Синтез и реакция амидинов бета-аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЛА2АНСКИй ОРДЕНА ЛЕНИНА Л ОРДЕНА ТРУДОВОГО «РАСН^ГО ЗНА'ЛЕЖ ГОСУДАРСТВЕННО«! ЛШЙРСИТЕТ имени о.И. УЛЬЛИ0йА-ЛЗН1ИА

па правах руксписи

оАХАРОЗа .йобОЕЬ Геннадьевна <Д1К722 К Р^АК_|/ш АЩ[*иьОВ р -АЗ&2йК«»СЛ ЗТ

\

02,00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученей степени кандидата химических наук

КАЗАНЬ - 1993

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза ордена Труде е о го Красного Знамени института органической, и физической к^эни А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН

Каучные руководители :

Официальные оппонента :

Ведущая организация :

доктор химических наук, профессор Я.А.Левин кандидат химических наук, старший научный сотрудник Э.Е.Коршкн

доктор химических паук Р.Д.Гареев

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Ю.С.ШЕецов

Казанский го судар с те е ккы к технологический университет

Защита состоится " /У" ' ШШ61 1993 г. в М часов на заседании специализированного Созета К 053.29.02 по химическим наукам Казанского государственного университета т. В.И.Ульяно-ьо-^енкна ( г. Казань, ул..Ленина, 18, НИХй. им. А.М.Бутлерова, - -Ьутлеровская аудитория ).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке университета.

Сззыш на автореферат просим присылать по_ адресу -•х^ОСОЗ, г .Казань, ул.Ленина, 18, КРУ, Научная часть.

Автореферат разослан ,,Щ1&> 1993 г.

¿чгкнй секретарь -" сцьалнгарегг-П'ло го Со вета ¡."н:ч .л: ;ам!ческй:: неук

Н,?.5едотовг

Cbutnvi XAi/AKTlïi iCTi IK A FABCSi.

Актуальность темы. Амидчны аминокислот - аминоаиидины -представляют собой одни из наименее изученных типоз произБод-¡щ аминокислот. В то :ке время, среди всех С-<$)ункционально замещенных амидинов, амккоамидины привлекали наибольшее внимание исследователей. Последнее обстоятельство, по-видимому, связано с тем, что -амине амидины являются ключевыми интермедиатами в фундаментальном процессе жизнедеятельности - биосинтезе пуринов. Некоторые ^-аминоамидкны ( амидиночдацин, дистамицин А и др. ) являются продуктами жизнедеятельности !.::п'роорганкзмов и обладают ценными лекарственными свойст:. ,

Однако, если для а-аминоагадп-хт. кроме 'лногочис ленных методов их получения изучена и некоторые химичес/шс свойства, то в случае ¿З-ашноамидинов имеется ин 1с^..;ация лишь о получении ограниченного ряда веществ этого типа и практически ничего не известно об их химическом поведении. Jo-r-y тем, бифункциональный характер {5-ашноамидинов, наличие трех пространственно сближенных ну-клеофилькых центров s этих .молекула:. должны закономерно отражаться г. своеобразии х::::и4ecv:iz сройотр -ii:-rшоамидинов, в частности, б гсоио^аесга образоЕянг-, ц/кл:«ч->с.к:..-. грэдуктэв, в особенностях региоселект'.:гностй яри '¿йс.щкпл г :'сноэлектрофилачи. Б иоследованиях по химической '..сдпгпкацпч д.. ^.-икоаыидинов весьма вероятно и получение новых веществ с центами б::ологкчесгл?.;и своЕсгвоьи.

Таким образом, исследовач:м в области синтеза и изучения химического поведения амидинов (3-пкинскислс г представляются актуальными как с теоретической, тяк и с практической точек "¡рения.

целью настоящей работы ярляяопь : I. Разработка удобных истодов синтеза симметрично замененных при атомах азотя р-амннс;-.',-.;-динов. Первичное изучение химического поведения «l-aptv;- и N -алкилзамеценных (I-аминоемидиноь. 3. Изучение ?ooMo::tHocicî; пиитического использования полученных (З-аминоашдинов.

Научная новизна. Ьперше разработаны методы сиьтеяэ ■

триарил- и триалкилзамещеншх ц-аганоамидинов на ое::г.«с а;/идо: л,ô-кепредельных карбоновых кислот, i,оказано, что для по .у.;- . , .-триарилзамецентих р-аьздаозиидкнсЕ необходим перегод !.-:.•!'■:..: -ненасыщенных кислот в непредельные имидоидхлорпды, ir'-v. --т-взаимодействуют с арилашдааии как 1, З-биэлектроф&кы - с oÎi.m.; • не ем искошх продуктов. Для превращения N-алкнлакрид- и -мет- •' рилянчдов в алкилзчуещенные р-вминоамидиш предложен тх.! по

основанный на превращении указанных амидов фторборатэм триэтил-оксония во ф?орбо?аты иминогхглров непредельных кислот, аминолиз которых дает £-а?.:кь:оамидиш.

Найден спектральный критерий, позволяющий устан-вливать положение ацила в ацилирс данных арилзамещеннкх /3-амг.:- "пмидкнах. Обнаружено, что действие ацилирукцих агентов на арилзамещенше б-аминоамидикк приводит к продуктам ацилирования по менее осно1~ ной й-'аминогруппе. Полученные соединения е разбавленных растворах склонил к существованию в гшде восьмичлекных циклических мономеров с внутримолекулярной водородной связью .

Показано, что /5-аминоамидины являются 1,5-бинуклеофилаыи в реакциях с биэлектрофилами ацилирующего характера, приводящие к сести- л семичленным гетероциклагл о зкзоцикличаекой С-М связью. В реакциях арил- и алкклзамещеншх р-ашшоаыидинов с оксалилхло-ридом образуются о- Р,-и мин о п ер гидр о-1,4-диазепин, 3-ди о ны, арил-замещенные р-аминоамидины реагируют с фосгеном с образованием 4~арилишнопер гидропиримидин-2-оков, с фенилдихлорфосфином был получен 4-арилимино-1,3,2-диазафосфоринан. При взаимодействии арилзамещенньгх р-аминоамидинов с хлор ангидридами а-галогеккарОо-новых кислот промежуточно формируются б-М-галогенацильные производные, е условиях межфазного катализа циклизующиеся в 5-арил-иминопергидро-!,4-диазепин-2-оны о Изомерный гетероцикл с иетиль--ными заместителями у атомов азота был получен реакцией (^-метил-замещенного р-аминоамидкна с метилбромацетатом.

~ Обнаружено, что иминозфиры к шкдоилхлорида &.,¡5-непредельных карбонсвых кислот'способны реагировать как 1 Д-биэлектрофила с 1,2-диаминами и -аминеспиртами с образованием ¿-алкенилзамещзя-ных имидазолинов, оксазолиноЕ и их бензопроизводных.

Практическая значимость заключается в разработке удобного метода синтеза иминоэфиров ,/а-непредельных карбоновых кислот и получения непредельных имидсилхлоридоБ, которые могут являться ценными иктермедиатамм в органическом синтезе, а также б успешном применении их в синтезе алкил- и арилзамещенных /3-аминоаки-дкноб. На основе реакций /З-аминоамидинов с- биэлектрофилахл разработан подход к получению ряда тести- и семичленнку диазотеедер-■кащих насыщенных гетероциклор с экзоцкглической С-М связью, трудно доступных иными методами.

Разработан удобный общий подход к получению 2-алкенилшлидазо-линов, -бензиыидазолов, -оксазолиноЕ и -бензоксазолов, которые

могут являться ценными полупродуктами в синтезе и мономерами в полимерной химии.

Найден удобный, метод получения ацилированных по аминогруппе /Э-ашшоамидинов. Выявлены представители р-М-ацилированных /3-ами-ноамидинов, обладающие высокой антивирусной активностью по отношению к вирусу гриппа А2 при низкой токсичности. Обнаружено, что эти же соединения обладают способностью эффективно ингибиросать коррозию металла з шсокоминерализовакных сероводородсодержащих средах.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были до-лсжекч к обсуждены на итогошх научных конференциях ИОФХ им. А.Е. Арбу:» »-.л йгЦ РАН ( г.Казань, 1991 и 1992 г.г. ), на 5-ой Всесоюзной гон^ергнции по химии азотсодержащих гетероциклических соеди-нениЛ ( Черноголовка, 1991 г. ), на 2-ой и 3-ей конференциях молодых ученых-химиков ( Донецк, 1990 и 1991 г»г. ).

Публикации. Но теме диссертации имеется 10 публикаций, в том числе 3 статьи в центральных научных журналах, тезисы 5 докладов, получено 2 авторских свидетельства.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 213 страница машинописного текста, включает 19 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, о глав, выводов и библиографии, вклю-чаюцей ссылки. Ь пергой главе представлен обзор литературы по синтезу у. .хпми'чеспим свойствам аминоамидинов, малондиамкдинов и :1х акалегэг. исследующие главы посвящены обсуждению собственных результатов и описанию экспериментов.

содержание работы

1. Синтез ,и~-триарил- и триалкилзамещенных р'-аминоамидинов

Б молекулах р-амкноамидинов имеется три различных нуклео-фильных центра, какдай из которых способен реагировать с электрофилами. Объектом нашего исследования являлись триарил- и триал-килзамещенвде р-аминоамидины, которые до настоящего времени не были получены. Поскольку в этих молекулах атомы азота амидиновой функции содержат одинаковые заместители, эти реакционные центры являются вырожденными и можно считать, что в молекулах имеется лишь два типа нуклеофильных центров, дающих различные, продукты с электрофилами : /3-аминогруппа и в целом амидчновая функция. Такое уменьшение количества реакционных центров должно способство-

вать облегчению интерпретации полученных экспериментальных данных.

Мы разработали удобный мзтсд синтеза Ы^1 ^-триарилзамещен-ных р-амкноамндинов на основе М-аркяамидов -непредельных карбоновых кислот (I). Обработка этих амидов пятихлористым фосфором приводит к имидсилхлоридам этих кислот (2). л,^-Непредельные ими-доилхлсриды являются выеокореакционноспособными соединениями, в изученном нами случае они реагируют с ариламинами как 1,3-би-электрофилы : происходит нуклеофильное замещение хлора у имидо-ильного атома углерода и присоединение к ^-углеродному атому С--С двойной связи.

. ...... Рсе? , *2сн<-е-шг

I, н -Нсе;--Р0с£3 | |

^ О Я а

ArMHCH-CH-CNHAr -ÜÜ^'. ArNHCH-CH-CNHAr

R£ R! NAr-"HCP' R2 R"1 MAr

.. 5 3

R1 = H, Me; R = H, Me ; Ar= Ph, 4-MeCgH4

Обработкой гидрохлоридов (3) водным раствором аммиака получены соответствующие свободные основания (4).

Попытка получить N-алкилзамещенные имидоилхлориды не удалась ввиду сильного осыоления реакционных смесей и, вероятно, полимеризации.

Известно, что традиционным методом синтеза амидинов является аминолиз солей имикоэфирсв. Б последнее время в лабораторной практике используется метод получения иминоэфиров алкилироЕатем амидов карбоновых кислот. Однако, алкилировакие амидог непредельных карбоновых кислот до настоящего времени не изучалось.

Мы исследовали алкилирование М-адкилзамещенных и незамещенныз амидов акриловой, метакриловой и коричной кислот фторборатом три-этилоксония и, как оказалось, во всех случаях гладко образуются соли иминоэфиров л,р-непредельных карбоновых кислот. Практически эта реакция является универсальным методом синтеза иминоэфиров непредельных кислот - новых и, по-видимому, весьма перспективных

реагентов в органической химии,

R2 " +

RCri-C-C< , + EUO+ßF7 ——- RCH--C—C=NR2R3 rf-

I, II -3 4 -EtjO | Bb4

R' 0 , R1 OEt

ä 6

- 6 -

Фторбораты М-алкилзамещенных иминоэфиров (6) легко реагируют с метиламином как 1,3-биэлектрофилы первоначально с образованием фторборатоЕ р-аминоаммдинов (7), обработка которых эквивалентным количеством этилата натрия приводит к получению свободных оснований й-аминоамидинов (8).

СН?=СВ-С=№* IV

1!п3 аМеМИо

б оа

вр;:

-ЕЮН

МеМСН,—СН-С

Ю.НМе

I

ВЬ.

ЕЬОМа

-ЕЮН.-^В^

МеЫ1КИг-СН-С-М[!.2ИЬ

И1 =Н,Ме; ; Р^г МеД-Ви;

8 к* йме

2. Исследование химических свойств ,М^-тризамещенных

р-аминоамидино в 2.1. Взаимодействие (3-аминоамидинов с моноэлектрофилами

Триарилзамещенные |5-аминоамидины легко взаимодействуют с хлорангидридами карбоновых кислот в отсутствие внешних оснований с образованием солевых адцуктов, для которых возможно строение продуктов моноацилирования как по ¡5-аминогруппе (9), так и по бо-. лее основной амидинофункции (10). При обработке полученных солей водным раствором аммиака образуются соответствующие свободные основания (И) или (12). Взаимодействие ^-аминоамидинов (4) с уксусным ангидридом в триэтиламине приводит к тем же самым продуктам моноацилирования. Получить диацетилированные й-аминоамидины действием избытка уксусного ангидрида нам не удалось.

АгМ-СНгСН-С^

/МЫ

&3С=0

ОН"

ИНАГ

+ гс(о)сг

/МНАГ

Г-» АгМ-СНз-СН-С + СЕ г ,1 * I, ^МИАГ Я о '

1- Лг

, агмн2-снгСН-С-М

I, И

ОН"

ДгМНСН2СН-С-М

Лг

\

Я1 ЫАГ

С(0)й

я3

■ нее

Аг <3

шиш предложен удооньш метод определешя положения ацильного заместителя в триарилзамещенных р-аминоамидинах, основанный на наличии в УФ спектрах неацилированной N ^ ^-диариламмдиногруппа интенсивной полосы поглощения в области 260-270 нм и отсутствие ее в спектрах ацилировандах диариламидинов. Установлено, что действие ацилирушцих агентов на арилзамещенные р-аминоамидины приводит к продуктам ацилирования по менее основной р-аминогруппе. Однако, это не обязательно означает, что ^-аминогруппа является более ну-клеофильным центром. Не исключено, что первоначально происходит ацилирование более основной амидиногруппы с образованием N-ацил-амидинов (10), которые через стадию кольчатого изомера - 2-гидро-ксипергидропиримидин-4-арилимина (13) - могут быстро превращаться в более термодинамически устойчивые ацилированные по ^-аминогруппе аминоамидины (9). Такого рода миграции ацильных групп весьма характерны для моноацилированных бинуклеофилов. Возможность промежуточного образования кольчатой структуры подтверждается выделением в ранее изученных реакциях триарилзамещенных °<—аминоами-динов с хлорангидридами алифатических карбоновых кислот имидазо-лий хлоридов, которые, по-видимому, являются продуктами дегидратации соответствующих пятичленных интермедиатов. Дигидропиримк-диний хлориды (14) не были получены в индивидуальном виде, однако, в одном случае продукт типа (14) нам удалось зафиксировать посредством масс-спектрометрии.

Ацилированные по р-аминогруппе р-аминоамидины в разбавленных растворах СС14 склонны к существованию з виде восьмичленных циклических мономеров с внутримолекулярной Еодородной связью

I. ЫАг-

Триалкилзамещенные р-аминоамидины также взаимодействуют с ацилхлоридами с образованием солей, ацилировзнных по ^-аминогруппе (16) и (18). При бензоилировании алкилзамещенного (8-аминоами-дина (17) в условиях реакции Шоттена-Баумана было выделено диаци-лированное производное (19).

мемнсн2сн2(1-н | + н-с^н^сосг-> мем-сн2снгс-м |

15 Аме ^ же С!"

1Ь

Ме-М-СН2СН-Р.-Ы"С10)РК12№СОСС.ОН- МоК|црц-СН П Ше_М0Се. МрГЬСН»снп?+'ИМерр-

РЬС=0 иейме4ме Йе^Ме РЬС-0 Ме

<9 1&

- 8 -

В грязи о получением дибензоилированного амидина можно предположить, что Н-алуилзамещенные ^-амииоамидины могу? проявлять свойства I,5-бинуклеофилов и в реакциях с .другими- электропилами. Известно, что изотиоцианаты легко присоединяются по Х-Н связям ( Х=К1,0,3) с образованием тиомочевин, тиоуретаноз и подобных им структур. Однако, вместо ожидаемой бистиомочевины (20) мы получили сложную смесь» по данным ТСХ содержащую по крайней мере 8 различных соединений, из которых удалось выделить два : -метил фенилтиомочевину (21) и 1-фенил-3,5-дм/етил-4-оксопергидропирими-дин- 2-тион (22). Образование этих соединений ¡то-жо представить следующим ебразом : первоначально происходит п.-.. ^единение фенил-изотиоцианата как по /3-аминогруппв! так и по ау иду .--'о функции с образованием неустойчивой бистиомочевины (20), которая ет превращаться в выделенный нами продукт (22) по трем различным направлениям, каждое из которых включает стадии /3-элиминирования тис-мочевины (21), гидролиз и циклизацию по атому азота таомочет-инного фрагмента.

Мешнси, сн-с

2 I N

Ме

^ММе

ЫНКе

:и2о]

рнмнет<!есн,,сн-с1чмеск1нрь

и ч н п.

Ме ММе 5 20

-Меын2

РЬ МНСММеСН2СН-СММеСМНРК ¿3 Ме о

-21

3

[Н20]

-Меынс(й)мнрь { 21

^Ме

сн2-с

рннысм/ 5 чМе

сн,=с

,Ме

с=о

риныс^ 8 ЧМе

Ме

. РЬН^ ^=0

X

5' чме

22

СН20] -немн2

РКП'

>м

Ме

•Ме

Следует отметить, что процессы (3-элиминировакия , по-видимому» характерны для триалкилзамещенных 3-аминоамидинов. Было обнаружено, что при перегонке ^-эминоямидика (17), судя по спектрам ШР, образуются «..^-непредельные амидины, при попытке перегонки дибензоилированного -6-аминоамидина (19) отщепляется М-метилбензамид,

который был :.ыделен с выходом 54$, а образующийся при этом бензоилметакриламидин, вероятно, полимеризуется в этих1условиях. Б связи с этим отщепление тиомочевины (21) от бистиомочевикы (20) вполне вероятно.

К своеобразному результату приводит реакция р-аминоамидина (17) с метилошм эфиром трихлоруксусной кислоты," протекающая эк-зотермично при простом смешении реагентов. Был выделен продукт ацилирования по амидинофункции (24), который, по-видимому, находится е равновесии с циклическим подуамшалем (25).

21 И

Ме ИМе 17

ссе5сог«е

-Неон

~> МеМСН,СН-СМНМ2

I й I Г| СС^3С-0 Ме ММе

Н II ^Ме Ме КМе

?Л

Получение продукта трихлорацетилирования по амидинофункции, а не по р-аминогруппе, может быть связано с тем, что высскозлекгроот -рицательная трихлорметильная группа резко повышает частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода и поэтому увеличивается порядок связи (О)С-М, тем более, что при ;зтом формируется своеобразная сопряженная система: Ме

1 м ^

■г-г^^у - ссе^-с

О* :ЯМе 0 ММе

се,-^ се

Йакт получения соединения с трихлорацетильной группой у атома N амидинового фрагмента находится в соответствии с тем, что ранеэ в нашей лаборатории получен аналогичный продукт при трихлораце-тилирозании М*,М^-диарил-М-арилглицинамидиноБ, в то время, как при ацилированчи другими ацилхлоридами формируются амидиниевке соли, ацккир о ванные по аминогруппе.

При взаимодействии "р-аминоамидина (17) с п-нитробензальдеги-дом вместо предполагаемого 4-метилиминопергидрспиримидина (26) были наделены лишь п-нитрсбензальметиликин (27) и М-метилметакрил-

амид (28), образование которых, вероятно, связано с промежуточным формированием полуаминалей (29) и/или (30).

МеМНСН,СН-СМНМе -1 ¡1

Ме NMe

-(Г

N0

jKO>Ch0

—»HeNHCH2CH-CNMe-CHC6HA-N02-|>-->

Ме NMe ОН 2д ~27

Ме МКе

—> MeNCHgCH CNHMe ^ мп - » .-»

НО CHCgH.NOjj-p NMe,-Hi0

30

,Ие

=NMe

"Me 26 C6H4NG2-p

MeNHCH,r-H-CNHMe

2, II

Me 0

------„

Ma ^ЬНМв

-ZI , - MeMHj

K0i-<§>-CH3

-27

27

* HOi-<S>-CHO

CH,=C-C

У

I, 4NHM&

Мв

2.2. ЗааимодеЯстрие тризямещенных ,4-амхноамидинов с биэлектрофилами

Поскольку /J-амиксаккдины являются бинуклеофилами, при вовлечении их в реакции с биолектрсфилами следовало бы ожидать получения гетероциклических соединений.

Действительно, ¡3-аминеas/идикы легко взаимодействуют с биэле-ктрофилами ацилирующего типа с образованием шести- и семичляннах гетероциклов с экзоциклической С=М связью. В реакциях арил- и ал-килзаыещенных р-аминоамидинов с оксалилхлоридом в присутствии внешнего основания образуются 5-й-иминопергидро-1,4-диазепин-2,3-дионн (31,32), арилзамещенные ß-ашноамидины реагируют с фосгеном с образованием 4-арилиминопергидропиримидин-2-онов (33). Ar Ar сссе2,2ЕЦМ...... _ _/NHAr !coce)2,2EtlN q^N-

Ме

{ -¿EUN-HCe ftr Mr 3 51

- ArNHCH-,CH-C.

I

. Ие

Mr -2EtjfJ-HCe

Y-Л,

2EfjN

MeNHCWjCH —CNHMe + 100«),-----

i\ ii A -2EtjN-Hee

Me NMe

-Me

NMe

Vй

Me 32

Ar 3<

- И -

Арилзамещенкый ¡5-амикоамидин (4) при взаимодействии с фенил-дихлорфосфином с хорошим выходом дает 1,3,2--диазафосфоринан (34), присоединение серы к которому гладко приводит к соответствующему тиофосфонату (35), рн МРн рк МРь

^ЮНРН РИРСЕр ,Ж3,Ч е- М—(

РЬМСНрСН-С -——> РИРЧ >Ме -—РпР УМе

4 е Рь 34 5 РЬ 35

Триарялзамещенный 0-аминоамидан (4) практически не взаимодействует в мягких условиях с дихлорангидридами чзтырехкоординироваи-ного атома фосфора такими, как этилдихлорфосфат, метилдихлорфосфо-нат, а при кипячении реакционных смесей в бензоле происходит сильное осмоление, препятствующее выделению продуктов.

15ы попытались распространить метод получения гетероциклов с экзецикличеекой С= N связью и на другие элементорганические ди-хлорангидриды. Однако, оказалось, что |5-аминоамидик (4) не реагирует с диметилдтослорсиланоы и триметилхлорсиланом в присутствии триэтиламкна да-не при нагревании до 60°С в-бензоле в течение 8 ч. Взаимодействие с хлористым тионилом осуществляется при температуре ниже 0°С, но сильное осмоление препятствует Екделению индивидуальных продуктов.

При взаимодействии арилзамещенных р-аминоамидинов с хлоран-гидридаыи ос-галоидкарбсноадх кислот промежуточно формируются р-й-галоидацильные производные (9), циклизующиеся з 5-арилишшопер-гидро-1,4-диазепин-2-ош (36) в условиях ыежфазного катализа .

й"1 СННай.С-0 Г«!е \нРЬ К'-Н.Ме.РЬ- « Я ¿б'

Изомерный гетерсцикд с метильшми заместителями при атомах азота (3?) был получен реакцией N-метилзамещенного (З-аминоамидина (17) с метилбромацетатом. ^

МоМНСН?СЦ-СИНМе Вгощеласо^ Ие

Ие ЫМе 17 37

Ме

Т^иарилзамещенные 6-аминоашдины инертны к биэлектрофилам алкилируюцего типа, таким как дийод- и дибромметаш, не вступают в реакцию с йодистым метилом и акрилоннтрилом.

Таким образом, химическое поведение трналкилзамегценкых ¡З-ами-ноамидинов суц1ественным образом- отличается от триарилзамещенных аналогов. Характерными особенностями триалкилзамещенных р-амино-амидинов являются их значительно большая реакционная способность, чем у ариланалогов, для алкилзамещенных (5-аминоамидинов типичны также процессы ^-элиминирования с образованием непредельных структур, а также .гидролиз амидинового фрагмента до амидного.

3. Реакции иминоэфиров и имидоилхлоридов'ос,^-непредельных карбоновых кислот с 1,2-диамиками и -аминоспиртами

В продолжение наших исследований в химии (3-аминоамидинов было интересно получить циклические р-аминоамидины (38), соединения, содержащие в цикле аминогруппу и амидиновый фрагмент, которые ранее не были синтезированы. В связи с тем, что их оксоаналоги (39) получаются взаимодействием хлорангидридов ^-непредельных карбоновых кислот с 1,2-диаминами, мы предположили, что соединения (38) могут быть получены на основе иминоэфиров или имидоилхлори-дов (¿.^-непредельных карбоновых кислот.

и * н к

(бГ^ (6Г>

Н ^МИ 38 н Ч

Неожиданно взаимодействие иминоэфира (40) с о-фенилендиами-ном привело к 2-изопропенилбензимидазолу (41), то есть иминоэфир (40) выступает в этом процессе как 1 Д-биэлектрофил. К этому же продукту, но с меньшим -выходом привела реакция имидоилхлорида метакриловой кислоты с о-фенилендиамином.

СнД-ОЕЬ -й-> ©"Ус=СИа

„Л №Ме, .-и.ви:^-,-Еквн - ме ^

+ н

Известно, что соли иминоэфиров легко реагируют с о-аиинофе-нолами, давая соответствующие бензоксазолы. Однако, значительно сложнее проходит реакция иминоэфира (40) с о-аминофенолом. В этом случае образуется сложная смесь, из которой нам удалось выделить два продукта : 2-ф-(о-оксифенил)аминоизопропил]бензоксазол (42) и этиловый эфир (З-(о-оксифенил)аминоизомасляной кислоты (43). Вероятная схема превращений может выглядеть следующим образом :

г8гон х^мнсн2сн-<т [О^ Мй йнме

он т ВРТ

г^г-^снгснчло,

.ЫНСНрСНСОрЕ!

В данном процессе исходный Икиногфир выступает качестве 1,1,3-триэдектрофила.

Еще более усложняется поведение кминоэфира (40) при переходе к реакциям с алифатическими ачкноспиртами и диаминами..В этом случае при взаимодействии с 2-аминоэтгнслом образуется сложная смесь, из которой нам удалось шделить фракцию, по данным хромато-масс-спектрсметрии содер^аг^ую 6-метил-7--мегилиминопергидро-

1,4-оксазепина (44), формирование которого, по-видимому, связано с первоначальным присоединением 2-амнноэтанола к /5-углеродному атому иминоэфира (40) и дальнейшей циклизацией о элиминированием молекулы этанола : н

СНгСНг0Н ЫМе' -

Обработкой избытком фенилизоцианата этой фракции, содержащей окс-азепин (44), был выделен кристаллический продукт (45) - аддукт не с одной, а с двумя молекулами фенилизоцианата.

с(о)кнрь а 0)МИРИ

/—М'

I I ---------РЬ-и Т I

Таким образом, в одном из направлений реакции 2-аминооталона с ими-ноэфиром (40) последний способен реагировать как 1,3-биэлектрофил.

При взаимодействии иминоэфира (40) с этилендиамином была получена легкокипящая полукристаллическая фракция (~ 5-15/2), состоящая по данным ПМР и масс-спектров ка 70-80% из 2-изопропенилими-дазолина (46) и 25-35$ высококипящей фракции, состоящей из димера имидазолина - трициклического соединения (47), которое было выделено и охарактеризовано ь виде дипикрата. В этом процессе исходный иминээфир (40) реагирует как -1,1-биэлектрофил.

40

г) Еюка

-* СНп=С-

.М—

пе

/

Ме

и—'

46

—N

Ме

АI

Укеиьял* реакционную способность р-углеродного атома в непредел! .-истеме иминоэфира введением фенильнэго заместителя, каг г коричной кислоты (46), удалось увеличить вклад

р-: .«•<,; «о эфирной группировке и гладко получить 2-стирил-

н;'ы - 1 (.*--гетброазолы (49-5?.).

Р'Ь. и

и

5i

И

ад

Р>4 ^

А

но'

ЙК /Н Н C-CEt +ЙнМе

48

^»(Нг

49

гн

V

РЬ Н

-V

/С=С

.та

" : -м, нам не удаюсь рыделить желаемых семичлеиных

г"--». .;«! 1 иг 1.1 однако, весьма ценным является факт по-

яу!■>".>•■, -е-пфилзакещенных 1,3-гетероазолов из иминоэфира (48) и 2-л.- •■> ::П'-килбензимидазола из иминоэфира (40), которые могут яв-лягь"^ ценными полупродуктами в синтезе и мономерами в полимерно;'! химии.

(. Практическая полезность производных (э-аминоэмидинов Среди синтезированных соединений выявлены представители ¡5-Н-ацилированных В-аминоамидинов общей формулы

РЬ-М~сн5-СН-С(+

и о и Д-п

п 2п+1 Ме

гдг п = 8, -)0, 12 ,

обладающие высокой антивирусной активность» в отношении вируса гриппа К2 при низкой токсичности ( ХГИ 123-512 при МТД 125-500 мкг/мл ). При П= 8,10,17 эти соединения обладают способностью

эффективно ингибировать коррозию металла в высокоминерализован-

шх сероводородсодержащих средах.

Всшода

1. Разработан препаративный метод синтеза ,14^-триарилза-мещенных р-аминоамидинов на основе ариламидов ¡*,^-непредель-ных карбоношх кислот : обработку последних пятихлсрисшм фосфором приводит к имидоилхлоридам этих кислот, которые реагируют с ариламинами с образованием р-аминоамидинов.

2. Предложен способ получения №-алкилзамещеншх р-аминоамидинов, основанный на действии на алкиламидк «.^-непредельных карбоношх кислот фторбората триэтилоксония и образовании фтор-боратов иминоэфиров этих кислот, аминолиз которых приводит к р—амнно&мидинаы.

3. Предложен удобный метод определения положения ацильного заместителя в арилзамещенных р-аминоамидинах, основанный на наличии в УФ спектрах неацилированной ,М2-диариламидиногруп-пы интенсивной полосы поглощения с максимумом 260-270 нм и

её отсутствие в спектрах ацилированных К*,М^-диариламидинов.

4. Установлено, что моноацилирование И-арил- и-алкилзамещенных ^-аминоамидинов происходит по менее основной (5-аминогруппе.

5. Обнаружено, что р-М-ацилированные триарилзамещенные р-амино-амидины в разбавленных растворах существуют в виде восьмтленшх циклических мономеров, стабилизированных внутримолекулярной водородной связью С=0--'-Н-М .

6. Показано, что £-аминоамидины' являются I,5-бинуклеофилами в реакциях с биэлектрофилами. Триарилзамещенные р-аминоамидины реагируют с фосгеном с образованием 2-оксо-4-арилиминопер-гидропиримидинов, с фенилдихлорфосфином - 4-арилимино-1,3.2-диазафосфоринана. Взаимодействие триарил- и триалкилзамещен-ных (3-ьминоамидинов с хлористым оксалилом приводит к 5-арил-иминопер гидр о-1,4-диазепин-2,3-дионам.

7. Показано, что N ,М2-диарил-Р-М-арил-Ма-галогенацил)изобу-тирамидины в условиях межфазного катализа циклизуются в 4-арилиминопергидро-1,4-диазепин-2-оны.

8. Установлено, что фторбората иминоэфиров ^-непредельных кяр-боновых кислот способна реагировать как I,1-биэлектрофилы с этилендиамином, 2-аминоэтанолом, о-фенилендиамином, о-амино-

фенолом с образованием соответствующих 2-алкекилимидазолинов, -оксазолинов, -бензимидаэолов и -бензоксазолов.

5. Легко доступнее ¡? -N-ацилированные трифенилзамещенные ¡3-амино-амидиний хлориды общей формулы

^NHPh

Ph-N-сн.-сн С'.'+ се и г ы ,'-0 Л где n.= BJQ.U

н' пН2п-Ии~° Ие

\

являются эффективными ингибиторами коррозии, стали в сероводо-родссдержвщих минерализованных средах. ПриП = 8,10,1?. эти соединения. обладают высокой антивирусной активностью в отношении вируса гриппа.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах :

1. Аминсамидинк. Ш. Ацилирование ,^^-диарил-М-арилглицинамидм-нов / Коршин Э.Е., Соболева Г.И., Левин Я.А., Захарова Л.Г., Литвинов К.А., Наумов В.А., Подвальный Е.А., Ефремов Ю.Я. // а.орг.химии. - 199?.. - Т. 28, » 6. - С. 1242-1256.

J °

2. Аминоамидины. Сообщение 5. Синтез и ацилирование N.N-'-.N^-tpk-арилзамещенных ö-аминоэмидиноЕ / Коршин Э.Е., Захарова Л.Г., Левин Я.Л., Ашрафуллина ЯД., Подвальный Е.А.., Ефремов Ю.Я. // Изв. АН СССР. Сэр.хим. - 1992. - * 11. - С. 2633-2642.

3. Аминоамкдиш. Сообщение 6. 1,3,2-Диазафссфоланы и -фосфорина-ны с экзоциклическими связями C-N и С-0 / Коршкн Э.Е., Ели-сеенкова P.M., Зябликова Т.А., Захарова Л ,Г., Ахмадуллин А.Г., НусиноЕич В.Д., Левин Я.А. // Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1992. ~ Per. * 190.

4. Коршин Э.Е., Захарова Л.Г., Левин Я.А. ß-Аминоамидины - син-тоны в синтезе азотсодержащих гетероциклов. Тез.Докл. : 2-я обл. научно-праят. конф. мол. ученых-химиков. - Донецк. -1990. - С. Ш.

5. Коршин Э.Е., Захарова Л.Г. Прямой синтез 2-алкенилбензимида-золов. Тез.докл, : 10 молод, конф, по синтет. и природ, фи-зиол. актив, соед. - Ереван. - 1990. - С. 8.

б. .e л. •: sjin^sat'e amiciaeS'an-J. iinlu... ..iii.-s .• ,

... , ¿.¿l^Lo'i* G., ¿atarova li, // л. at:-. U1"' 3. ol eoxcatifSJ ci G-tfeanic and. biooi\_,s»;«ic -

Kiga. - - r.

7. Захарова Л.Г., Коршин Э.Е. Новый подход к синтезу азотсодержащих гетероциклов с экзоциклической CU ?! 2?.язь,:-. Тез.докл. : 3-я обл. научно-практ. кокф. мол. y48K>(x-:c4v.i'.!Wi. - Донецк. -1991. - С. 67.

8. Азотистые гетероциклы на ochoeo триарилгамецекныг р-аминэ-акидинов / Ксршин Э.Е., Соболева Г.И., Сахаров .1.Г., лавин Я. А. Ц Тез .докл. : Всесоюз. конф. пс хи:. ал -.зотсодерж. -гетероцикл. соед. - Черноголовка. - 199*. -- U. 222.

9. Положительное решение пс заявке JF 503251 от 8.07.92 ( приоритет 17.03.92 ). Высшие М-ацил-и,.';* ,\^-тр;;фенил-Ь-аыи-ноизобутириламидиний хлорида, обладающие г-:гиЕирусной активностью / Корзин Э.Е., Захарова Л.Г., Лев;;-', п. Д., Поздеев O.K., Гияьманова Г.Х., Филатова А.З., Шулаер*.

10. Положительное решение по заявке № 5032£'7-0/04/С12с23 от 9.07.92 ( приоритет 17.03.92 ). Высшие М-ацил-^Л'.Г^'-тркйенил-^-ами-ноизобутириламидиний хлорида, обладающие способностью инги-бировать химическую коррозию металла в серсвод^родеодержащих минерализованных средах / Левин Я.А., '¿ермергсрл Я.М., Захарова Л.Г., Коршин Э.Е., Вафина Н.М.