Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов

Бурмистров, Владимир Владимирович

Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Бурмистров, Владимир Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов"

На правах рукописи

Бурмистров Владимир Владимирович

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИЗОЦИАНАТОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

6 ДЕК 2012

Волгоград - 2012 0 050 5 6 3 24

005056324

Работа выполнена на кафедре «Химия и общая химическая технология» Волжского политехнического института (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный технический университет».

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Бутов Геннадий Михайлович.

Официальные оппоненты;

Зык Николай Васильевич, доктор химических наук, профессор, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, профессор кафедры «Органическая химия»;

Рахимов Александр Иммануилович, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный технический университет, заведующий кафедрой «Органическая химия».

Ведущая организация Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН.

Защита состоится «25» декабря 2012 г. в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «23» ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Ш^И^ Дрябина Светлана Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

В настоящее время интенсивно развиваются исследования в области химии адамантана. Некоторые производные адамантана уже используются в качестве лекарственных препаратов. Биологическая активность этих соединений вызвана явно выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента.

Адамантилсодержащие изоцианаты занимают особое место среди функциональных соединений адамантана т.к. из них могут быть получены другие ценные производные адамантана. Ассортимент известных адамантилсодержащих изоцианатов, в отличие от других классов соединений, не высок. Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов открывает большие возможности для получения широкого спектра аминов, уретанов и мочевин - потенциальных биологически активных соединений. Так, исследования более трех тысяч адамантилсодержащих мочевин, показали их высокую эффективность как мощных ингибиторов sEH (фермент вовлеченный в метаболизм эндогенных химических медиаторов, которые играют важную роль в регуляции кровяного давления), активными как in vitro так и in vivo [B.D. Hammock, UC Davis], Тем не менее их слабая растворимость в воде и в жирах, снижает их эффективность in vivo. При этом строение адамантилсодержащего фрагмента, оказывает важное влияние на ряд требуемых свойств мочевин, прежде всего на растворимость в жирах и биодоступность.

Не менее важным является использование стерически затрудненных изоцианатов для получения диадамантилсодержащих соединений, в качестве перспективных объектов супрамолекулярной химии.

Перспективным путем синтеза труднодоступных производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелланов. Среди напряженных пропелланов большой интерес представляет тетрацикло[3.3.1.1.3,7.0.1,3] декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Несмотря на имеющиеся в литературе сведения по реакциям 1,3-ДГА с различными протоноподвижными соединениями, приводящими к получению монозамещенных в узловом положении производных адамантана, сведения о синтезе адамантилсодержащих изоцианатов с участием 1,3-ДГА отсутствуют. В связи с этим целесообразным представлялось разработать методы получения новых изоцианатов различного строения на основе реакций 1,3-ДГА.

Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета как современного научно-образовательно-инновационного комплекса на 20122016 гг. по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (Грант № 12-03-33044)

Целью работы является разработка методов синтеза адамантилсодержащих изоцианатов и исследование их химических свойств в реакциях с водой, спиртами и аминами.

Основные решаемые задачи:

- синтез моно- и диизоцианатов, содержащих в своей структуре 1-адамантильный радикал в a-положении по отношению к изоцианатной группе, на основе реакций 1,3-ДГА с алифатическими, трициклическими и ароматическими изоцианатами;

- синтез иа/?а-(1-адамантил)арилизоцианатов на основе каталитических реакций 1,3-ДГА с арилизоцианатами;

- синтез [3,5-диметил(адамант-1 -ил)] - и [3,5-диметил(адамант-1-ил)]метилизоцианатов по реакции Курциуса и совершенствование метода синтеза;

-исследование химических свойств изоцианатов для получения новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин - потенциальных лекарственных препаратов;

- совершенствование способа получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,5-диметил(адамант-1 -ил)]изоцианата;

- скрининг биологической активности новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин.

Научная новизна:

Впервые в реакциях с изоцианатами был изучен уникальный и вместе с тем препаративно доступный [3.3.1.]пропеллан - 1,3-дегидроадамантан. Разработан новый препаративный метод синтеза а-адамантилсодержащих изоцианатов, в которых изоцианатная группа связана со вторичным углеродным атомом. Осуществлены реакции, нетипичные для алкил- и арилизоцианатов, в которых протекают превращения по а-метиленовому мостику, a не изоцианатной группе.

Впервые проведены реакции алкилирования ароматического кольца арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном, с сохранением изоцианатной группы и установлено, что изоцианатная и метиленизоцианатная группы ориентируют адамантильный радикал в «ара-положение ароматического кольца. Разработан одностадийный препаративный метод синтеза пара-{ 1 -адамантил)арилизоцианатов на основе кислотно-катализируемой реакции 1,3-дегидроадамантана с арилизоцианатами.

Разработан новый препаративный метод синтеза а-адамантилсодержащего диизоцианата, содержащего изоцианатные группы у первичного и вторичного углеродных атомов.

Практическая значимость:

Разработаны эффективные одностадийные способы введения адамантильной группы в алифатические, алициклические и ароматические

Автор выражает благодарность за участие в постановке цели и задач исследования к.х.н. Першину В.В.

изоцианаты в а-положение по отношению к изоцианатной группе, позволяющие получать целевые продукты с хорошим выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

Разработаны одностадийные способы введения адамантильной группы в пара-положение ароматического кольца арилизоцианатов.

Синтезирован ряд новых производных адамантана - аминов, содержащих одну или две адамантильные группы, перспективных соединений в создании новых лекарственных препаратов.

Разработан одностадийный способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,5-диметил(адамант-1-ил)] изоцианата.

Впервые получены и исследованы в реакциях с аминами, спиртами, а также в реакции гидролиза изоцианаты содержащие 3,5-диметил(адамант-1-ил)ный фрагмент. Получены мочевины с пониженной на 46-54°С температурой плавления - перспективные полупродукты для создания лекарственных препаратов нового поколения и объектов супрамолекулярной химии.

Апробация работы: Основные результаты работы были представлены на XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2012» (Москва, 2012); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Всероссийской конференция по органической химии, посвященной 75-летию ИОХ РАН (Москва, 2009), IV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI» (Ставрополь, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011) и др.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статей, в т.ч. 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК, тезисы 11 докладов на научных конференциях, 1 патент РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части; выводов, списка литературы включающего 137 наименований. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 17 рисунков. В первой главе рассмотрены существующие методы синтеза адамантилсодержащих изоцианатов и их химические превращения. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза новых адамантилсодержащих изоцианатов. В третьей главе приводится результаты исследований химических свойств полученных изоцианатов и прогнозу их биологической активности. В четвертой главе дается описание экспериментальной части работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: масс- и хромато-масс- спектрометрия, ЯМР 'Н и ИК-спектроскопия и элементный анализ. Масс-спектры записаны на хромато-масс-спектрометре Hewlett Packard GC 5890 Series II/MSD 5972 Series. TCX проводили на пластинах «Silufol UV 254», элюент - бензол. ИК-спектры получены на ИК-фурье спектрометре Scimitar FT 800. ЯМР 'Н спектры записаны на спектрометре "Bruker DRX500", рабочая частота 500 МГц, растворитель ДМСО-с^.

Очистка синтезированных соединений осуществлялась методами вакуумной перегонки, перекристаллизации, колоночной хроматографией.

1. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов

Анализ литературы показал, что а-метиленовые группы, связанные с электроноакцепторной группой в соединениях общей формулы R-CH2-X, где Х= -CN, Hal, -C(0)R, Ph,-C(0)NR2, способны взаимодействовать с 1,3-ДГА с образованием соответствующих а-(адамант-1-ил)содержащих производных R-CH(Adi)-X, где Adi = 1-адамантил. Учитывая, что изоцианатная группа X = -NCO обладает слабыми акцепторными свойствами, было высказано предположение о возможности участия 1,3-ДГА в аналогичной реакции с изоцианатами общей формулы R-CH2-NCO с образованием адамантилсодержащих изоцианатов, в которых изоцианатная группа связана с вторичным углеродным атомом.

Нами впервые исследованы реакции 1,3-ДГА с алифатическими, трициклическими и ароматическими изоцианатами, содержащими метиленовые группы, а также с гексаметилендиизоцианатом.

1.1. Реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом.

Учитывая, что низшие алкилизоцианаты легко кипящие жидкости, исследовались реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом.

Пропилизоцианат при температуре его кипения реагирует с 1,3-ДГА по а-метиленовому мостику с образованием 1-(1-изоцианатопропил)-адамантана (1, выход -78%, схема 1). Так как в молекуле 1 присутствует ассиметрический атом углерода, то вещество, по-видимому, существует в виде рацемата.

Т"

1, 78 %

Гексаметилендиизоцианат в среде кипящего диэтилового эфира также реагировал по а-метиленовому мостику с образованием 1-(1,6-диизоцианатогексил)адамантана (2, выход ~75%, схема 2). Продукт 2 также существует в виде рацемической смеси из-за наличия ассиметрического атома углерода. Кроме того, вследствие симметрии молекулы исходного диизоцианата положения 1 и 6 в молекуле равнозначны.

Схема 2

OCN-(CH 2)6-NCO + Г ( \1-OCN-СН—(СН 2)5-NCO

Ш it

2, 75 %

Таким образом в обоих случаях наблюдается образование продукта реакции по а-метиленовой группе, несмотря на наличие других метиленовых групп, что по-видимому, объясняется быстрым затуханием индуктивного эффекта изоцианатной группы.

В масс-спектрах соединений 1 и 2 присутствует пик с m/z 191,

соответствующий иону [Adi-CH-NCO]+, который образуется при элиминировании из молекулярного иона соответствующих алкенов, что подтверждает участие в реакции с 1,3-ДГА а-метиленовой группы. Особенностью масс-спектров изоцианатов 1 и 2, в которых группа -NCO связана с вторичным углеродным атомом, является наличие пика молекулярного иона слабой интенсивности, что характерно для алифатических изоцианатов.

1.2. Реакции 1,3-ДГА с жирноароматическилш изоцианатами.

Способность 1,3-ДГА взаимодействовать по С-Н связи а-метиленовой группы, связанной с изоцианатной группой, была успешно использована в реакциях с ароматическими изоцианатами, содержащими аналогичную метиленовую группу. Учитывая слабый акцепторный характер фенильной группы, можно было предположить увеличение С-Н кислотности этого мостика, что должно благоприятно сказаться на реакциях арилизоцианатов с 1,3-ДГА.

CH3-CH2-CH2-NCO +

Схема 1 -

В качестве ароматических изоцианатов были использованы: бензилизоцианат (БИ) и фенетилизоцианат (ФИ). Реакция 1,3-ДГА с бензилизоцианатом в среде диэтилового эфира протекала с образованием (адамант- 1-ил)-фенилметанизоцианата (3, выход -70%, схема 3).

Схема 3

итоговый выход - 61°, При добавлении 1,3-ДГА наблюдался ярко выраженный экзотермический эффект. Через некоторое время после добавления 1,3-дегидроадамантана (при температуре 70-75 °С) реакционная масса мутнела, что свидетельствовало о быстром протекании реакции. По завершению реакции (~ 2 ч) и отгонки растворителя получена реакционная масса в виде твердого вещества серого цвета. Перекристаллизацией из бензола выделен целевой продукт в виде вещества белого цвета с температурой плавления 110°С, активно взаимодействующего с водой и растворимого в бензоле, хлороформе.

Для подтверждения эффективности предложенного способа получения 1-(адамант-1-ил)бензилизоцианата 3 был осуществлен его встречный синтез из фенилуксусной кислоты, с использованием на одной из стадий реакции Курциуса (схема 4):

Схема 4

3, итоговый выход - 30%

Сопоставительный анализ двух схем синтеза изоцианата 3 из фенилуксусной кислоты показал преимущество прямой реакции 1,3-ДГА с бензилизоцианатом (табл. 1), так как суммарный выход был в два раза выше.

Таблица 1 - Условия и сравнительные выходы двух схем синтеза 1-(адамант-

Схема 3 Схема 4

№ стадии Условия Выход, % № стадии Условия Выход, %

1 SOCl2, 80 °С, 2 ч 97 1 С2Н3ОН, H2SO4) 78 °С, 8 ч 90

2 NaN3, толуол, 110 °С, 3 ч 90 2 1,3-ДГА, ТГФ, 60-70 °С, 4 ч 60

3 1,3-ДГА, ТГФ, 60-70 °С, 2 ч 70 3 Н20, HCl 0,1н, 20-25 °С, 8 ч 70

4 SOCl2, 80 °С, 2 ч 95

5 NaN3, толуол, 110 °С,3 ч 85

Итого 61 Итого 30

В отличие от БИ в фенетилизоцианате присутствуют две метильные группы, отличающиеся природой заместителя. Следовательно, возможно два направления реакции 1,3-ДГА и, как следствие, образование двух продуктов реакции. Установлено, что реакция протекает преимущественно по ближней к бензольному кольцу метиленовой группе с образованием 2-(адамант-1-ил)-2-фенилэтилизоцианата (4, выход -65%, схема 5).

Схема 5

Масс-спектры полученных соединений характеризуются слабовыраженным молекулярным ионом и максимальной интенсивностью пика с m/z 135 ([Ad]+), что свидетельствует о протекании реакции по метиленовой группе, а не ароматическому кольцу. Также в масс-спектрах обеих продуктов 3-4 присутствует пик с m/z 225, который соответствует иону [Adi-CH-Ph]"1 , что в случае фенетилизоцианата подтверждает протекание реакции по ближней к бензольному кольцу метиленовой группе (рис 1).

Abundance

75000 70000 650Q0

eoooo

Б5000 soooo 46000 40000 ЗБООО 30000 2500D 20000 1 SOOO

1oooo-

SOOO-

[Ad]+

[Ph-CH-Ad]+

22Б

1671 82, bS"'

[M]+

B251 '.-"> /'

ow «<-» t ob' 120 -I GO 'lao 20П 22Q 2-iO ^eo 2SQ

Рис. I. Масс-спектр (адамант- 1-ил)фенилметанизоцианата 4.

В результате анализа масс-спектров полученных соединений выделен ряд пиков, характерных для распада ароматических изоцианатов 3-4, содержащих адамантильный радикал у метиленового мостика: пик 1-адамантильного иона с m/z 135 (интенсивностью 100% 3-4), сигнал Ph-CH-Ad с m/z 225 (интенсивностью 55% 3 и 45% 4), молекулярный ион слабой интенсивности 2% 3 и 1% 4.

Так как в молекулах продуктов 3 и 4 присутствует ассиметрический атом углерода, то вещества, по-видимому, также существует в виде рацематов.

1.3. Реакции 1,3-ДГА с (адамант-1-илметилен)- и (3,5-диметиладамант-1-илметилен)изоцианатами.

Интересным с синтетической точки зрения является получение стерически затрудненных изоцианатов, имеющих в своей структуре сразу два адамантильных фрагмента, так как такие соединения могут применяться для блокирования концевых групп в синтезе ротаксанов и псевдоротаксанов. Синтез подобных соединений известными методами невозможен, либо характеризуется наличием большого числа стадий. 1,3-ДГА, как и в предыдущих случаях, вступал в реакции с адамантилсодержащими изоцианатами по метиленовому мостику соединяющему адамантильный радикал и изоцианатную группу (схема 6).

Однако, из-за стерических затруднений и сильного электронодонорного эффекта адамантильного радикала, выходы конечных продуктов (-35-50%) за одинаковое время реакции были ниже, чем в случае алифатических или ароматических изоцианатов. При этом максимальный выход для 5 -50% был достигнут при использовании 4-х кратного избытка исходного изоцианата.

Схема 6

ch2-nco

Н3С

сн2—NCO

СНз.

5, 50%

НзС^С- 6'35 %

СН3

Масс-спектры диадамантилсодержащих изоцианатов (рис 2, соединение 6) характеризуются наличием пиков продуктов распада адамантанового каркаса [М-С4Н9]+ (m/z 296, 15%), [М-С3Н7]+ (m/z 310, 18%), пика с m/z 190 наибольшей интенсивности, соответствующего продукту отщепления от молекулярного иона 3,5-диметиладамантильного радикала, пика 3,5-диметиладамантильного иона (m/z 163, 25%) и слабовыраженным пиком молекулярного иона.

[Ad-CH-NCO]+

[Ad(CH3)2]+

[M-C4H9J+

[M-C3H7J+

[M]+

Рис. 2. Масс-спектр (адамант-1-ил)(3,5-диметиладамант-1-ил)метанизоцианата 6.

Таким образом, метод прямого адамантилирования изоцианатов, общей формулы И-СН2-ЖЮ, 1,3-дегидроадамантаном, не зависимо от характера заместителя II, имеет важное препаративное значение для получения труднодоступных адамантилсодержащих изоцианатов.

1.4. Кислотно-катализируемые реакции 1,3-ДГА с ароматическими изоцианатами

Учитывая специфику реакций 1,3-ДГА с ароматическими соединениями в присутствии кислотных катализаторов, нами впервые осуществлены реакции адамантилирования ароматического кольца арилизоцианатов.

В качестве исходных реагентов в каталитических реакциях 1,3-ДГА были использованы фенилизоцианат, бензилизоцианат и фенетилизоцианат. Реакции проводили в осушенном диэтиловом эфире (35-40 °С), при мольных соотношениях реагентов, равном 1 : 2-4 в атмосфере сухого, очищенного от кислорода азота в присутствии каталитических количеств серной кислоты

(схема 7). Состав и строение продуктов реакции исследованы методом хромато-масс-спектрометрии.

Схема 7

Реакции протекали с большим экзотермическим эффектом. Адамантилирование проходило преимущественно в пара-положение ароматического кольца с образованием целевых продуктов 7-9 с выходами 60-74%. По-видимому, алкиленизоцианатные группы создают существенные стерические затруднения для атаки орто-положения ароматического кольца. Образование продуктов «ара-замещения 7-9, было подтверждено также строением полученных из 7-9 аминов (раздел 3). Кроме того, свойства пара-(адамант-1-ил)анилина, полученного из 7, совпадали с литературными данными (^л= 105°С).

Механизм кислотно-каталитической реакции 1,3-ДГА с арилизоцианатами вероятно, связан с образованием адамантил-катиона, который далее реагирует с ароматическим кольцом по механизму электрофильного замещения (схема 8):

Схема 8

п — 0, 1,2; Ас! - 1- адамантил

Масс-спектральный распад пара-( 1 -адамантил)арилизоцианатов 7-9 принципиально отличается от распада продуктов реакции 1,3-ДГА по метиленовому мостику. Это, прежде всего, максимальная интенсивность молекулярных ионов продуктов 7-9, а также распад их, сопровождающийся не только отщеплением адамантильного катиона (m/z 135), но и деструкцией адамантильной группы с отщеплением фрагментов С2Н5, С3Н7 , С4Н9 и т.д., который в большинстве случаев преобладал.

Свойства новых адамантилсодержащих изоцианатов 1-9, полученных по реакции 1,3-ДГА представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Свойства, масс-спектры и выходы адамантилсодержащих изоцианатов 1-9

№ Соединение Формула t °с Масс-спектр, m/z, 1% Выход, %

1 1-(Адамант-1-ил) пропил-изоцианат СН3-СН2-СН—NCO b 105-108 219 (3%, [М]+), 190 (5%, [Ad-CH-NCO]+), 135(100%, [Ad]+) 78

2 1 -(Адамант-1-ил)гекса-метилен диизоцианат OCN-СН—(CH2)S-NCO h 125-127 302 (2%, [М]+), 260 (3%, [M-NCO]+), 177 (12%, [Ad-(CH2)3]+), 135 (100%, [Ad]+) 75

3 1-(Адамант-1-ил)бензил изоцианат р rQ 142-144 267 (2%, [M]+), 225 (5%, [Ad-CH-Ph]+), 135 (100%, [Ad]+) 70

4 2-(Адамант-1-ил)-2-фенил-этилизоцианат О fQ OCN—СН2 —Д 134-136 281 (1%, [M]+), 225 (45%, [Ad-CH-Ph]+), 135 (100%, [Ad]+) , 65

№ Соединение Формула 1 °г 1ПЛ5 4 Масс-спектр, т/г, 1% Выход, %

5 Ди(адамант-1-ил)метан-изоцианат 178-179 325 (2%, [М]+), 190 (20%, [А(3-СН-МСО]+), 135 (100%, [Ас1]+) 50

6 (Адамант-1-ил)(3,5- диметиладамант-1-ил)метан-изоцианат НзС^^ЛсНз 138-141 353 (1%, [М]+), 296 (15%, [М-С4Н9]+), 310 (18%, [М-С3Н7]+), 190 (100%, [А<3-СН-МСО]+) 35

7 1-(4-Изоцианатофени л)адамантан Ас),-—N00 160-161 253 (100%, [М]+), 196 (65%, [М-С4Н9]+), 210 (18%, [М-С3Н7]+) 74

8 1-[4- (Изоцианато-метил)фенил]-адамантан да,— ысо 148-151 267(100%, [М]+), 210 (65%, [М-С4Н9]+), 225 (19%, [М-С3Н7]4") 60

9 1-[4-(2-Изоцианатоэтил) фенил]-адамантан Ас),-(СН2)а N00 140-142 281 (100%, [М]+), 225 (60%, [М-С4Н9]+), 248 (22%, [М-С3Н7]+) 65

1.5. Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса

С целью получения 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана 10 и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана 11 разработан

усовершенствованный двух стадийный способ синтеза изоцианатов, содержащих 3,5-диметил-1-адамантильный радикал по реакции Курциуса. На первой стадии 3,5-диметил(адамант-1-ил) карбоновую и 3,5-диметил(адамант-1-ил) уксусную кислоты обрабатывали хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1 ч и получали соответствующие хлорангидриды. На второй стадии хлорангидрид прикапывали к кипящей суспензии азида натрия в толуоле при температуре его кипения, до окончания выделения азота (1,5-2 часа), при этом образующийся промежуточный азид перегруппировывался по реакции Курциуса в изоцианат, что позволило исключить стадию выделения азида. Скорость реакции регулировали подачей хлорангидрида 3,5-диметилкарбоновой (уксусной) кислот (схема 9 и 10).

Схема 9

Реакция хлорангидрида 3,5-диметил(адамант-1-ил) уксусной кислоты с азидом натрия полностью завершается через 1,5 часа (11, выход -90%, схема 10).

Схема 10

сн2-соон сн2-сос, мсо

н,с

СНз

БОСЬ

95%

Полученные вещества 10-11 представляли собой прозрачные вязкие жидкости, их свойства, а также выходы приведены в таблице 3. Таблица 3 - Свойства, масс-спектры и выходы 3,5-диметил-(адамант-1-ил)-изоцианатов 10 и 11

№ Соединение Формула 1к/Р, °С/мм.рт.ст п"2о Масс-спектр, т/г, I % Выход*, %

10 1-Изо-цианато- 3,5-диметил-адамантан СН3 НзСТкГЫС0 127/8 1,4861 205 (3%, [М]+), 163 (100%, [Ас1(СНЗ)2]+) 84

11 1-Изо-цианато-метил-3,5-диметил-адамантан СН2—N00 Н3С—Ц^НСНз 106/8 1,5188 219 (4%, [М]+), 177 (12%, [М-МЮ]+), 163 (100%, [Ас1(СНЗ)2Г) 77

РЖ-спектры полученных соединений характеризуются наличием полосы поглощения в области 2270 см"1, которая соответствует изоцианатной группе.

Таким образом, применение 1,3-ДГА существенно сокращает и упрощает схему синтеза, позволяя получать труднодоступные изоцианаты, содержащие адамантильный радикал. Прямой синтез адамантилсодержащих изоцианатов на основе 1,3-ДГА имеет преимущества и из-за исключения использования в качестве реагентов соответствующих адамантилсодержащих производных (карбоновых кислот, аминов), при попытке их синтеза общеизвестными методами, так как синтез таких производных либо затруднен, либо многостадиен.

2. Синтез новых адамантилсодержащих аминов и их гидрохлоридов

Известно, что изоцианаты являются удобными исходными реагентами для получения аминов. Учитывая, что адамантилсодержащие амины являются потенциальными биологически активными веществами, нами

исследованы реакции гидролиза новых изоцианатов в нейтральной, щелочной и кислых средах.

Установлено что при проведении реакции в нейтральной и щелочной средах образующийся амин взаимодействует с исходным изоцианатом, что приводит к образованию мочевин, и снижению выхода целевого амина.

В кислых средах на первой стадии изоцианат реагирует с водой, образуя нестабильную гидроксамовую кислоту. На второй стадии кислота распадается с выделением углекислого газа и образованием амина, который мгновенно образует гидрохлорид и тем самым, исключает возможность дальнейшего участия амина в реакции с исходным изоцианатом, приводящей к образованию мочевины 12 (схема 11).

Схема 11

СН3

ОН

Ж2«НС1

н3с

Осуществление гидролиза изоцианатов в толуоле в избытке концентрированной соляной кислоты почти с количественным выходом получены гидрохлориды соответствующих аминов (схема 12):

Схема 12

Н20, НС1

Я—N=0=0 ->- к—1\>Н2.НС1

[

Из 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана (10) гидролизом в концентрированной соляной кислоте получен гидрохлорид 1-амино-3,5-диметиладамантана (22, выход ~99%, схема 13) - действующее вещество препарата «Мемантин»

С учетом предыдущих стадий суммарный выход 1-амино-3,5-диметиладамантана в расчете на 3,5-диметил(адамант-1 -ил) карбоновую кислоту составил 93% (84% в пересчете на 1,3-диметиладамантан), что делает данную схему синтеза этого амина привлекательной не только в препаративных целях.

Свойства гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

соответствовали литературным данным (tnjI = 293-294°С, масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]+), 163 (10%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad]4). Свойства

гидрохлоридов некоторых адамантилсодержащих аминов представлены в табл. 4.

Таблица 4 - Свойства, масс-спектры и выходы гидрохлоридов аминов_

№ Соединение Формула ^пл Масс-спектр амина, m/z, I % Выход, %

13 Гидрохлорид 1- (адамант-1- ил)пропиламина Ad, 259261 193 (4%, [M]+), 177 (20%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad,]+) 97

14 Дигидрохлорид 1-(адамант-1-ил)гександиамина-1,6 HCl- НгИ^ЛОу, Id, NH2'HCi 237239 250 (2%, [M]+), 236 (1%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad,]+) 96

15 Гидрохлорид 1- (адамант-1- ил)бензиламина Ad, \-NHj • HCl Ph >350 241 (2% %, [M]+), 225 (18%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad,]+) 98

16 Гидрохлорид 2- (адамант-1-ил)-2- фенил-этиламина /-nh2 • HCl Ph-( Ad, 266267 255 (4%, [M]+), 225 (7%, [Ad,-CH-Ph]+), 135 (15%, [Ad,]+), 119(10%, [M-Ad,]+), 91 (60%, [Ph-CH]+) 96

17 Гидрохлорид ди(адамант-1- ил)метиламина Ad, --NH2 • HCl Ad, >350 299 (1%, [Mf), 283 (15%, [M-NH2]+), 135 (100%, [Ad,]+) 96

№ Соединение Формула чи Масс-спектр амина, т/г, I % Выход, %

18 Гидрохлорид (адамант-1 -ил)(3,5-диметиладамант-1 -ил)метан-амина —м/ -N1^ • НС1 да, 256258 327 (3%, [М]+),311 (2%, [М-ГЧН2]+), 192 (40%, [М-Аа,]+), 163 (100%, [Аё(СН3)2]+), 135 (20%, [Ас1,]+) 95

19 Гидрохлорид 1-[4-(аминометил)фени л]-адамантана АйтО"^ N42 *НС1 >350 241 (100% %, [М]+), 225 (10%, [М-ЫН2]+), 135 (9%, ГА^Г) 98

20 Гидрохлорид 1-[4- (2-аминоэтил)- фенил]-адамантана айГО_(Г2>2 ЫН2 «НС1 270273 255 (80%, [М]+), 239 (20%, [М-ЫН2]+), 211 (47%, [Ас1гРЬ]+), 135 (2%, [Аа,]-"), 120 (18%, [М-А^Г), 91 (100%, грьсн2Г) 97

21 Гидрохлорид 1- аминометил-3,5- диметиладамантана А,- 279281 193 (4%, [М]+), 163 (100%, [Аа(СН3)2]+) 98

3. Реакции новых адамантилсодержащих изоцианатов со спиртами

и аминами

Взаимодействием 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана с этиловым и изопропиловым спиртами, а 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с метиловым, этиловым и пропиловым спиртами получены соответствующие эфиры 3,5-диметил(адамант-1-ил)карбаминовой кислоты (23-28, выход ~ 95%, схема 14).

п = О, Я = С2Н5 (23, 95%), С(СН3)2 (24, 93%), п = 1, Я = СН3 (25, 89%), С2Н5 (26, 90%), С3Н7 (27, 92%) Реакции проводили в массе соответствующего спирта при комнатной температуре в течение 8 часов.

В ИК-спектрах полученных уретанов характерным является исчезновение полосы поглощения в области 2270 см"1, соответствующей изоцианатной группе и появление полосы поглощения в области 3300 см" , которая характерна для уретановой группы.

С целью получения адамантилсодержащих мочевин с пониженными температурами плавления осуществлены реакции изоцианатов 10 и 11 с рядом аминов, в которых аминогруппа связана с различными заместителями, в том числе содержащими фармакофорные группы. Выбор условий реакции (температуры и растворителя) 10 и 11 с аминами зависел от природы заместителя, а также растворимости амина. В большинстве случаев образующиеся мочевины были плохо растворимы в используемых растворителях при комнатных температурах, что облегчало их выделение и очистку.

Реакции* 2-аминоэтанола с изоцианатами 10 и 11 проводили в диметилформамиде (ДМФА) при температуре 0°С в течение 8 ч (схема 15). Выбор данной температуры реакции обусловлен тем, что при более высоких температурах наблюдалось протекание побочной реакции по гидроксильной группе с образованием уретанов, что позволило получить мочевины 29-30 с выходом 94 и 97 %.

п = 0, т = 2, X = ОН, 97% (28); п = 1 т = 2, X = ОН, 94% (29); п = 0, т = 2, X = Ш2, 60% (30); п = 0, т = 3, X = 1ЧН2, 54% (31)

Установлено, что мочевины 28-29 имеют более низкие температуры плавления (~118-125°С), чем аналогичные, но полученные из 1-изоцианатоадамантана. Температуры плавления мочевин 28-29 снизились на 46-52°С, что, по-видимому, связано с ослаблением межмолекулярных взаимодействий вследствие введения метальных групп в адамантильный радикал.

Реакции 2-этилендиамина и 1,3-диаминопропана с изоцианатом 10 проводили при комнатной температуре в ДМФА или в массе амина в течение 6-8 ч. Для подавления реакций с участием обоих аминогрупп использовался 2+3-х кратный избыток диамина. Выходы мочевин 30 и 31 достигали 95-98%.

Условия реакций циклических аминов (пиперидин, 1, 4, 8, 11-тетраазациклотетрадекан (циклам) с изоцианатом 10 определялись растворимостью аминов. Изоцианат 10 реагировал в массе пиперидина (3+4-х кратный мольный избыток) с постепенным выпадением мочевины из массы в течение 6-8 ч. Вследствие плохой растворимости циклама реакция 10 осуществлялась в ДМФА в гетерофазе при комнатной температуре при 10% избытке циклама. В ходе реакции наблюдалось увеличение объема твердой фазы. Последующее выдерживание массы при 80°С в течение 4 ч приводило к полному растворению (исчезновению) твердой фазы, которая не выпадала

Схема 15

даже при пониженных температурах. Хромато-масс-спектральный анализ показал образование монозамещенного циклама 33 с выходом 96%.

Схема 16

Диадамантилсодержащие соединения вида Аё^-Ас!] представляют интерес в качестве мономеров для получения супрамолекулярных полимеров типа гость — хозяин с участием бис-циклодекстринов Р-СС-Х-СБ-Р, где ¡3-СБ - (3-циклодекстрин, Ъ,Х- мостиковые группы.

С целью синтеза таких соединений осуществлены реакции 10 с диаминами (соотношение 10 - диамин 2:1) и адамантилсодержащими аминами, с аминогруппой в узловом и мостиковом положении адамантана (34-36, схема 17), а также гексаметилендиизоцианата-1,6 и 4,4'-метилендифенилдиизоцианата с 1-адамантиламином (37-38, схема 18).

Схема 17

Л—V

36,

85%

35,

96%

цвета с выходами 85-96%.

4. Прогноз биологической активности синтезированных соединений.

Вычислительный прогноз десяти синтезированных соединений (14-21, 27, 30) по 4141 видам биологической активности был выполнен на кафедре фармакологии ВолгГМУ с использованием программного комплекса PASS Pro 2006 (версия SAR-базы 2011 г.).*

На основании проведенных прогнозов можно предположить, что вероятный спектр биологического действия синтезированных соединений с учетом присутствия адамантильной и аминной групп в их составе проявляется, в основном, в следующих видах биологической активности: анальгетическая (10/10), иммуностимулирующая (10/10),

иммуномодулирующая (10/10), ноотропная (10/10), противогриппозна^ (10/10), антидиабетическая (10/10), психостимулирующая (10/10), антиишемическая (8/10), спазмолитическая (8/10) и антивоспалительная (1/10). При этом все виды активности относятся к актуальным.

Анализ полученных данных указывает на целесообразность проведения экспериментальных медико-биологических исследований 1-(адамант-1 -ил)гександиамина-1,6.

' Автор выражает благодарность за помощь в осуществлении вычислительного прогноза д.б.н. Васильеву П.М., ВолгГМУ

Таблица 5 - Расчетная вероятность проявления различных видов

Вид активности Вероятность проявления Ра

Лечение урологических расстройств 0,964

Лечение фобий 0,871

Психостимулятор 0,857

Иммуностимулятор (ВИЧ) 0,787

Иммуномодулятор (ВИЧ) 0,784

Лечение эректильной дисфункции 0,742

Лечение расстройств репродуктивной системы у мужчин 0,738

Антивирусный препарат (вирус гриппа) 0,707

Выводы:

1. Разработаны новые эффективные методы получения изоцианатов адамантанового ряда, заключающиеся в алкилировании алкил-, арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном в отсутствии или присутствии кислотного катализатора, а также одностадийные способы получения изоцианатов 3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса.

2. Установлено, что в отсутствии катализатора алкил- и арилалкилизоцианаты реагируют с 1,3-ДГА по а-метиленовой группе с образованием ранее труднодоступных а-адамантилсодержащих изоцианатов. Данные реакции нетипичны для алкил- арилалкилизоцианатов, так все известные реакции протекают исключительно по изоцианатной группе.

3. Найдено, что в присутствии кислотного катализатора 1,3-ДГА алкилирует ароматическое кольцо арил- и арилалкилизоцианатов по механизму электрофильного замещения с ориентацией в лора-положение по отношению к изоцианатной группе с образованием пара- адамант-1-иларил(арилалкил)изоцианатов, что объясняется +М-эффектом изоцианатной группы.

4. Разработан эффективный метод синтеза гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана («Мемантина») из 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана, взаимодействием с концентрированной соляной кислотой с выходом 98%, а также его одностадийный синтез (без выделения промежуточного взрывоопасного азида) из 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты.

5.Установлено что реакции 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, метиловым, этиловым, н- и шо-пропиловым спиртами протекают при комнатной температуре в течение 2-8 часов с образованием мочевин и карбаматов с выходами 89-98%. Аналогичная реакция с 2-

аминоэтанолом при температуре 0°С приводит к селективному образованию соответствующей мочевины.

6. Найдено, что применение 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана в реакциях с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, пиперидином и 1-аминометиладамантаном позволяет получить новые 1,3-дизамещенные мочевины с температурой плавлении на 46-52°С ниже чем у аналогичных полученных из 1-изоцианатоадамантана.

7. Проведение вычислительного прогноза синтезированных соединений по 4141 видам биологической активности с использованием программного комплекса PASS Pro 2006 показало высокую перспективность полученных аминов и 1,3-дизамещенных мочевин как биологически активных веществ, а также отсутствие у них наиболее негативных видов токсичности.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Бутов Г.М., Першин В.В., Бурмистров В.В. Реакции 1,3-дегидроадамантана с органическими изоцианатами // Журнал органической химии. - 2011. - Т. 47. -Вып.4. - С. 606-607.

2. Бурмистров В.В., Бутов Г.М., Першин В.В. Синтез (1-адамантил) арилизоцианатов на основе 1,3-дегидроадамантана и гидрохлоридов (1-адамантил)-ариламинов на их основе // В мире научных открытий. - № 9.1 (21). -2011.-С. 307-314.

3. Бурмистров В.В., Першин В.В., Бутов Г.М. Синтез и химические свойства 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана // Известия ВолгГТУ: межвуз. сб. науч. ст. № 5(92) / ВолгГТУ. - Волгоград, 2012. - С. 62-66. (Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 9).

4. Reaction of 1,3-dehydroadamantane with organic isocyanates / Butov G.M., Pershin V.V., Burmistrov V.V. // Russian Journal of Organic Chemistry. 2011. T. 47. № 4. P. 606-607.

5. Butov G.M., Burmistrov V.V. and Saad Karim Ramez / Synthesis and Properties of 1,3-bis-adamantyl Disubstituted Ureas and Biureas // J. Chem. Chem. Eng. 2012. 6. pp 774-777.

6. Бутов Г.М., Першин B.B., Бурмистров В.В. Пат. № 2440971. Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана. Опубл. 27.01.2012, Б.И. №3.

7. Бурмистров, В.В. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин // XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008.

8. Бурмистров, В.В. Синтез адамантансодержащих изоцианатов и аминов на их основе / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин // Материалы XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «ЛОМОНОСОВ-2009», Москва: МГУ, 2009. С. 18.

9. Бурмистров, В.В. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов, В.В. Першин//Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию ИОХ РАН, Москва, 2009. С. 116.

молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI» Том I, Естественные и технические науки, - г. Ставрополь: СевКавГТУ, 2010. С. 344.

10.Бурмистров, В.В. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 2011, Том 1,С. 139.

11. Кислотно-катализируемые реакции 1,3-дегидроадамантана с ароматическими соединениями / Камнева Е.А., Лысых Б.А., Бурмистров В.В., Данилов Д.В., Бутов Г.М. // Катализ в органическом синтезе : сб. тез. и ст. междунар. молодёжной конф., г. Новочеркасск, 4-6 июля 2012 г. / Южно-Рос. гос. техн. ун-т (Новочеркас. политехи, ин-т). - Новочеркасск, 2012. - С. 126-128.

12. Бурмистров, В.В. Перспективные инновационные продукты на основе 1,3-димети-5-изоцианатоадамантана / В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы молодежного конгресса «Интеграция инноваций: региональные аспекты», направление «Химия - наука будущего», 2012, С. 14-16.

13. Бурмистров, В.В. Синтез и исследование свойств новых адамантилсодержащих изоцианатов /В.В. Бурмистров, Г.М. Бутов // Материалы XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2012», Москва: МГУ, 2012.

14. Бурмистров, В.В. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с алифатическими и ароматическими изоцианатами // Материалы IX научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2010, С. 138-140.

15. Бурмистров, В.В. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с изоцианатами /В.В. Бурмистров, В.В. Першин, Г.М. Бутов // Материалы VIII научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2009, С. 221-222.

16.Бурмистров, В.В. Синтез адамантилсодержащих изоцианатов / В.В. Бурмистров, В.В. Першин, Г.М. Бутов // Материалы VII научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ВПИ (филиал) ВолгГТУ, 2008, С. 138.

Подписано в печать 22Л/.2012 г. Заказ № 922. Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Печать офсетная.

Типография ИНУЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. № 7

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Бурмистров, Владимир Владимирович

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Методы синтеза изоцианатов

1.1.1 Синтез изоцианатов фосгенированием аминов

1.1.2 Синтез изоцианатов перегруппировками Лоссена и Курциуса

1.1.3 Другие методы синтеза изоцианатов

1.2 Свойства изоцианатов

1.2.1 Химические реакции изоцианатов

1.2.1.1 Реакции изоцианатов с водой, спиртами и тиолами

1.2.1.2 Реакции изоцианатов с аминами и аминоспиртами

1.2.1.3 Прочие реакции изоцианатов

1.2.2 Применение изоцианатов

2. Обсуждение результатов

2.1 синтез адамантилсодержащих изоцианатов

2.1.1 Реакции 1,3-ДГА с пропилизоцианатом и гексаметилендиизоцианатом

2.1.2 Реакции 1,3-ДГА с жирно-ароматическими изоцианатами

2.1.3 Реакции 1,3-ДГА с (адамант-1-илметилен)- и (3,5-диметиладамант-1 -илметилен)изоцианатами

2.1.4 Кислотно-катализируемые реакции 1,3 - ДГА с ароматическими изоцианатами

2.1.5 Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции Курциуса

2.2 Синтез новых адамантилсодержащих аминов и их гидрохлоридов

2.3 Реакции новых адамантилсодержащих изоцианатов со спиртами и аминами

2.3.1 Реакции со спиртами

2.3.2 Реакции с аминами 90 2.4 прогноз биологической активности синтезированных соединений.

3. Экспериментальная часть

3.1 Исходные реагенты

3.2 Растворители

3.3 Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов

3.3.1 Некаталитические реакции изоцианатов с 1,3-ДГА

3.3.2 Каталитические реакции ароматических изоцианатов с 1,3

3.3.3 Синтез 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана по реакции

Курциуса

3.4 Синтез гидрохлоридов аминов

3.5 Синтез карбаматов

3.6 Синтез 1,3-дизамещенных мочевин

3.7 Физико-химические исследования синтезированных соединений 115 Выводы 115 Список литературы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и реакции адамантилсодержащих изоцианатов"

Среди функциональных соединений адамантана особое место занимают изоцианаты, из которых могут быть получены другие ценные производные адамантана. Ассортимент известных адамантилсодержащих изоцианатов, в отличие от других классов соединений, не высок. Синтез новых адамантилсодержащих изоцианатов открывает большие возможности для получения широкого спектра аминов, уретанов и мочевин -потенциальных биологически активных соединений. Так, исследования более 3000 тысяч адамантилсодержащих мочевин, показали их высокую эффективность как мощных ингибиторов sEH, активными как in vitro так и in vivo [B.D. Hammock, UC Davis]. Тем не менее их слабая растворимость в воде и в жирах, снижает их эффективность in vivo. При этом строение адамантилсодержащего фрагмента, связанного с карбонилом мочевины, оказывает важное влияние на ряд требуемых свойств мочевин, прежде всего растворимость в жирах и биодоступность. Кроме того диизоцианаты, содержащие адамантильный фрагмент в боковой цепи, являются перспективными мономерами для получения светостойких полиуретанов.

Не менее важным является использование стерически затрудненных изоцианатов для получения диадамантисодержащих соединений, с концевым расположением адамантильных групп, как перспективных объектов супрамолекулярной химии.

Перспективным путем синтеза труднодоступных производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелланов. В практическом и научном отношении среди напряженных пропелланов большой интерес представляет тетрацикло[3.3.1.1.3,7.0.1,3]декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Несмотря на имеющиеся в литературе сведения по реакциям 1,3-ДГА с различными протоноподвижными соединениями, приводящие к получению монозамещенных в узловом положении производных адамантана, сведения о синтезе адамантилсо держащих изоцианатов с участием 1,3-ДГА отсутствуют. В связи с этим целесообразным представлялось разработать методы получения новых изоцианатов различного строения на основе реакций 1,3-ДГА.

Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета на по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».

Основные решаемые задачи:

- синтез пара-{ 1 -адамантил)арилизоцианатов на основе каталитических реакций 1,3-ДГА с арилизоцианатами;

- синтез [3,5-диметил(адамант-1-ил)]- и [3,5-диметил(адамант-1-ил)]метилизоцианатов по реакции Курциуса и совершенствование метода синтеза;

- совершенствование способа получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (действующего вещества препарата «Мемантин») из [3,55 диметил(адамант-1 -ил)]изоцианата;

- скрининг биологической активности новых адамантилсодержащих аминов, карбаматов и мочевин.

Научная новизна:

Впервые проведены реакции алкилирования ароматического кольца арил- и арилалкилизоцианатов 1,3-дегидроадамантаном, с сохранением изоцианатной группы и установлено, что изоцианатная и метиленизоцианатная группы ориентируют адамантильный радикал в пара-положение ароматического кольца. Разработан одностадийный препаративный метод синтеза пара-( 1 -адамантил)арилизоцианатов на основе кислотно-катализируемой реакции 1,3-дегидроадамантана с арилизоцианатами.

Практическая значимость:

Разработаны эффективные одностадийные способы введения адамантильной группы в алифатические, алициклические и ароматические изоцианаты в а-положение по отношению к изоцианатной группе, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

Автор выражает благодарность В.В. Першину за участие в постановке цели и задач исследования.

Впервые получены и исследованы в реакциях с аминами, спиртами, а также в реакции гидролиза изоцианаты содержащие 3,5-диметил(адамант-1-ил)ный фрагмент. Получены мочевины с пониженной на 46-54°С температурой плавления - перспективных полупродуктов для создания лекарственных препаратов нового поколения и объектов супрамолекулярной химии.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи, в т.ч. 3 - рекомендованных ВАК, тезисы 11 докладов на научных конференциях, 1 патент РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части;

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

Данные реакции нетипичны для алкил- арилалкилизоцианатов, так все известные реакции протекают исключительно по изоцианатной группе.

3. Найдено, что в присутствии кислотного катализатора 1,3-ДГА алкилирует ароматическое кольцо арил- и арилалкилизоцианатов по механизму электрофильного замещения с ориентацией в ияра-положение по отношению к изоцианатной группе с образованием «ара-адамант-1-иларил(арилалкил)изоцианатов, что объясняется +М-эффектом изоцианатной группы.

5. Установлено что реакции 1-изоцианато-3,5-диметиладамантана и 1-изоцианатометил-3,5-диметиладамантана с 2-этилендиамином, 1,3-диаминопропаном, метиловым, этиловым, н- и шо-пропиловым спиртами протекают при комнатной температуре в течение 2-8 часов с образованием мочевин и карбаматов с выходами 89-98%. Аналогичная реакция с 2-аминоэтанолом при температуре 0°С приводит к селективному образованию соответствующей мочевины.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Бурмистров, Владимир Владимирович, Волгоград

1. Справочник Видаль, 2011. Лекарственные препараты в России. Изд. 17-е, перераб, испр. и доп. М. : АстраФармСервис, 2011. 1760 с.

2. Хардин А. П. Успехи химии адамантана / А.П. Хардин, С.С. Радченко // Нефтехимия. 1982. - т. 51, в. 3, с. 480-506.

3. Багрий Е.Н. Успехи химии адамантана / Е.Н. Багрий, А.Т. Сагинаев // Нефтехимия. 1983. - т. 52, в. 9, с. 1538-1567.

4. Федосеев Д. В., Варшавская И. Г., Варнин В. П. // Журн. физ. химии 1987. Т. 61, № 1, С. 3070-3073.

5. Qiang Zhao, Robert К. Y. Li Surface Modification of Cellulose Fiber via Supramolecular Assembly of Biodegradable Polyesters by the Aid of Host-Guest Inclusion Complexation, Biomacromolecules, 2010, 11(5), C. 13641369

6. In-Hae Kim, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties, J. Med. Chem. 2007, 50, p. 5217-5226

7. Sung Нее Hwang, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock Orally Bioavailable Potent Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors, J. Med. Chem. 2007, 50, p. 3825-3840

8. Способ получения органических изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. - № 19. - Реф. : Zenner, К. -F. Verfahren zur herstellung von organischen isocyanaten / K. -F. Zenner, G. Oertel, H. Holtschmidt // Пат. 1568629 ФРГ, МПК С 07 С 119/04, 155/0.

9. A.c. 825511 СССР, МПК7 С 07 С 118/00, 119/048 Способ получения диизоцианатов / И. И. Константинов, Т. Н. Воронин. опубл. 18.08.81, Бюл. № 16. - 3 с.

10. Способ получения изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. - № 8. - Реф. : Arlt, D. Spusob vyroby isokyanatu / D. Arlt, V. Handschuh // Пат. 151510 ЧССР, МПК С 07 С 118/00, 119/048.

11. Skelly P. D., Ray W. J., Timberlake J. W., Journal of Organic Chemistry, vol. 50, nb. 2,1985, p. 4282 4283.

12. Козюков, В.П. Силилпроизводные аминобензойных кислот в реакции с фосгеном. Синтез силиловых эфиров изоцианатбензойных кислот / В. П. Козюков, Н. В. Миронова, В. Ф. Миронов // ЖОХ. 1979, Т. 49, № 4. -С. 784-787.

13. MironovaN. V., Mironov V. F., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.), vol. 52, nb. 11,1982, p. 2653-2654.

14. Поль Ф., Бискуп К., Брунс Р. Заявка. 2007146117 (2006). РФ. Б.И. 2009, №33.

15. По ль Ф., Бискуп К., Брунс Р. Заявка. 2007145914 (2006). РФ. Б.И. 2009, №33.

16. Першин, В.В. Синтез и исследование свойств адамантан-содержащих диизоцианатов, олигомеров и сополиэфируретанов на их основе : дис. . канд. хим. наук. : 05.17.04 / Першин Валерий Васильевич. Волгоград, 1983. -159 с.

17. Patent EP897747,1999, Daicel Chemical Industries, Ltd.; Ishii Y., (Al) English.

18. Органические изоцианаты алкиладамантанов // Химия : РЖ. 1973. - № 1. - Реф. : Moore, R. Е. Organic diisocyanates of alkyladamantanes / R. E. Moore // Пат. 3646095 США, МПК2 С 07 С 119/04.

19. Eden J. M., Higginbottom M., Hill D. R., Horwell D. C., Hunter J. C., European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 28, nb. 1,1993, p. 37 45.

20. Davis M., Dahl J., Carlson R., Synthetic Communications, vol. 38, nb. 8, 2008, p. 1153 1158.

21. Dube P., Fine Nathel N., Vetelino M., Couturier M., Aboussafy C., Pichette S., Jorgensen M., Hardink M., Organic Letters, vol. 11, nb. 24, 2009, p. 5622 -5625.

22. Lebel H., Leogane O., Organic Letters, vol. 7, nb. 19, 2005, p. 4107 4110.

23. Khardin A. P., Gureev N. G., Radchenko S. S., Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 16, nb. 1,1980, p. 60 62.

24. G. Fortman, Stoichiometric and Catalytic Conversion of 1-Adamantyl Azide to 1-Adamantyl Isocyanate by Cr(CO)3Cp.2, Organometallics, 2009, 28 (13), pp 3587-3590

25. Radziszewski J., Downing J., Jawdosiuk M., Kovacic P., Michl J., Journal of the American Chemical Society,vol. 107, nb. 3,1985, p. 594 603.

26. Farooq O., Wang Q., Wu A., Olah G., Journal of Organic Chemistry; vol. 55, nb. 14,1990, p. 4282-4283.

27. Blazek V., Bregovic N., Mlinaric-Majerski K., Basaric N., Phosphate selective alkylenebisurea receptors: structure-binding relationship, Tetrahedron vol. 67, 2011, P. 3846-3857.

28. Patent W02006/48750, 2006, PFIZER INC.; Cheng H., Cole В., Le P, Thi Q., (A2) English.

29. Nasr K., Pannier N., Frangioni J., Maison W., Journal of Organic Chemistry, vol. 73, nb. 3, 2008, p. 1056 1060.

30. АНпа Motornaya, Ivan Vatsouro, and Vladimir Kovalev Adamantylcalixarenes with CMPO groups at the wide rim: synthesis and extraction of lanthanides and actinides, Tetrahedron 63, 2007, 4748-4755.

31. Получение изоцианатов // Химия : РЖ. 1970. - № 17. - Реф. : Hardy, W. В. Isocyanate process / W. В. Hardy, В. R. Rutnam // Пат. 3461149 США, МПК С 07 С 119/04.

32. Процесс получения ароматических изоцианатов // Химия : РЖ. 1975. -№ 15. - Реф. : Hammond, P. D. Process for preparation of aromatic isocyanates / P. D. Hammond, N. B. Franko // Пат. 3822174 США, МПК С 07 С 119/04.

33. Boyer J., Manimaran Т., Wolford L., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1988, p. 2137-2140.

34. Sakaeda Noboru Пат. 1275550 Япония, 1989, МПК С 07 С 241/00.

35. Sasaki T., Nakanishi A., Ohno M., Journal of Organic Chemistry, vol. 46, nb. 26,1981, p. 5445- 5447

36. Barton D.H.R. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1974, p. 732 738.

37. Akhlaghinia В., Synthesis, nb. 12, 2005, p. 1955 1958.

38. Akhlaghinia В., Samiei S., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, vol. 184, nb. 10, 2009, p. 2525 2529.

39. Mironova N. V., Mironov V. F., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transi.), vol. 52, nb. 11,1982, p. 2348-2349.

40. Vovk M. V., Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 28, nb. 3.2,1992, p. 607 -608, 494-495.

41. Roberts J., Rittberg B., Kovacic P., Journal of Organic Chemistry, vol. 46, nb. 20,1981, p. 3988-3991.

42. Shiryaev A. K., Kryslov I. Yu., Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 38, nb. 9, 2002, p. 1382- 1383

43. Kappe C. O., Kollenz G., Netsch K.-P., Leung-Toung R., Wentrup C., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, nb. 6,1992, p. 488 -490.

44. Quast H., Meichsner G., Seiferling B., Chemische Berichte, vol. 120,1987, p. 225-230.

45. Stafford J., Gonzales S. S., Barrett D., Suh E. M., Feldman P. L., Journal of Organic Chemistry, vol. 63, nb. 26,1998, p. 10040 10044.

46. McKillip W.J., Slagel R.C., Canadian Journal of Chemistry, vol. 45, 1967, p. 2619-2623.51 .Furukawa N. et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 51,1978, p. 3599-3605.

47. Shono T., Matsumura Y., Yamane Shin-ichiro, Kashimura S., Chemistry Letters, 1982, p. 565 568.

48. Becker J., Zinger B., Yatziv S., Journal of Organic Chemistry, vol. 52, nb. 13, 1987, p. 2783-2789.

49. Gloria L. Anderson, Betty J. Randolph, and Issifu I. Harruna. NOVEL SYNTHESIS OF SOME l-N-(3 -FLUORO AD AMANTYL) UREAS// SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 1989.- № 19.- pp. 1955-1963

50. R. G. ARNOLD, J. -4. NELSON, AND J. J. VERBANC RECENT ADVANCES IN ISOCYANATE CHEMISTRY // Chem. Rev., 1957, 57 (1), pp 47-76.

51. Shoichiro Ozaki RECENT ADVANCES IN ISOCYANATE CHEMISTRY // Chem. Rev, 1972, 72 (5), pp 457-496

52. Patent W02006/100502, 2006, STERIX LIMITED; (Al) English.

53. Pavel A. Petukhov, Jianrong Zhang, Cheng Z. Wang, Yan Ping Ye, Kenneth M. Johnson, and Alan P. Kozikowski Synthesis, Molecular Modeling, and

54. Biological Studies of Novel Piperidine-Based Analogues of Cocaine: Evidence of Unfavorable Interactions Proximal to the 3r-Position of the Piperidine Ring J. Med. Chem. 2004, 47, 3009-3018

55. Patent W02006/124710, 2006; MERCK and CO, INC, (Al) English.

56. Maier N. M, Lindner W, Levkin P. A, Schurig V, Angewandte Chemie, International Edition vol. 49, nb. 42, 2010, p. 7742 7744.

57. Bar-Shir A, Engel Y, Gozin M, Journal of Organic Chemistry, vol. 70, nb. 7, 2005, p. 2660 2666.

58. Patent W02006/77597, 2006; Ramot at Tel Aviv university LTD.; The Brigham and women's hospital, INC, (A2) English.

59. Bar-Shir A, Engel Y, Gozin M. / Synthesis and water solubility of Adamantyl-OEG-fullerene hybrids // J. Org. Chem. 2005, 70, 2660-2666.

60. Liu Yan, Xu Jun, Craig S. L, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), nb. 16, 2004, p. 1864 1865.

61. Kathrin Isenbu.gel, Helmut Ritter, Ute Kolb Nanoparticle Vesicles Through Self Assembly of Cyclodextrin- and Adamantyl-Modified Silica, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 2121-2126

62. Такео Kasagami, In-Hae Kim, and Bruce D. Hammock Pharmacokinetic screening of soluble epoxide hydrolase inhibitors in dogs, European Journal of Pharmaceutical Sciences 40, 2010, p. 222-238

63. Sampath-Kumar Anandan, Unsymmetrical non-adamantyl N,N'-diaryl urea and amide inhibitors of soluble epoxide hydrolase, Bioorg. and Med Chem. Lett. 19, 2009, p. 4259-4263.

64. Hwang Sung Нее; Morisseau C, Do Zung; Hammock, Bruce D.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; vol. 16, nb. 22, 2006, p. 5773 5777.

65. Patent W02006/45119, 2006, THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA; (A2) English.

66. Anandan Sampath-Kumar, Webb H. K., Do Z. N., Gless R. D., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, nb. 15, 2009, p. 4259 4263.

67. Patent W02008/116145, 2008, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (A2) English.

68. Patent EP2096105, 2009; Laboratorios Almirall, S.A., (Al) English.

69. Jones P. D., Tsai Hsing-Ju, Do Zung N., Morisseau C., Hammock B. D., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, nb. 19, 2006, p. 5212 -5216.

70. Patent US2007/225283, 2007, The Regents of the University of California; Arete Therapeutics; (Al) English.

71. Patent US2005/228034, 2005; Lagu B., Liotta F., Pan M., Wachter M. P., Xia Mingde Xia; (Al) English.

72. Patent US2009/48269, 2009, AstraZeneca AB; (Al) English.

73. Patent W02004/96763, 2004; VERNALIS RESEARCH LIMITED; (Al) English.

74. Patent W02004/96794, 2004; VERNALIS RESEARCH LIMITED; (Al) English.

75. Patent W02008/40000, 2008, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (A2) English.

76. Ilies M. A., Masereel B., Rolin S., Scozzafava A., Campeanu G., Cimpeanu V., Supuran C. T., Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 12, nb. 10, 2004, p. 2717-2726.

77. Kim In-Hae, Morisseau C., Watanabe T., Hammock B. D., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, nb. 8, 2004, p. 2110 2122.

78. Patent US2009/274648, 2009, Bristol-Myers Squibb Company; (Al) English.

79. Patent US2009/270452, 2009, Arete Therapeutics, Inc.; (Al) English.

80. Patent W02009/86429, 2009, ARETE THERAPEUTICS, INC.; (Al) English.

81. Keizer H. M., Gonzalez J. J., Segura M., Prados P., Sijbesma R. P., Meijer E. W., Mendoza J.; Chemistry, European Journal; vol. 11, nb. 16, 2005, p. 4602 4608.

82. Eden J. M., Higginbottom M., Hill D. R., Horwell D. C., Hunter J. C., et al.; European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 28, nb. 1,1993, p. 37 45.

83. Patent US4349552, 1982; Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd.; (Al) English.

84. Lange J. H. M., Attali A., Van Der Neut M. A. W., Wals, H. C., Mulder A., Zilaout H., Duursma A., Van Aken H. H. M., Van Vliet B. J., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 20, nb. 17, 2010, p. 4992 4998.

85. С.Д. Исаев, М.И. Новикова, А.Г. Юрченко Адамантилмочевины. Связь между структурой и антивирусной активностью \\ Химико-фармацевтический журнал, т. 23, № 9, 1989, С. 1091-1094.

86. R. Ziessel Isocyanate-, Isothiocyanate-, Urea-, and Thiourea-Substituted Boron Dipyrromethene Dyes as Fluorescent Probes, J. Org. Chem., 2006

87. Patent US5175159,1992; Merck and Co., Inc.; (Al) English. 94.Shigetaka Hayano and Yasuo Tsunogae Syndioselective Ring-Opening

88. Metathesis Polymerization of endo-Dicyclopentadiene with Tungsten Complexes Having Imido Ligands: Development of Crystalline Syndiotactic Hydrogenated Poly(endo-dicyclopentadiene) // Macromolecules 2006, 39, P. 30-38.

89. James H. Espenson Metathesis Reactions of Tris(adamantylimido)methylrhenium and Aldehydes and Imines, Organometallics, 1999, 18 (24), pp 5170-5175

90. Qiang Zhao, Robert K. Y. Li Surface Modification of Cellulose Fiber via

91. Supramolecular Assembly of Biodegradable Polyesters by the Aid of Host-Guest Inclusion Complexation, Biomacromolecules, 2010, 11(5), C. 13641369

92. Ким А.Д., Гуреев Н.Г., Бутов Г.М. Синтез и свойства кремнийсодержащих полиуретанов // Функциональные органические соединения и полимеры. Волгоград, 1977, С. 81-87.

93. S. Galeazzi, Т. M. Hermans, M. Paolino, M. Anzini, L. Mennuni, A. Giordani, G. Caselli, F. Makovec, E. W. Meijer, S. Vomero and A. Cappelli Multivalent Supramolecular Dendrimer-Based Drugs // Biomacromolecules, 2010, 11, 182-186.

94. Alina Motornaya, Ivan Vatsouro, and Vladimir Kovalev Adamantylcalixarenes with CMPO groups at the wide rim: synthesis and extraction of lanthanides and actinides, Tetrahedron 63, 2007, 4748-4755.

95. Kathrin Isenbu.gel, Helmut Ritter, Ute Kolb Nanoparticle Vesicles Through Self Assembly of Cyclodextrin- and Adamantyl-Modified Silica, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 2121-2126

96. PincockR.E., Torupka E.J. //J. Amer. Chem. Soc. 1969. Vol. 91, N 11. P. 4593.

97. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. // Canad. J. Chem. 1972. Vol. 50, N24. P. 3958-3964.

98. Но Б.И., Сон B.B., Белякова T.B., Куликова Н.И. Ц Науч. конф. по химии орган.полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

99. Scott W.B., Pincock R.E. 11 J. Amer. Chem. Soc. 1973. Vol. 95, N 6. P. 2040-2041.

100. Юб.Лейбзон B.H., Майрановскчй С.Г., Краюшкин M.M. и др. // VIII Всесоюз. совещ.по электрохимии орган, соединений: Тез. докл. Рига:1. Зинатне, 1973. С. 11-12.

101. Соколенко В.А„ Когай Б.Е. // Журн. орган, химии. 1976. Т. 12, № 6. С. 1370-1371.

102. Когай Б.Е., Губернаторов В.К., Соколенка В.А. // Там же. 1984. Т. 20, № 12. С.2554-2558.

103. Кишкань J1.H., Маркова В.А., Когай Б.Е., Соколенка В.А. Ц Науч. конф. По химии полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1976. С. 51.

104. Соколенка В.А., Маркова В.А., Когай Б.Е. Ц Журн. орган, химии. 1978. Т. 14, №5. С.1111.

105. Ш.Лейбзон В.Н., Мендкович A.C., Климова Т.А., Краюшкин М.М, Ц Науч. конф. по химии орган, полиэданов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 81.

106. Wiberg К.В., Connon H.A., Pratt W.E. // J. Amer. Chem.Soc. 1979.VoL 101, N23. P. 6970-6972.

107. Смирнов А.Г., Кочмарева Т.Н., Когай Е.Е. и др. // Науч. конф. по химии полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1976. С. 53.

108. Бутов Г.М., Мохов В.М., Вишневецкий E.H. Изв. ВолгГТУ. Сер. Хим., 2004, вып. 1,№2, стр. 51.

109. Бутов Г.М., Мохов В.М., Дьяконов C.B. Пат. 2301796 (2006). РФ. Б.И. 2007, № 18.

110. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М., Паршин Г.Ю. ЖОрХ, 2002, т. 38, № 2, стр. 316.

111. Бутов Г.М., Камнева Е.А., Мохов В.М. Пат. 2309932 (2006). РФ. Б.И. 2007, №31.

112. Бутов Г.М., Мохов В.М., Дьяконов C.B. Изв. ВолгГТУ. Сер. Хим., 2008, вып. 1, № 1, стр. 33.

113. Багрий Е.И. Адамантаны. -М. : Наука, 1989. 290 с.

114. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 50. - № 2. - С.66 75.

115. Васильев, П. M. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник ВолГМУ. 2005. - № 1 (13). - С. 23 - 30.

116. Но Б.И, Сон В.В., Белякова Т.В, Куликова Н.И. // Науч. конф. по химии орган.полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

117. А.с. 852193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана/ Крупцов Б. К, Антонова Т. В, Гуринова J1. Е. Опубл. в Б.И, 1981, №29.

118. Aldrich. / Справочник лабораторных реактивов и оборудования 20112012.

119. Разделение смесей кремнийорганических соединений/ Молоканов Ю. К, Караблина Т. П, Клейновская М. А. и др. М: Химия, - 1974.- 120 с.

120. Butenko L.N, Novakov I.A, Radchenko S.S, Kuznechikov O.A, Oglodina T. Yu, Bagrii E.I. / Synthesis of 2,2'-(adamantylene-l,3)-diethanoic acids // Izvestya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya, No 7, 1992, pp 1612-1615.

121. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг М.: Химия 1968 - 944с.

122. A. Bashir-Hashemi, Jianchang Li, Paritosh R. Dave, and Nathan Gelber Photochemical Chlorocarbonylation: Simple Synthesis of Polynitroadamantanes and Polynitrocubanes // Nitration, Chapter 6,1996, pp 51-57 ACS Symposium Series, Volume 623.

123. A. C. Behrle and J. A. R. Schmidt / Insertion Reactions and Catalytic Hydrophosphination of Heterocumulenes using a-Metalated N,N-Dimethylbenzylamine Rare-Earth-Metal Complexes // Organometallics

124. Received: August 21, 2012.

125. J. Yang, M. B. Dewal, D. Sobransingh, M. D. Smith, Y. Xu and L. S. Shimizu / Examination of the Structural Features That Favor the Columnar Self-Assembly of Bis-urea Macrocycles // J. Org. Chem., 2009, 74 (1), pp 102-110.

126. K. Bjerglund, A. T. Lindhardt, and T. Skrydstrup / Palladium-Catalyzed N-Acylation of Monosubstituted Ureas Using Near-Stoichiometric Carbon Monoxide II J. Org. Chem., 2012, 77 (8), pp 3793-3799.

127. A. Gube, H. Komber, K. Sahre, P. Friedel, B. Voit, and F. Böhme / Formation of Oligomeric and Macrocyclic Ureas Based on 2,6-Diaminopyridine //J.Org.Chem., 2012, 77 (21), pp 9620-9627.

128. Y. Cheng, J. An, L.-Q. Lu, L. Luo, Z.-Y. Wang, J.-R. Chen, and W.-J. Xiao / Asymmetric Cyclopropanation of ß,y-Unsaturated a-Ketoesters with Stabilized Sulfur Ylides Catalyzed by Symmetric Ureas // J. Org. Chem., 2011, 76 (1), pp 281-284.

129. D. Santa Maria, M. Ä. Farrän, M. A. Garcia, E. Pinilla, M. R. Torres, J. Elguero, and R. M. Claramunt / Synthetic Hosts for Molecular Recognition of Ureas II J. Org. Chem., 2011, 76 (16), pp 6780-6788.

130. E. Kanno, K. Yamanoi, S. Koya, I. Azumaya, H. Masu, R. Yamasaki, and S. Saito / 5 + 2. Cycloaddition Reaction of 2-Vinylaziridines and Sulfonyl Isocyanates. Synthesis of Seven-Membered Cyclic Ureas // J. Org. Chem., 2012, 77 (5), pp 2142-2148.

131. V. A. Peshkov, O. P. Pereshivko, S. Sharma, T. Meganathan, V. S. Parmar, D. S. Ermolat'ev, and E. V. Van der Eycken / Tetrasubstituted 2-Imidazolones via Ag(I)-Catalyzed Cycloisomerization of Propargylic Ureas // J. Org.

132. Chem., 2011, 76 (14), pp 5867-5872.

133. Ташбаев Г.А., Турдиалиев М.З, Исобаев М.Д. / ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ НА ОСНОВЕ 6-АМИНОБЕНЗО-1,4-ДИОКСАНА // Известия Академии наук Республики Таджикистан. Отделение физико-математических, химических, геологических и технических наук. 2011. №3. С. 91-96.

134. Мадесклер М, Шарипова С.Х, Лямин А.В, Осипова А.А, Боткин Е.А, Зайцева Ю.В, Зайцев В.П. / СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ МОЧЕВИН ИЗ ( 1 S,2S)-2-АМИНО-1 -(4-НИТРОФЕНИЛ)-1,3-ПРОПАНДИОЛА // Химико-фармацевтический журнал. 2011. Т. 45. № 11. С. 20-22.

135. Любов Е.Б. / МЕМАНТИН ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ПОЗИЦИИ // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18. № 3. С. 96-102.