Синтез и превращение 2-амино-5-алкилтиоэтил-1б3б4-тиадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. В. И. НИКИТИНА

На правах рукописи

О С И М О В Джафар Музаффарович

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АМИНО-5-АЛКИ ЛТИОЭТНЛ-1,3,4 -ТИ АДИ А30Л0В

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ—1992

Работа выполнена в группе химии синтетических биологически активны» веществ Института химии им. В. И. Ннкитнна АН Республики Таджикистан.

доктор химических наук, профессор Сабиров С. С.;

кандидат химических Наук, старший научный сотрудник Исобоев М. Д.

Ведущая организация — государственная академия нефти и галг им. И. М. Губкина, г. Москва.

заседании Специализированного Уч< . .

ученой степени кандидата химических наук при Институте химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063, г. Душанбе, ул. Ай-ни, 299/2.

с диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химш им. В. И. Никитина ЛИ Республики Таджикистан.

Автореферат ргмос.тан ^ » H0*0f>* j 992 г.

Ученый секретарь специализированного со lie га

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор химических наук, профессор Насыров И. М.; кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Шукуров С. Ш.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Защита диссертации состоится

кандидат химических наук

введение

Актуальность проблемы. В настоящее гремя одноп и& актуальных задач современной 'органической химии является синтез малотоксичных и экологически безвредных соединений, которое могли бы найти широкое применение б медицине и сельском хозяйстве. Применение химических средств зашиты от г5оле?ке2, вредителей и сорняков, а тага» регуляторов роста растении занимает особое место з повышении урожайности сельскохогя:*етБен-ных культур.

Аналиа литературных источников показал, что область исследования биологической активности производных 1,3,4--?и£;;;к-зо-лоб а также их конденсированных аналогов безгранична, и представляется перспективным поиск среди соединений этих классов иных видов биологической активности.

В этом в плане исследования по синтезу производных но-1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазоло/З,г-а/нирньг/.дине», изучение их химических превращений, и выязление среди hak соединений g биологической активностью являются актуальными.

Настоящая работа являлась частью плановых исследований лаборатории химии синтетических биологически активных веа.-отг Института химик им. Е И. Никитина АН Республики Тада-икксган, проведенных по теме: "Разработка методов егчтеза новых би- и тридакдических серосодержащих соединений и их гетероакалогоь и создание на их основе высокоэффективных средств заздтк и регуляторов роста растений" (3.2 01.86. 0030755) в рамках научно-технической программы АН СССР "Создание, развитие производства и применение безопасных для человека и окруха.-гауй среды эффективных химических средств запиты растения от вреди -телей, болезней- и сорняков" и в соответствии с планом комплексной научно-технической программы 0.1G.08 "Реактив" (Постановление ГКЯГ СССР N 555 от 30.10.1985).

Цель работы. Цель данного исследования заключалась ч синтезе к исследовании химических превращений й-амино-Р-г^плтм-оэтил-1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиедиааоло/З.г-а'пиримкдкаов, изучении их свойств и проведении первичного скрининга, с це^сй выявления их биологической активности, для последний утдуо-

суеде^в ьг^мгк к регта^срол роет« рс.кгзй:.

Каууна; кг.д;тана »¡сс;д<гдозазьг реьлда г-злино-б-

у.лк.лт^о-откд-! , 3,4-1:яал-йзо£ов разлгчяими ре&гэктал; (хло-

ранг^лридг.-.}'-;, хиг^орг-за'.гьлщ, кзо!Б1зк&т£^ж, иво^йсцланиамй ч

др.', Б ругудьхаг-е зе»«*®? атс-иа водорода шшогрук-

иы перчены ргытяь» гйлцш, су-дъфокаглкдь!, кароалагк, мочевины м. гяо^эчовиэу, Проведена реьщля шк-изацм; с зтилошл эс^рэ:.: аиетп- р ц-л«йуг«гускьх кйсло-г, изучень: рэагк5к?у2;&й>його

золо/3,2-а/пйрхм;дива с Оромсм и трет-иутид гйполдорктом.

Доко^с-яо, что при вдкяйзаииЕ 2-амиао-б-&лкйягко5тк5-1,5,4-Т(!эдйаэолоз с З'гкловьк чфнро-л цивиукеусной га-юлоуь образуется й- ахкилгкозгм-б-вмйво-?-оксс-7Н-1 ,3,4-1!иедиаэоло/3,£- а/вирк-^дмпы,

Предажн простой способ эакез^йзга дашюгрушы на кислород в мягда уогхтш, в ерзде 60-95% -ной уксусной квегогы, облегчаюс^й получение труднодоступных 5,7-дионогьа: соединений,,

Исследована зкемгогячйакзг активность ряда синуеаирэвавиых соединений.. среди которых обнаружены препараты проявляющие- не-матоцидкую я епагксда^тесиук акгиакссж ГЬ этик: результатам подучена два авторских свидетельства.

Практически цзняоо'гь. Синтезированы и охарактеризованы ИВ иовых соединений в том число амидов, карбаматов, мочевин, гяоюздшя, еулбфожтючевян и конденсированных 2-аынно-5-ал~ килхяозткл-1,3« 4-Т'И£р;;азолоЕ.

Найдены условия гидролиза 2--ашшлтиоэтил-5-имино-7-оксо-7й-",,314-тиадяааоло/3,2-а/пирй;аидащов до соответствую^ 5-ок-СОЩЮЙЗЬОДЙЫХ, В ШГКйХ условиях.

Ореди синтезированных ведееяв выявлены соединения» обладайте нештоцидкой и спазмолитической активностью.

По ходу выполнения исследовательской работы разработана научно-техническая документация на 11 перспектазяьЕ химических реактивов в рвАках программы КНТП "Реактив", которые включены

г?;- лрос-пс-к?: "Вг-кгдьщ ч 8, 5'а?а"сг, УЬа.

ЮС^ Г.

яу^л^ации. По ¡/а^гркздсм жооер1га^л оп;;бл^ко.-.ало 5 ТОЙ, 7 "'53КСОВ ДСетаЛОЗ Г! Яохучгко ДЗ& 313?0Р0;«П:

Апрсбагл--Н работы. Реау^ьгачх раготи бы&я преде .'гзлвкк ¡га 1 Рэгпоналъьом сопошт/н ло, гчятчеели

Ср?;;ней ^экк и (г. Думало.» , -г^гта;-.-

¡'тоя осзоцолкн пс :си>.-/:ч?скки ьеях-^за;! (г. 1935)^

лссане.чой кгучгс-пргкгпч-гокзй ксклрр-^нл;:;: ¡оло;-^; у:-з::>г

{г. 1"'20)„ "Й.феппуб^кас.",-

¡гсЛ яа7чк0-лр&?-"ич?;ск,с:; ^с-гфгронц:'^ ^р^иылог:';?: -т

'-ипшичеегек гспготк нсгн:: пспиохрс^нък V. йст-с^й'' (г. вэл-оград, III соьежшга

Средней и по х^/лгагоккм ре^сшк,! С г,

Тлг:;-"£-ят, Порзой Б^эсоазной кх^фзрокцг;.: по

органической (г. Волгоград, 1931), .1.3-о;* пг

п 7е'С1?о.лог!:'* сргантаск;;;: соединен;;--, ^ары

тера/плах и с0?*.'01"? ль г

.г;тер£?ура , обеугчзэнил реауль'хзго~, зкспзр««*нсччд1>н0.П ^йстк,

заводов и зпиокз литературы зклэчаюирго 1?7 имгочявюл Рэкета зкасяае? 10 рксункоз и '£8 гаоляц.

- 4 -

Основное содеркакке работы

1. С;аггез 2-аь»шо-5-адгош:ис)ЭТ11л-1,3,4-тиад1азсж)Е

Р?акция циклизации карбоновых кислот алифатического ' или ароматического рядов с тиосемикарбаэидом и его производными проводятся в среде апротонного растворителя в присутствии де-гидратируюэдга агентов с образованием 2-амико-5-[?-1,3,4-тиадка-

£слсъ.

Диалогично взаимодействием Лалкилтиопропионовых кислот с тиосом»чгрбазидом з среде сухого диоксака в присутствии хлоро-кисн фосфора синтезирован ряд 2-амино-5-алкилтиоэтил-1,3,4-ти-

адказолов.

Сначала реакцию проводили при нагревании реакционной смеси, не без поремепиьания, при этом выход ожидаемого продукта был очень низким Ю-15% от теории). При перемешивании и нагревании реакционной кассьг .' в течение 4-5 часов выход такие был неудовлетворительным. Бремя проведения реакции (нагревание до SO-SO "с к перемешшадке) продлили 'до 15-16 часов, в результате этого выход получаемого продукта достиг 76-91% от теоретического. ' ;

' и—i

ss сцг DijcaoH j- кйг-сгкчйь -- lscajC^^AKtj

R - -C9j . -CoH,-, -C3K?, -CtHfl, -QsH/j , (1-12)

Состав и структура полученных соединеиий 7 - 12 . уст;.,.-:ов-лен на основании данных элементного анализа, IMP и ИК-слект-уоскопией. ' i '

1.2. Скитез 2-R- амндо- 5- ал?сют«оокзл-1,3,4-•пегдиаголеш '

Ами:г»групла во втором положении 1,3,4-тиадиазольного. воал'Д г.ерей"»: к различным емидспроизводным..

В связи с чем изучена релцяя З-ажго-б-алкидттозткл-1,3,4-тиадиазолов о ялорангвдридаш ^-эгакшпро^нсвой, 2,4-дихлорбэнзойной, 2,4-дихлорС жокоиулеуной к гр^хлг.оукоус-ной кислот, а также с уксусным ангидридом.

Реакция: г-ауяво-б-алкюткоэтил-!,3,4-*гиедябэолсв с

хлоракгадридами кждот проведена в среде 1,4-д«о.чсйнь о использованием пиридина в качесгзс акцептора хлоровоадзодз, зри эквимслярном' соотношении реагирувдих компонентов, к тс-чукий 34 часов и температуре 0-20* С.

г 8 сздА Ак-ъ + У"0 -" а 8

^ а 13 .

С*Г, СНуОгЗИ, Шг> КЧ "

,4 ь 6 Г Д

Р. ~ -СН,, -санг, -С3Н?; к'- А (13-15)

К " ~Щ> 3

к . -с=,н?> -сен„, -с,н,7, - з цсьгз)

В - -СН3, -с2Н4-, -С^Ну; ?/- Г (24.-26) К - -С3Н?, -С^Н//, К'- д (27-30)

Состав и структура полученных аиила^лнгз .¡а

основе злэменткого анализа, я ¡БдР-екектрок

Контроль 'за ходом рзагдал а -иототсй полученных ссчааае-нкй осуществлен методой тонкослойной хроматсграй;;л (ТОМ на пластинках ЗИиГо! и\'-25* в систем* х^:орофор:.;-укоуснал вслотг-ацегок (5:2:1) а проьтчсоякгч е .парах пола.

1.3. Каганаты ряда 2-гйягю-5-аясяжсоэхиз-!. 3, <3 -гкшхкгзояв»

Б иьзгоязве растет интерес к синтезу и иаупг-шо

свойств различных: карйаматов, так как эти иос-дшгеккя згз-члпгся кадагоксичянм! и лролвл»л5Т гасектгаидну» и гербкцидкую екткз-

псстт). Известен ряд карбаматов на ■ основе 2-амино-1,3,4-тиа-дназолоь и хлорформиатов алифатических спиртов, которые рекомендованы в качестве гербицидов.

Исходя из этого, осуществлен синтез карбаматов ряда Ъ- ачино- 5- злютлтиоэтил--1,3,4- тиадиаэолов о хлорформиатами, со-дерйазими 1,3-дио№олановый фрагмент.

Быйор 1,3-дкоксаланов в качестве реагентов обусловлен наличием у них гербгаданой и инсектицидной активности.

Синтез хлорформкатов осуществлен путем фосгенирования со-сгветствуагда спиртов по схеме:

R'CK + COCli -----R'ococi + HCl

ro CK, re а,

¿6 в Г Шз

Описанные методи фосгеяирования 4-оксиметил~1,3-диоксола-коь основаны ка проведении реакции в среде алротонноги растворите«? з присутствии акцептора хлороводорода (третичные амины) ьри 4-1йЧ-. Оптимально время реакции составляет 12 часов, Нами замечено, что хлорформиаты А-Б «окно получить практически с вэ;лдос?£заш&и выходами в отсутствие растворителя г акцептора хлороводорода, при условии, если реакцию проводить при 0-5гС с ~>3п.';-нч;.%; моля нж избытком сухого фосгена.

Яр» фосгенарояании использованных спиртов продукты рецик-хяшш 1,с.-диоксол2нов не обнаружены. Хяорформиаты В-3 устой-чаьь' хранятся при о" С достаточно долго без особых изменений, /лорформпат Г оказался малоустойчивым соединением. Его яие осу!Кствлйдя по меподже описанной в работе, и Oes выделения исссяьговаги в синтезе карбаматоз.

Вг&имод^йсгыю 2-амияо-5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолов с хлсрфорккагамк протекает гладко при температуре 5-20 G (при соотношении i:i> в течение 1-Z чассз с высокими еыхсдеми цздевых п:>:'ДУктоь ¡0.5-95%). Реакции проводились в среде дюк-еака в присутствии пиридина в качестве акцептора хлороводорода по схеме г

31-45

К- -ОН,, -СДН5, -С^Ну; я'- А (31-33)

а - -сн3, -с4н9. -с^н«, -рцН,* и'- б (34-33)

Л - "СНя, -СгН^, -С3Н»; В'- В (40-42)

й - -СН$, -С3Ну; !?''« Г (43-45)

К'- соответствуют А-Г на предыдущей схеме.

Состав» структура и чистота полученных карйаматов ,'31-45': годтверздекы элементным анализом, ПЬ{Р- и КК-спектроскопией и

тех

1.4 Сгеттез ьдоозик и пю:.!очовза1 ряда ¡таит£сзхия-1,3,4-таздказолов

1.4.1. НочекшщккоЕоднке 2-шапн>- 5-аьтоити»эткл-1,3,4-'иадкагалоз

Замещенные мочевины являются одним из наиболее распространенных и изученных классов химических соединений, к привлекают внимание благодаря: разнообразному применению в аромьналев-ности, технике, сельском хозяйстве, медицине и т д. Они широко используются в качестве пестицидов и регулятор-«- гости растений, являются эффективными присадсами разданного ь^злаче-ния к углеводородным топливам и маслам, полимерным матерля.гйя Тага» находят применение как лекарственные препараты и красители.

Реакция г-амино-б-алкилтиоэткл-!,3.4-гиздиазолор С-12) о орто- или мета-трифюрметилфенилкзоияанатами гладко протуяао! в среде апротокньос растворителей (бензол, толуол, диокекн, Т1"\-прк 50-70 е С. Использование третичных аминов катализирует ^акцию образования мочевин.

- е -

»* ЩС^М* + »-"и ^снд/кюйО 46.5?

Н -СП;.. -¿¿¿Г, -С3.Ч), ~С4КЭ; з-ск, (46-51)

Л - — С11з, -С,КГ-, -0кЦ, -СеН/2. «-СРа, (52-57)

Вьеод н»левнх продуктов, кочевий производных 2-амино-1,3, • ^-хукчжаголув. при 5-10%-ном избытке кгсцкшата практически Синтезированные таким образом. Я-Сб-злкилтко-•5.-?изд»еачод-г-ал)-Ы-трифтормзтклф&югггмочеЕЯни (46-57) щ-тлаъв.г-якп, еооой белке кристаллические вещества, трудно рас-ь органуч^ских растворителях И ГЛаВБЕИеСЯ яри высокой тс-каграттр:-- .'Ьчез^ны, •; которых тридоорштилфекилькая группа сходится орто-полодении, обладают более высокой .растворимо-стъм, чем сч,<??зетсг.йуки;ге мега-иаоиеры.

Чиеготу полученных соединений контролировали методом тон-ко':,гойъ"ой хГ'О-латографйи с использованием стандартных пластинок 3:1и:'о1 ? системе: хлороформ-апетон-уксусная кислота-

(:•?: 1; 1).

Оссгг&ь к структура зтих соединений (46-57) подтверждены :.:е7сдгмп элементного анализа, ПК!?- к йк-спектроскопкей.

1,4.2. Су;£,фо5йш<10чевк1Гй а-гшаю-!, 3,4-таадаааоза

Аналяе ди1-ерат:урнызг источников показывав!-, что з последние део^гилетля в сельском хозяйстве широко применяются герои--рад»' клоаса судьфояидмочевин. Преяыугйс^ва этих препаратов й31ук> «сотся в том, что они малотокси'зпл и ешкую корму

рь^хсда - 50-1.00 г/га.

О пзучеяия гербицклксй активности каул были выбороч-

но '/интйьированы ^ульфошшкзчези;щ 2-ау^но-х, 3,4-тиадназола, соз^рк^аи,' сктилт;"э1ил>.к:й разив&я.

Си«г01- 1, % 4-?иа/;кззе.1>- 2- ил") -К- п-тотя-

- 3 -

сульфонилыочэвины (58) •-осуществлен лэ схеме:

4 58

Толилсулъфонйлизоцканат бык получен путем гоогекцрований я- толилсульфонамида в ккляеем о-дихлорбекго.те. Е качество гсэ-ташзатора ускоряющего протекание реакции был использован жл-логекскламик.

1.-13. Сгаггсз. ттажсцик проив-задии г,3,4-ткядиазот,'.'г.

Производные ткомочевинк служат ценными скнтонами в органическом синтезе, особенно з области хк>.:ш гетеро1жс.тич-гок:к соединений. Тиомочезйны ¡пироко применяются з качесие инсектицидов, консервантов. гооцвдов, фармацевтических препаратов, в производстве красителей, Фотографических пленок, пластмасс к тканей.

Дальнейшей задачей кааего ксследовакия явился синтез тта-мочезкн, содержащих' 1;3,4-ткадаазохвККй фрагмент с алтшиг:?«.-тильным радикалом, с целью послэдукщегс язучвчт ж псс?йьда-кой активности.

Существуют различные способы синтеза производных июдачз-вкн. Одним из наиболее распространенных язляется р&екпил гм-копроизводных с кзоткошгакатами. Используя данный "ет'\ц, пак удалось сингезирозкгь .V- (5-алкклтиоэа'йл-1, з, 4-ткадиагол-2- ил; -.Ч-феншггиомочевйны. Реакция проводили путем ввзкь:огействкя 2-амико-5-аякилткоз7кл-1,3,4-теадиазолоз с фенклиготжциаьатсм е среде кипящего этанола, з течение 6-8 часов, по схеме:

2 s ciiju!,!.,, JU- 4" <>s-* 3 s cüjolas>k>t й!м(3

R - "CKá, -СгHf, ~С3Щ, - C^Hg,. -Cetii3. -CsUn . (60-65)

Результаты кааих исследований показывают, чего выходы тио-мочевмн относительно более низкие» чем при получении мочевин. Г.рсме того, увеличивается время реакции образования 1,3,4-таа-дйзаолтяомэчевин к требуется более высокая температура, Все uto 3o3:,:o/ho связано о относительно более низкой реакционной способность» иэотиоцианатов по сравнен™ с соответствующим!!

1.5. PeaicgH окнеяюшя 2-аг,зшхззмэдеиньк Sr аЛХИЛШИОЭХИ»-!. 3,4-Т1ЭД>аЗОЖ>е

• Сульфоновые производные 1,3,4-тиадиазолов обладают широким спектром биологической активности. Некоторые из них нашли ;ф»;менеше в качестве гербицидов, фунгицидов, имеются тага®' и медтщкокие препараты.

Исследована реакция окисления 2-амшоеамеценныг 5-алкил-т>.'Ойт;;л- 4-тиадиеголов, с целью последующего изучения полу-чеяньк еульфонО- 2 качестве фунгицидов и гербицидов.

Огас-ление ряда амидов и мочевин производных 1,3,4-тиадяа-аолоь с: использованием в качестве окислителя перекиси водорода ÍS02) проведено в среде ледяной уксусной кислоты, при температуре Ё0- 60° с.

Окисление проводили выборочно для некоторых групп амидог мочевин.

х—* о и—*

íscWL^Kш' 4- вйег—аW

о

бб - 90

ñ - -СН}, -САН$, -С3Н,; R1- ~СН,

- И -(66 - 58)

. . К - -СН5 . -СгН5, -С3Нг; -СНгС^ЗОгСг^

(59 - 71)

К ~ -С^, -С*Н5. -С£Н,з 5 -СуН/; ; !?'- -СеН3С1г--2,4

75)

К - -СН3, -С^Н*. -СгН?; й'- -СНгО ОбК^С^ -2,4

(76 - 78)

8 - -СНз -С3Н?, -С, Не,~С{ Н/3 ,-С5К,? ; -'3

(79 - 84)

л - , -с^.-с^ ,-Р,К/;;

(85 - 90)

Как известно, в подобных условиях атом серы б гетероаро-штнческом кольце не подвергается окислении.

1.6. Сгзсгез и провращетш нра1Яводаш 1, 3„ 4-гяаккагола/3,2- а/шф'.аог^аэтв

1.0.1. Пойучежгэ 2-ало«Т1!Озтал-7-;гэ-г^13-&- о:ссо- К! •

В литературе описаны несколько методов снтеза производных 1,3,4-тяадиазоло/3,2-а/лиршидйнов. Несмотря на разнообразие методов синтеза производных 1,3,4-а'иадиагодо/З, г-а/пирлм*-дина, наиболее распространенной является реакция шгклсприсоо-длнения производных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов к/-кетоьсЬирам ъ среде полифосфоряой кислоты (ПФК).

Используя данный метод наш был синтезирован ряд 2-алкил-таоэтид-7- шиц-5-оксо- 5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2 - а/пиримидйнов.

Реакцию проводили -следущим образом; смесь зкзиз*>л?.рнк: количеств 2-а>шво-5--аякилтиоэтш!-1(3,4-тиадиазода и ацетоук-сусного эфира нагревали в среде ПФК на водяной бане в точение 3-4 часов. Далее при разбавлении реакционной смеси водой выпадает белый кристаллический осадок. В случае невыпадеши осаяла реакционную смесь нейтрализовали аммиаком. В результате о хорошими выходами получали 2-алгаиггкоэтил-7-«етил-б-оксо--5Н-1,3,-

- 12 -

4-гиэ дкьзолс/З,2-'а'пйримвдияы.

е

—« Р. ' »

-Г«гкск;сассй—* ¡1

3 ~ -с*н/3, -эд».. (31-94)

?/.еуС'>:т;-1ьй анализ к спектральные данные подтверждаю! г.р^длс.-'РН'-е строение дли соединений 51-94. В ЕК-епектрах при-суте^уот полоса погго^шг? в области 1630-1710 см" обусловлен Глг удл^нтнпгд: :олйбакия\!к карбонильной группы, что сзкдетель--Л обрагов&аии пкрподкновсго фрагмента.

1. б. 2. Кеследакиые раакцгта галогетжжгшш ирсмзвод-ш-гх -5- окес- 511-1,3,4-тк-

реакции Оромированкя б ряду 2-ашиггиоэтид-4-?кадиазоло/3,2-&/пф;а;идкнов молеку-

л;-г.н:с-;>ечсм, пшаюлк, что для данных соединений этот метод ¿•»лгкгкген. йо&азйс-имо от изменения условий проведения реак-сг-: я«,' не удадсоь получить 2~£даитиоз?»а-с-ором-7-ме?ил-5-(№,0. 2-б/пйр.чмшш. Прх проведении ре-

вместо ожг,ас*'-«>го продукта, образовывалось ыасдообраз-в^сгасгво, которое на« не /далось идентифицировать. На нал: при бромиоэваяии бром атакует не шестое пслозление пи-р::мнц/:;оюго ''чкла. а атом серы Соковой цепи, в результате чего Юр .гуегся нжд сера 'В сьою очерель образовавшийся клид неусгойчмв к прз да«".: маслообразный продукт.

С предотвращения побочных процессов в реакции бро-иоу:ко?вдэко окисление атома серы в боковой цени. Гч*ихдл:.' арсюд?:^: в среде . >дйной уксусной кдслогк с двухкратна .<-лч/Г7м 30%-.. у/ перекиси водороде при уе^лерагурс- 50-б0°С о ¿«-»кгсг 4-5 часов, чо с-хомл:

л. v ~

? Ь-

к—ц А, а к—■» ч

15 «М, А, Л«,+ *| яьоА,

Й ~ -С<Н5, -СеН& -С<>Н„. (95-98)

Полученные 2-а^килсульфонилоэтил-7-у;етил-5-скео-оН--х,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримадины представляют ооСой белые гсрчотег,-личе.ские вещества с более высокие температурам чем исходные сульфиды, трудкораствсримке в большинства -органических растворителей. Хорошо п&рекриотадлиговызакгся кэ зтила-цетата При нагревании растворяются ь ТГФ к дМ^а.

На основе 2-алкилсульфокклоэтильзья прокавогшых 1,3,4-ти. адиазоло/3,2-аЛгиримидинз исследована реакция бро&ыровакйй ;.'■>-лекулярным бромом, которую проводил: в среде ледяной уксусной кис лоты при комнаткой температуре.

а р; о м—«Л I - _ »

о 5 * о

Дж соотношении молекулярного брома и суострата 1:1, замещение проходит избирательно в шестое пологе ни? 1,3,4-гис\ек-аволо/3,2-а'пиримкдинового вд&ка. В данных условиях резки«« выход целевого продукта составляет 80-852.

Структура и состав полученного соединения 99 ус.-а-.:'.• на основании данных элементного анализа, Вй5- а Ж-епе.л-:роол-пии.

В ИК-спектре наблюдаются полосы поглощения /ар-\;;-г..-;-Кг:.'; для валентных колебаний карбонильной группы (С-О) к- уг.леегк 1680-1710 см"', на основании чего мзжо сделать вьвод о тлм. что в данных условиях реакции сохраняется 1,>'■ а/пяримидиновый цикл.

С целью получения 2-алкилсульфойилозт1«-б~хлор-?-''..-а'.и-;- • 0КС0-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/шфимилика нами Оыл кеаод^сзсз более мягкий хлорирующий агент трет-бути.чгнл:оллоркт.

При кипячении 2-гексилсульфояйзоэтил-?-метил-5-сксо-&?г

' - 14 -

1,3,4-г/адйоэсло/3,2-а/пирймидина с трет-бутилгипохлоритом в среде трет-бутилового спирта в чеченке 5-6 часов, был получен г-гексилс:да4окклоэтил-6-хлор-7-1йетил-5-оксо--5Н-1,3,4-тиадиа-воло/3,г-а/пкркмидии с хорошим выходок.

а у '

с я—Л -г cea в i-sV ' tjü^sts.üiAjA^cb ЮО

s * ® ■

' Лаикые фиэико-хиумчеоких исследований свидетельствует о том, что расщепления 1,3,4-тиадяазоло/3,2-а/пкр:шидиноЕогс цикла ке происходит, а наблюдается замещение-протона в шестое хЧоло>й?Ш1 iia хлор. ' ... :

Состав и структура 2~гексилоуль(Ешилоэтил-б--хлор--7-метил-5-оксо-5Н~1, 3,4-тиалмазсло/3,2-а/пиримидина были подтвервдещ IIK-, ШР-сп©кгросйопией и элемеатнш анализом. ••'

I. б. 3, Сжгез 31 лрбБрадеикя г-алгаитгоэтедьб-юишо-7-fxíco-VH-i. 3,

' гйЕеетно, что циклизация 2-амшо-1,3,4-тиадиазолов с ети ловш эфиром цкануксусной кислоты приводит к продукту, ко-горо му одними авторами приписывается имикная структура, а другим аминкая. С целью уточнения структуры конечного продукта иссле дсвана реакция 2-ашко-5-ажкШ'иозтшМ,3,4~тиадиазодов с ети ловим эфиром циапуксуонои кислоты.

Реакцию поводили при кипячении и перемешивании в точен-, 5-6 часов экБИМодярных кол"честв реагентов, s присутствии at вяыогариого ¡юличества этилатэ натрия в среде сухого этачолг В результате нами было получены 2-алкилтноэтил-5-кмино-7-окс(

7К-1.3,4"Унадиазсло/3,2-а/пир1ШВДИны о хорошими выходами.

f»¡

гзйьс«JCM -h *и%ямй "í \

S ssíKjCSíAjA^tg

B-'-CHj, -CjR,, -C»H¿, -CcHo". (101-10

Данные Щ-, щр-спектроскогош и некоторые проведенные нами химические исследования этих веществ доказывают, что з данных условиях реакции образуются 5-имино-производные 1,3.4-тиа-диазоло/3,2-а/пиримидин-7-она.

С .целью дальнейшего выяснения структуры этих веЕесгв и получения новых производных 1,3,4-тиадиазсло/3,2-а/пирймидкюз, наш было проведено исследование химических свойств полученных производных 2-алкилтиоэтил-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло-/3,2-а/пиримидина

Как известно, первичные амины вступая в реакцию с азотистой кислотой дают диазониевые соли» а в случае вторичных аминов азотистая кислота образует нитрозоамины, В гетероароыаг;!-ческих системах аминогруппа при взаимодействии с азотистой кислотой дает диазониевые соля. .

Исходя из этого, дальнейшей задачей наших исследований стало изучение реакции азотистой кислоты с производными 5-ими~ яо-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиришдкна.

Предполагалось, таким путем получить диазониевые соли 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина» но результата наядах исследований оказались неожиданными. При взаимодействии азотистой кислоты с соединением 102 вместо ожидаемой нами диазониепсй соли был получен'г-этйлтиоэтил-б-имино-б-нигрозо-^-оксо-УН-!, -• '3,4-тиадиаэоло/3,2-а/пиримидин 107.

,¥ р й—■ к—«'"Ч-*3 ед 5 ет2снА5ЛйЛ8 1 * СЛ! ет,а:Д.л,,

Далее нами исследована реакция гидролиза Й-злсилтиозтил-5- шшо-7- ок.со- 7К-1,3,4- т иадкаэоло/3,2-а/пиришд; шов.

Как известно, замена имикогруппы на кислород происходит в жестких условиях - при кипячении иминопроизаодных в среде сильных никеральяых кислот. Однако, данный метод неприемляу в нагих системах, так как при взаимодействии производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2~а/ггиришдтов с 5%-ннм раствором минеральной кислоты, при комнатной температуре, происходит расцепление 1,-

- 16 -

3,4-тиадлазоло/З,2-а/пиримидиновсго цикла., ,

Бо взбеяани& -этих процессов, наш был разработан новый сгоссЗ гидролиза ...шноиропзвсдных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пири-лкцкгоь. Глзульт&ты наших исследований показывают, что при ки-ад в;"? 2- алкилт иозтил- 5-имино-7- 0КС0-7Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-сулирзадинсз в среде 90-95%-ного раствора уксусной кислоты проводят занесение иминогруппы на кислород.

кя о *,—Л __ и—* А.

к - , -сгН(, -с3щ, -с^н«. -ад,, (юз-из) Результаты физике-химических анализов не противоречат предгоданнои нами структуре соединений 108-113.

¿аки-л образом, в результате проведенных исследований нами показала воакохяоеть синтеза производных 5,7-диоксо-1,3,4-тиа-^иазолс/о.з-а/пиртл-гдизоа путем гидролиза имикопроизводных в ¡лягкхс услоЕШх, что облегчает их получение.

Даниа* реакция ещ раз подтверждает, что соединения 101-1С5 находится именно в кмхнной а не в акннной форме. Данные В'Р-спек-г?оо;ЕПИи а-ахяе подтверждает, что протоны в вистом- по-лоэпмя:' ?.~алкилткоэтил-5-йй!но-7-оксо-73-1,3,4-тиадиагюло/3,2-аед«-? себя как протоны метилен&чтивных соединений ¡С-Н .ч«едо:-и).

1. 7. Игыскаяке г^хей практического прхиетюа и&лшорих озиезкровзниых соединений

1.7.1. Изучение спазьзолигкчесюой активноеян карбаз«зх-прокзЕодньи 1,3,4-тиадаззолоз

Известно, что . сръдя циклические полуацетале>1 1,3-д.чоксо-¿анов у. их производных найдены высокоактивные ггротивосудорок-пцц, гипотензивные, спазмолитические, миородаксантные вещества Исходя из гтого, нами была поставлена задача получить но-

вые пропарен и обладекше Заодсгич^ской ак?ивнос?ы» дли .-у медицина Поэтому накк Зил синтезированы карбешгпрсиоло ряда 2-алкилтиоэгил-1,ЗИ-гиадиазсдоз, содержало из-ткс-.-х-о дшозуй фрагмент и изучена фармакологическая активность у; их соединений.

На этот вид активности были испытаны карба^гщлкгведн« 5-аж«ш:иоэт1и-1,3,4-тиадиазолов -13-45, среди которых Кг-н-зо::^ активным оказался 2-метил-2-(1-метил-2-нропилгиоэяил) - - - с- 4-л -оксолш1Ил-4-мэтил.-Н-(5-пропцлт;юэтпл-1,3,4-тиадиаз(Шл-&4, кар-бамат 45.

1.7.2. 1?ссг.эдозалж Егсяговддкай гитз&кхгх:! ¿о:-:-а гадай 5-апс1ЖЯ5оТЗИ-1,3,4-таадаэзол»я-2 догегии

Для выявления нематоцидной активности дпеизводны. '--.хч:-.с-З-адкиятиоэтил-!, 3,4-тиадиазо.лов испытаний».' были колверл.'-кн 3 производных этого ряда.

Бее соединения, подвергавшиеся испытаниям, лоояиил;; ^га-тодцидную активность» т.е. ингибируяшие действие- на лйчие&к галловых нематод, гсоторь» каносять акачитехьнол у.^г'-" тешшчно-парниковым хозяйствам. Самим актыв:-"«м оказалось соединение 48.

Полученные результаты покаэьвагст» что предлагаемое сочинение оказывает выраженное внгибирувдзе действие за личинок галловых нематод Мэ1оШогупч тауашеа,

йнгибирущий эффект .при концентрации 0,СС0<П 55,8% для описываемого соединения и 5,7X для ненагона по отко-вению к контролю.

Соединения ряда мочевин и карбашт производных озтйл-1 ,3,4-тиадиазодов оказались более эйфевтшавм яе ирья-ненио с амидами, поэтов эти соединений треб/хя болел ж--кого изучения.

- 18 -

1.7.3. Маинжаэ лшгаззкраванкз ^рыахсмюгнческаЗ акгивгюстн яро.знодкж 2-аз.озго-5-ажоиш;оэтиа-1,3, 4-Т1ИЛМД30Л0В

Известно, что амиды, мочевины и карбаматы, содержаще различнее гзтеротжик проявляют? биологическую активность. С поиске коньк высокоактивных препаратов нами был синтезирован рлд амидов, ючевик к карба»;атоя 2-амино-5-алкитиоэтил-1.3.4- квадиазолов.

При часу»«ном фарь«акологкчеокоы скрининге выявлены неко-крис ¿,<¿¿4 биологической активности, которыми они обладают, Тпл.:" как чазмолирическая и не&атоцидная.

Лгдучс.-нЕк? результаты покзаиваог, что амиды и шчевиш 2-8.<чк-0-оД".::.;"тиоэчил-1,3,4-тиадиизолов могут проявлять аати-б&ктори&гъну», цитсстэтическую, нейролептическую и седативную активность.

ВЫВОДЫ

1. ¿Ьследэвади реаэдж 2-амино-5-алкилхиоэтил-1,3,4-тиа-

днззоло: с различны:.;-/; реагентами (хлорзнгвдридами, хлорформиа-та-.ч;, иооодансгака, язоткоциапаташ и др.).

2. йсодедс ана реакция циклизадго г-а.уИЕО-5-адкипгиоэтш1-тпадиазолоз с этилэзкак зфирачи ацето- и циануксуской

гиизлсх, которая приводит к образованию 5-оксо-5К и 5-имияо-7-оксо-тн проаьвоцкы« 1,3,4-тиадиазоло/з,2-а/пиримидина.

8ьувд1.и реакции электрофклького замещения Ч-алкилоуль-Ооиилоь:пл-7-метнл-5-оксо- оК-1.3,4-ткадиазоло/ь, 2-а/пиримидина

0 И ч'рет5у~НЛ ГИПОХЛОрИТО!;'..

I. Доказано реакцией китрсаирования, что при цианизации ,3, 4-тиадиаволоя с этиловым зйиром циа-нучсуочои г4«ело?ы образуют.. л 2-алкилтисэ?ил-5-имино-7-окео-7Н-

1 ^олс%2- а/пщ-чшшлш

с. ргюргЛ'Л".«'. и ¡:уд;цГО.'й>: нзый простой метод замещения ими&огрузш* аь левшей:-/*), ¡з мягких уолозких реакции, кото-о-.'.у'- Хл-'чча-ч' си^Т'Ч' б.7-дисклспрспгнодных 1.о,4-тиадиаголо-

/3, 2-а/пиркмидинов.

6. В результате проведенного исследования осуществлен синтез 113 ранее не описанных производных 2-амикс-5-айс«я?иоэ-тил-1,3,4-тиадиазолов.

7.. В ходе проведения первичного скрининга, в рлду синтезированных соединений, обнаружены препараты прсявгякщ»? пе:.;н-тоцидную и спазмолитическую активности.

8. В рамках программы ККТП "Реактив" разработаны И методик синтеза новых химических реактивов, на которые утЕери-дены технические услозкя отрасли, и которые зк-тсчеви з книгу "Заказные реактивы" т. 8, Каталог, Уфа, 133? г.

Я„ Проведено компьютерное прогнозирование фармакаяогкчоо-кой активности ряда полученных веществ с применением ярогр&яин "РИГА", ИОС АН Латвии. Полученные результаты доказывай» -ко большинство этих соединений могут прояызйь, ареимусоствекно, антибактериальную, цитостатичэскув, нейролептическую и оеда-тивную активность.

По материалам диссертация ояублягсогаям схедакаде» работа:

1. Сеймов Д. М. , 1Сукуров С. Ш. , Кзсыров И. И Синтез л превращения 5-замещенных 2- ашно-1,3,4-гиадказолов // 1-Р&гяоняль-ное совещание по химическим реактива« республик Средней ¿¿кл л Казахстана: Тез. докл. -Душанбе. 1986, С. 258.

2. Оскмов Л. М., Г^:<уроз С. Ш., Насыров з. М., Захаров С. Синтез 5-алкилткоэтид-2-амино-1,3,4-.тиадиазолоЕ а ях К- ч Й-проиеводных'// Докл. АН ГадмОСР -1987. -Т.30, N л С. 437-440.

3. Щукуров С. Ш., Насыроз И. М. , Осишв Д. И. , Захароз К 0. , Мирзобаев Г, А. Синтез 1,3-дйсксоланкарбаматоа з 1,3,4-тмгдна-золов // Докл. АН ТадяССР -1937. -Т. 30, N 10, 0.СБ2-555.

4. Щ/куров С. Е , Осимоз Д. И , Максимова Л. Е Сияа-ез и пути исследования в органической хикки новых замещенных 2-ачгшо-1,3,4-хиадиааолов // Научно-техническое совесдзко по якмкчое-ким реактива»: Тез. дскл. -У<$а. 1935. С. 163.

о. Схлу-Ор. 2. M Синтез новых К-замещенных 2-ашшо-1,8,4-ти-хя&ъояоъ >.■' Респубяиканок&я научно-практическая конференция vo.-сдь:,-: а специалистов. Секция "химические науки": Тез.

-¿уйяжб*. 1989. С. 4?.

5. Гу."!н А. В. г Щукуров С. EL, Насыров К M. , Оеимвв Д. М. Г-шйамруэдее действие 1,3-дяоксоланкарбаматов ряда аминоаво-iot -'/ 1егсреепублик8нск&& научно-практическая конференция гС;::-,тее, ф.ару.экология и клинические аспекты новых психотропных ••■: оердечно-сосудиотьк веществ": Тез. докл. -Волгоград. 198S. •?. 10;-юг.

7 Осипов д. Я , ¡Зукуров О, а , Насыров И. Я , Гулин А. Е й:клог,егидратация амикотиадиазолов // 3 Региональное совещание оес::уО-ч.ж Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам : Тез. дскк. -ГаЕкент. 1990. Т. 1. С. 260.

3. Сеймов Д. У. , Щучуров С. !1, НасыроЕ И. Я , Захаров К. С. , Гркгжа И.Н. Синтез 2-алкилтиоэтил-7-меа-ил-5-сксо-5Н-1,3,4-ти-ад'-вюлзо/г,2-а/Шф»жд!Шов и их окисление // Докл. АН ТадайСР -'ССС.-Т.ЗЗ. N'10, С. 656-669.

2. Щ'куров С. IIL , Осимов Д. М.. БасырозСЯМ. Компьютерное грег'логг.рование Фармакологической активности производных Г:-амнчо-:!. Ь.^-твд^азохоз // Первая Всесоюзная конференция по тсоре органячеоксЛ химии: Tes. докл. -Волгоград. 1991.

Со. с. згз.

10. ¡.'Гяуров с. , Г'уллн к. В. , Сеймов Д. М. , Яасыров II К , Хайд&рог К. л. Синтез и нзйрофармакологичвекая активность , .3-2аоггох&пклрС*«!атов // Хям. -фарм. журнал. -1991. N10. О.С.г-3:.

П. 'Сукуров С. L! , Осимов Д. M . Захаров К. С., Насыров ïl M. 14-?иадйа?ол.ь:. 1. Синтез 2-амино-5-алкилтаоэтил-1,3,4-?иа-r.:v,u30vT0i: й v.x ''.аилпроизводных /Институт у.икии /Л Тадх . ССР. • 19vC. -13 е.-Рукопись деп. в BSihJïTH 1990. к 4422-3 QC.-

1':. йукуров С. Л , Максимова А. Н. , Осиасв Д. М. , Караханов р. А. , :-jsoiTî<-B И. М. 1.3,4:Тиадказолц. 2. Некоторые превращения 2".а'.г,"!:с-5-;лл.ь:'-'лгиоэтил-1,3,4-2,иадаазолсв /Институт хиуии АН 'гад* ССР. • «укГйаиО-з, 1900. -13 с. -Рукопись деп. в ВИНИТИ

1990. N 4421-В 90.

13. А. с. 1586139. (СССР), 1990. К'-(5-Пропилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолил-2)-М-м-трифтсрметил^нилмочевина, проявлявдзя ии-гибирующее действие на вылупдеяие личинок галловых нематод. Насыров И. Е , ■ Шукуров 0. Ш. , Сеймов Д. Е „ Шарипов Г. Д. , Мэдж-дов А. Р. , Ковалева Т. С.

14. А. с. 1616090. (СССР).. 1390. 2-Мзткл-2-(1-метил-2-про-пилтиоэтил) -1,3-диоксолокил-¿-метил-fi- (5-пропилтиоэтил-1,3, "-тиадиазолил-2)-карбамат, обладающий спазмолитическим действием. ¡Цукуроз С. 1R , Гулин А. Б., Насыров 'Il М., Оеимов Д. Е

15. Сеймов Д. Е , Щукуров 0. Il, Насыров К Е , Захаров К. С., Карахачов ?. А. Реакции циклизации 2-ам15НО-5-8амесенных-1,3,4-тиадиазолов и их превращения: Тез. докл. -Казань. 1992. С.