Синтез и превращения 2-амино-5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. В. И. НИКИТИНА

На правах рукописи

О С И м О В Джафар Музаффарович

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АМИНО-5-АЛКИ ЛТИОЭТИЛ-1,3,4 -ТИАДИ А30Л0В

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ—1992

Работа выполнена в группе химии синтетических биологически активны' веществ Института химии им. В. II. Никитина АН Республики Таджикистан.

доктор химических наук, профессор Сабиров С. С.;

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Исобоев М. Д.

Ведущая организация — государственная академия нефти и газ; им. И, М. Губкина, г. Москва.

Защита диссертации состоится 1992 г. к часов и:

заседании Специализированного Ученого Совета К. 013.02.01 по присуждения ученой степени кандидата химических наук при Институте химии им. В. II. Ни китина АН Республики Таджикистан по адресу 734063, г. Душанбе, ул. Ай ни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться и библиотеке Института химш им. В. II. Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан а ^ » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного ссьсс!

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор химических наук, профессор Насыров И. М.;| кандидат фармацевтических наук, старшин научный сотрудник Шукуров С. Ш.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

кандидат химических наук

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время одноГг у.ь актуальных задач современной 'органической химии является синтез малотоксичных и экологически безвредных соединений, которое-могли бы найти широкое применение б медицин? и сельском хозяйстве. Применение химических средств защиты от бо-гел-кей, вредителей и сорняков, а тага© регуляторов роста растений занимает особое место в повышении урожайности сельскохозяйственных культур.

Анализ литературных источников показал, что область исследования биологической активности производных 1,3,4-?йе5йьзо-лов а также их конденсированных аналогов безгранична, и про вставляется перспективным поиск среди соединений этих классов иных видов биологической активности.

В этом в плане исследования по синтезу производных ко-1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/иир'огидинев, изучение их химических превращений, и выязление среди них соединений с биологической активностью являются актуальными.

Настоящая работа являлась частью плановых исследований лаборатории химии синтетических биологически активных земств Института химии им. & И. Никитина АН Республики Таджикистан, проведенных по теме: "Разработка методов егчте&а новых йи- и трициклических серосодержащих соединений и их гетероакалзгоь и создание на их основе высокоэффективных средств зашиты и регуляторов роста растений" (3. 2 01. 86. 0030755) в рамках л»уч-но-технической программы АН СССР "Создание, развитие производства и применение безопасных для человека и афужаядай среды эффективных химических средств защиты растений от вреди ■ телей, болезней- и сорняков" и в соответствии с плечом комплексной научно-технической программы 0.10.08 "Реактив" (Постановление ГКНГ СССР N 555 от 30.10.1985).

Цель работы. Цель данного исследования заключалась ч синтезе к исследовании химических превращений 2-амино-?-алкклт:1 -оэтил-1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадлаэо.ло/З. г-а/пириьвдин., изучении их свойств и проведении первичного скрининга, с выявления их биологической активности, для лоследукаих углуо-

оредсгь ьщ/Гк к рйгуглгосоа рост;! рЕгмепй;,

Каучл^я кс-т-цна Вйер&ве коследовгны реьшйй 2-ажно-5-3, ¿-:?падксШолоз о раа-^пчкьм* реагепггУ!; '.хко-ракг^даикхо л.'орфоркижаьк-!, кзоапанат&ми, маоткошгакига:,!:; и др.). В р^гкцк? з&гкЕгйШД атома водорода вмыогруп-

Ий псяучтк рз&зкзкыз айда, сульфс-каадш, карбакатк, ночйейн^ жшчгзяш. Проведена реаг-сцвд шксизыик с зтидэеш зей.ра>: аштп- к ц-;:;.яу;«ускьк кислот, изучены реакции элоктрсфжьксгг-оякев^ня!; й-зжи^-ульфСластия^-мг-ТЕл-о-оксо-оРЬ!4- тед^е-¿олз/$,г-а/пирамидина с бромом а ярет-буиад гипохдорктсм.

Дска^ййо, что прй идюшаиж 2-амиЕ0~&-айжжгк05Тйй-1,3,4.« 5'??алиаэолог с зтиловк.: гфкрсш цяааукгусвэй кислоты образуются

,3»4-тиадиазодо/З,2- а/щж-

жтдаы.

Предложен простой способ шдаш ¿азшогрупяк на кислород £ УЯГгСЩГ уОШВЗВД, 5 СР-9Д& С0-95Х -ной укауской кислоты, обл&гчазэсий полу'йеп? яруднодостушьк 5,7-дисаозш: соеякнешй., Мосл&дсзана Зйологстйакаг аетивность ряда синтеаарозашызс ооегшзешй, ороди которых о5аа?ушш препарат ароявластяе ш-чяяощушу» и ск&зь53лкти,к:С147е зктивксстй. По этик результатам получаны два сляореких свиа&твдьсгва

Шактпческ.г'л цзнносгь. Синтезирована а ох&р&чяеризованц 11ё новых соадиненай е том числе амидов. карбаматов, кочзвин, суль^хзнилгиочез/ш и коняексированных 2-ашшо-5-ал~ ютяозтил-1,3,4-тиаг.иазояов.

Найдены условий гидролиза 2--а№:.шюэтил-5-имика-7-сксо-7Н-Н ,3, ¿-тиадааголо/З,й-а/пириэдшнов до соответствующих 5-ок-соироизводаых, в мягких условиях.

Ореди синтезированных: веществ выявлены соединения, обладающие нетгоцидной и спазмолитической активностью.

По ходу выполнения исследовательской работы разработана яауадо-техническая документация на 11 перспективных химических роактивов в рэлках программы КЫТП "Реактив", которые включены

}'.:;.ч!<л:л лрооп-мс: "Вгкззънл У 8; УУУ.

Ду&л.<ац%й. ПО ¡/атэркалзм зкгоерч'зции ? ог;-,-

? Г'.?.?ксоб дстаауоз г; пох^чгко два ав^оро/ету Дпробаш:.-» ге.бо?к. Резу^тата работу бьвп грэуоса^.'впу: ид I Репжналььсм созоЕа;п:Н гку у.к^ч^г,^ рсс^убуу«.

Сродней азкк и Рй-ЗаУС^а'^ (г, Л7^31Ч5, "суч^о-гзлшчо:;"

'.-он осзецгжи ?.с резжизан (г. ;луз.:. лРЗо)5

кзуугс-прг.кг .'о.таул:

специалистов (г- 1??^),

«.питчзеяк ес-п^ж; ЕОРЗ:: пеа:кгрси1;ьк к с.орд$ж)-согу%т?}ж веке?«'' (г, ВзЕгаград} УЗСб), Н£ Рагкоя&гьаек соъъхты

Средлэй Аз ж к Кяусжлгка по х^аууош-и оезкуу;?^: (г, Тагконт, Первой Взосокзгой жнфзрексуз: по

сргауи^ееко;-; ж-эт: (г. Волгоград, 1331), 13-ой г,"

'сик-с? те-аЮ-лог';^ ссг^/нненкУ озры .'г. Угз^лз,

'.5РР

етрм'.дзг:; уатлнопз'.'логс; :: созго:/: ;..з у зУзсу

.жс&ратуру , обсук5«вил сззультаго^, эксяэр^чзк&дьнсУ -тает;*, заводов и опиекэ литературы вк^очгюиуго 1?7 коточяиюя Работ 2К£ХЖ8? 10 рисунков и "28 уа&шь

- 4 -

Основное содерхкшке работы

«-Ч-'

1.1. Синтез 3, 4-таадеазолов

Рэакцда циклизации карбоновых кислот алифатического или .романического рядов с тиосемккарСаэидом и его производными проводятся в среде апротонного растворителя в присутствии де-гидратирухядях агентов с образованием 2-амико-5-К-1,3,4-тиадка-

бслсв.

Аналогично взаимодействием Лаякилтиопропионовых кислот с тиосеулкарбазидом з среде сухого диоксана в присутствии хлоро-кисн фосфора синтезирован ряд 2-а>жю-5-алкилтиоэтил-1,3,4-ти-

здказолок.

Сначала реакцию проводили при нагревании реакционной смеси, не без перемешивания, при этом выход ожидаемого продукта был очень низким 10-15?. от теории). фи перемешивании и нагревании реакционной массы . в течение 4-5 часов выход такж Оьш неудовлетворительным. Бремя проведения реакции (нагревание до 80-СОРС к перемешивание) продлили'до 15-16 часов, в результате зтсго выход получаемого продукта достиг 76-91% от теоретического.

иа3 у, ,,

-{- *«Н2 -г*М$СвдА >К»1

н—к

5

.к -сгй4-, -с3н?, -с6Ни, Смг)

Состав и структура полученных соединений 7 - 12 . усть-ов-лен на основании данных элементного анализа/ ШР и ИК-спектроскопией. '

1.2. Сгахез 2-^&мидо-5-ажметкоэтал-1,3,4-тигдиаволов

Аминогруппа во втором положении 1,3,4-тиадиазольного ксх^г.а перейги к рздлхчьш е-мидопроиеводным.;

В связи с чем изучена реакция г-амшо-б-аочхлткоэгйл-1,3,4-тиадиазолов е хлорангидридаш /-зтидчюпрол^пнсвой, 2,4-дихлорбензойной, 2,4-дихлор£ люкеиукеукоа и тркхлг.оуксус-ной кислот, а такхе с уксусным ангидридом.

Реакция 2-ауико-б-алккдакоэтиз-1,8,4-тиг,^:аголсв Т-12 с хлорангядрвдаш кислот проведена в среде с ис-

пользованием пиридаяа в х&честзо акцептора хлоровохородз, зрк экаимолярноа' есотношенки реегирукщх компонентов, е теч^виа 14 часоь к тешературе 0-20" С.

ИСЗДА.Ле-^ Т 5'ска -- лсагшА-Лй-си'

5 Ь

-П -3 _ яг.

»' = ¡V, снуск,зм. свг> »-(^У", р•> «1г •

Л 5' 6 Г Д

Р. " -С!-Ц5 -Сц.ЧГ, -С}К?; К » А (13-15) 8 » -Спз, -С3Н.?; К'- 2 (16-16)

я ~ -ад, -С4!1'5, -СсН/г, 7, з из-гз)

й » -Сп3, -СгН,-, -С3Иу, Я -Г К - -С£%, -С*Н/;5 Я'- Д (27-30)

Состав и структура полученных вытаашсз усгмо-а-у-к основе зл-эментксго анзхиза, я Ш.Ф-енитроуч

Контроль 'за ходом реакции и частотой лолузекных ссеажв-нкй осуагстмек методом тонтеслойлсй хром&тсгра&и (?г00 «я пластинках ЗПиГо! и\'-254 в системе хлороформ- уксусная кислота-ацеток (5:1:1) о проивхзяием е парах иода.

1.3. Яар&а-йяы рала г-аиаю-Б-оггсююадэя»-!, 3,4-

юлдкззэзза

. В шагоядае ••»ргь-я рьстет жтерег к свктезу и изу^ккю етг^йсгв различных х:.рб:1ма?эз, так как эти опеяикенгет квляпгея ИОЙИОКСИЧНКМЗ и ПрОЛВДйяЯГ ЯНСЭКТШЯДНУЮ и гербидидиуы ЙКТ5:В-

несть. Известен ряд карбаматов на ■ основе Z-ачино-1,3,4-тиа-дпйзолоб и хдорформиатов алифатических спиртов, которые реко-уеэдоЕаяы г< ка'лггве гербицидов.

доходя из этого, осуществлен синтез карбаматов ряда ^-ачйЯс-о-аз;клл'ГИоэтил--1,3,4-тиадиазолоЕ с хлорформиатами, со-дерАааиу.и 1,3~дмоксолкновый фрагмент.

ВыСор 1,3-дкоксаланов в качестве реагентов обусловлен наличием у :ikx гербицкдной и инсектицидной активности.

Синтез хлорформиатоз осуществлен путем фосгенирования соответствующих спиотое по схеме:

R'OH CCClj? -----v. R'OCOCI + HCl

t. и, г, а,

fie в г ^

Описанные методы фосгенирования 4-оксиметил-1,3-диоксола-

нов основана ка проведении реакции в среде апротонного раотво-ритед-: з присутствии акцептора хлороводорода (третичные амины) при 4-12е'С. Опткмаяьну-г' время реакции составляет 12 часов. Нами замечено, что хлорформиаты А-В кожно получить практически с юлдегрсггеяш&и выходам; в отсутствие растворителя г акцептора хлорово/орода, при условии, если реачедю проводить при 0-5сС с ¡jD-ço.'i-Hh.'si .тгя ямг избытком сухого фосгена.

При фссгекиройании использозаннах спиртов продеты рецик-жьакы 1г5-дксксэдзнов не обнаружены. Хдорформиаты ß-З устой-ч.~11:к хранятся при о" 0 достаточно долго без особых изменений, лпорформиаг Г" оказался малоустойчивым соединением. Его кие осуществлял/, по методике описанной з работе, и без выделения использовали в синтезе карбаматоз.

Sïù№jR<ritc?m? 2-ашно-5-алкилтио5тил-1,3,4-тиадиазолов с хлсрфоск^атамк протекает гладко гф*и температуре 5-20 G '„при сооть'сзояии 1:1} а течение 1-2 часов с высокими выходами цъдавлгк а:>')д;уктоь i 35-95%). Реакция проводились в среде диэк-сака. в присутствии, пиридина в качестве акцептора хлороводорода по охемь,-

»»с^с^-Ля. +,,сзга —па.снА >>ясш'

5 3 31-45

5? - -сн3 , -СгН*, -СЛИ7; й'- Ь (31-33) 13 - -СН3. -Сгкл-, -С3Н,. -С4Не, -С<Н«. -0$н,/. й'- Б (34-35) Я - -СН^, -0,%, К'- В (40-42)

К - -СН5, -САН£, -С?Н?; Г (48- 45)

К1- соответствуют А-Г на предыдущей схеме. Состав, структура и чистота подученных карбамзтов годтзерадекы элементным анализом, ШР- и ИК-спектроскопией и

гсх.

1. 4. Сйсггез ыочевет и хгамочевзш ряда 2-а>м:о 5-аякияхксзтаиг-!»3,4-тиадиааасов

1.4,1. 1:0чекашр0:ЕЕ0Диь:е 5-ак*юижсоткл-1,3, 4 -

•ивдиагалоз

Замещенные мочэвины являются одним из наиболее распространенных и изученных классов химических соединений, к привлекают внимание благодаря разнообразному применению б промыалеь--ности, технике, сельском хозяйстве, медицине и т д. Они широко используются в качестве пестицидов и регулятор-;.-) роста растений, являются эффективными присадками различного и*з.чач&-ния к углеводородным топливам и маслам, полимерным материалам. Тагаяз находят применение как лекарственные препараты и красители.

Реакция 2-амино-5-алкйЖгиоз?кл-1,з.4-тиэдкаэолгл« (™-1.2: о орто- или мета-тркфюрметилфенилизоцианатамн гладко прот*хаог в среде апротонных растворителей (бенаол, толуол, диспсеан, ТГ-\ при 50-70 е С. Использование третичных аминов катализируот от:нк-цию образования мочевин.

- £ -

15 - -сп3, -а^у, -С3Н), -С4КЭ; -С^; (46-51}

:■": - -С£НГ-, -С^. Й-СР^ (52-57)

Вькод гклевьэс продуктов, ючевия производных 2-аыино-1,3,

4-Г'/1«да?оаив; пра 5-10£-ком избытке касцкасата практически •отескгпшкьй. Сянтезироганак© таким сбразом М-(5-алкилтио-2- ал)-и-ярифгориегвлф&тглшчеЕйкц (46-57) сооой белке кристаллические вещества, трудно рас-'г.-хоиуь'.-. в органических растворителях и плавящееся при высокой тс-:«граттр>- !Ьчев>ш, у шгорьж тркфгормвтигфокидьная группа вводятся •> орт о--поло ин, обладает более высокой растворимо-стьы, чем о^отзетс-гвуки-ие мета-изомеры.

Чиоготу полученных соединений контролировали методом ток-»-•о;гатографии с использованием стандартных пластинок 2'Ли;"о1 в системе: хлороформ-ацетон-уксусная кислота'

V. <1.

Соотаь и структура этих соединений (46-57) подтверждены й&тодамк элегантного анализа, II?,!?- и Ж-спектроскопией.

1. .12, с^пДоюдалкевкна 2-аг®шо-1,3,4-тгадаазоза

Аазлий жгератгуркьос источников показывает, что з последние десятилетия в сельском хозяйстве широко применяются герби-пни» кд*>ооа суль1«пилж>ч?ъин. Преимущества этих препарате?,

¿¿.«гея в том, что они ^:аго токсичны и ¡шкп- низкую норму расхода - 50-10о г/га.

С ¿/-лье даучеяка гербицкдлей активности на.® 5щк вкбороч-1:0 «лалбаровакы еульфешшеч&зйжг адояс-а,3,4-тиади«эол:а, октклтксэа-ильный раз икал.

/

Сжтеь ?1-(5- снтъ.т;г11ся':и;:-' 1, ^¿-гдадиазс!1- й-ил) -И- п-тогил-

- - 9 -

сулъфошшючэвины (58) осуществлен по схеме:

я—к ("•У®1

-** ¡^Ш^СЯакД.ЛжОНфА^ ^

Толилсульфонилизоцканат был получен путем фосгекирования я-толилсульфоначида в .чкпнцэм о-дихлсрЗензоле. Б качестве тализатора ускоряющего протекание реакции был использован жл-логекскламик.

П.-13. Сгаиоз ткоудчеигк прскзлодкш 1,3..4-гиадйазоюй

Производные тиомачевины служат ценными синтонеми в органическом синтезе, особенно з области хи;.яи гегероцккдкч^гких соединений. Тиомочезины вироко пригоняется з качестве инсектицидов, консервантов. эссцидов, фармацевтических препаратов, в производстве красителей, фотографических даелск, аласжлаес х тканей.

Дальнейшей задачей капего исследования явился синт&з сяо-мочевин, содержащих ' 1;3,4-ткадоаэолънкЗ фрагмент с алшкпжс.-тильным радикалом, е целью последувцего язучещ». их пестяция-кой активности.

Существует различные сгссобы синтеза производят тко.\<ечз-зкн. Одним из наиболее расяростраяенных является реакшя яж-нопроизводкых с кзотиоигакатами. Используя данный ийй

удалось синтезировать М-(5-апкилтиоэтил-1,3,4-ткадиагол-2-ил]-К-фенилтиомочевхны. Реакцию проводмли путем ¿азимотогсгсаа 2-амико-5-адкилткоэтил-1,3,4-ткадиазолов с фтявдгсдоцнанззеи в среде кипящего этанола, з течение 6-8 часов, по схеме:

я^А^ин- 4-

R - ~CHJt -СгHf, -CjUf, - CjH*.. , -CsHn. (60-65)

-■' Результаты наших исследований показывают, что выходы тис-мочевин относительно более низкие» чем при получении мочевин. "4,с.".;е того, увеличивается время реакции образования 1,3,4-тка-диайодтиоуэчевин и требуется более высокая температура, Все в:>5:/.олно связано с относительно более низкой реакционной способностью изотиоцианатов по сравнению с соответствующими изоцие^атами.

■ СудьфоноЕые производные 1,3,4-тиадиазолов обладачя- виро-ким спектром биологической активности. Некоторые из них нашли fipüKбиение в качестве гербицидов, фунгицидов, имеются также- и msз ицийские препараты.

Исследована реакция окисления 2-аминозамеш,энныу 5-алкил-тоэги.1- í ,ó, 4-тиадиагодов, с целью последующего изучения полу-чеяньгх еулъфоно. в качестве фунгицидов и гербицидов.

Oíкслени? ряда амидов и мочевин производных 1,3,4-тиадяа-золов с: использованием в качестве окислителя перекиси водорода (SOS) проведено в среде ледяной уксусной кислоты, при температур« 50-60° С.

Окисление проводили выборочно для некоторых групп амидог ir мочевин.

л—# о и—*

i s СЯ;С!|Л, Лк-iCGi' -Ь «л —»?! гк,£%Д. '

' в '

1.5. Реагагет оюгжюш г-ашкозамздезшьк 5- швсялгшэтив-1,3,4-таадкаголав

и

66 - ВО

Я - -СНj. -CAHf, -CjH7;

- 11 -(66 - 68)

. - -СН,, -СгН3, -С3Н?; й* —ЗОгС^Ь^-

(69 - 71)

Е - -С«Н5, -С£Н,Л , -С,Н„ ; п'- -С,Н3С1г-2.4

(72 75)

К-'-СН3, -С^, -С3Ну; я'- -СН.,0 й,И>1С1г -2,4

(76 - 78)

8 - -СН, .-СгНл-С,Н,.-С?Нв,-С(Н/3 г я'-МНСс -э

(79 - 84)

(85 - 90)

Как известно, в подобных условиях атом серы в гетерохроматическом кольце не подвергается окислению.

1. 6. Сгаигез и прсврзцозгиг! лродакоигых 1,3,4-таагдеззояо/З, г-а/пхдеэдидивдв

1.8.1. Пйазучежгэ 2-ая<нгогозгя^7-^гг1Л-5-051СО-Б?Ь 1 „ 3,4-№здгаззсш5/3,2-а/пир«с1д<ж;в

»

В литературе описаны несколько методов гитеза производных 1,ЗД-тиадиазоло/3,2-а/пиришдкнов, Несмотря на разнообразие методов синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло/З,2-гиПир:т~ дина, наиболее распространенной является реакция ыиклоярисог-динения производных 2-ешно-1,3,4-ткздиазолой к /-кетоыЬирач а среде иолифосфорной кислоты (ПФК).

Используя данный метод нами был синтезирован ряд 2-а.етгл-тиоэтил-7-штия-5-оксо-5Н-1,3,4-теадиазоло/3,2-а''пирйкедино}?.

Реакцию проводили • следующим образом; смесь эгаиьоваряьт. количеств 2-шшно-5~алк1«тиоэтил-1,3,4-тиадиазола и ацетоук-сусного эфира нагревали в среде ПФК на подиной бане з тс-ченк? 3-4 часов. Далее при разбавлении реакционвой смеси водой раздав* белый кристаллический осадок. В случае кевыпадення осадка реакционную скесь нейтрализовали аммиаком. В результате е хорошими выходами получали 2-алкилркоэтил-7-метил-6-окоо-5К-1,3,-

- 12

¿-тиэдяезоло/З,' г-'г/пкримвдшы.

е

-hxsrSe,««»—.ЗЙ2ИГЛ

C'.ij

■ iJj К j, -0;Н/3. -С,»,».. (91-94)

с/.в!.;октньй ваааххз и спектральные данные подтверадакп пргдлз*.-\»ное строрзкз для соединений Si-94. Б КК-спеетрах присутствует полоса поглядаки? в области 1630-17Ю см" обусловлен s-Ai г^очтньлм голобзвтомх карбонильной группы, что сзкдетель-oisyea- o'j обрлеоЕ&нин пиргаздиновсго фрагмента.

1, 0.2. реакции галогекфопаша крсизвод-

ш 2-?.j2-coraiC3'n.:ji-7-t.«5TKB -5-оксо-ЕИ-1, 3,4-тк-гэигило/З, г-г/годам-данов

Козл^довзниз реакции бромированил б ряду 2-аякидтиоэтил-'Х-№Г1У:-1:.-око';-5'й-1,3>4-,?кадйазоло/'3,2-а/п1файгидкноЕ молеку-С-рсчсм, ткхгазади, что для данных соединений этот метод .•'•>лрюч.5вн. Нзаазпеимс от изменения условий проведения реак-сул яак не удазсоь получить 2-глкилтиоэг!а-с-<5ром-7-!иеач{л-5-fiwSir-l.O, 4-i"<a35!ar'OiO/3,S-6/nKp.wjiKH. При проведении реалу;:'.:. вчесто ождос-таго продукта, образовывалось маелообраз-•■:<>. гл'сэосво, .<стсрое нам г» удалось адент ифишровать. На нал при брс»/ж>овачии бром атакует не зестсе положение пк-рзмгщ'зоззго '"зкла. а атом серу боковой шпк, в результате чего ¡Орззуетоя ееры. Ч своо очередь образовавшийся кдид оэру tifefcra.^'B и кри рз.зло.\еж:.' лает маслообразный продукт.

С ул^о лобэчнкх процессов в реакции бро-

мйо^ь&кгл, 0с7:ззс?вдэгс окколзлие атош серы в Соковой цепи. Гнакла:-! арсго^ьдл в ореде ■ >дйко;: уксусной кислоты с двухкрат-11 .<-.*!//!•*•„•* ЗС.ь~.. jf аербЯИСЯ 4-5 'йооз, по схеме:

,пл; ус-.Л'.иг.'х SG.b-.-jf ¡:eptKi!Cj! недорода при темлерагуре ои-60°С

л — •• -

С

Я - -0,%, -С4Н5>- -СуН,;. (95-Ь8)

Подученные 2-ахчилсульфоклЛОЭ7йл-7-м»ткл-сЗ-сксо-5К--ц, 3,4-тиадиазоло/3,2-а/1шримкдины представляют собой белые йрьст&и-лические вещества с более высоки»« температурами планле^кя, чем исходные сульфиды, труднорастворимые в больдааств* органических растворителей. Хорошо перекристаллиеогьвахтся и? гтмк-цетата. При нагревании растворяются ь ТГФ и дМЗД.

На основе 2-атсилсульфонилоэтильных пронвгоднж адиазоло/3,2-а/пиримадина исследована реакция бронирована.-. уо-лекулярным бромом, которою проводил!! в среде ледяной уксусной кислоты при комнаткой температуре.

__ А о ц—^А-^

8 О

„При соотношении молекулярного брома и субстрата 1; 1, зч-мещенке проходит избирательно б шестоо полокэние 1,3, л-тма?:;:--азоло/о,2-а/пиркмидинового цикла. 5 данных условиях ^е-алдей выход целевого продукта составляет 80-652.

Структура и состав полученного соединения 98 у-суаь«..«:.*:-; на основании данных элементного анализа, Е'л?- -л И?.-еве/? роении.

В йК-спектре наблюдаются полосы поглоознкя /грх'.т^рк.-х-для валентных колебаний карбонильной группы (С-0) б уол»й?к 1680-1710 см"', на основании чего паяно сделать ьы-од и --V.;, что в данных условиях реакции сохраняется 1,3,4-гиздъзолс/?, а/пиримидиновый цикл.

С целью получения 2-алкилсульфснилозтп-б-хло!>-?-Мк-^.,-;---оксо-бН-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина нами оыл кмшьгсзсл более мягкий хлорирующий агент трет-бутилгипохлоркт.

При кипячении 2-гексилсульфояилозтил-?-метил-3-сксо-&";-

5 „ 3,4.-ткади£13с„та/3,2-э/пири1-ждияа о трег-бутидгипохлоритом б среде трет-бутилового спирта в течение 5-6 часов, был получен 2-гевдиле:дафОЕКЛоэтил-6-хлор-7- метил~5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиа-аоло/3,2-а/п1фий?дяк с хороши выходов

. ' 8 •

к-Ч о я—^^у13

У^Л^А/а* -"СА^^Л/^ 1СО

5 5

' Данные. фкэико-хишческих исследований свидетельствует о том, что расщепления 1,Я,4-тиздиаз0Л0/3,2-а/пиримидин0Е0ГС цикла не происходит, а наблюдается ваме¡пение-протона в шестое положник на хлор. ' ' ' - ■ ■

Состав и структура 2-гетейлоульфонилоэтил-б-хлор-7-метил-5-оксо-5Н-1. 3,4-тиадиавсло/3,2-а/плришдина были подтвержден ИВ-, ШР-спекгроскопией и элементным анализом. ••

1. е. 3, Огкгсз и лргврацении

?-шсо-'/Н-1,3,4-тиадаазсцл/3,г-а/пкржмдаюз

' "Известно, что циклизация 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с вти лозым эфиром цкаауксусной кислоты приводит к продукту, которо му одними авторами приписывается шинная структура, а другим амшкая. С цйлью уточнения структуры конечного продукта иссле девала реакция й-ашно-Б-алкилтиозтил-!,3,4-тиадиазолов с ети левым эфиром циануксуснои кислоты.

Реакцию роводили при кипячении и перемешивании в течек> 5-Е часов эквимолярннх кол"честв реагентов, в присутствии эь вимогарного количества этилата натрия в среде сухого этачодг В результате нами Оыло получены 2-алкиятиоэтил-5-кминэ-7-оке( 7К-1.3,4-гА,иадиазсло/3,2-а/пиришдины с хорошими выходами.

' (51

8 к «

В-'-СН^, -агН5, -С3Н,. -С,Н5. -Ссн0'. (101-10

Данные ИК-, ШР-спектроскопш и некоторые проведенные нами химические исследования этих веществ докалывает, что з данных условиях реакции образуются 5-имино-производные 1,3:4-?ка-диазоло/3,2-а/пиридадин-7-она

С.целью дальнейшего выяснения структуры этих веществ и получения новых производных 1,3»4-тиадиазсла/3,2-а/пиримидйьов, наш было проведено исследование химических свойств полученных производных 2-апкилтиозтил-5-ишно-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадигзоло-/3,2-а/пиримидина.

Как известно, первичные амины вступая в реакцию о азотистой кислотой дают диазсниевые соли, а в случав вторичных аминов азотистая кислота образует нитрозоамииы. В гетерозромгта-ческих системах аминогруппа при взаимодействии с азотистой кислотой дает диазониевые соли. .

Исходя из этого, дальнейшей задачей наших исследований стало изучение реакции азотистой кислоты с производными 5-кмя-яо-1,3,4-тиадаазоло/3,2-а/яиримидйна

Предполагаюсь, таким путем получить диазониевые соли 1»3,4-тиадиазоло/3,2-а/тгримиднна, ко результаты наших исследований оказались меоииданиши. При взаимодействии азотистой кислоты с соединением 102 вместо ожидаемой нами диазониевсй соли был подучен'2-этилтиоэтил-5-имино-б-нигрозо-7-оксо-7Н-1,-'3,4-тиадиаэоло/3,2-а/пиримидин 107.

!? Р

К_. ц__ц'"Ц-аз

С& $ С«1С«А$ЛНАВ + ' С}!!-;5 Д^ 107

Далее наш исследована реа'шия гидролиза 2-алтелтйо?тид-5-ииино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиздказоло/З,2-а/пиркшд»шов.

Как известно, замена иминогрутшы на кислород происходит в жестких условиях - при кипячении имикопроизводккх в среде сильных минеральных кислот. Однако, данный метод неприэмлим в наямх скотомах, так как при взаимодействии производных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/'пирммидинов с 52-ннм раствором минера1ьной кислоты, при комнаткой температуре, происходит расщепление 1,-

- 16 -

3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидиновсго цикла.

Во гоб* .ганке этих процессов, наш был разработан новый crocos гидролиза .лшопролзводных 1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пири->{йд>--:оь. Результаты наших исследований показывают, что при ки-ченил 2-;^гк^\етиоэтил-5-ишно- 7-огссо-7Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-с-упи?и>й1дкнсз в среде 90-95%-кого раствора уксусной кислоты производит замещение иминогруппы на кислород.

кк о

R -Clij, -C¿H{, -C3tif, -C4H5, -CfH/j , ~C$H,f . (108-113)

Результаты физике-химических анализов не' противоречат предложенной нами структуре соединений 108-115.

¿аким образом, в результате проведенных исследований нами локагака воы:о?.иость синтеза производных 5,7-диоксо-1,3,4-тиа-дяазоло/з, 2 -а/пиримидквов путем гидролиза иминопроизводных в ¡лягк.хс условиях, что облегчает их получение.

Данна,-: реакция ещ раз подтверждает, что соединения 101-1CS находятся именно в иминной а не в аминной форме. Данные Ii'P-спектрос;хпии такие подтверждают, что аротоны в ростом' по-sotww 2-алкилтиоэтил-5-кмино-7-оксо-7Э-1,3,4-тиадказоло/3,2-' и/г..'.р;у/идпна ¿«д.1-" себя как протоны метиленактивных соединений

!' C-.'i hiIC,:;OííJ;.

i. 7. tebicKaíaie кзггей практического иридакоизж jiisKO-iopie c>j3a'e3í5poB3Hibsx сседхнеизы

1.7.1. Изучение спазшлмэскческой актквкоеги карбамат-пршэЕоякых 1,3,4-таадиагодоз

Кяест;ю, что , среди циклических пелуацеталей 1,3-даоксо-лакоа у. их лроизкодак найдены пысоко&ктирны-з ярогивосудорок-п-аг, гипотензивные, епагжштмеские, миорелаксантны» вещества.

Ис-кодл из гтого, нами была поставлена задача получить но-

вые npons.pa.xii обладающие биологической активностью для --у.-;-, медицины. Поэтому нами были синтезированы карбел'лтарсн^яог.ы;* ряда г-алкилтиоэгил-í,3,4-тиадиазолов, содерзад® ланоБУй фрагмент и изучена фармакологическая йккшосгь у.ич соединений.

На этот вид активности были испытаны гарбвуагархчьелиг. 5-адк«!ЛТИ0зткл-1,3,4-тиадиазолов 43-45, среди которых кчиЗзл* активным оказался 2-метил-2-(1-метил-2-иропилхпо?тил; ~.. Е- ¿ч -оксоланил-4-мгтил-Н-(5-пропилтяоэтйл-1,3, ¿-тиалиазолял-г) б&\4ат 45.

1.7.2. ЯссгздзяаЕке кгаааюдидкой ахязаюсггл ярсш зодаък S-ausccs:í03Taj!-1.3,4-ткад«азолг£л-2

Для выявления нематоцидиой активности лсовзводжгс '--.хч:-.с-5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолов испытаниям были щьверл'иы 3 производных этого ряда.

Все соединения, подвергавшиеся испытаниям, проявил:; тодцидяую активность» т. е. ингибнрувшие действие на ьмлу.шгкл-личинок галловых нематод, которые наносить значительна теплично-парниковым хозяйствам, сшы актив?'«« оказалось соединение 48.

Полученные результаты показывает» что предлагаемое* ecwj»:?-ненке оказывает выражгнное ингибирувдзе действие на ллчинок галловых некатод í.felQidosyrw iavan íca.

Мнгибирующий эффект при концентрации 0,0004* cocTa^.'m.v; 55,8% для описываемого соединения и 5,?Х для немагока по отнесению к контролю.

Соединения ряда мочевин и карбашт произведши оэтжя-1,3,4-тиадиазолов оказались более зйфеетиЕНь::.';.: г.о ир*,з-нениа с амидами, поэтому эти соединения треб/wr более ¿и кого изучения.

- 18 -

1.7. С. лэатяифстанка Сйрмакологкчеекой

к-жваести 2--аз,шго-5-ашсишюэткл-

1,3,4-ТМаД«аЗОЛОВ

Ягвоетио, что амиды, ючеаины и карбаматы, содержащие гетероаглкк проявляют биологическую активность. С поиоъх новых высокоактивных препаратов нами был синтези-рэван озд спадов, мочевин к карба^атоя 2-амино-5-ажитиоэтил-

1.3.4--т1:алиазо.т10в.

Пру. -сстичяоы фармакологическом скрининге выявлены некоторая ¿'/¿к биологической активности, которыми они обладают, т,■■ к:-.'-: ."лаемоли'хичес'си и нематоцмдная.

По лучеинк? результаты покзвыЕажг, что амиду и мочевины 2-О/ЧК'-С- .Ю/'.ПЮОТИЛ-! ,3,4-тиздиазолое могут проявлять анти-б&чтор>!а.',ь;:;-й. цитостэтическую, нейролептическую и седативную

К.'ПЗНСОТЬ.

ВЫВОДЫ

1. Ясследованы реакции 2-амино-5-алкилгиозтил-1,3,4-тиа-

Д1,геолог с ;.>азли>-шы-:.г/; реагентами (хлорангидридами, хлорформиа-т,-.уй, иашюкжшйи, изотиоцианатами и. др.).

2. Мсе.чедс ана реакция циклизации 2-а»мна-5-алкилтиоэтил-1,3,4- тпадиазолов с этиловыми ¿фир^и ацето- и циакуксусной ?:„слот, которая приводит к образованию 5-оксо-5К и 5-имино-7-оксо-'.'К пройьводныу 1,3,4-ткадиаэолг/3,2-а/пиримидика.

а. ¡* акции элеетрофу-льногс замещения :!-алкилсуль-

Фоиилоьтл-7-шг^л-о-оксо- ¿Н-1,3,4-гкадиаголо/Ь,К-а/пиримидина О УЛ.у и тротЗутил ГИПОХЛСрИТОГ,'.

I Сказано реькцй-гй вктроаирования. что при цигаизааии ,3,4-ткадйарояоя с этиловым гбфом цапнуло у о ной >";<слоты сбразуклчл 2-алкилт1!оэтил-о-кмино-7-оксо-7Н-алглрилядины.

¿. г'^чрг"/.*".'«-: ¿:у)ецг.о:'йК иэвий простой метод замещения идаюгругпи.! з ¡.¡гткнх условиях реа'.адчи, кото-

О'уг. '.Сл>-: 'л*? сй'->т.,с о.У-дисксскрспгводных 1.3,4-ткэдиазоло-

/3,2-а/пиркмидшов.

8. В результате проведенного исследования осуществлен синтез 113 ранее не описанных производных 2-а\якс~5-елк/.лтиоа-тил-1,3,4-тиадиазолов.

7.. В ходе проведения первичного скрининга, в ряду синтезированных соединений, обнаружены препараты прсявгакгда? пе:,:н~ тоцидную и спазмолитическую активности.

8. В рамках программы ККТД "Реактив" разработаны И методик синтеза новых химических реактивов, на которые утверя-дены технические условия отрасли, и которые зклгчени з книгу "Заказные реактивы" т. 8, Каталог, Уфа, 1039 г.

9. Проведено компьютерное прогнозирование фармакологической активности ряда полученных веществ с применением программ "РИГА", ИОС АН Латвии. Полученные результаты яоказнвекгг, -'.то Сольпинство этих соединений ыогут проявлять, преимущественно, антибактериальную, цитостатическуи, нейролептическую и седа-тивную активность.

По дхссерташш опуйккксганы еле^хжа

работа:

1. Сеймов Д. М. , [Сукуров С. Е , Езсыров IIМ. Синего л превращения 5-замещенных г-ачшно-1,3,4-тиадиазолов // ^Региональное совещание по химическим реактивам республик Средней А-к^ и Казахстана: Тез. докл. -Душанбе. 1986. С. 258.

2. Сеймов Д. 11, Зукуроз С. Е , Насырсв Я. М., Захаров Н. С, Синтез 5-алкилтиоэтил-2-айшо-1,3,4-.тиадиазолоЕ и их К- ч 5-производных // Лога. АН ГагаяОСР -1987. ■ Т. 30, К У". 0. 437-440.

3. Иукуроз С. а , Б&сыров И. М., Осишв Д. М., Захаров К С. , Мирэобаев Г. А. Синтез 1,3-диоксо.яанкэрбаматов ;; 1,3,4-тиадиазолов // Докл. АН ТаджССР -1937. -Т. 30, N 10. 0. 652-553.

4. Щукуров С. Ш. , Сеймов Д. М., максимоза Л. Е Синтез и пути исследования в органической химки новых замененных 2-аш;<о-1,3,4-тиадкааоло5 // Научно-техническое совевшие по ш®с-ким реактивам: Тез. докл. -Уфа. 1935. С. 163.

5. Осикор. Д. М- Синтез новых К-.-амеданных 2-ашно-1,8,4-ти-

•;c::aso,íoi; // Республиканская научно-практическая конфэреншш vn.-сды:; и специалистов. Секция "химические науки": Тез.

-¿у-акС*. 1989. С. 4?.

3. Гу.'/лн А. В.. ^укуров С. EL, Насыров TLVL , Осимов Д. К.

действие 1,3-джжсоланкарбаматов ряда ьминоаво-5об •'/' Ьгкреепуйликанскаа научно-практическая конференция гС;.ътез, Ф&рмзкодогш и клинические аспекты новых психотропных / ^орд^чно-сосудиотьк веществ": Тез. докл. -Волгоград. 1989. ■Л ю:-102.

7 Сеймов Д. M , Шухуров О, EL , Насыров К M , Гулин А. В. й'.г^од'ггидратация амикотиадиазодов // 3 Региональное совещание оесцу&лкк Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам : Тез. -Ташкент. 1990. Т. 1. С. 260.

3. Осипов Д. V. , Щучуров С. !1, Насыров И. IL , Захаров К. С. , Груг-лна и. Н. Синтез 2-ажалтюэтил-?-метил-5-свсо-5й-1,3,

2-а'11ир№1ИДПков и isx окисление // Докл. АН ТадаССР -'0СС.-7.33. N 10. С. 656-669.

Сакурой С. ÎIL , Оеимов Д. М., Еасыров - íí М. Кошьютерное нрсглзгиронание ©армакологкческой активности производных 2- smîî'îo-i , s, 4-'.пвд*гз0л>в // Первая Всесоюзная; конференция по г?0р£г;<лг'с*се органической хге-яш: Тез. докл. -Волгоград. 1991. С:;. IÍ. С.ЗгЗ.

10. :1у-:уров C.!1L , Гулин А, В. , Осиг/.ов Д. М. , йасыров It M. , >Ms&poi- Y. 7- Синтез и нэйрофармачологическзя активность .. // Хим. -фарм. курнал. -1991. М10. С,

11. C.iil , Осимов Д. M.< Захаров КС., Насыров И. М. i.?,4-?иадйазоль:. 1. Синтез З-амино-Э-алкилтиоэтил-1,3,4-тиа-

д.т,золой '/¡ йх -'.цильроизводных /Институт ХИМИИ АЕ Тадк. . ОСР. - луланбеЛКС. -13 е. - Рукопись деп. в BKHííT>í 1990. N 4422-3 9G.-

12. SyicypoB С. а , Нахимова А. К. , Сеймов Д. Ы. , Караханов р. д. , Насыг".:-!". И. 1.3,4-7иадиазолы. 2. Некоторые превращения 2--ït/h-j-5-а&к?^тиоотил-1,3,4-тиадиазолсз /Институт химии АН 'fíií.x СОР. • jyhiaaHO'j, iSOO. -13 с. -Рукопись деа. в ВИШИ

1990. N 4421-3 90.

13. A.c. 1586139. (СССР), 1990. Н-(5-Прсп;1.пкоэ?ил-1,3,4-тиадиазолкл-2) -М-м-трифтсрметил^нилмочевяка, проявлялся ин-гибирующее действие на вылупление личинок галловых нематод. Насыров 11Е , Шукуроз С. Щ, , Осимов Д. Ы., Шарапов Г. Д. , Мэдм:-дов А. Р. , Ковалева Т. С.

14. A.c. 1615090. (СССР).. 1990. 2-lfet кл-2-(1-метил-2-про-пилтиоэтил)-1,3-диоксолокил-4-метил-М-(5-пропклтисэ?ил-1,3, тиадиазолил-2)-карбамат, обладавший спазмолитическим действием. Шукуров С. ÜL , Гулин А. 3., Насыров К М., Осимов Д М.

15. Осимов Д. Ж , Щукуров С. 2L , Насыров /1 IL , Захаров К. С. , Нараханов P.A. Реакции циклизации 2-амико-5-замеценких-1,3,4-тиадиазслов и их превращэния: Тез. докл. -Казань. 1992. С.