Синтез и окисление монотерпенилсульфанилимидазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005048379

На правах рукописи

ДЕМАКОВА Марина Яковлевна

СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ МОНОТЕРПЕНИЛСУЛЬФАНИЛИМИДАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 о янв 2т

Екатеринбург - 2013

005048379

Работа выполнена в лаборатории химии окислительных процессов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук (г. Сыктывкар).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук

Рубцова Светлана Альбертовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Салоутин Виктор Иванович.

Защита диссертации состоится «21» января 2013 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Автореферат разослан «17» декабря 2012 г.

доктор химических наук, профессор, ФГЬУН Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского УрО РАН, заместитель директора по научной работе

Никитина Лилия Евгеньевна,

доктор химических наук, профессор, ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава», зав. кафедрой общей и органической химии

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области терпеновых сульфидов, содержащих гетероциклический фрагмент, а также продуктов их окисления -сульфоксидов и сульфонов, несомненно, представляют интерес, так как обусловлены широким применением данных соединений. Имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфанильные и сульфинильные производные используются в качестве субстратов и лигандов в асимметрическом синтезе, позволяющих осуществлять различные химические трансформации, кроме того являются компонентами многочисленных лекарственных препаратов. Среди азотсодержащих сульфоксидов имеются мощные антидепрессанты, иммуносупрессоры, ингибиторы склеивания тромбоцитов, противоязвенные препараты. Соединения, содержащие сульфонильную группу, используются как противовирусные и противовоспалительные препараты. Большое внимание привлекает синтез диастереомерно обогащенных и диастереомерно чистых сульфоксидов, так как действие стереоизомеров на организм может быть различным.

При синтезе хиральных соединений важную роль играют природные вещества, которые могут быть использованы в качестве источника хиральности для продукта реакции. Монотерпеноиды все чаще выполняют роль такого источника при синтезе оптически чистых биологически активных соединений.

Наиболее привлекательным путем получения диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфоксидов, содержащих гетероциклический фрагмент, является асимметрическое окисление исходных сульфидов. Существует большое количество исследований, посвященных изучению данных процессов, однако механизмы реакций, протекающих в условиях металлокомплексного катализа, остаются неизвестными, что делает невозможным прогнозирование результатов. Поэтому изучение закономерностей получения индивидуальных стереоизомеров сульфоксидов в различных условиях является актуальной задачей.

Цслыо работы являлся синтез новых монотерпеновых сульфидов, содержащих гетероциклические фрагменты, и установление стереохимических особенностей протекания реакций их окисления ахиральными окислителями и в условиях хирального катализа, и получение новых диастереомерно

обогащенных и диастереомерно чистых терпеновых сульфинильных производных.

Научная новизна. Получены и охарактеризованы новые сульфиды, содержащие монотерпеновые фрагменты метановой, пинановой, карановой структуры и гетероциклические заместители (52 соединения). Установлено, что окисление пеоментил- и каранилсодержащих сульфидов органическими пероксидами протекает с умеренной диастереоселективностью. Показано, что окисление Ш-имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов диоксидом хлора протекает с хемоселекгивно - без образования хлорированных продуктов, в то время как основным продуктом взаимодействия 1-метил-2-терпенилсульфанилимидазолов с диоксидом хлора являются 5'-хлорпроизводные. Показано, что окисление 2-каранилсульфанил-Ш-имидазола системами Больма и Кагана-Модены и 2-каранилсульфанил-1#-бензимидазола системой Кагана-Модены протекает стереоселекгивно с образованием индивидуальных сульфоксидов с (/^-конфигурацией сульфинилыюй группы. Впервые в индивидуальном виде выделены диастереомеры неоментил- и каранилсульфинилимидазолов и установлена их абсолютная конфигурация. Синтезированы новые монотерпеновые имвдазол- и бензимидазолсодержащие сульфоны при использовании в качестве окислителя кумилгидропероксида.

Практическая значимость. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления монотерпеновых сульфанилимидазолов, связанные с выбором окислителя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Полученные монотерпеновые имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфиды и сульфоксиды могут найти применение в асимметрическом синтезе в качестве лигандов и синтонов. Серосодержащие производные монотерпеноидов с гетероциклическими фрагментами представляют интерес для медицины в качестве потенциальных физиологически активных веществ.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах. Материалы диссертации представлены на 4 международных (Железноводск, 2011; Казань, 2011; Волгоград, 2011; Минск, 2012) и 9 российских (С.-Петербург, 2010; Новосибирск, 2010; С.-Петербург, 2011(2); Екатеринбург, 2011; Сыктывкар, 2011(2); С.-Петербург, 2012; Уфа, 2012) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми НЦ УрО РАН

по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов по программе ОХНМ - 01 (проекты 09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030) и РФФИ (проект 10-03-00969) и в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры России на 2009-2013 годы» (№ гос. регистр. 02.740.11.0081).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы (160 наименований). Объем работы 123 страницы машинописного текста, 22 рисунка и 8 таблиц. В первой главе приведен аналитический обзор методов синтеза диастереомерно чистых и диастереомерно обогащенных сульфоксидов.

Автор выражает благодарность член-корреспонденту РАН Кучину Александру Васильевичу за помощь при проведении данного исследования.

Глава 2. Синтез и окисление монотерпенов ых сульфанилимидазолов

Для синтеза монотерпенсодержащих сульфидов с имидазольным или бензимидазольным фрагментами исходные терпеновые спирты (¿-ментол, цис-и отранс-миртанол, 4-нзо-каранол) были преобразованы в пара-толуолсульфонатные производные 1-4 при взаимодействии с пара-толуолсульфохлоридом в пиридине (схема 2.1.1).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

и бензимидазолов 2.1. Синтез монотерпенсодержащих сульфидов

ХБС1 РУ

Тегр-ОН -' ■ Тегр-ОТз

Ч 99о/о

ОТб /ОТЭ

-ОТБ

1

2

3

4

Схема 2.1.1

Реакции протекают с количественным выходом, характеристики полученных тозилатов совпадают с литературными данными.

Имидазолсодержащие сульфиды 2-{[(76',26'5Л)-2-изопропил-5-метилщ1клогексил]сульфанил}-/Я-имидазол (5) и 1 -метил-2-{[(ЛЯ2Я,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексил]сульфанил}-УЯ-имидазол (6) получены из соответствующих тиолов путем взаимодействия с тозилатом ментола при кипячении в спиртовом растворе щелочи в течение 24 часов (схема 2.1.2). Сульфиды выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании хлороформом.

5 (47%)

Г >-8Н н

КОН, ЕЮН геПих

"ОТЇ

Г ^н \

КОН, ЕЮН геПих

6 (48%)

Схема 2.1.2

Строение соединений 5 и 6 подтверждено с использованием ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа. Структура кристаллического сульфида 5 также подтверждена методом РСА (рис. 2.1.1).

Рис. 2.1.1. Общий вид молекулы 5 по данным РСА

Аналогичным образом с выходами 51-75% получены монотерпеновые сульфанилимидазолы 7-12 (рис. 2.1.2):

7(51%) 8(51%) 9(66%) 10(63%)

Рис. 2.1.2. Монотерпеновые сульфанилимидазолы В связи с тем, что данная методика оказалась неэффективной для синтеза монотерпеновых сульфанилбензимидазолов 13-16 (выход продуктов реакций составил 5-7% при низкой конверсии исходных реагентов), эти сульфиды

получали в присутствии каталитической системы С^СОз — иодид тетрабутиламмония (ТВА1) в кипящем этаноле. Так как применение каталитической системы Сз2СОз/ТВА1 для синтеза 1Н- и 1-метилимидазолсодержащих сульфидов 6-12 не привело к увеличению препаративного выхода данных соединений и к сокращению времени реакции, их синтез осуществляли в присутствии КОН.

Н _ Н

SVN /S^N

sTNw

13(58%) 15(68%) 15(72%) 15(55%)

Рис. 2.1.3. Монотерпеновые сульфанилбензимидазолы Все сульфиды выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии. В спектрах ЯМР 'Н и 13С сульфидов 5-16 наблюдаются сигналы как терпенового, так и гетероциклического фрагментов.

Синтез сульфидов 5, 6, 11, 12, 13, 16 протекает с полным обращением конфигурации при первом (сульфиды с неоментильным фрагментом) или четвертом (сульфиды с каранильным фрагментом) атоме углерода, что соответствует механизму бимолекулярного нуклеофилыюго замещения. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показано отсутствие примесей диастереомерных ментил- и изокаранилсодержащих сульфидов.

«.«О IM IU ш

Рис. 2.1.4. Фрагменты NOESY спектров тозилата 1 и сульфида 6

Изменение конфигурации доказано методами ЯМР спектроскопии и РСА. Например, в двумерных спектрах 'Н-'Н ЫОЕБУ соединений 5, 6, 13 присутствуют корреляции, характерные для взаимодействия метальной группы изопропильного фрагмента и протона при первом атоме углерода и отсутствует ЇГОЕ-взаимодействие между протонами при первом и восьмом атомах углерода (рис. 2.1.4). Это характерно для неоментановой структуры, в которой сульфанильная группа расположена в аксиальном положении относительно циклогексанового кольца.

Для соединений 13 и 16 удалось вырастить кристаллы и однозначно установить строение методом РСА (рис. 2.1.5, 2.1.6). "Ж

СЯ5А1Л

Рис. 2.1.5. Общий вид молекулы 13 Рис. 2.1.6. Общий вид молекулы 16 по данным РСА по данным РСА

2.2. Асимметрическое окисление монотерпеновых сульфидов ахнральными окислителями 2.2.1. Окисление органическими пероксидамн

11олученные сульфиды окислены ахиральными окислителями (мета-хлорпероксибензойной кислотой (от-СРВ А), системой трет-бутилгидропероксид (ТВНР) - ацетилацегонат ванадила (УО(асас)2), системой кумилгидропероксид (СЫР) - УО(асас)2 при соотношении субстрат:окислитель 1:1) с образованием смесей диастереомерных сульфоксидов (схема 2.2.1.1).

О О

8 [О] II Н

Тегр^ "Я -- Тегр/5>к + Тегр"^ И.

^{«(-диастереомер (¿Т-диастерсомер,

у ;

5а,Ь-16а,Ъ Схема 2.2.1 Л1

' Шифр а соответствует стереоизомерам с («Уконфигурацией сульфинильной группы, шифр Ь соответствует диастереомерам с (^конфигурацией сульфинильной группы, кроме миртанилсодержащих сульфоксидов, для которых абсолютную конфшурацию не удалось установить.

Препаративный выход неоментильных сульфоксидов 5а,Ь; 6а,Ь; 13а,Ь, полученных при окислении ти-СРВА, уменьшается при переходе от 1Н-имидазолсодержащего субстрата 5 (75%) к бензимидазолсодержащему 13 (56%). В то же время, в данном ряду увеличивается диастереоселективность окисления (от 32% до 42%). Для карапилсодержащих сульфоксидов наблюдается обратная зависимость - каранилсульфинилбензимидазолы 16а,Ь были получены с наибольшим выходом (99%), но с <1е 40%.

Таблица 2.2.1.1. Результаты окисления неоментил- (5, 6,13) и

каранилсульфанилимидазолов (11,12,16) органическими пероксидами

Окислитель

ш-СРВА СНР ТВНР

О Выход", % 75 84 83

а 5а:5Ь 34:66 44:56 25:75

1 ск" 32 12 50

и Выход , % 76 67 81

О о 6а:6Ь 32:68 45:55 42:58

Я ск" 36 10 16

ь о Выход , % 56 61 59

2 о 13а:13Ь 29:71 34:66 40:60

Я <1е" 42 32 20

Выход*, % 69 . 73 76

я 11а:11Ь 75:25 76:24 78:22

0 ск" 50 51 56

а Выход", % 86 71 . 43

ч о 12а:12Ь 74:26 74:26 72:28

о е; с!е" 48 48 43

и Выход", % 99 83 52

б. 16а:1бЬ 70:30 75:25 76:24

с!е- 40 50 52

Здесь и далее:

*— препаративный выход сульфоксидов после колоночной хроматографии на силикагеле; **- диастереомерный избыток определяли интегрированием спектров ЯМР *Н, результаты подтверждены с помощью ВЭЖХ.

При окислении неоментил- (5, 6, 13) и каранилсульфанилимидазолов (11, 12, 16) СНР зависимости выхода сульфоксидов и их диастереомерного избытка аналогичны первому случаю, однако для каранилсульфинилимидазолов величина (1с меняется незначительно (в пределах 48-51%). При сульфоксидировании 5, 6, 11-13, 16 1'ВШ' соответствующие монотерпеновые сульфоксиды образуются с высокими препаративными выходами (до 83%) и умеренной диастереоселективностью (до 52%). Для

каранилсульфинилимидазолов 11, 12, 16 также наблюдается уменьшение выходов при переходе от Ш-имидазолсодержащеш субстрата 11 (76%) к бензимидазолсодержащему 16 (52%).

Для каранилсодержащих сульфидов 11, 12 и 16 вне зависимости от условий реакции окисления и структуры гетероциклического фрагмента, наблюдается достаточно стабильная умеренная диастереоселективность в пределах 40-56%, причем основными во всех случаях являются сульфоксиды с К-конфигурацией атома серы. В то же время, для неоментилсульфинилимидазолов 5a,b, 6а,Ь и 13а,Ь диастереомерный избыток в целом ниже и имеет значительный разброс - от 10 до 50%. В данном случае диастереоселективность зависит как от природы окислителя, так и от структуры гетероциклического фрагмента. Здесь преобладающими компонентами являются .S'-диастереомеры.

Все сульфоксиды выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на сшшкагеле благодаря значительной разнице в хроматографической подвижности соответствующих пар диастереомеров. Например, неоментилсульфинилимидазол 5а имеет Rf 0.52, а 5Ь 0.27 (Sorbfil, СНС13, проявитель - КМпОД

Структуры и абсолютные конфигурации соединений 5а, 5b, 11а, 12а, 13а установлены методом РСА (рис. 2.2.1.1-2.2.1.5). Конфигурации диастереомерных сульфоксидов 13b, lib и 12Ь определены методом сравнения с сульфоксидами 13а, 11а и 12а соответственно.

Рис. 2.2.1.1. Общий вид молекулы 5а по данным РСА

Рис. 2.2.1.2. Общий вид молекулы 5Ь по данным РСА

Рис. 2.2.1.3. Общий вид молекулы 13а по данным РСА

А**-Л да-

Рис. 2.2.1.4. Общий вид молекулы 11а Рис. 2.2.1.5. Общий вид молекулы 12а по данным РСА по данным РСА

Абсолютная конфигурация соединений 6а и 6Ь (1-метил-2-неоментилсульфинилимидазолы), 16а и 16Ь (каранилсульфинил-бензимидазолы) установлена с использованием корреляций данных спектров ЯМР 'Н и результатов РСА (рис. 2.2.1.6).

ЯМР !Н спектры соединений 11а, 12а показывают значительное сходство с 'Н спектром сульфоксида 16а по химическим сдвигам и константам спин-спинового взаимодействия. Аналогичное сходство наблюдается в спектрах соединений lib, 12b, 16b.

Рис. 2.2.1.6. Фрагменты ЯМР 'Н спектров соединений 11а, lib и 16а, 16Ь

В спектрах соединений 11а и 16а сигналы протонов 5а и 50 имеют близкие значения химических сдвигов в области 1.47-1.62 м.д. и 1.43-1.76 м.д. соответственно. Б спектре соединения lib сигнал протона 5а имеет химический сдвиг 0.83-0.97 м.д., а сигнал протона 5р наблюдается в области 1.48-1.57 м.д. В спектре соединения 16Ь сигнал протона 5а появляется в области 0.95-1.13 м.д., а сигнал протона 5р — в области 1.82-1.87 м.д. Кроме того, значения химических сдвигов протонов при первом и шестом атомах углерода в R- и і-изомерах значительно отличаются. На основании этого можно утверждать, что сульфоксиды 16а и 16Ь имеют R- и ¿¿-конфигурацию атома серы соответственно.

Сопоставление данных ЯМР спектроскопии и РСА, выполненное для неоментилсульфинилимидазолов 5, 6, 13, позволяет утверждать, что сульфоксид 6а имеет (Д)-конфигурацию, а 6Ь - ©-конфигурацию сульфинильной группы.

Органические пероксиды (ти-СРВА, СЫР, ТВНР) были использованы для сульфоксидирования миртанилсодержащих субстратов 7-10,14, 15.

В данном случае хиральные центры монотерпенового фрагмента удалены от сульфанильной группы, поэтому их индуктивное влияние оказалось недостаточным для получения диастереомерно обогащенных сульфоксидов, что было продемонстрировано нами на примере окисления \Н-имидазолсодержащего сульфида 7. Миртанилсульфинилимидазолы 7а и 7Ь были получены в соотношении 1:1 и с достаточно высокими препаративными выходами (65-72%).

Все миртанилсодержащие сульфоксиды образуются в виде смесей, которые не удалось разделить на индивидуальные стереоизомеры, так как хроматографическая подвижность полученных соединений имеет одно значение (К.г = 0.13, ЗогЬШ, Н120, проявитель-КМп04).

2.2.2. Окисление монотерпенилсульфанилимидазолов диоксидом хлора

Ранее в Институте химии Коми НЦ УрО РАН было установлено, что диоксид хлора (СЮ2) является хемоселективным окислителем сероорганических соединений: триазол-, тетразол-, бензимидазолсодержащих сульфидов и приводит к соответствующим сульфоксидам, при этом не наблюдается образования хлорированных продуктов. [Логинова И.В. Диссертация... канд. хим. наук. Н. Новгород, 2005, 122 е.; Родыгин К.С Диссертация... канд. хим. наук. Екатеринбург, 2010, 126 е.]. В настоящей работе была изучена окислительная способность диоксида хлора при взаимодействии с монотерпеновыми сульфанилимидазолами 5-16.

Для подбора растворителя для проведения взаимодействия диоксида хлора с синтезированными субстратами были проведены модельные опыты по окислению 2-неоментилсульфанил-1Я-имидазола (5) (таблица 2.2.2.1). Природа растворителя незначительно влияет на диастереоселективность протекающей реакции. Однако в хлороформе препаративный выход и (1е достигают большего значения (72% и 16% соответственно) и за более короткий промежуток

времени, чем при проведении реакции в бензоле (за 4 часа), поэтому окисление неоментилсульфанилбензимидазола 13, г/ис-миртанилсульфанилимидазолов 7 и 14, пгргшс-миртанилсульфанилимидазолов 9 и 15,

каранилсульфанилимидазолов 11 и 16 проводили в хлороформе.

Таблица 2.2.2.1. Результаты окисления сульфида 5 диоксидом хлора в

различных растворителях*

Растворитель, время реакции

Е120, 3,5 ч. СНСЬ, 4 ч. СбНб, 5 ч.

Выход, % 68 72 61

5а:5Ь 44:56 42:58 42:58

(к' 12 16 16

* - соотношение сульфидгокислитель 1:1

Природа растворителя незначительно влияет на диастереоселективность протекающей реакции. Однако в хлороформе препаративный выход и <1е достигают большего значения (72% и 16% соответственно) и за более короткий промежуток времени, чем при проведении реакции в бензоле (за 4 часа), поэтому окисление неоментилсульфанилбензимидазола 13, цис-миртанилсульфанилимидазолов 7 и 14, »г/»анс-миртанилсульфанилимидазолов 9 и 15, каранилсульфанилимидазолов 11 и 16 проводили в хлороформе. Сульфинильные производные монотерпеноидов были выделены методом колоночной хроматографии на силикагеле в виде смесей. Диастереомерный избыток определяли интегрированием спектров ЯМР !Н. Результаты были подтверждены с использованием ВЭЖХ.

Таблица 2.2.2.2. Результаты окисления монотерпеновых 1#-имидазол- и бепзимидазол содержащих сульфидов диоксидом хлора

Сульфоксиди Сульс )иды

пеоментил-содержащие цыс-миртанил-содержащие /иряяс-миртанил-содержащие каранил-содержащие

5 13 7 14 9 15 11 16

Выход, % Соотношение диастереомеров а:Ь ск> 72 42:58 16 91 38:62 24 68 45:55 10 68 44:56 12 71 45:55 10 75 43:57 14 87 31:69 37 72 35:65 30

Сульфида, содержащие монотерпеновый заместитель и 1Н-имидазольный или бензимидазольный фрагменты, окисляются диоксидом хлора хемоселективно. В данных реакциях не наблюдали образования

хлорированных продуктов. Сульфоксиды образуются с высокими выходами, но с низкой диастереоселекгивностью (cle от 10 до 37%). Однако при окислении миртанилсульфанилимидазолов 7, 9, 14, 15 диоксид хлора проявляет себя как более эффективный ахиральный окислитель, чем иг-СРВА, СНР, ТВНР, так как образуется не эквимолярная смесь сульфоксидов, а диастереомерно обогащенная (de до 14%).

При окислении каранилсодержащих субстратов диоксидом хлора, в отличие от других ахиральных окислителей, преобладающим сульфоксидом является стереоизомер с ^-конфигурацией атома серы (lib и 16Ь).

При окислении 1 -метшшмидазолсодержащих сульфидов с неоментильным (6), г/мс-миртанильньш (8), /ирсдас-миртанильным (10) и каранильным (12) фрагментами диоксидом хлора при соотношении субстрат:окислитель 1:1 основными продуктами реакции оказались хлорированные производные 6с, 8с, Юс, 12с (выходы 76-84%), содержание сульфоксидов не превышало 17% (таблица 2.2.2.3). Продукты реакции были выделены с помощью колоночной хроматографии, хлорсодержащие соединения представляют собой густые темно-оранжевые жидкости.

N^ СЮ, V Ж л N--

Terp—S—\ 1 -Terp—S~< J + Terp I

/ / /

6,8,10, IS Sa'b> Sa,b, 6c 8c юс, ISc

10a,b, lSa,b

Схема 2.2.2.1

Таблща 2.2.2.3. Результаты окисления сульфидов б, 8,10,12 диоксидом хлора

Продукты реакции

неоментил- 1/нс-миртанил- транс-миртанил- каранил-

содержащие содержащие содержашие содержащие

6а, Ь 6с 8а,Ь 8с 10а, Ь Юс 12а,b 12с

Выход, % 13 82 17 76 15 77 6 84

Состав и строение соединений 6с, 8с, 10с, 12с доказаны с использованием данных ЯМР спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. В масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов, соответствующих струпу рам 6с, 8с, 10с, 12с, основные осколочные ионы отвечают фрагментации молекулярных ионов. В "С JMOD спектрах соединений 6с, 8с, 10с, 12с в области 118-135 м.д. наблюдаются сигналы двух четвертичных и одного метанового атома углерода,

в отличие от исходных сульфидов, где проявляются сигналы двух метановых и одного четвертичного атома углерода, что свидетельствует о замещении одного из метановых протонов. В гетероядерных НМВС спектрах соединений 6с, 8с, 10с, 12с наблюдаются кросс-пики метальных протонов Ы-СН3б и четвертичного С5 -С1 атома углерода, что соответствует замещению в 5' положение (рис. 2.2.2.1).

Рис. 2.2.2.1. Фрагмент НМВС-спектра соединения 6с

2.3. Асимметрическое окисление монотерпеновмх сульфидов хиральными каталитическими системами

Окисление оптически активного субстрата в присутствии хиральных каталитических систем представляет значительный интерес ввиду возможности как согласованного, так и несогласованного действия хиральных индукторов. Синтезированные монотерпеновые сульфиды 5-16 были окислены с использованием системы Больма (сульфид:1/П:УО(асас)2:Н202=50:1:1.5:50) и системы Кагана-Модены (сульфид: ¡УЛ^СШМХО-

Рг)4 :Н20: ДИЭ А= 1:2:1:1:1:0.5).

Для асимметрического окисления при участии системы Больма исходным соединением ванадия был выбран ацетилацетонат ванадила. В качестве хиральных лигандов применяли (1Л",2/?)-1-[(3,5-ди-т/;ем-бутил-2-гидроксибензилиден)амино]-2-инданол (I) и (5,5)-(+)-Ы,Ы'-бис(3,5-би-/и/?<?иг-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиамин (II) (рис. 2.3.1).

1 t-Ви / и \

Рис. 2.3.1. Лиганды для сульфоксидирования системой Больма

II

І

В литературе описано образование комплекса салепового типа с ванадием(1У) (схема 2.3.1) [Федорова Е.В. Диссертация... канд. хим. наук. Москва, 2003, 150 с.| Мы предполагаем, что лиганды 1-11 образуют комплексы с VO(acac)2 подобно лиганду ПІ. В таких комплексах центральным атомом является ванадий(ІУ) с координационным числом 5. При добавлении окислителя (Н202) ванадий(1У) окисляется до ванадия(У), а координационное число увеличивается до 7. Таким образом, окисление по Больму протекает как за счет изменения степени окисления ванадия, так и за счет изменения его координационного числа.

Q Q Q

VO(acac)2 + /=N N-ч " -

о^Мз

Схема 2.3.1

При проведении реакции с применением системы Кагана-Модены использовали (/?)-(+)-!,! '-би(2-нафтол) (IV) и (+)-диэтилтартрат (DET) (V).

Рис. 2.3.2. Лиганды для сульфоксидирования системой Кагана-Модены При окислении неоментилсульфанилимидазолов 5, 6, 13 хиральными каталитическими системами наибольшие диастереомерные избытки достигнуты при использовании системы Кагана-Модены с (+)-1ЖГ (табл. 2.3.1).

V

IV

Таблица 2.3.1. Результаты окисления неоментилсульфанилимидазолов в присутствии хиральных каталитических систем

Система Больма Система Кагана-Модены

лигаид I лиганд II лиганд IV лиганд V

Выход, % 74 85 84 72

5а:5Ь 24:76 16:84 14:86 95:5

ск 52 68 72 .90

Выход, % 67 73 78 69

6а:6Ь 42:58 36:64 27:73 21:79

ае 16 28 46 58

Выход, % 56 41 62

13а:13Ь 33:67 68:32 Реакция не идет 22:78

ск 34 36 56

В целом, сульфоксидирование данными каталитическими системами позволяет при сохранении высоких значений выходов (до 84%) повысить диастереоселективность протекающей реакции по сравнению с ахиральными окислителями. Однако для получения диастереомерно обогащенных 1 -метил-2-неоментилсульфиншшмидазолов 6а,Ь применение системы Больма менее эффективно, чем использование /и-СРВА (снижение ск с 36% до 16%).

При окислении Ш-имидазолсодержащего сульфида 5 системой Кагана-Модены в присутствии (+)-диэтилтартрата преобладает сульфоксид 5а, имеющий /¿-конфигурацию сульфинильной группы, в отличие от других окислителей (ти-СРВА, ТВНР, СНР, СЮ2, система Больма), где основным являлся диастереомер 5Ь. Аналогично, при окислении бензимидазолсодержащего сульфида 13 системой Больма с лигандом П превалирует диастереомер 13а с ^-конфигурацией атома серы, в отличие от других окислителей (ахиральных, системы Кагана-Модены), где преобладает сульфоксид 13Ь. При окислении сульфида 6 хиральными каталитическими системами, как и ахиральными окислителями, преимущественно образуется диастереомер 6Ь, имеющий ^-конфигурацию сульфинильной группы. В указанных случаях наблюдается несогласованное действие хиральных индукторов.

В большинстве случаев образуются диастереомеры, в которых атом кислорода сульфинильной группы направлен в сторону изопропилыюй группы (диастереомеры - Ь), а в некоторых случаях, при окислении хиральными каталитическими системами, наблюдается преобладание диастереомера, в котором атом кислорода направлен от изопропильной группы (5а и 13а). С точки зрения стереохимии последнее расположение сульфоксидной группы

более выгодно, так как экваториально-направленная изопропильная группа должна создавать большее стерическое затруднение в отношении соседней аксиальной тиоэфирной группы. В растворе молекулы имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов выстроены в ассоциаты, образованные Ь)-Н—Ы водородными связями. Возможно, при таком расположении молекул в цепочечные ассоциаты, подход окислителя к тиоэфирной группе со стороны изопропильной группы более выгоден.

Таким образом, для неоментильных 1Н- имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфоксидов конфигурация преобладающего изомера зависит от характера используемой окислительной системы и природы субстрата.

Миртанилсульфанилимидазолы были также окислены в присутствии хиральных каталитических систем (табл. 2.3.2) с образованием диастереомерно обогащенных сульфоксидов.

Таблица 2.3.2. Результаты окисления миртанилсульфанилимидазолов

Система Больма Система Кагана-Модены

лиганд I лиганд II лиганд IV лиганд V

о 5 а Выход, % 63 68 66 96

7а:7Ь 57:43 64:36 53:47 44:56

ск 14 28 6 12

о. . Я- Выход, % 59 69 67 94

§ 8а:8Ь 53:47 54:46 51:48 55:45

я X ск 6 8 3 9

Ё. я Выход, % 14а:14Ь 78 56:43 83 59:41 56 54:46 79 44:56

ск 13 18 8 12

и 5 з Выход, % 9а:9Ь 62 61:39 68 67:32 58 53:47 66 . 43:57

03 X <к 21 35 6 14

. о- і и Выход, % 56 76 74 67

* 5 10а:10Ь 59:41 63:37 55:46 57:44

Є я 18 27 9 13

сЗ Ё. Выход, % 15а:15Ь 69 57:44 78 63:37 82 55:45 Реакция не идет

2 ск 13 27 10

Установлено, что применение системы Больма с участием как I, так и 11 лиганда эффективнее, так как позволяет получить сульфоксиды с большим диастереомерным избытком (ск до 35%), хотя препаративные выходы

несколько ниже, чем с использованием системы Кагана-Модены (до 83 и 96% соответственно).

Оказалось, что диастереоселективность окисления соединений 7, 14, 9 системой Кагана-Модены в присутствии лиганда V практически не превышает результаты, полученные при использовании диоксида хлора [с1е 9-12%), причем преимущественно образуется диастереомер Ь, тогда как во всех других случаях преобладающим является изомер а (конфигурацию сульфинильной группы установить не удалось).

При сульфоксидировании каранилсодержащих субстратов хиральными системами удалось достичь полной диастереоселективности (табл. 2.3.4).

Таблица 2.3.4. Результаты асимметрического окисления каранилсульфанилимидазолов

Система Больма Система Кагана-Модены

лиганд I лиганд II лиганд IV лиганд V

Выход % 96 83 76 80

11 а:11 b 82:18 100:0 73:27 100:0

de 64 100 46 100

Выход, % 94 82 84 89

12a:12b 76:24 95:5 69:31 97:3

de 52 90 38 94

Выход, % 97 86 85 76

16а: 16b 79:21 95:5 76:24 100:0

de 57 90 52 100

При окислении каранилсульфанил-Ш-имидазола 11 системой Больма в присутствии лиганда П и системой Кагана-Модены с (+)-DET образуется один диастереомер 11а, который является преобладающим и при использовании ахиральных окислителей (кроме СЮ2). Аналогично, при окислении бензимвдазолсодержащего субстрата 16 с использованием системы Кагана-Модены с (+)-DET был получен один диастереомер 16а с выходом 76%. Преобладающим диастереомером при окислении 1-метилимидазолсодержащего сульфида 12 явлется 12а.

Применение окислительной системы с лигандом IV приводит к невысокой диастереоселективности, сопоставимой с результатами, полученными при использовании ахиральных окислителей (de 40-50%).

Преобладающие диастереомеры 11а, 12а, 16а имеют Л-конфигурацию атома серы, что было доказано методом РСА (рис. 2.2.1.4-2.2.1.6). В этом

случае атом кислорода сульфинильной группы при четвертом атоме углерода направлен в противоположную сторону от метильной группы при третьем атоме углерода. Следовательно, стерически более выгодно образование менее затрудненного Я-диастереомера.

Наилучшие результаты, как по выходу, так и по диастереоселективности получены при окислении каранилсодержащих соединений.

2.4. Сннтез монотерпеннлсульфоннлимидаголов

При взаимодействии сульфидов с избытком окислителя (соотношение сульфид:окислитель 1:2(2.5) в достаточно мягких условиях образуются сульфоны. Так были получены монотерпенсодержащие сульфоны 17-28 при окислении сульфидов 5-16 2.5-кратным избытком кумилгидропероксида в дихлорметане при 40°С (выход 83-98%, схема 2.4.1).

О

Тегр—8—Я СНР.СН2СЬ Тегр-З-Я

5-16

40°С, 7-9 ч

17-28

О

к7 ЭкОк7.

N Н

К(1)

К' /

Щ2)

Я(3)

Теф (1) Тегр (2) Тегр (3) Тегр (4)

Схема 2.4.1

Выделение сульфонов из реакционных смесей проводили методом колоночной хроматографии. Сульфонилимидазолы представляют собой порошки белого или светло-желтого цвета.

Рис. 2.4.1. Общий вид молекулы 21 по данным РСА

Для соединения 21 удалось вырастить кристалл и однозначно установить строение с помощью РСА (рис. 2.4.1). В ИК спектрах полученных сульфонов наблюдались полосы поглощения в областях 1100-1150 и 1300-1350 см"1, характерные для сульфонилыгой группы.

Компьютерная оценка биологической активности

Проведение компьютерной оценки биологической активности осуществлялось при помощи программного пакета PASS Professional. Ныли проведены расчеты вероятности проявления (Ра) и не проявления (Pi) различных видов биологической активности.

Для синтезированных соединений прогнозируются следующие виды биологической активности: ингибирование активности ряда ферментов, антиметастатическая, анальгетическая, противомикотическая,

мембранопротекторная, применение в качестве антагонистов простагландина Е1 и простагландина Н2 и для лечения аденоматозного полипоза с высокой вероятность проявления (Ра от 0.700 до 0.982).

Таким образом, прогноз биологической активности синтезированных монотерпеновых сульфидов, сульфоксидов и сульфонов показывает, что данные соединения обладают широким набором фармакологических эффектов и перспективны для биологических испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Впервые получены неоментил-, миртанил-, каранилсодержащие сульфанилимидазолы путем взаимодействия соответствующих тиолов с тозилатами монотерпеновых спиртов.

2. Установлено, что окисление органическими пероксидами синтезированных сульфидов, содержащих неоментильный и каранильный заместители протекает с умеренной диастереоселективностью. При окислении миртанилсульфаншшмидазолов органическими пероксидами образуется эквимолярная смесь диастереомеров.

3. Показано, что при окислении в условиях хиралыюго катализа для каранилсодежащих сульфидов наблюдается дополнительная индукция хиральности: диастереоселективность увеличивается от 56% (в условиях ахирального окисления) до 100%.

4. 2-[(Д)-каранилсульфинил]-Ш-имидазол и 2-[(Я)-каранилсульфинил]-///-бензимидазол получены в индивидуальном виде с высокими выходами при окислении соответствующих сульфидов системой Кагана-Модены в присутствии (+)-L)HT

5. Показано, что для монотерпеновых сульфидов, содержащих незамещенный имидазольный фрагмент, диоксид хлора является хемоселективпым окислителем сульфидов — образуются соответствующие сульфинильные производные без примеси хлорированных продуктов.

6. Все неоментил- и каранилсодержащие сульфоксиды выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии и с помощью данных РСА и корреляции данных ЯМР 'Н и РСА установлена их абсолютная конфигурация.

7. Впервые получены монотерпенилсульфонилимидазолы окислением соответствующих сульфидов кумилгидропероксидом.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Слепухин ПЛ., Кучин A.B. Синтез неоментилсульфанилимидазолов // ХПС. - 2011. - К б. - С. 789-792.

2. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Слепухин П.А., Кучин A.B. Асимметрическое окисление неоментилсодержащих гетероциклических сульфидов // ЖОрХ. - 2012. —Т. 48. —№ 1.-С. 118-123.

3. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Фролова J1.J1., Кучин A.B. Синтез новых монотерпеновых сульфонилимидазолов // ХПС. —2012. —N. 1. - С. 38-42.

4. Demakova M.Ya., Sudarikov D.V., Rubtsova SA., Popov A.V., Frolova L.L., Slepukhin P.A., Kuchin A.V. Synthesis and Asymmetric Oxidation of (Caranylsulfanyl)-l /7-imidazoles // Helv. chim. Acta. - 2012. - V.95. - P. 940-950.

5. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова C.A., Груздев И.В., Кучин A.B. Взаимодействие 1-метил-2-терпенилсульфанилимидазолов с диоксидом хлора // ЖОрХ. - 2012. -Т.48. -№11. - С. 1510-1512.

6. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и окисление имидазолсодержащих неоментилсульфидов // Тезисы докладов Первой конференции серии ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». - Санкт-Петербург, 2010.-С. 239.

7. Рубцова С.А., Тимппша A.B., Судариков Д.В., Изместьев Е.С., Демакова М.Я., Кучин A.B. Сшгтез и окисление серосодержащих монотерпеноидов // Тезисы

докладов Первой конференции серии ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 284.

8. Судариков Д.В., Демакова М.Я., Изместьев Е.С., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и окисление оптически активных терпеновых сульфидов и дисульфидов // Тезисы докладов ХП1 Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск, 2010. - С. 70.

9. Демакова М.Я., Рубцова С.А. Синтез и окисление цис-миртанилсульфанилимидазолов // Тезисы докладов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире». -Санкт-Петербург, 2011. - С. 302-303.

10. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Асимметрическое окисление гетероциклических неоментилсульфидов // Тезисы докладов Второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск, 2011. - С. 140.

11. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и окисление имидазолсодержащих миртанилсульфидов // Тезисы докладов XIV молодежной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2011. - С. 341-342.

12. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и асимметрическое окисление монотерпеновых гетероциклических сульфидов // Тезисы докладов Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». - Сыктывкар, 2011. - С. 48.

13. Рубцова CA., Демакова М.Я., Судариков Д.В., Родыгин К.С., Кучин A.B. Асимметрическое окисление полифункциональных сульфидов // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. — Волгоград, 2011. — С. 77.

14. Demakova M.Ya., Sudarikov D.V., Rubtsova S.A., Kutchin A.V. Synthesis and asymmetric oxidation of caranyl containing heterocyclic sulfides // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 87.

15. Рубцова C.A., Судариков Д.В., Демакова М.Я., Изместьев Е.С., Тимшина A.B., Кучин A.B. Асимметрическое окисление серосодержащих терпеноидов // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар, 2011. - С. 9.

16. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез новых гетероциклических монотерпеновых сульфоксидов // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Сыктывкар, 2011. - С. 49.

17. Рубцова С .А., Судариков Д.В., Логинова И.В., Тимшина A.B., Демакова М.Я., Кучин A.B. Синтез и селективное окисление полифункциональных сульфидов // Тезисы докладов Симпозиума «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элеменгоорганических соединений». - Санкт-Петербург, 2011. - С. 59.

18. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С .А.. Кучин A.B. Синтез монотерпеновых сульфонилимидазолов // Тезисы докладов Симпозиума «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элеменгоорганических соединений». - Санкт-11етербург, 2011. - С. 127.

19. Демакова М.Я., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Синтез и асимметрическое окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов // 'Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 58.

20. Демакова МЛ., Судариков Д.В., Рубцова С.А., Кучин A.B. Окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов диоксидом хлора // Тезисы докладов XV молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа, 2012. - С.128-129.

21. Рубцова С .А., Судариков Д.В., Демакова М.Я., Родыгин К.С., Кучин A.B. Синтез оптически активных полифункциональных сульфоксидов - перспективных физиологически активных соединений // Тезисы докладов IV международной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.А.Ахрема «Химия, структура и функция билмолекул». - Минск, 2012. - С. 185-186.

Выражаю благодарность своему научному руководителю д.х.н. Рубцовой Светлане Альбертовне за руководство и постоянную поддержку в проведении данной работы.

Выражаю глубокую признательность сотрудникам Института химии Коми НЦ УрО РАН к.х.н. Сударикову Денису Владимировичу за участие в руководстве над данной работой и к.х.н. Фроловой Ларисе Леонидовне за неоценгшую помои\ь в активном обсуждении результатов.

Автор приносит искреннюю благодарность сотруднику Института органического синтеза им. И.Я. Иостовского VpU РАИ к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу, принимавшему участие в проведении обсуждения данных рентгеноструктурных исследований.

Автор благодарит н.с. Дворникову И А. за измерение удельного вращения исследуемых образцов, Ипатову К.У., Кривошапкину Е.Ф. за регистращю ИК-спектров, Алексеева H.H., Кузнецова С.11., Зайнуллину E.H. за регистрацию ЯМИ-спектров.

Заказ № 54_'Тираж 100 экз.

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, ГС11, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48

ВВЕДЕНИЕ.

1 Литературный обзор.

МЕТОДЫ СИНТЕЗА ДИАСТЕРЕОМЕРНО ЧИСТЫХ И ДИАСТЕРЕОМЕРНО ОБОГАЩЕННЫХ СУЛЬФОКСИДОВ.

1.1 Использование нуклеофильных реагентов в синтезе диастереомерных сульфоксидов.

1.1.1 Синтезы с участием С-нуклеофилов.

1.1.2 Синтезы с участием гетероатомных нуклеофилов.

1.1.3 Металлокомплексный катализ.

1.2 Диастереоселективное сульфоксидирование.

2 Обсуждение результатов.

СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ МОНОТЕРПЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФАНИЛИМИДАЗОЛОВ.

2.1 Синтез монотерпенсодержащих сульфидов.

2. 2 Асимметрическое окисление монотерпеновых сульфидов ахиральными окислителями.

2.2.1 Окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов органическими пероксидами.

2.2.2 Окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов диоксидом хлора

2.3 Окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов в условиях хирального катализа.

2.4 Синтез монотерпеновых сульфонилимидазолов.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Исходные реагенты и оборудование.

3.2 Методики синтеза и характеристики соединений.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Исследования, посвященные изучению химии терпеновых сульфидов, содержащих имидазольный заместитель, а также продуктов их окисления - сульфоксидов и сульфонов, несомненно представляют интерес, так как соединения этого класса находят широкое применение [1-3]. Гетероциклические сульфанильные и сульфинильные производные являются компонентами многочисленных лекарственных препаратов [4]. Это противоязвенные препараты, ингибиторы склеивания тромбоцитов [5], мощные антидепрессанты, иммуносупрессоры, активаторы и антагонисты калиевого и кальциевого каналов. Сульфоксиды демонстрируют высокую активность против некоторых видов опухолей. Соединения, содержащие сульфонильную группу, используются как противовирусные и противовоспалительные препараты [6].

В последнее время на многочисленных примерах показано, что физиологическая активность препаратов напрямую связана с пространственным строением этих соединений. Различные стереоизомеры могут проявлять прямо противоположную активность. В связи с этим особо важной задачей является синтез энантиомерно или диастереомерно чистых сульфинильных производных. Удобным способом синтеза новых оптически активных соединений является химическая модификация оптически чистых природных монотерпеноидов. Монотерпеноиды широко распространены в природе и являются коммерчески доступными. Следует отметить, что введение липофильного терпенового фрагмента в структуру известных биологически активных соединений в ряде случаев существенно влияет на биологическую активность последних [7].

Особый интерес представляет гомохиральные сульфоксиды, имеющие асимметрический атом серы. Такие соединения могут быть получены методом диастереоселективного окисления соответствующих сульфидов, содержащих в своем составе хиральный терпеновый фрагмент. Реакция окисления сульфидов 4 до сульфоксидов и сульфонов достаточно хорошо изучена. Селективный асимметрический синтез протекает по более сложным схемам, механизмы которых не до конца изучены. Поэтому изучение закономерностей получения индивидуальных стереоизомеров сульфоксидов в различных условиях, в том числе с использованием металлокомплексного катализа, является актуальной задачей.

Целью работы являлся синтез и стереоселективное окисление новых имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов на основе природных монотерпеноидов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) синтез монотерпеновых сульфанилимидазолов;

2) изучение селективности реакции окисления терпенилсульфанилимидазолов органическими пероксидами;

3) изучение селективности и стереохимии реакции окисления полученных сульфидов в условиях хирального катализа;

4) изучение реакционной способности диоксида хлора при взаимодействии с терпенилсульфанилимидазолами.

Научная новизна. Впервые получены и охарактеризованы сульфиды, сульфоксиды, сульфоны (52 соединения), содержащие имидазольные и монотерпеновые фрагменты ментановой, пинановой и карановой структуры. Установлено, что органические пероксиды позволяют получить неоментил- и каранилсульфинилимидазолы с умеренной диастереоселективностью. Показано, что диоксид хлора является хемоселективным окислителем 1Н-имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов, в то время как основным продуктом взаимодействия 1-метил-2-терпенилсульфанилимидазолов с СЮ2 являются 5'-хлорпроизводные. Показано, что 2-каранилсульфанил-1Н-имидазол и 2-каранилсульфанилбензимидазол стереоспецифично окисляются до (-Я,?)-сульфоксидов при использовании систем Больма и Кагана-Модены соответственно. Впервые выделены и охарактеризованы индивидуальные диастереомеры неоментил- и каранилсульфинилимидазолов и установлена их абсолютная конфигурация.

Практическая значимость. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления монотерпенсодержащих сульфидов, связанные с выбором окислителя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Полученные результаты позволяют регулировать направление реакции окисления в сторону образования целевого продукта. Получены новые потенциально физиологически активные соединения, которые могут найти применение в медицине, а также в асимметрическом синтезе в качестве лигандов и прекурсоров.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 4 международных (Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск, 2011; International Congress on Organic Chemistry, Казань, 2011; XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011; IV международная научная конференция, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.А.Ахрема «Химия, структура и функция билмолекул», Минск, 2012) и 9 российских (Первая конференция серии ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса», С.-Петербург, 2010 (2); XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 2010; V Всероссийская конференция студентов и аспирантов «Химия в современном мире», С.-Петербург, 2011; XIV Молодежная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 2011; Всероссийская молодежная научная конференция «Химия и технология новых веществ и материалов», Сыктывкар, 2011; VII Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ», Сыктывкар, 2011 (2); Симпозиум «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений», С.-Петербург, 2011 (2); VI Всероссийская молодежная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов

Менделеев-2012»; XV молодежная школа-конференция по органической химии, Уфа, 2012) конференциях.

Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (Институте химии Коми НЦ УрО РАН) по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов по программе ОХНМ - 01 (проекты 09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030) и РФФИ (проект 10-03-00969) и в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры России на 2009-2013 годы» по теме «Получение новых природных и полусинтетических физиологически активных веществ для жизнеобеспечения человека и животных на основе низкомолекулярных биорегуляторов из растительного сырья» (№ гос. регистр. 02.740.11.0081).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы (160 наименований). Объем работы 123 страницы машинописного текста, включая 46 схем, 22 рисунка и 8 таблиц. В первой главе приведен аналитический обзор методов синтеза диастереомерно чистых и диастереомерно обогащенных сульфоксидов. Вторая глава посвящена обсуждению результатов проведенных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные - методы получения веществ и их характеристики.

выводы

1. Впервые получены неоментил-, миртанил-, каранилсодержащие сульфанилимидазолы путем взаимодействия соответствующих тиолов с тозилатами монотерпеновых спиртов. Показано, что выбор условий проведения данной реакции зависит от природы тиола - при использовании 1Н- и 1-метил-2-меркаптоимидазолов предпочтительнее использование гидроксида калия, а в случае меркаптобензимидазола - системы ТВА1/С82С03.

2. Установлено, что окисление органическими пероксидами синтезированных сульфидов, содержащих неоментильный и каранильный заместители протекает с умеренной диастереоселективностью. При окислении миртанилсульфанилимидазолов органическими пероксидами образуется эквимолярная смесь диастереомеров.

3. Показано, что при окислении в условиях хирального катализа для каранилсодежащих сульфидов наблюдается дополнительная индукция хиральности: диастереоселективность увеличивается от 56% (в условиях ахирального окисления) до 100%.

4. 2-[(7?)-каранилсульфинил]-7//-имидазол и 2-[(7?)-каранилсульфинил]-///-бензимидазол получены в индивидуальном виде с высокими выходами при окислении соответствующих сульфидов системой Кагана-Модены в присутствии (+)-ОЕТ

5. Показано, что для монотерпеновых сульфидов, содержащих незамещенный имидазольный фрагмент, диоксид хлора является хемоселективным окислителем сульфидов - образуются соответствующие сульфинильные производные без примеси хлорированных продуктов.

6. Все неоментил- и каранилсодержащие сульфоксиды выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии и с помощью данных РСА и корреляции данных ЯМР 'Н и РСА установлена их абсолютная конфигурация.

7. Впервые получены монотерпенилсульфонилимидазолы, содержащие неоментановый, пинановый и карановый фрагменты, окислением соответствующих сульфидов кумилгидропероксидом.

1. Holt S., Howden С. W. Omeprazole. Overview and opinion. // Degestive Deseases and Scienses. 1991. V. 36. N. 4. P. 385-393.

2. Толстиков А. Г., Толстиков Г.А., Ившина И. Б., Гришко В. В., Толстикова О. В., Глушков В. А., Хлебникова Т. Б., Волчо К. П. Современные проблемы асимметрического синтеза. Екатеринбург: УрО РАН. 2003. 207 с.

3. Youssef М. S. К., Ahmed R. A. Recent Trends in the Chemistry of Heterocyclic Sulfides, 1990-2000. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements.2006. V.181.P. 1123-1199.

4. Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Асимметрическое окисление сульфидов, катализируемое комплексами титана и ванадия, в синтезе биологически активных сульфоксидов. // Успехи химии. 2009. Т. 78. №5. С. 494-502.

5. Duclos Jr.R.I., Lu D., Guo J., Makriyannis A. Synthesis and characterization of 2-substituted bornane pharmacophores for novel cannabinergic ligands. // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 5587-5589.

6. Collins S. G., Maguire A. R. Aryl Sulfoxides and S-Arylsulfimides. // Sci. Synth.2007. V.31a. P. 907.

7. Pellissier H. Use of chiral sulfoxides in asymmetric synthesis. // Tetrahedron. 2006. V.62. P. 5559-5601.

8. O'Mahony G. E., Kelly P., Lawrence S. E., Maguire A. R. Synthesis ofenantioenriched sulfoxides. // ARKIVOC. 201 l(i). P. 1-110.106

9. Solladie G., Demailly G., Greek C. Reduction of beta-keto sulfoxides: a highly efficient asymmetric synthesis of both enantiomers of allylic alcohols. // J. Org. Chem. 1985. V.50(9). P. 1552-1554.

10. Farina V., Reeves J. Т., Senanayake С. H., Song J. J. Asymmetric Synthesis of Active Pharmaceutical Ingredients. // Chem. Rev. 2006. 106(7). P. 2734-2793.

11. Hauser F. M., Ellenberger S. R., Clardy J. C., Bass L. S. Sulfoxide-mediated intramolecular hydroxylation of a remote olefin in an acyclic system. // J. Am. Chem. Soc. 1984. 106(8). P. 2458-2459.

12. Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. Основы стереохимии. БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007.-С. 119

13. Ozaki S., de Montellano P.R.O. Molecular Engineering of Horseradish Peroxidase: Thioether Sulfoxidation and Styrene Epoxidation by Phe-41 Leucine and Threonine Mutants. // J. Am. Chem. Soc. 1995. 117(27). P. 7056-7064.

14. Colonna S., Gaggero N., Pasta P., Ottolina G. Enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides catalysed by bacterial cyclohexanone monooxygenases. // Chem.Commun. 1996. P. 2303-2307.

15. Bethell D., Page P.C.B., Vahedi H. Catalytic Asymmetric Oxidation of Sulfides to Sulfoxides Mediated by Chiral 3-Substituted-l,2-benzisothiazole 1,1-Dioxides. // J. Org. Chem. 2000. 65(21). P. 7256-7256.

16. Shustov G.V., Varlamov S.V., Chervin I.I., Aliev A.E., Kostyanovsky R.G., Kim

17. D., Rauk A. Asymmetric nitrogen. 72. Geminal systems. 46. N-Chlorooxaziridines:107optical activation, absolute configuration, and chiroptical properties. // J. Am. Chem. Soc. 1989. 111(12). P. 4210-4215.

18. Blaser H.U., Spindler F., Studer M. Enantioselective catalysis in fine chemicals production. //Appl.Catal. A: General. 2001. V.221. P. 119-143.

19. Marino J. P., Anna L. J., de la Pradilla R. F., Martinez M. V., Montero C., Viso A. Sulfoxide-Controlled Sn2' Displacements between Cyanocuprates and Epoxy Vinyl Sulfoxides. // J. Org. Chem. 2000. 65(20). P. 6462-6473.

20. Garcia Ruano J. L., Cifuentes Garcia M., Martin Castro A. M., Rodriguez Ramos J. H. First Highly Stereoselective Synthesis of Fungicide Systhane. // Org. Lett. -2002. 4(1). P. 55-57.

21. Brebion F., Delouvrie B., Najera F., Fensterbank L., Malacria M., Vaissermann J.

22. Highly Diastereoselective Conjugate Addition to Alkylidene Bis(Sulfoxides):108

23. Asymmetric Synthesis of (+)-erythro-Roccellic Acid. // Angew. Chem., Int. Ed. 2003. V.42. P. 5342-5345.

24. Brebion F., Goddard J. P., Fensterbank L.; Malacria M. Highly Diastereoselective Michael Additions onto Dienyl Bis-Sulfoxides. // Synthesis. 2005. V.14. P. 24492452.

25. Sklute G., Amsallem D., Shabli A., Varghese J. P., Marek I. Four-Component Reactions for a New Diastereoselective Synthesis of Chiral Quaternary Centers. // J. Am. Chem. Soc. 2003. 125(39). P. 11776-11777.

26. De la Pradilla R. F., Viso A., Castro S., Fernandez J., Manzano P., Tortosa M. Sulfoxide-controlled SN2' displacements between cuprates and vinyl and alkynyl epoxy sulfoxides. // Tetrahedron. 2004. V.60. P. 8171-8180.

27. Wudl F., Lee T. B. K. Novel asymmetric synthesis of chiral sulphoxides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. P.61-62.

28. Pyne S. Intramolecular addition of amines to chiral vinyl sulfoxides, total synthesis of (^)-(+)-canadine. // Tetrahedron Lett. 1987. V.28. P. 4737^1740.

29. Ridley D. D., Smal M. A. Use of carbohydrates in the preparation of optically active sulphoxides. // Chem. Commun. 1981. P.505-506.

30. Ridley D. D., Smal M. A. Preparation of arenesulfinic esters of l,2:5,6-Di-0-cyclohexylidene-a-D-glucofuranose, and their conversion into optically active sulfoxides. //Aust. J. Chem. 1982. V.35. P.495-501.

31. Llera J.M., Fernandez I., Alcudia F. An efficient synthesis of both enantiomers of chiral non racemic methylsulfoxides from DAG. // Tetrahedron Lett. 1991. V.32. P. 7299-7302.

32. Fernandez I., Khiar N., Lhera J.M., Alcudia F. Asymmetric synthesis of alkane-and arenesulfinates of diacetone-D-glucose (DAG): an improved and general route to both enantiomerically pure sulfoxides. // J. Org. Chem. 1992. 57(25). P. 6789-6796.

33. Alcudia F., Fernandez I., Khiar N., Llera J. M. Synthesis of Alkyl and Aryl Sulfinates of DAG: An Improved and General Route to Both Enantiomerically Pure Sulfoxides. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elements. 1993. V.74. P.393-394.

34. Khiar N., Fenandez I., Alcudia F. Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds Bearing a Chiral Sulfinyl Group. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elements. 1993. V.74. P.405-406.

35. Khiar N., Fernandez I., Alcudia F. Asymmetric synthesis of optically pure tert-butyl sulfoxides using the "DAG methodology". // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 5719-5722.

36. Fernandez I., Khiar N., Roca A., Benabra A., Alcudia A., Esparter J. L., Alcudia F. A generalization of the base effect on the diastereoselective synthesis of sulfinic and phosphinic esters. // Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P. 2029-2032.

37. Carreno M.C. Applications of Sulfoxides to Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds. // Chem. Rev. 1995. 95(6). P. 1717-1760.

38. Montoro R., Marquez F., Llebaria A., Delgado A. Diastereoselective Route to Piperidine and Indolizidine Scaffolds From Enantiopure Vinylsulflnyl-Containing Amino Alcohols. // Eur. J. Org. Chem. 2003. P. 217-223.

39. Tsuchihashi G., Mitamura S., Ogura K. A stereochemical study on the addition of an alkoxide anion to an a,P-unsaturated sulfoxide. // Tetrahedron Lett. 1973. V.14. P. 2469-2470.

40. De la Pradilla R.F., Tortosa M. Sulfoxide-Directed Enantioselective Synthesis of Functionalized Dihydropyrans. // Org. Lett. 2004. 6(13). P. 2157- 2160.

41. Forristal I., Lawson K. R., Rayner C. M. Stereoselective conjugate addition of thiolate nucleophiles to (E)-y-hydroxy-a,B-unsaturated sulfoxides and sulfones. // Sulfur Lett. 2003. V.26. P.89-94.

42. De la Pradilla R.F., Fernandez J., Manzano P., Mendez P., Priego J., Tortosa M., Viso A., Martinez-Ripoll M., Rodriguez A. Nucleophilic Epoxidation of a'-Hydroxy Vinyl Sulfoxides. // J. Org. Chem. 2002. 67(23). P. 8166-8177.

43. De la Pradilla R. F., Buergo M. V., Manzano P., Montero C., Priego J., Viso A., Cano F. H., Martinez-Alcazar M. P. Nucleophilic epoxidation of y-hydroxyvinyl sulfoxide derivatives. // J. Org. Chem. 2003. V.68. P. 4797-4805.

44. Fernandez I., Khiar N. Recent Developments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides. // Chem. Rev. 2003. 103(9). P. 3651-3706.

45. Hegedus L. S. Transition Metals. In The Synthesis of Complex Organic Molecules; University Science Books: Mill Valley, CA, 1994. P.337.

46. Hiroi K., Arinaga Y. Transition metal-catalyzed asymmetric vinylcyclopropanecyclopentene rearrangements. Asymmetric synthesis of cyclopentane derivativesusing chiral sulfoxides as chiral sources. // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. P. 153-156.112

47. Hiroi K., Onuma H., Arinaga Y. Asymmetric Induction in the Palladium-catalyzed Nucleophilic Substitution Reactions of Chiral P-Sulfinylallylic Systems. // ChemLett. 1995. V.35. P. 1099-1100.

48. Henrich M., Delgado A., Molins E., Roig A., Llebaria A. Nucleophile-dependent stereodivergence in the Pd-catalyzed intramolecular cyclization of 2-(p-tolylsulfinyl)allylacetates. // Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P. 4259^1262.

49. Villar J. M., Delgado A., Llebaria A., Moreto J. M., Molins E., Miravitles C. Asymmetric approaches to cyclopentenones in the Ni(0)-promoted cyclocarbonylation reaction of allyl halides and acetylenes. // Tetrahedron. 1996. V.52. P. 10525-10546.

50. Diaz Buezo N., Mancheno O. G., Carretero J. C. The 2-(N,N-Dimethylamino)phenylsulflnyl Group as an Efficient Chiral Auxiliary in Intramolecular Heck Reactions. // Org. Lett. 2000. 2(10). P. 1451-1454.

51. Diaz Buezo N., de la Rosa J.C., Priego J., Alonso I., Carretero J.C. Sulfoxides as Stereochemical Controllers in Intermolecular Heck Reactions. // Chem.—Eur. J. 2001. V.7. P. 3890-3900.

52. De la Rosa J. C., Diaz N., Carretero J. C. Asymmetric synthesis of 1-aryl and 1,3-diarylcyclopentenes by the Heck reaction of 1-sulfinylcyclopentenes with iodoarenes. //Tetrahedron Lett. 2000. V.41. P. 4107-4111.

53. Marquez F., Llebaria A., Delgado A. Diastereoselective allylation of aldehydes with an enantiopure 2-sulfinylallyl halide under environmentally friendly Barbiertype conditions. // Org. Lett. 2000. V.2. P.547-549.

54. Marquez F., Llebaria A., Delgado A. Studies on the diastereoselective allylation of aldehydes with enantiopure 2-sulfinylallyl building blocks. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V.12. P. 1625-1634.

55. Marquez F., Montoro R., Llebaria A., Lago E., Molins E., Delgado A. BarbierType Diastereoselective Allylation of a-Amino Aldehydes with an Enantiopure 2-Sulfinylallyl Building Block. // J. Org. Chem. 2002. 67(1). P. 308-311.

56. Hiroi K., Suzuki Y., Kato F., Kyo Y. Stereochemistry of transition metal catalyzed asymmetric intramolecular allyl transfer in chiral a-sulfinyl allylic esters. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V. 12. P. 37^10.

57. Broutin P.-E., Colobert F. Enantiopure P-Hydroxysulfoxide Derivatives as Novel Chiral Auxiliaries in Asymmetric Biaryl Suzuki Reactions. // Org. Lett. 2003. 5(18). P. 3281-3284.

58. Broutin P.-E., Colobert F. An Asymmetric Biaryl Suzuki Cross-Coupling Reaction: Stereogenic Benzylic Carbinols as Chiral Auxiliaries. // Eur. J. Org. Chem. 2005. V.6. P. 1113-1128.

59. Broutin P.-E., Colobert F. Efficient Stereochemical Controllers in Biaryl Suzuki Coupling Reactions: Benzylic Carbinols Bearing in P-Position Thioether, Dimethylamino, or Sulfoxide Groups. // Org. Lett. 2005. V.7. P.3737-3740.

60. Maezaki N., Yagi S., Ohsawa S., Ohishi H., Tanaka T. Synthesis of chiral vinylic sulfoxides by Pd-catalyzed asymmetric sulfinylzincation. // Tetrahedron. 2003. V.59. P. 9895-9906.

61. Maezaki N., Yagi S., Ohsawa S., Ohishi H., Tanaka T. Pd-catalyzed asymmetric sulfinylzincation of 1-alkynoates using 1-alkynyl sulfoxides bearing a chiral auxiliary. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. V.13. P. 1961-1964.

62. Maezaki N., Sawamoto H., Ishihara H., Tanaka T. Diastereoselective Ni(0)-catalyzed carbocyclization to chiral vinylic sulfoxide. // Chem. Commun. 2005. P.3992-3994.

63. Khiar N. Determination of the absolute configuration of sulfinyl glycosides: the role of the exo-anomeric effect. // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. P. 9059-9063.

64. Crich D., Mataka J., Sun S., Lam K.-C., Rheingold A. L., Wink D.

65. Stereoselective sulfoxidation of a-mannopyranosyl thioglycosides: the exo-anomericeffect in action. // Chem. Commun. 1998. P.2763-2764.114

66. Singh S., Kumar S., Chimni S.S. Humicola lanuginosa lipase-catalyzed enantioselective resolution of |3-hydroxy sulfides: versatile synthons for enantiopure (3-hydroxy sulfoxides. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V.12. P. 2457-2462.

67. Hoveyda A.H., Evans D.A., Fu G.C. Substrate-Directable Chemical Reactions. // Chem. Rev. 1993. V.93. P.1307-1370.

68. Timshina A.V., Rubtsowa S.A., Kodess M. I., Matochkina E.G., Slepukhin P.A., Kuchin A.V. Asymmetrical oxidation of menthone dithiolane. // Russ. J. Org. Chem. 2008. V.44. №7. P. 1043-1048.

69. Osakada F., Kawato Yu., Kume T., Katsuki H., Sugimoto H., Akaike A. Serofendic Acid, a Sulfur-Containing Diterpenoid Derived from Fetal Calf Serum, Attenuates Reactive Oxygen Species-Induced Oxidative Stress in Cultured Striatal

70. Neurons. // The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics. 2004. V.311. P.51-59.

71. Davis F.A., Weismiller M.C., Murphy C.K., Reddy R.T., Chen B.-C. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)sulfonyl.oxaziridines. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 7274-7285.

72. Li W., Hwang D. J., Cremer D., Joo H., Kraka E., Kim J., Ross C.R., Nguyen V.Q., Dalton J.T., Miller D.D. Structure determination of chiral sulfoxide in diastereomeric bicalutamide derivatives. // Chirality. 2009. V.21. P. 578-583.

73. Ikemoto T., Nishiguchi A., Ito T., Tawada H. Unusual asymmetric oxidation of sulfide; the diastereoselective oxidation of prochiral sulfide-chiral acid salt with hydrogen peroxide without metal. // Tetrahedron. 2005. V.61. P. 5043-5048.

74. Ostrycharz E. Ph.D. Thesis, Wroclaw University of Technology, Wroclaw, 2001.

75. Wojaczynska E., Wojaczynski Ja. Enantioselective Synthesis of Sulfoxides: 2000-2009. // Chem. Rew. 2010. V.110. P.4303-4356.

76. Skarzéwski J., Siedlecka R., Wojaczynska E., Zieliriska-Blajet M. A new and efficient route to homochiral y-hydroxysulfoxides and y-hydroxysulfones. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. V.13. P. 2105-2111.

77. Siedlecka R., Wojaczynska E., Skarzéwski J. Chiral pyrrolidine thioethers: effective nitrogen-sulfur donating ligands in palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylations. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. V.15. P. 1437-1444.

78. Fugmann B., Arnold S., Steglich W., Fleischhauer J., Repges C., Koslowski A., Raabe G. Pigments from the Puffball Calvatia rubro-flava Isolation, Structural Elucidation and Synthesis. // Eur. J. Org. Chem. 2001. P. 3097-3104.

79. Cardellicchio C., Naso F., Capozzi M.A.M. A convenient route to the phosphorus and sulfur stereoisomers of ethyl menthylmethylsulfinyl)methylphosphonate. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. V.15. P. 1471-1476. ,

80. Cardellicchio C., Fracchiolla G., Naso F., Tortorella P. Enantio- or Diastereoselective Oxidation of (Methylthio)methylphosphonates as a Route to Precursors of Chiral Sulfoxides. // Tetrahedron. 1999. V.55. P.525-532.

81. Clayden J., Mitjans D., Youssef L.H. Lithium-Sulfoxide-Lithium Exchange for the Asymmetric Synthesis of Atropisomers under Thermodynamic Control. // J. Am. Chem. Soc. 2002. 124(19). P. 5266-5267.

82. Betson M. S., Clayden J., Helliwell M., Mitjans D. Kinetic and thermodynamic stereocontrol in the atroposelective formation of sulfoxides by oxidation of 2-sulfanyl-1 -naphthamides. // Org. Biomol. Chem. 2005. V.3. P.3898-3904.

83. González-Rodríguez D., Torres T. A diastereoselective process induced in a curved aromatic molecule: oxidation of thioether-substituted subphthalocyanines. // Tetrahedron Lett. 2009. V.50. P. 860-862.

84. Hitchcock P. B., Rowlands G. J., Seacome R. J. The synthesis and directed ortho-lithiation of 4-tert-butylsulfinyl2.2.paracyclophane. // Org. Biomol. Chem. 2005. V.3. P.3873-3876.

85. Delia Sala G., Labano S., Lattanzi A., Scettri A. Diastereoselective oxidation of P-hydroxysulfides with TBHP: a comparative study of titanocenes and Ti(Oz'-Pr)4 as catalysts. // Tetrahedron. 2002. V.58. P. 6679-6683.

86. Glass R.S., Singh W.P. Diastereoselective oxidation of substituted thietanes and stereoselective oxidation of their sulfoxides. // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. N.32. P.5809-5812.

87. Delia Sala G., Labano S., Lattanzi A., Tedesco C., Scettri A. Titanocene Dichloride as a Convenient Catalyst for the Diastereoselective Oxidation of 2-Substituted 1,3-Dithianes and 1,3-Dithiolanes. // Synthesis. 2002. P.505-510.

88. Russo A., Lattanzi A. Hydrogen-Bonding Catalysis: Mild and Highly Chemoselective Oxidation of Sulfides. //AdV. Synth. Catal. 2009. 351. P. 521-524.

89. Hutton C. A., Jaber R., Otaegui M., Turner J. J., Turner P., White J. M., Bacskay G. B. Stereochemical and conformational consequences of the oxidation of 1,4-thiazane-3,5-dicarboxylates. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2002. P. 1066-1071.

90. Shimazaki M., Takahashi M., Komatsu H., Ohta A., Kaji K., Kadoma Y. ortho-Sulfenylation of N,N-Dimethyl-l-phenylethylamine and Oxidation of the Resultant Sulfides. // Synthesis. 1992. P. 555-557.

91. Shimazaki M., Komatsu H., Ohta A., Kadoma Y. Asymmetric Synthesis of (-)-(£)-5-Hydroxy-5-isopropyl-3-hepten-2-one, A Cembrane-Derived Compound from Greek Tobacco. // Synthesis. 1992. P. 957-958.

92. Quallich G.J., Lackey J.W. Diastereoselective oxidation of sulfides to sulfoxides with potassium peroxymonosulfate. // Tetrahedron Lett. 1990. V.31. N.26. P.3685-3686.

93. De Lucchi O. Self-induced asymmetric oxidation of sulfides as a way of preparation of optically active reagents. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1988. V.97. P.679-690.

94. Breithschuh R., Seebach D. Herstellung enantiomerenenreichener Sulfoxide aus Milchsäure und 3-Hydroxybuttersäure: Isopropenyl-tolyl-sulfoxid und 2-(Phenylsulfinyl)acrylester. // Synthesis. 1992. P. 1170-1178.

95. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Farina S., Montanari V. Synthesis of configurationally stable allylic sulphoxides via diastereoselective oxidation. // Tetrahedron. 1987.V.43.P. 1013-1018.

96. Escher B.M., Haynes R.K., Kremmydas S., Ridley D.D. A Simple Route to (R)-(+)-4-t-Butoxycyclopent-2-enone. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. P. 137138.

97. Davis M., Wu W.-Y. A Simple and Efficient Preparation of Penicillin V ß-Sulfoxide. //Aust. J. Chem. 1986. V.39. P.l 165-1166.

98. Pattenden G., Thom S.M. Polyene Macrolactam Construction Using a Stille Vinyl-Vinyl Coupling Protocol: An Approach to the Antitumour Antibiotic Substance Leinamycin. // Synlett. 1993. P.215-216.

99. Daneion G.O., Mata E.G., Mascaretti O.A. Selective oxidation of penicillin derivatives to penicillin (1R) and (15)-sulfoxides using dimethyldioxirane. // Tetrahedron Lett. 1993. V.34. P. 7877-7880.

100. Glass R.S., Liu Y. Diastereoselective oxidation of substituted l,2-dithiolan-3-ones. // Tetrahedron Lett. 1994. V.23. P. 3887-3888.

101. Sato T., Otera J. Oxidation of Aryl Sulfides to the Sulfoxides with High Diastereoselectivity. // Synlett. 1995. P. 365-366.

102. Adam W., Golsch D. Thianthrene 5-0xide (SSO) as a Mechanistic Probe of the Electrophilic Character in the Oxygen Transfer by Dioxiranes. // Chem Ber. 1994. V.127. P.l 111-1113.

103. Buist P.H., Marecak D.M. Stereochemical analysis of a quasisymmetrical dialkyl sulfoxide obtained by a diverted biodehydrogenation reaction. // J.Am.Chem.Soc. 1991. V.113. P.5877-5878.

104. Bower E.F., Williams J.M.J. Diastereoselective oxidation of arylsulfides. // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. P. 7111-7114.

105. Bower E.F., Martin C.J., Rawson D.J., Slawin A.M.Z., Williams J.M.J. Diastereoselective conversion of sulfides into sulfoxides. 1,5- and 1,6-Asymmetric induction. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1995. V.l. P. 333-342.

106. Gant T.G., Meyers A.I. The chemistry of 2-oxazolines (1985-present). // Tetrahedron. 1994. V.50. P.2297-2360.

107. Komatsu N., Nishibayashi Y., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides using i?-(+)-binaphthol. // Tetrahedron Lett. 1992. V.33. P. 5391-5394.

108. Komatsu N., Hashizume M., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides with tert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary. // J. Org. Chem. 1993. 58(26). P. 4529^1533.

109. Porse B. T., Kirillov S. V., Awayez M. J., Ottenheijm H. C. J., Garrett R. A. Direct crosslinking of the antitumor antibiotic sparsomycin, and its derivatives, to

110. А2602 in the peptidyl transferase center of 23S-like rRNA within ribosome-tRNA complexes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. V.96. P.9003-9008.

111. Ubukata M., Morita T., Uramoto M., Osada H. Sparoxomycins A1 and A2, New Inducers of the Flat Reversion of NRK Cells Transformed by Temperature Sensitive Rons Sarcoma Virus. // J. Antibiot. 1996. V.49. P. 1096-1100.

112. Реутов О.А. Органическая химия: В 4-х частях. 4.2 / Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. 3-е изд., испр. - М.:БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. -623 е.: ил.

113. Braddock D.C., Pouwer R.H., Burton J.W., Broadwith P. Clarification of the Stereochemical Course of Nucleophilic Substitution of Arylsulfonate-Based Nucleophile Assisting Leaving Groups. // J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 6042-6049.

114. Cheng Y.-J., Hwu T.-Y., Hsu J.-H., Luh T.-Y. Intrachain energy transfer in silylene-spaced alternating donor-acceptor divinylarene copolymers. // Chem. Commun. 2002. P. 1978-1979.

115. Giampaolo G., Luciano L., Fabio P. Alkylmetal asymmetric reduction. 13. A sterically crowded chiral organoaluminum compound as a reducing agent of ketones. // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 310 313.

116. Scianowski J., Rafinski Z., Wojtczak A. Syntheses and Reactions of New Optically Active Terpene Dialkyl Diselenides. // European Journal of Organic Chemistry. 2006. V. 2006. P. 3216-3225.

117. Salvatore R.N., Smith R.A., Nischwitz A.K., Gavin T. A mild and highly convenient chemoselective alkylation of thiols using Cs2C03-TBAI. // Tetrahedron Letters. 2005. V.46. P. 8931-8935.

118. Тен Т.Н., Бурова Т.Г., Баранов В.И. О механизме процесса переноса протона в имидазоле. // Ж. Струк. Хим. 2007. №4. С. 674-685.

119. Кальбрус В. Загрязнение окружающей среды диоксинами и фуранами целлюлозно-бумажной промышленности. Целлюлоза, бумага, картон. 1997. № 5-6. С. 42-43.

120. Руководство по контролю качества питьевой воды. ВОЗ. Женева, 1986. Т. 1. 126 с.

121. Добрышин К. Д. Новые отбеливающие вещества. Москва. Лесная промышленность. 1968. 153 с.

122. Пат. 5.405.549. Generation of Chlorine Dioxide in a Non-aqueous Medium.

123. Федорова E. В. Окисление органических сульфидов пероксидом водорода в присутствии ванадиевых пероксокомплексов. / Диссертация на соискание степени кандидата химических наук. / Е. В. Федорова. Москва, - 2003. - 150 с.

124. Jeong Y.-C., Kang Е. J., Ahn К.-Н. Electronic Effects of Substituents in Sulfides: Mechanism Elucidation of Vanadium Catalyzed Sulfoxidation. / Bull. Korean Chem. Soc. 2009. V. 30. N. 11. P. 2795 2798.

125. Zeng, Q.-L., Tang H.-Y., Zhang S., Liu J.-C. Enantioselective Sulfide Oxidation Catalyzed by 2,10-Camphanediol Derived Titanium Complex and Its Mechanism. / Chinese Journal of Chemistry. 2008. V.26. P. 1435—1439.

126. Поройков B.B., Филимонов Д.А., Степанчикова A.B. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности. // Хим.-фарм. журнал. 2002. №9. С.20-23.

127. CrysAlis CCD, Version 1.171.29.9, release 23-03-2006: Oxford Diffraction Ltd., 2006.

128. G.M. Sheldrick. // Acta Crystallogr. Sec A. 2008. V. 64. P. 112.

129. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах // Пер. с англ. Соколова Д. Н. Под ред. Березкина В. Г. Москва. Мир. 1981. Т. 1. 616 с. Т. 2. 523 с.

130. Rowe R. A., Jones М. М., Bryant В. Е., Fernelius W. С. Vanadium(IV) оху-(acetylacetonate) // Inorganic Synth. 1957. V.5. P. 113-116.

131. Юрьев В.П., Кучин А.В., Яковлева Т.О., Толстиков Г. А. Гидроалюминирование бициклических монотерпенов. // ЖОХ. 1974. Т.44. С. 2084-2087.

132. Туманова Т. А., Флис И. Е. Физико-химические основы отбелки целлюлозы. Москва. Лесная пром-ть. 1972. С. 236-237.

133. Кучин A.B., Ахметов Jl.И., Юрьев В.П., Толстиков Г.А. Гидроалюминирование олефинов 2-изобутил-1,2-окса-алюмооланом // ЖОХ. 1979. Т.49. С.1567-1572.

134. Cocker W., Shannon P. V. R. and Staniland P. A. The chemistry of terpenes. Part IV. The hydroboronation of (+)-car-3-ene at elevated temperatures. // J. Chem. Soc. 1967. N. 6. P. 915-919.