V. 64. S. 201 - 210.

14. Schlesinger W., Corwin A.H., Sargent L.J. Synthetic chlorins and dihydrochlorins. //J. Am. Chem. Soc. 1950. V. 72. P. 2867-2871.

15. Inhoffen H.H., Buchler J.W., Thomas R. Zur weiteren Kenntnis des Chlorophylls und des Hämins. XXVI (1) 3,4,7,8-Tetrahydro-octaäthylporphin («Bacterio-octaäthylchlorin»). //Tetrahedron Lett. 1969. V. 10. P. 1141-1144.

16. Inhoffen H.H., Buchler J.W., Thomas R. Zur weiteren Kenntnis des Chlorophylls und des Hämins. XXVI (1) Cis- und ¿nms-7,8-dihydro-octaäthylporphin (epimere Octaäthylchlorine). // Tetrahedron Lett. 1969. V. 10. P. 1145 - 1148.

17. Dorough G.D., Miller J.R. An attempted preparation of a simple tetrahydroporphine. //J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74. P. 6106 - 6108.

18. Dorough G.D., Huennekens F.M. The spectra of а, ß, y, J-tetraphenylchlorin and its metallo-derivatives. 11 J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74. P. 3974 - 3976.

19. Ficken G. E., Linstead R. P., Stephen E., Whalley M. Conjugated macrocycles. Part XXXI. Catalytic hydrogenation of tetrazaporphins, with a note on its stereochemical course. // J. Chem. Soc. 1958. P. 3879 - 3886.

20. Макарова E. А., Королева Г. В., Лукьянец Е. А. Фталоцианины и родственные соединения XXXVI. Синтез тетраазахлорина и тетраазапорфина из сукцинонитрила. // ЖОХ. 1999. Т. 69. С. 1356 - 1361.

21. Whitlock H.W. Jr, Hanauer R., Oester M.Y., Bower B.K. Diimide reduction of porphyrins. // J. Am. Chem. Soc. 1969. V. 91. P. 7485 - 7489.

22. Bonnett R., White R.D, Winfield U.J, Berenbaum M.C. Hydroporphyrins of the mei'o-tetra(hydroxyphenyl)porphyrin series as tumour photosensitizers. // Biochem. J. 1989. V. 261. P. 277-280.

23. Miguens Pereira M., Arnaut Moreira L.G., Formosinho Simöes S.J., Monteiro C. Novel derivatives of porphyrin, particularly chlorins and/or bacteriochlorins, and uses thereof in photodynamic therapy. // Патент WO 053707 (2006).

24. Fischer H., Eckoldt H. Überführung von Porphyrinen in Dioxy-chlorine durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd. // Lieb. Ann. Chem. 1940. Bd. 544. P. 138 - 162.

25. Fischer H., Pfeiffer H. Oxydation von Porphyrinen und Chlorinen mit Osmiumtetroxyd. // Lieb. Ann. Chem. 1944. Bd. 556. P. 131 - 153.

26. Chang С.К., Sotiriou С. C-Hydroxy- and C-methylchlorins. A convenient route to heme d and bonellin model compounds. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. P. 4989-4991.

27. Chang C.K., Sotiriou C., Wu W. Differentiation of bacteriochlorin and isobacteriochlorin formation by metallation. High yield synthesis of porphyrindiones via OSO4 oxidation. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. P. 1213-1215.

28. Bonnett R., Nizhnik A.N., Berenbaum M.C. Second generation tumour photosensitisers: the synthesis of octa-alkyl chlorins and bacteriochlorins with graded amphophilic character. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. P. 1822 - 1823.

29. Brückner С., Dolphin D. 2,3-v/'c-Dihydroxy-//?es,o-tetraphenylchlorins from the osmium tetraoxide oxidation of weso-tetraphenylporphyrin. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 3295 - 3298.

30. Хейнс A. Методы окисления органических соединений: алканы, алкены, алкины и арены. - М.: Мир, 1988. - 400 с.

31. Brückner С., Dolphin D. ß,ß -Dihydroxylation of zweso-tetraphenylchlorins and metallochlorins. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 9425 - 9428.

32. Sutton J.M., Fernandez N., Boyle R. W. Functionalized diphenylchlorins and bacteriochlorins: their synthesis and bioconjugation for targeted photodynamic therapy and tumor cell imaging. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2000. V.4. P. 655 - 658.

33. McCarthy J.R., Bhaumik J., Merbouh N., Weissleder R. High-yielding synthesis of hydrophilic conjugatable chlorines and bacteriochlorins. // Org. Biomol. Chem. 2009. V. 7. P. 3430 - 3436.

34. Lara K.K., Rinaldo C.R., Brückner C. we.s'ö-Tetraaryl-7,8-dihydroxydithiachlorins: first examples of heterochlorins. // Tetrahedron Lett. 2003. P. 7793 - 7797.

35. Nie H., Stern C., Barrett A.G., Hoffman B.M. Decapitation of dihydroporphyrazinediol derivatives: synthesis and X-ray structure of a novel seco-porphyrazine. // Cmem. Commun. 1999. P. 703 - 704.

36. Tome A.C., Lacerda P.S.S., Silva A.M.G., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S. Synthesis of new tetrapyrrolic derivatives - porphyrins as dienophiles or dipolarophiles. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2000. V. 4. P. 532 - 537.

37. Cavaleiro J.A.S., Neves M.G.P.M.S., Tome A.C. Cycloaddition reaction of porphyrins. //ARK1VOC. 2003. V. 14. P. 107 - 130.

38. Silva A.M.G., Cavaleiro J.A.S. Porphyrins in Diels-Alder and 1,3-dipolar cycloaddition reactions. // Progress in heterocyclic chemistry. 2008. V. 19. P. 44 - 69.

39. Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S. Porphyrins and other pyrrolic macrocycles in cycloaddition reactions. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2009. V. 13. P. 408 - 414.

40. Tome A.C., Laserda P.S.S., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S. meso-Arylporphyrins as dienophiles in Diels-Alder reactions: a novel approach to the synthesis of chlorins, bacteriochlorins and naphthoporphyrins. // Chem. Commun. 1997. P. 1199 - 1200.

41. Vicente M.G.H., Tome A.C., Walter A., Cavaleiro J.A.S. Synthesis and cycloaddition reactions of pyrrole-fused 3-sulfolenes: a new versatile route to tetrabenzoporphyrins. // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. P. 3639 - 3642.

42. Vicente M.G.H., Cancilla M.T., Lebrilla C.B., Smith K.M. Cruciform porphyrin pentamers. 11 Chem.Commun. 1998. P. 2355 - 2356.

43. Zhao S., Neves M.G.P.M.S., Tome A.C., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S., Domingues M.R.M., Correira A.J.F. Reaction of wes-o-tetraarylporphyrins with pyrazine or/Zzo-quinodimethanes. // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 2189-2191.

44. Ostrowski S., Wyrebek P. The first example of Diels-Alder cycloaddition of or//2o-xylylenes to meso-tetraarylporphyrins containing electron-deficient double bonds. // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 8437 - 8440.

45. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S. Novel barrelene-fused chlorins by Diels - Alder reactions. // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. P.3065 - 3068.

46. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S., Kappe C.O. -Porphyrins in Diels Alder reactions. Improvements on the synthesis of barrelene-fused chlorins using microwave irradiation. // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 4723 - 4726.

47. Makarova E. A., Korolyova G. V., Tok O. L., Lukyanets E. A. New synthesis of tetraazachlorins and tetraazabacteriochlorins by Diels-Alder reaction of tetraazapoiphine. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2000. V. 4. P. 525 - 531.

48. Callott H.J., Johnson A.W., Sweeney A. Additions to porphyrins involving the formation of new carbon-carbon bonds. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1973. P. 1424- 1427.

49. Morgan A.R., Pangka V.S., Dolphin D. Ready syntheses of benzoporphyrins via Diels-Alder reactions with protoporphyrin IX. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. P. 1047- 1048.

50. DiNello R.K., Dolphin D. Reactions of protoporphyrin with tetracyanoethylene. //J. Org. Chem. 1980. V. 45. P. 5196 - 5204.

51. Cavaleiro J.A.S., Jackson A.H., Neves M.G.P.M.S., Rao K.R.N. Diels -Alder reactions of protoporphyrin dimethyl esters with nitrosobenzenes: a novel degradation to formyl porphyrins. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. P. 776- 777.

52. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Ramachndran K., Dougerty T.J., Smith K.M. Long wavelength photosensitizers related to chlorins and bacteriochlorins for use in photodynamic therapy. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1992. P. 1377 - 1385.

53. Faustino M.A.F., Neves M.G.P.M.S., Vicente M.G.H., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. Diels - Alder reactions of Ni(II)/?-vinyl-/?z&s'o-tetraarylporphyrins. // Tetrahedron. Lett. 1996. V. 37. P. 3569 - 3570.

54. Faustino M.A.F., Neves M.G.P.M.S., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. // Chimia 1997. V. 51. P. 472

55. Mounier L, Pandey R.K., Senge M.O., Dougherty T.J., Smith K.M. -Benzoporphyrin derivatives: synthesis, structure and preliminary biological activity. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. P. 961 969.

56. Yon-Hin P., Wijesekera T.P., Dolphin D. A convenient synthetic route to the bacteriochlorin chromophore. // Tetrahedron Lett. 1991 V. 32. P. 2875 - 2878.

57. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. -weso-Tetraarylporphyrins as dipolarophiles in 1,3-dipolar cycloaddition reactions.//Chem. Commun. 1999. P. 1767- 1768.

58. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of porphyrins with azomethine ylides. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 2306 - 2314.

59. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S., Perrone D., Dondoni A. Porphyrins in 1,3-dipolar cycloadditions with sugar azometine ylides. Synthesis of pyrrolidinoporphyrin glycoconjugates. // Synlett. 2005. P. 857 - 859.

60. Flemming J., Dolphin D. Carbonyl ylide 1,3-dipolar cycloadditions with porphyrins. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 7281 - 7283.

61. Li X., Zhuang J., Li Y., Liu H., Wang S., Zhu D. Synthesis of isoxazoline-fused chlorins and bacteriochlorins by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of porphyrin with nitrile oxide. // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 1555 - 1559.

62. Liu X., Feng Y., Chen X., Li F., Li X. Porphyrins as dipolarophiles in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with nitrile oxide. // Synlett. 2005. P. 1030 -1032.

63. Xingang L., Yaqing F., Xiaofen H., Xianggao L. Synthesis of novel isoxazole-fused chlorins and bacteriochlorins via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrile oxides with porphyrins. // Synthesis. 2005. P. 3632 - 3638.

64. Ostrowski S., Wyrebek P., Mikus A. Synthesis of isoxazoline-fused chlorins by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of porphyrins with alkyl nitrile oxides. // Ileterocycl. 2006. V. 68. P. 885 - 888.

65. Moura N.M.M., Guintini F., Faustino M.A.F., Neves G.P.M.S., Tome A.C., Silva A.M.S., Rakib E.M., Hannioni A., Abouricha S., Roder B.,

66. Cavaleiro J.A.S. 1,3-Dipolar cycloaddition of nitrile imines to /weso-tetraarylporphyrins. // ARKIVOC. 2010. V. 5. P. 24 - 33.

67. Makarova E.A., Lukyanets E.A. Synthesis of new tetraazachlorins and tetraazabacteriochlorins by 1,3-cycloaddition reactions of tetraazaporphines. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2004. V. 8. P. 760.

68. Makarova E.A., Lukyanets E.A. Synthesis of novel pyrrolidine fused tetraazachlorins and tetraazabacteriochlorins. // Book of abstr "20th International Congress of Heterocyclic Chemistry". Palermo. Italy. 2005. P. 503.

69. Барканова C.B., Быстрицкий Г.И., Ворожцов Г.Н. и др. Тетраазахлорины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Патент РФ 2278119(2006).

70. Нефедов O.M., Иоффе А.И., Менчиков Л.Г. Химия карбенов. - М.: Химия, 1990.-304 с.

71. Смит В.А., Дильман А.Д. Основы современного органического синтеза. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 750 с.

72. Callot H.J., Johnson A.W. Reaction of copper (II) octaethylporphyrin with ethoxycarbonylcarbene. // Chem. Comnun. 1969. P. 749 - 750.

73. Callot H.J. Stereochimie de l'addition de carbenes sur la meso-tetraphenylporphine. //Tetrahedron Lett. 1972. P. 1011 - 1014.

74. H,23H-porphine)complexes. // Ilelv. Chim. Acta. 2008. V. 91. P. 2270 -2283.

75. Silva A.M.G., Tome A.C., Neves M.G.P.M.S., Cavaleiro J.A.S. Porphyrins in 1,3-dipolar cycloaddition reactions: synthesis of a novel pyrazoline-fused chlorin and a pyrazole-fused porphyrin. // Synlett. 2002. P. 1155 - 1157.

76. Desjardins A., Flemming J., Sternberg E.D., Dolphin D. Nitrogen extrusion from pyrazoline-substituted porphyrins and chlorins using long wavelength visible light. // Chem.Commun. 2002. P. 2622 - 2623.

77. Pereira N.A.M., Serra A.C., Pinho e Melo T.M.V.D. Novel approach to chlorins and bacteriochlorins: 87t+27t] cycloaddition of diazafulvenium methides with porphyrins. // Eur. J. Org. Chem. 2010. P. 6539 - 6543.

78. Strachan J.-P., O'Shea D.F., Balasubramanian T., Lindsey J.S. Rational synthesis of weso-substituted chlorin building blocks. // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 3160 - 3172.

79. Balasubramanian T., Strachan J.-P., Boyle P. D., Lindsey J.S. Rational synthesis of/?-substituted chlorin building blocks. // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 7919-7929.

80. Laha J.K., Muthiah C., Taniguchi M., McDowell B.E., Ptaszek M., Lindsey J.S. Synthetic chlorins bearing auxochromes at the 3- and 13-position. // J. Org. Chem. 2006. V. 71. P. 4092 - 4102.

81. Kim H.-J., Lindsey J.S. De novo synthesis of stable tetrahydroporphyrinic macrocycles: bacteriochlorins and a tetrahydrocorrin. // J. Org. Chem. 2005. V. 50. P. 5475 - 5486.

82. Taniguchi M., Cramer D.L., Bhise A.D., Kee H.L., Bocian D.F., Holten D., Lindsey J.S. Accessing the near-infrared spectral region with stable, synthetic, wavelength-tunable bacteriochlorins. // New J. Chem. 2008. V. 32. P. 947 - 958.

83. Krayer M., Plaszek M., Kim H.-J., Meneely K.R., Fan D., Secor K., Lindsey J.S. Expanded scope of synthetic bacteriochlorins and diverse dihydrodipyrrin-acetals. //J.Org.Chem. 2010. V. 75. P. 1016 - 1039.

84. Копраненков B.H., Лукьянец E.A. Порфиразины: синтез, свойства, приминение. //Изв. АН. Сер. Хим. 1995. С. 2320 - 2335.

85. Elvidge J.A., Linstead R.P. Conjugated macrocycles. Part XXVII. The formation of tetrazaporphins from imidines. Tribenzotetrazaporphin. // J. Chem. Soc. 1955. P. 3536 - 3544.

86. Копраненков B.H., Цыганкова A.M., Лукьянец E.A. Несимметричные бензопорфиразины. // Анилинокрас. пром. 1979. № 5. С. 1 - 6.

87. Макарова Е.А., Королева Г.В., Лукьянец Е.А. Триаренотетраазахлорины - новый класс красителей ближнего ИК-диапазона. // ЖОХ. 2001. Т. 71. С. 874 - 875.

88. Макарова Е.А., Королева Г.В., Лукьянец Е.А. Рфф'ф-Тетраметилтриаренотетраазахлорины и способы их получения. // Патент РФ №2188200 (2002).

89. Fukuda Т., Ogi Y., Kobayashi N. Skeletal modification of a non-planar phthalocyanine analogue under very mild conditions. // Chem. Commun. 2006. P. 159- 161.

90. Fukuda T., Masuda S., Kobayashi N. Tetraazachlorin-fullerene conjugates: on-off control of electronic communication enabled by push-pull substituents. //J. Am. Chem Soc. 2007. V. 129. P. 5472 - 5479.

91. Макарова E.A., Дзюина E.B., Лукьянец E.A. Фталоцианины и родственные соединения XLII. Синтез фенилзамещённых тетраазахлоринов и тетраазаизобактериохлоринов. // ЖОХ 2006. Т. 76. С. 1213 - 1217

92. Fukuda Т., Masuda S., Hashimoto N., Kobayashi N. Metal effects on electronic structures of directly linked tribenzotetraazachlorin-fullerene conjugates. // Inorg. Chem. 2008. V. 47. P. 2576 - 2580.

93. Fukuda T., Kaneko H., Kobayashi N. Comparative study of spectroscopic properties of a- or Д-butyloxy-substituted tribenzotetraazachlorin-fullerene conjugates. // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2009. V. 13. P. 999 - 1005.

94. Fukuda T., Sugita I., Kobayashi N. Cation-induced molecular orbital modulations and supramolecular formation of a 15-crown-5-substituted tribenzotetraazachlorin-Сбо conjugate. // Chem. Commun. 2009. P. 3449 -3451.

95. Makarova Е.А., Lukyanets E.A. Synthesis of novel benzene fused pentaazachlorin. // Book of abstr. "6th International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines". New Mexico, USA. 2010. P. 379.

96. Silva A.R. da, Pelegrino A.C., Tedesco A.C., Jorge R.A. Photodynamic activity of chloro(5,10,15,20-tetraphenylporphyrinato)indium (III). // J. Braz. Chem. Soc. 2008. V.19. P. 491 - 501.

97. Foster N., Woo D.V., Kaltovich F., Emrich J., Ljugquist C. Delineation of a transplanted malignant melanoma with indium-III-labeled porphyrin. // J. Nucl. Med. 1985. V. 26. P. 756- 760.

98. Bedel-Cloutour C.H., Mauclaire L., Saux A., Pereyre M. Syntheses of functionalized indium porphyrins for monoclonal antibody labelling. // Bioconjugate Chem. 1996. V. 7. P. 617 - 627.

99. Nyokong N., Tau P. Synthesis, electrochemical and photophysical properties of phthalocyaninato oxotitanium (IV) complexes tetra-substituted at the a and P positions with arylthio groups. I I Dalton Trans. 2006. P. 4482 - 4490.

100. Деркачёва B.M., Лукьянец E.A. Фталоцианины и родственные соединения, XVIII. Фенокси и фенилтиозамещённые фталоцианины. // ЖОХ. 1980. Т. 50. С. 2313 - 2318.

101. Crossley M.J., King L.G. Novel heterocyclic systems from selective oxidation at the /?-pyrrolic position of porphyrins. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. P. 920-922.

102. Gouterman M., Hall R.J., Khalil G.-E., Martin P.C., Shankland E.G., Cerny R.L. Tetra(pentafluorophenyl)porpholactone. // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. P. 3702 - 3707.

103. McCarthy J. R., Melfi P.J., Capetta S.H., Brückner С. Use of Ag(II) as a removable template in porphyrin chemistry: diol cleavage products of meso-tetraphenyl^^-c/s-diolchlorinatojsilver^l). // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 9137-9146.

104. McCarthy J. R., Jenkins H.A., Brückner С. Free base weso-tetraaryl-morpholinochlorins and porpholactone from /7265o-tetraaryl-2,3-dihydroxy-chlorin. // Organic Lett. 2003. V. 5. P. 19 - 22.

105. Dean M.L., Schmink J.R., Leadbeater N.E., Brückner С Microwave-promoted insertion of group 10 metals into free base porphyrins and chlorins: scope and limitations. // Dalton Trans. 2008. P. 1341 - 1345.

106. Ogikubo J., Brückner С. Tunable weso-tetraphenyl-alkyloxazolochlorins and -bacteriochlorins. // Organic Lett. 2011. V. 13. P. 2380 - 2383.

107. Gouterman M. Optical spectra and electronic structure of porphyrins and related rings. // In: "The porphyrins", Ed. D. Dolphin, N.-Y.: Academic Press, V. 3.P. 1 - 165.

108. Зефиров H.C., Шестакова Т.Г., Кирпичёнок M.A. Химия гексахлорциклопентадиена и родственных соединений. - М.: Изд-во МГУ, 1985.-212 с.

109. Миронов А.Ф. Палладий и порфирины. // Рос. Хим. Ж. 2006. Т. 50. С. 61 - 71.

110. Kamath S.S., Shukla S., Srivastava T.S. Mixed-ligand palladium (II) and platinum (II) complexes - photosensitisers of '02 production and chemical quenchers of '02. //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991. V. 64. P. 1351 - 1358.

111. Fukuzumi S., Ohkubo K., Zheng X., Chen Y., Pandey R.K., Zhan R., Kadish K. Metal bacteriochlorins which act as dual singlet oxygen and superoxide generators. //J. Phys. Chem. В 2008. V. 112. P. 2738 - 2746.

112. Schramm С.J., Hoffman B.M. Octakis(alkylthio)tetraazaporphyrins. // Inorg. Chem. 1980. V. 19. P. 383 - 385.

113. Чижова H.B., Мигалова И.С., Стужин П.А. Синтез и свойства тетракис(4-бромфенил)тетраазапорфирина. // ЖОХ. 2004. Т. 74. С. 326 -328.

114. Пазынина Г.В., Лукьянец Б.А., Болесов И.Г. Катализируемое фталоцианинами переходных металлов циклопропанирование стирола диазоуксусным эфиром. // ЖОрХ. 1984. Т. 20. С. 802 - 804.

115. Sugata S., Yamanouchi S., Matsushima Y. meso-Tetrapyridylporphins and their metal complexes. Synthesis and physico-chemical properties. // Chem. Pharm. Bull. 1977. V. 25. P. 884 - 889.

116. Schastak S., Shulga A., Berr F., Wiedemann P. Porphyrins and their use as photosensitizer. // Патент США 6,410,568 (2002).

117. Березин М.Б., Березина H.M., Семейкии А.С., Выогин А.И. Термохимия растворения некоторых N-производных тетра(4-пиридил)порфирина в воде. // ЖОХ. 2007. Т. 77. С. 1905 - 1908.

118. Bonnett R. Metal complexes for photodynamic therapy. // In «Comprehensive coordination chemistry II». Elsevier, 2003. V. 9. P. 945 -1005.

119. Yerushalmi R., Ashur I., Scherz A. Metal-substituted bacteriochlorophylls: novel molecular tools. // In «Chlorophylls and bacteriochlorophylls: biochemistry, biophysics, functions and applications». Amsterdam: Springer. 2006. P. 495 - 506.

120. Pavani C., Uchoa A.F., Oliveira C.S., Iamamoto Y., Baptista M.S. Effect of zinc insertion and hydrophobicity on the membrane interactions and PDT activity of porphyrin photosensitizers. // Photochem. Photobiol. Sci. 2009. V. 8. P. 233 - 240.

121. Barkigia K.M., Miura M., Thompson M.A., Models of photosynthetic chromophores. Molecular structure of the bacteriochlorin (2,3,12,13-tetrahydro-5,10,15-20-tetraphenylporphyrinato)(pyridine)zinc(II). // Inorg. Chem. 1991. V. 30. P. 2233 - 2236.

122. Kuneida M., Tamiaki H. Self-aggregation of synthetic zinc oxo-bacteriochlorins bearing substituents characteristic of chlorosomal chlorophylls. //J.Org. Chem. 2005. V. 70. P. 820 - 828.

123. Scherz A., Salomon Y., Scheer H., Hartwich G., Brandis A. Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof. // Патент США 6333319 (2001).

124. Spikes J. D. New trends in photobiology: Chlorins as photosensitizers in biology and medicine. // J. Photochem. Photobiol B: Biol. 1990. V. 6. P. 259 -274.

125. Bonnett R. New photosensitizers for the ptotodynamic therapy of tumors. // Proc. SPIE. 1994. V. 2077. P. 74 - 90.

126. Bonnett R. Photosensitizers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy. // Chem. Soc. Rev. 1995. V. 24. P. 19 - 33.

127. Ali H., van Lier J. E. Metal complexes as photo- and radiosensitizers. // Chem. Rev. 1999. V. 99. P. 2392 - 2395.

128. Bonnett R. Progress with heterocyclic photosensitizers for the ptotodynamic therapy (PDT) of tumors. // J. Heterocycl. Chem. 2002. V. 39. P. 455 - 470.

129. O'Connor A.E., Gallaghen W.M., Byrne A.T. Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: preclinical and clinical advances in photodynamic therapy. // Ptotochem. Photobiol. 2009. V. 85. P. 1053 - 1074.

130. Красновский мл. A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. Сер. «Современные проблемы лазерной физики». -М.: ВИНИТИ, 1990. Т. 3. - С. 63 - 135.

131. DeRosa М.С., Cruthley R.J. Photosensitized singlet oxygen and its applications. // Coord. Chem. Rev. 2002. V. 233 - 234. P. 351 - 357.

132. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У. Хабриева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

133. Barbe W., Beckhaus H.-D., Lindner H.-J., Riiechardt С. Substituenteneffecte auf C-C-bindungsstarke, 1. Structur und Spannungsenthalpie tetrasubstituierter Bernsteinsauredinitrile.// Chem. Ber. 1983. V. 116. P. 1017 - 1041.

134. Ковшев Е.И., Соловьёва Jl.И., Михаленко С.А., Лукьянец Е.А. Синтез замещённых о-фталонитрилов реакцией Роземунда - Брауна. // Ж. ВХО им. Д.И. Менделеева, 1976. Т. 21. С. 465 - 466.

135. Cook А.Н., Linstead R.P. Phthalocyanines. Part XI. The preparation of octaphenylporphyrazines from diphenylmaleonitrile. // J. Chem. Soc. 1937. P. 929 - 933.

136. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии. М.: Изд-во МГУ, 1961. С. 347.

137. Томилова Л.Г., Родионова Г.Н., Лукьянец Е.А. Взаимодействие фталоцианина кобальта с галогенами. // Коорд. химия. 1979. Т. 5. С. 549 -551.

138. Электронные спектры фталоцианинов и родственных соединений. Каталог. // Под ред. Е.А. Лукьянца. Черкассы: НИИТЭХИМ, 1989. -94 с.