Синтез и стереохимия производных а.в-дигидрокси и а-амино-в-гидроксиизонипекотиновых кислот на основе 3-гидроксипиперидни-4-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Лахвич, Федор Федорович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Минск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1997
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
беларусский государственный университет
I ' > (] г Нд правах рукописи
удк 547.827:543.422.25
9 А
лахвич фр.дор фёдорович
СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ а,£ДИГИДРОКСН-И сашино-,Р-ГИДРОКСНЮОНИНЕКОТННОВЫХ кислот НА ОСНОВЕ З-ГНДРОКСНПНПЕРИДНН-4-ОИО В
02.00.03 - органическая химия
автореферат днссергеции на соискание ученой степени кандидата Химических наук
Минск 1997
Диссертация выполнена в Бсларусском государственном университете
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Станишевский Л. С.
Официальные оппоненты:
Л0КП)р химических наук, Котов Н. Г.
кандидат химических наук, доцент Кузьменок Н. М
Оппонирующая организация:
Институт Бнооршнической химии ИЛ11 Беларуси
о оо
Защита диссертации состоите» «ымЩ » 1997 г. в [О ~Часоп на заседании Совета 1Ю защите диссертаций Д02.01.09 в Бсларусском государственном университете по адресу 7.20080, Минск, проспект Ф. Скарыны, 4, ауд. 206
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Беларусского государственного университета.
Автореферат разослал »¿¿я «скТ^у 1997 г.
Учбный секретарь Совета по защше диссертаций, доктор химических наук
Л. П Круль
ОЫЦЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одной in важных задач современной орпшнчсской химии является совершенствование и упрощение методов синтеза различных классов бнолотческн активных органических пепцхт, к которым, я частносгп, относятся производные гцкро-ксн- и амипошдроксннзопнпскошновых кислот. Особо актуально!) является проблема разраооткн простых и удобных методов получения икдимадуальимх стерсоизомеров соединений данного ряда в связи с их использованием в качестве лекарственных препаратов, физиологическое действие которых связано с относительной конфшурацией заместителей в ннперндшювом цикле. 'Гак, производные (идроксн- и аминоизокнпекотшговых кислот, а также получаемые in ннх спироюжличссккс и Гшцнклнчеекис соединения используются в качестве психотропных, аналитических, анестетических н атггибахтернальных средств.
()д>шм из наиболее привлекательных подходов к получению индивидуальных стерео-изомеров функционально замененных нзоннпекотнновых кислот является нх елфоселек; тнвный синтез tri доступных исходных веществ. Несмотря на пгнрокое использование реакции гндроцпанпровання кетонов и нмннов для получения а-гидроксн- и а-ашшопигрилов циклического рада, вплоть до настоящего времени идут шггененвные исследования зависимости стереохимии процесса от особенностей строения субстрата н реакционных условий. Введение в реакцию п(лро1{на>пгровзш1Я доступных 3-гилроксн1г,п1сркдин-4-онов позволяет получить ряд новых производных нэоигатекотино-tioii кислогм с гидрокенлыюй группой в ('»-положении к карбоксильной и изучить особенности прогеканш н стереохимию процесса в дглнон случае. Использование рамгешх подходов к сшггезу, включая трехкомпонентную реакцию взаимодействия кстонов с ico-нитрилами, позволяет препаративно получать все четыре днастсрсомера производных ot,ß-днгидроксн- н а-амипо-р-шдрокенгаоинпскопшовон кислоты, что может представлять значительный шперес при изучении разлитых типов бнолопгкекой активности по пршиошу зависимости СТРУКТУРА/АКТИВНОСТЬ. В то же время данные по изучению стереохнмш! тдгхлишшровднця и взаимодействия с трет.-бутилгоошпрнлом нсследо. . !-ных нами 3-1цгфокс:«;'.!!1еридни-4-онов и соответствующих им ишшов в целом представляют значительный теоретический интерес для лучшего понимании закономерностей протекания нуклеофилыюго присоединения по полярной двойной связи углерод-гетероатом
Связь работы с крупными научными программами. Настоящая диссертационная ргбота выполнена в рамках научно-исследовательской программы "Органический синтез* Академии наук РБ на 1991-1995 годы по теме "Разработать методы синтеза соед^.-г-инй ряда пнрош и дшридлиа, пригодна в качестве компонентов фотореэисторних ко^г.о-знциЯ, лазерных сред, днашостических материалов для бнохимкческих исследова»«Li, а также биологически активных веществ". Цель диссертационной работы выявление закономерностей и шученне стереохимии реакции гидрсс сканирования 3-П1Дроксшшперидип-4-онов и соответствующих им кмкнов, а также исследование взаимодействия 3-птдроксигашерид1Ш-4-онов с трет.-бугилгаошггрилоиом с целью разработки простых н стерсосслсктивпых методов синтеза индивидуальных стерсоизомеров дипщрокси- и а-«'!;;:! 1-р-п1дроксиизонипекопи!окой кислоты, их использование в дзль-поШши преврзще!Г1«х для получении веществ, обладают!« бнолошческой активное гыо.
Научная иовюш. Найдено, что структура, конфигурация и соотноиюшю стсрсо-шомсрных днгидрокси- н аыииогнороксинитрнлов, образующихся в реакции тдрощинн-ровання 3-П1лрокси1пи1срид>п1-4-01юв и З-пщроксипипернднн-4-нминов, определяется главным образом природой заместителей, находящихся в а-положеиии но отношению к карбонильной группе, и раствор!пела. Разработаны стсрсоселсктнвные истоды синтеза индивидуальных днастереомерных днгидрокси-, аминопщрокси- и гн >фазогидроксиш|-трнлов. Разработаны препаративные методы синтеза всех возможных днасгереомсров 1 пученного ряда замещенных нзонннекотиновых кислот, юс амидов и эфиров, а также продуктов взаимодействия аыинош прилов, гидрокси- и аминоамидов с карбонильными соединениями - аминогадрокси- и дагкдрокствтерндтнН-пуцюксиметтиисарбоксамндов н бнциклнчсскнх оксазиноиов. Впервые показано, что взаимодействие а-гидрокешитерндшосарбоксашщо» с параформом, мепишюм или трноксапом в концентрированной серной кислоте приводит к образованию спироюоишческнх дноксолан-4-онов. Впервые изучай стереохимия реаюрш Пассершш в ряду цикл>пескнх кетонов. Установлено, что для 3-1Ндро«сс»а!И1>срид1и1-4-01|о» реааари протекает стерсоселектнвно с преимущественным образованием продуктов эхваториалыюй атахн С помощью методов ИК, ЯМР 1ЭС спектроскопии и рскттеноструктурного анализа определена ориентации за-иесткгслсй у 'ктвертичных атомов углерода изученного ряда |гроизвод)1ых изонинекоти-■ювых кислот; показано, что величина КССВ зависит от 1грироды и орнетггацнн соответствующего углсродсодсржащсго заместителя. Установлен зависимость ашпбактерн-алыюй активности ряда производных а,р-дигидрокси- и а-амнно-р-гидроксюпоттскотюювой кислоты от природы и относительной конфигуранрш заместителей штсридшюього цикла.
Практическая значимость полученных результатов заключается в разработке эффективных стерсоселектавных методов сюггсза ггроюаодных а,р-днгцдроксн- х а-ашию-р-щдроксюооштскоткковой кислоты, которые могут быть использованы как исходные » с»ипезо соединений, представляющих шггерес в качестве биологически активных вещгсте.
Экономическая значимость получгшшх результатов заключается в возможности получения важных классов биологически активных веществ на основе доступных исходных З-гидрокснлиперидин-4-онов при использовании простых в осущесталааш и стерео-сслективных синтетических методов, позволяющих избежать материале- н энергоёмких процессов разделения стсреоюоыеров.
Автор выносит на защиту следующие положения:
1. Результаты исследования стереохимии реакции щдроцнаннровання > гидроксипнперидшь4-01 ю» и соответствующих им имшюв.
2. Результаты юучашя взаимодействия трет.-бутилнзонитрила с З-шдрокси-пнперкдин-4-онами.
3. Сгсреоселсктнвныс методы сгаггеза .всех днастсрсомсров производных а,р-днгидрокси- и а-амино-р-гидроксиизсйшпекотиновой кислоты.
4. Методы синтеза спироциклических оксазолидинонов и диоксолаиоиов, а также би-цнклнческих оксазинонов реакцией производных . а, р-дигцдроксн-изоннпскотшювых кислот с карбонильными соединениями.
5. Методы ешri«а производных р-гидрокскизонипекотиновых кислот и результаты изучения их устойчивости в услоыигс основного а-депротонирояання.
6. Результаты комплексного изучения пространстве» ею го строения сит-езнрованнмх протводш« юониг.екотиновой кислоты с помощью методов реттеноструктурно-го »шпец ИК, ЯМР 'н н ,3С спектроскопии.
7. Результаты исследования зависимости антимикробной активности ряда Ciorreiiftw в¿иных производных кзоннпскоткновой кислоты от строения и относительной конфшурашм замсстнгелей шшерндннового цикла.
Личный пклал соискателя заключается в выполнении экспериментальной части работы, шшяфоваюш исследований, обсуждении и шггернретацки получитых результаТов.
Апробация работы. Результаты диссертант были представлены на научной конференции, носвящвнной 75-летню БГУ (Минск, 1996)
Опублнкопанноеть результатов. Материалы диссертации отражены в 9 научных работах, акточзюнца 8 статей (из тех 6 статей в международных журналах) и тезисы доклада в сборнике матгрналов научной конференции.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит ю введeiau, "ста-рех глав к списка использованных источников. Общий объем составляет 158 страниц; имеется 30 таблиц и 8 рисунков. Список i ic i ю л изо ва! а щх нсточшосов литературы включает 327 наименований. В первой и второй главах систематизированы известные данные по синтезу и стереохимии а-гндроксишпрнло» и а-аминошгтрилов циклогассанового ряда. 3 третьей главе представлены результаты собственных исследований по изучению стереохимии гилроцнаннроьания и взаимодействия с трет.-бутнлтотпрнлои ~>-гидрокснтшерндин-4-онов и соответствующих им иминов, а также синтез ряда заыеш£:<-ных днастереомсрных производных а, р-дигндрокси- и а-амнно-р-гидрокеннзоннпг-коттпговой кислоты, анализ структуры синтезированных соединений методами ИК, ЯМР 1Н к ПС спектроскопии, рентгеноструктурног» анализа. Чсгвгртая глава содержит мсто-ДИЮ1 проведешиг экспериментов, выделення и анализа сшгтезнрованных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ а-ГИДРОКСИНИТРИЛОВ ЦИКЛОГЕКСА-НОВОГО РЯДА И ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
В главе систематизированы известные данные по сшггезу и стереохимии а-гидроксн-ннтрнлов ряда циклогексана и гетерощпслогексана посредством введения ншрнлыюй члн гндроксклыюй группы ■ циклическую систему или при формировании цихла кз субстр?!-тов, уже содержащих явные или скрьпие гнпрокенльную н шггрнлъную функции. Первая группа методов объединяет реакции нуклеофилыюго присоединения цигннд-аннока то карбонильной клн эпоксидной фуппаи циклических субстратов, а также реакции окnc.tc-ния циклических нитрилов. Ко второму типу относятся реакции циклизации.
Глава 1. СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ о-АМШЮШГГРИЛОВ ЦИКЛОГЕКСА-НОВОГО РЯДА И ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗСР) В главе рассмотрены два принципиальных подхода к сшггезу циклических а-амнно-шпрнлов: введение ннтрнлыюй группы в уже существующую циклическую систему "etxn
цианирование имшюв и построение циклической систени ю субстрата, уже содержащег амнно- и шпрнлъную группы. Рассмотрены сшггетическпе «даможносги и стереохимн реакции Штреккера и Бухереро-Бергса а раду шестичленных циклических к стонов. Глапя i СИНТЕЗ И СТКРЕОХИМИЯ 11ГС1ШЮДМЫХ ДИПЦЦЧЖСИ- И а-ЛМИНО-Э-1"ИДРОкЧ.ИНЮНШ1ЬЖОГИ11<)иЫХ КИСЛОТ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТЛ ТОН) В данной главе приведены метода стпсза прошв«уи 1ых гндрокси- и аминогндрокс» юоиипекотнновых кислот, исход» из замененных З-шлрокешшмсридшМ-омов и cootbci ствующих имшюв. Проведено также изучение стереохимии хода и продуктов рсакцн гндрофшофоваши и Поссеринм.
3.1 Синтез производных с^Р-дигидрок-снизомнпекотиноиых кислот
Проюводше р-гндрокстсюшшекопиювой (З-пуцхжсштпсридшМ-карбоповой) ю слоты являются циклическими аналогами у-аминомасляпой кисло гы (ГАМК). 1) зависим« сти от опюсигслыюй конфигурации заместителей эти соединенна могуг выступать в кач< стве агонистов или ингибиторов захвата ГЛМК.
I) настоящей работе производные р-гндроксиюонннскотнновой кислоты синтсзирс влны посредством гидро лклл продуктов-гцдрочианнровлш« 3-гидр<>кс1П1ипсридн11-4-оно (разд. 3.1.1-3.1.3), а также в результате ups мой реакции указавших к стонов с тр<гг бупшоонитрилом (реакция Пассерини) (разд. 3.1.4).
3.1.1 Синтез цшшгидрннов на основе 3-1ндрокснпширнлнн-4ожш и пергндри-4а-гидроксихиполин-4-онов 3.1.1.1 Стереохимия гыдроцианирогшшя 3-тдроксипиперидин~4-оно« С целью разработки методов синтеза индивидуальных днастсрсомсрных днгндрокс» гшперндинкарбонитрклов были изучены продукты и стереохимия nvipo'lxantipoKaiuii (л арил-Зе-П4дрокси-1с,За-дап«стилва1ерцд1П1-4-о]|ов 1-V1, 6е-арнл-За-гидроксн-1е,3< димстнлпнпср.«дш1-4-оиов V1I-X, пср|>«дро-2е-арил-4 е-гнлроксн-1е-мсп1ЛХ10|ол1ш-4-оно Х11.ХШ, а также модельного 5е-мстал-2с-фснилтшерндцн-4-о1и1 XI с циановодородо) или гцстонциангндрином в различных уело mux.
R=CH„(X=OII):
Ar=Ph: 1,У11Д1УДХДХУ1ЛХХ1; Аг=4-а-СЛ: II,Vni,XV,XXI,XXVII,XXXII; Ar^McO-QH*: III,1X,XVI,XXII,XXVIII,XXXIII; Aj-2-HO-Cyi,: 1V.XVII,XXIII; R=Bn, (X=OII):
Ar=Ph: VPC,XVIII,XXIV^XIX,XXXIV; Ar=3,44li-MeO-C<,H3: VI,XIX,XXV; R=CIb. X=II, Ar-Ph: Х1ДХХДХХУ.
Лг-РЬ: XII,XXXVI,XXXVIII; Лг™2-С1-С6Н.,: ХШ,ХХХУИ.ХХХ1Х.
I Ьин установлено, что при взаимодействии Зе-гидроксн1тпсрнднн-4-онов 1-М с щи-новодородом » дейтеро метаноле как в отсутствие так и в присутствии трнметнламина в качестве катализатора сразу же после смешеши исходных (квазнкинспргескне условия) образуются смеси диастереоиерных кнангцдрииов (ЦП Х1У-Х1Х и ХХ-ХХУ с преобладанием продуктов аксиального вхождения цианид-аннона. В аналогичных условиях для За-гкдрокси-шшеридшМ-онов наблюдается увеличение доли продукта экваториальной атаки по карбонильной ф)тпк. При зтои характер замещения аромашчсского кольца у Зе-п(дрокснш111гр1иш1-4-онов н За-п1/фоксшшлсрцд|"1-4-онов, также как к присутствие в реакционных смесях в каталитических количествах трнметилдмнна практически не сказывается на стереохимии иуклеофнльного присоединения
Таблица 3.1.
Соотношение энимерных ЦГ при пичрошшшровании пипернднн-4-онов и перт-дрохннолии-4-чнюв в ('!)<( )1) в условиях кинетического н термодинамического котроля.
Ке Кинетический Термодинами- Термодинами- Кинетический Ке
гон КО|ГГ|ЮЛЬ ческий КО!ГГрОЛЬ ческнГ КО! Про ЛЬ КО!ГГрОЛЪ тон
СИя, % 1 СКЯХ V. СМ„, % СЫ„ % см«, % СМм% %
1 77 23 37 63 22 78 54 46 VII
II 79 21 35 65 21 79 56 44 VIII
Ш 78 22 38 62 25 75 54 46 IX
IV 82 18 37 63 60 40 76 24 XI
V 60 40 36 64 29 71 61 39 X
XII 76 24 40 60 39 61 75 25 ХП1
Результаты стерсохимнчсского исследования шперпретпрованы в диссертационной работе » рамках полушиирнчсской модели Цеплака (Си-рЫ: А. 3.), связывающей предпочтете льлость аксиального или экваториального подхода со стабилизацией соответствующих переходных состояний через гнперконъюгацню на НСМО образующейся спязн ВЗМО связей цикла или заместителей.
Изучение взаимодействия обсуждаемых пипериднноиов с цюноводородом в различных растворителях в условиях кинетического контроля с помощью метода ЯМР *Н спектроскопии показало, что соотношение продуктов щдроцигшфоваиня 3-1идроксшишернд|а1-4-о1и II и в иеиьшей степеш! зависит от природы раствори-
теля (таблица 3.2).
Таблица 3.2
Зависимость стереохимии гндроцианироваша от природы растворителя
Кз сось СЮзСЮ дмсо-а« СНзЬ'Сь
ЦТ СЫ«х СК, смГ1, скм СЫм сыи
II 85 15 78 22 40 60 85 15
VIII 50 50 55 45 60 40 60 40
XI 90 10 76 24 75 25 90 10
Б
С целью определенна равновесного состава и устойчивости продуктов шдроцнаннро-вания нами щучена изомеризация зннмерных гндрокеннифнлов в Metаноло в отсутствие или в присутствии три мстила мина (таблица 3.1 ). Термодинамическая стабильность шдро-кеншпршюв в каждом m рядов - Зе-гадрокси- к За-шдроксиинлерндонов I-V и VI 1-Х соответственно. отличающихся только характером ароматического замсснпсля, - оказалась прнблкиггелыю одинаковой. Наиболее интересным предстаилкося toi факт, 'по в ряду 3-пицхжстамсщСнных 1II более стабильными являюгея тппмеры с аксиальной тдрокспльной ipyinioii XX-XXV (60 %) и XXXI-XXXIV (75-80 %), в ю время как в равновесной смсси ЦГ модельного нинерндона без гндрокспльной группы преобладает том ер с л.иагорпалмюп гц/фокенлмюй iрунной XXX (60 %).
Па наш взгляд дополни к-льны м флкгором, определяющим дестабилизацию конкретных эпимеров дштифоксикарбошприлов, является, всрояш», мпмпжншль внутримолекулярного отрыва протона от 4-OII за сче'т образования ем> внуфпмолеку лярнон водородной связи с ')лскгронной нарой агома кислорода З-ОН.
..........^тг......
XXVI-XXIX XXXI-XXXIV
Из приведенной схемы видно, что в гидрокскшприлах ХХХ1-ХХХ1У в оиигше от пьчрокеиинфилов ХХУ1-ХХ1Х невозможно образование внутримолекулярной водород-нон связи (ВВС) с атомом водорода цнаншдрннной тдрокеилыюп фупни. Слсдавпем влияния данною фактора можно рассмафивать и сущее щепное различие в оабнлкностн эпимеров (при пом Л(уОИ,и-уОИе11) в ИК спектрах составляет -~<>5 см'1).
При сравнении структур чппмеров Х1У-ХЧХ и X XXX V труднее едена г к вывод о возможности или невозможности осуществления В1К' в различных иннергомерах Л и В при образовании внутримолекулярных комплексов с участием атома водорода 4-ОМ (Л) или 3-ОМ(В).
Ç=N 3575-3565 см ,,
А-
XIV-XIX
3610.3615 см 1
к-о:-. I н
—\/ 3550 с«"1
NC-
XX-XXV
-Al —-R
в
Однако, изучение спектров ИК ЦГ ХХ-ХХV показало, что в растворах они представлены в основном инвертомером В. Отсутствие полос свободных колебаний тдрокспльной группы для ЦГ Х1У-Х1Х (плечо при 3605-3610 см'имеег очень слабую интенсивность и 1)С,„01ЮС,^0Н=3.33) свидетельствует о наличии хот* бы слабых ВВС в этих эпимерах за счбт связывания с электронной парой атома кислорода втршалмюй гидроксилыюй нлн л-электрониым облаком нитрильной фупп (при этом Л(уО|||„-уОМс,,) в ИК спектрах со-ставляст ~30 см ). Следовательно наблюдается корреляция меж;©' соотношением лшме-ров в равновесных смсся.х и разницей иеж;{у величинами полос колебаний 4-ОМ фупи - при возрастаншт Ду с 30 см"1 до 65 см"1 увеличивается доля чпнмера со свободной 4-011 ■руиной с 60 % до Ж) "/о.
3.1.1.2 IJpenapamut>tt,te метоЬч синтеза индишидуалтнх диаетереомеро$ 3,4-дигидраксипиперидин-4-карбонитрши>*
Результаты исследования стереохимии гидроцианироваиия З-гидроксипиисрилин-4-нов 1-Х и хииолоиов XII,XIII в условиях кинетического и термодинамического контроле озволнлн нам разработать прегьзративные истода синтеза их индивидуальных энимсрных
IT
Гак, при взаимодействии гпшерцдгаМ-онов I-V н хннолнн-4-онов Х11,ХШ с цнано-одородом в смсси эфира п гсксана образуются практически исключительно шдроксншгг-илы XIV-XVUI, XXXVt,XXXVII с дткваторнальпым расположением гндрокенльных рупп. HaitpoiHB, при проведении реакции в ацетонцилнгидрнне в присутствии нриблнзн-елию экшмолярных по отношению к pearciny количеств трнттнламина из пннсрндин-4-нов 1-Х и хиполил-4-омов Х11ДШ образуются практически исключал-ельно изомеры :X-XXIV, XXXII XXXIV.XXXVI1I,XXXIX с экваториально орииггнровлнной шггрнль-юй ipyniioii. Реакции протекают в течение нескольких иннут и соединения XIV-:VIII,XX-XXIV, XXX1I-XXX1V,XXXVI-XXX1X кристаллизуются In реакционных смесей , нкднпидуалыюм состоянии с выходами 75-95 %. Следует особо отметить, чз-о условна гроведеши реакций и выделения, а также выход днастереомеров говорит о том, что в iftonx случаях п1'ф<1Циашфованис проходит в условиях кинетического ко!проля. И, если icafciyi* указанных ггттерндннонов с цнаноподородои я смесн днэшлояого эфира и гекся-ia 1фивод1гг к продуктам с ожидаемой конфигурацией ЦГ, то при использовании в каче-:т»е реагента системы ацетопциаптиЬринЛпрттипамип происходит обрап(еннс стерео-lhmihi процесса, что можно объяснить изменением природа нуклеофнла. По видимому, >еальным нуклеофилом в данном случае является не цианид-аннон, а тесная ионная пара ituiHuD-anuoiL'KamuoH mptnma.iaM.HOtiujt.
Для получеши ЦТ XXVII-XXIX, количество которых а любых рассмотрело« усло-иих в смесях не превышает 55 %, была разработана методика, основанная на их значительно меньшей растворимости но сравненшо с энимераин XXXII-XXXIV. Так, при вы-(сржнваннн смесей энимсрных ЦГ в растворах гсксана и этнлацетата при -5°С в присутст-иш трютламнш в качестве катализатора изомеризации в течение нескольких дней хрн-плллгоуютса продукты с ¡(«^расположением гидрокамьных групп. При этом выход тд-роксишгтрнлов XXVII-XXIX составил 70-80 %, несмотря на такое содержание данного зпинера (22-25 %) в равновесной смсси.
Взаимодействие ЦГ с мешлмагннннодидои или бортдридом натрия (даже в прнсуг-;тшш избынса трифторуксусной кислоты) приводит к рстроцнлннрованшо и образоишппо продуктов нуклеофилмшю присоединения указанных реагентов по карбонильной группе -4-алкил-3,4-днподюкш- или 3,4-ди1идрокс1Яшнсрндшмм соответственно.
3.1.2 Синтез диастерсомерных а,р-днгндрокснамидоп, кислот и сложных эфнров из а,р-дигндрокснпнпсридинкарбоннтрилов.
С целью синтеза гетсроцнклнческтгх аналогов ГАМК были разработаны лрепаратю-ные истоды превра1цення д>истерсомер]шх а,р-дишдрокспшпк-рцдта;зрбош(трилоп в соответствующие амиды, кислоты и сложные эфиры. Большинство ;п описанных в литературе методов оказались непрнгодтлми для препаративного падролша изучаемых днгад-рокенттерцдццкарбонитрнлов нз-за низкой реакционной способности и склонности к ретроцхш вгровзлшо последних.
Препаративная схема получеши амидов, кислот и сложных эф1фов включает гидро-ио ЦГ пиперидин-4-онов до амидов в концетрнрованной серной кислоте, амидов до кислот - в соляной, и зтернфикацшпо кислот в безводном метиловом спирте, насыщенном хлороводородом.
ь
cu
o=c-nh2
_Ar96%H2SO,
н,о,
о=с-он HO-
ИС1 R2
XL-XLV
-i
CH,OH,
——»
HCI
OH
NC-
_Af 96 % H2SO,N'N~° u-R
"2 LV
ooh
о=с-осн3
rr1r*
LX.LXI
о OH
2
XLVI-LI
CHjOH,
Hi~i—I "HCI r2
LVI-LIX
H,CO-C
J J
R.
2
LXII.LXIII
R,U2=CHj,R|-OH:
Af I'h:XI.,XbVIII,LVI; AX 4-C1-CJL,: XU.XLVl.LVIl; Лг 4-МсО-С61Ц: XL.V; R~Bn,R|"OH,R_2~CHj:
Arlti: XUI,XI.IX,I,V,I,Vni.!.X.I,XII; Ar \3,4-tliMcO-G,H,: XUV,I,I; R,Rl=-ab,R2iOH,Ar 4-а-СбИ,: XLVII;. R--Bn.R, CIIj,R2 OII,/\r I'h: XL1II,I.,L1X,LXI,LXIII;
Лпдлопгчно 6мл осуществлен пуфолт до ам)(Дов LII-LJV пертдрохнполннкарбошпрн-лов XXXVI.XXXVII.XXXIX.
Ишереспо огмепггь различную скорость гидролиза днастсрсомсрных днтдроксишгг-рилов. Так, реакции IV XV.XVllI (3c-OI!,4a-CN,), XXX1I.XXXIV (3a-OIl,4c-CN), XXI.XX1V (3e-OH,4e-CN), XXIX (3a-OII,4a-CN) в 95 % серпом кислою протекают в гсче-1ше 10, 40, 150 н 1800 минут соответствешю. Таким образом, гцдролт шприлов проходит значительно быстрее для ЦГ с цме-расположашем ON н 3-ОН |рушц а также для ЦГ с экваториально opuciriiipo ванной нитрилы юй ipynnofi. Кршнчески определенищш относительную скорость гидролиза дигцдроксишприлов фактор цксрасноложеиия ппцинлльиих шггрнлшон и гилрокснльноЛ групп связан, по-видимому, с особенностью механизма реакции ЦГ в KOHueirrptrpo ванной серной кислоте, включающем образование циклическою ннтермедиата с участием шггрильпой и Р-шдрокснлыюй ipynn субстрата и молекулы серной кислоты.
Ho-i/t^o 6'"-не
Та °v с
ч
Так, в случае ЦГ XXIX (Зл-ОН,4а-СЫ) с транс-диаксиальным расположением нитр ильной и шдроксилыюй трупп, когда образование ннтермедиата 11 с участием З-ОН группы вообще невозможно, скорость шдролнза уменьшается приблизительно в двести раз. Очевидно, образование пятичлашого цикла с участием а-гндроксилыюй группы является значительно менее выгодным процессом. Второй, как вндпо из приведенных данных, не столь кртичсски определяющий скорость реакции фактор связан с большей опюснтель-ной лёгкостью атаки реагс1Ггои экваториально расположенных функциональных 1рупп.
Ы-бензилздлсщёпние амида и эфнрм дебензилнровалн с дальнейшим алкнлнровлнп-см ГОД-протволгпдх хлористым аллилои, хлорацеготггрилом и метиловым эфиром бром-уксусной кислоты, получая продукты ЬХУ1-ЬХ1Х.
СХ =
YCH,Hil
но-4-
«Л.
jvx
,7 неИГ ^ i (HjSO,)
, да
О 2
CX= CK, С(-0)ЫН2, COOH, C(-0)0CH3; Y= CN. C(-0)0CH3, -CHj; K= H, 3,4-OCH3; Z=H, О
Попытки цнюппацнн аллилыюй, карбоксильной и сложноэфирной групп соединений LI,LVI,I,XVIH,UX,I,XII,LX1H, I.XVI-I.XIX на арнльный заместитель в полифосфорной, серной кислотах и в присутствии трсхфторнстого бора с образопащгем беизоморфановых (циклизация с участием члмесппелсй при С<) и хшюлтнднноЕых (циклизация с участей замеспггелей при Nj) структур, а также внутримолекулярной конденсации с участием сложпоофнрной группы н аишюгругшы цикла дсбсизилированного irpovoводного LXV в присутствии трет.-бушлата калия или нзопропиллицдз лития с образованием бицнкло[2.2.1]геитана оказались безуспешными. При этом при 1шрсванин кислоты ИХ до 40-60"с в серной или фосфорной кислотах происходит дскарбонилнроадте с образованием исходного к стона X. Взаимодействие шдрокснамидов с KNOj в трифторуксусной гснслотс привело в случае гцлрокснамидов к регенерации исходного к стона; таким образом схему, включающую циашидрншшн ешггез и шдролиз ЦТ, с последующим дезазоткро-ваннем образую!цихся амидов и декарбошшнровдннеи шггермедиата до исходного кетоиа можно рассматривать как метод защити карбо1П1лыюй группы.
3.1.3 Реакция а,р-днгндрокснкарбо!ссем!1доз е карбонильными соединениями.
Известно, что производные а- и -р-гидроксиклрбоновых кислот реагируют с карбонильными соединениями с образовшшеи пяттплеииых и шестнчленных циклов соответственно. При этом спироцнклнческие производные ряда охсазолнднна, полученные на основе пипсрцднн-4-она, являются периферическими холннерпргсекими агоинстзии или анга-го1п<стами в зависимости от структуры и конфигурации заиеспггслей.
При взаимодействии амидов XLI,XLV1,XLIX с пзрафорком или триоксаиои в кон-центрпровашюй серной кислоте в течет re 20-60 шаг образуются N-гцдроксимстал-, а с истлалсн - К-мстоксимегиламцд LXX-LXXII.
"io
но—ii—
,СО>РгС
^-A/JCHjOl
|_хху-и<хх
Р|1СН0.1-РгОН
.„уяш
к, , • "Ч^71^
иосх1,1_хххи х!лл,хих "" 1-ХХ1,иСХ11
В то же время при выдерживании указанных карбоксамидов с метилалем, гараформом или триокезиом, а также метилольиых ггрошводогих в концентрированной серной кислоте в точение 50-60 часов при температуре 20°С образуются соответствующие 8-аза-1,3-
дноксас1шро[4,51дскан-4-оны ЬХХШ,1Л1У. При этом показано, что исходные амиды 1 указанных условиях в отсутствие источника формальдегида не п<дролизуются до соответ ствующих сцр-днгндроксикислот. Таким образом в данном случае исключается возможность образования диоксоланонов из указанных шдроксиамидов посредством описанной ] литературе коидспсацш! гцдроксикнелот с фориальдаидом, и данная реакция, по-вндтгмоиу, протекает по иному механизму.
При взаимодсйствш! карбоксамидов ХЬ1, ХМ1,ХЬУ1,ХЫХ с нараформом, ацетоиок и бензальдегндом образуются соответствующие 6ицикличсскне1,3-оксазнны.
3.1.4 Взаимодействие 3-гндро1ссипнперидин-4оиоп с трст.-бутилизонитрилом.
Трохкоипонстная реакция присоединения изошпрнлов по двойной связи ксгонов швсстная как реакции Пассершш, является эффективным методом синтеза пронз»одны> а-шдроксикарбоновых кислот. До настоящего времени не была изучена стереохимия присоединения изошпрнлов по карбонильной группе циклических кет оно».
Показано, что реакция присоединения трет.-бутнлнзошприла к пштеридошм 11,У,Х протекает стереоселективно с образованием днастерсомершах атишнрованных амндо» ЬХХХШ-ЬХХХУП.
____ ^-ВиЫС. О Г
мюн
ДникСШ! Д1»0>
1_ХХХШ-1_ХХХУ 1.на,нго,
ЮиШ
-"V---ТАг --^РЬ но-1—но~и_—
р,-^--V*. яНг------- ноД----но\-----и-13"
"2 "г ¿Н3 СН3
ХС-ХСИ ЦШ.ЦСШ хсш.хсп/ 1_х
-\i-4-CVCyiu К1ЮП,К1,К1«а11: П,ЬХХХШ,ЬХХХУ1,ХС,ХСШ; Лг=РЬ; Кг-ОНЛ^-СН^-Вп: У,ЬХ,ЬХП,ЬХХХ1У,ЬХХХУИ,ХС1,ХС1У Ат=РЬ; К|=С11д,Кг=()Н,И,=Вп: Х.ЬХШ.ЬХХХУДСП
Так, при взаимодействии пштеридинонов II,V с изошпрнлом и уксусной кислотой в дихлористане образуется смесь амидов 1ЛХХШ,ЬХХХ1У и I.XXXVI, I.XXXVII соответственно с нре об лада тем продукта экваториальной атаки реагентом ка]>боннлЫ10Й группы (75/25) с общим выходом 90 %. В случае готсридшюна X удалось выделил, только продукт с экваториальной ориентацией амидной группы ЬХХХ V с выходом 92 %. Следует отмстить, что при кипячезпш в толуоле амидов 1ЛХХШД.ХХХ1У с ^ис-расположсннсм 4а-ацстокси- н Зе-гидроксильной групп происходит мифаци» ацнлыюго остатка на «ици-нальную ОН с образова!шем изомерных амидов ЬХХХVIII,ЬХХХIX. При тдролте ацетатов щелочным во^юдноксановым раствором образуются днастереомерные дишдрок-силмиды ХС-ХС1У с выходом 92-95 %. При гидролизе ацилированных амидов ЬХХХ1У,Ц(ХХУ,ЬХХХ VII в 20 %-ной соляной кислоте с последующей этерификацией метиловым спиртом образуются соответствуюкцие сложные эф>тры ЬХ,ЬХП,ЬХШ с общим выходом 86-93 %.
3.2 Синтез и реакции производных а-амиио-р-гндроксиизонипскотиновьи кислот.
2. на. сн ,он
Прошводиые а-анинотонипикотиноиой (4-аминопипсридин-4-карбоновой) кислоты представляют широкий ряд веществ, взаимодействующих с опионднымн реце1Ггорамн. В
зависимости or ориентации заместителей цикла и характера карбонильном функции данные вещееша проянляют качсстпенно н количесгвешю различную активность.
П данном разделе представлены методы синтеза а-ампношпрнлов (ЛИ) на основе 6-арнл-3-щдр<жсипнпериднн-4-нминоп (раздел 3.2.1), а-тознлпшразошпрнлов (ТГП) из ппнлгидразоноп б-арнл-З-гидрокенпннерндин-4-онов (раздел. 3.2.3), а также методы лре-нрлщення а-ачнионнфилов в cool ветстьутмп ie а-а м m io-[ 1; ф^'К" еич.фСн-к с.', M!t.4M цо-средовом тдролиза или взаимодействии с альдегидами по пгпу реакции Риттера (гл 3.2.2) пли тозн.чшдра зоннфн.тов в соответствующие пропиюдные р-шдроксппзоннпсконшпвмх кислот посредством реакции дезазопфования (раздел 3.2.3).
3.2.1 Синтез а-амнноинтрилок на оснопс З-гндрокснпипсрнднп-4-оно».
С целью разработки препарашвных методов сшпезз обоих эпнмерных амшюшггрплов (ЛИ) нами изучены стереохимия и про,ч>'К~п.( тдроцнаннровання N-алкнл- и N-фснил-Зе-пицмжсн-бс-арнлпнпсрндпн-Ньмннов I.CVI-CIH в различных условиях.
Лг-4-С1-С(51Ь.Н,=С113
Н2 СИ,: I1.XCVI.CIV.CXI; К2 Вп: 11,ХСУ11,СУ,СХП;
К2 РЬ: П.ХСУШ.СУ!; К2 СП(СН,)И|: И,\'С1Х,СУН,С.\Ш; Лг-1>Ь,К|-СИэ.Н2-Ип 1,С,СУ1И Лг-РМ^-Вп^^СНэ: У,С1,С1Х; Л1-2-()11-С61и.К1=С1Ь,и2=Вп: 1V.CH,СХ; Аг=2-ОВп-С41!4.К,=СП3,Н2=Вп: 1,СУ.СП1,СХ1У.
Лзомспшы ХСУ1-СИ1 были получены конденсацией соответствующего кетона и пер-инчного амина в прнеугст мш осушителей. Оказалось, 'по при взаимодействии указанных имппов с циановодородом в бензоле или диэтнловом зф(фе через несколько чтшут после смешения исходных образуются смеси АН С1У-СХ и СХ1-СХ1У. Реакции протекают с высокой с1ерсосслективностмо, и при кристаллита! иш выделяются практически чистые АН С1У-СХ с выходом до 90%. IЬнротнп, при видержнваннн смесей ампноннтрплов в ацетошгфиле (в присутствии каталитических количестп грттламнна) в условиях динамическом равновесной системы ЛН("'М!),, р^Л11(""М11)р р^ЛН^'М!^. в течение нескольких дней из реакционных смесей кристаллизуются оппмерные ЛИ СХ1-СХ1V, обладающие значительно меньшей растворимостью, с выходом до 80 % (аналогично ЦГ ХХУП-ХХ1Х, см. 3.1.1.2).
С целью определения факторов, влияющих на стереохимию и равновесный состав продуктов пстроцнапнрованпя, нами было изучено взаимодействие нминов с цианоьодо-родом в различных растворителях. Установлено, что сразу после смешения реагентов в хлороформе, метаноле или димешлеульфокенде продукты с аксиальной шггрильнон группой СХ1.СХИ составляют 90, 65, н 40% соответственно. По-видимому, влияние рлстворн-1сля на с1ереохпмическлй ход реакции может быть объяснено разной 1еометрней переходных состояний за счСт сисц1|фичсского взаимодействия функцнонллыгых фунм субстрата и раетвортелей, а также, возможно, изменением гфироды реаге1гга. Состав равновесных смесей амино|11Ггрилов практически не зависит от температуры реакционной смеси (15, 30 и 40 °С) и по всех указанных расшорнгслях соогпсгсгвуст прпб.ипигелыю -жы ¡молярному распределению зпнмеров.
3.2.2 Синтез производных 4-амнно-Зг-Г11Дроксипнпср|<лш|-4-кирбок-снмидоп.
Как н в случае ЦГ нами била предпринята попытка превращения АН в друше производные карбоновых кислот. Однако, оказалось, что гидролиз АН в концентрированной Черной кислоте до амидов протекает значшельно медленнее. Так, дня АН С1У,С\\СУШ,СХ1,СХП время реакции составляет более 50 часов. При обработке указанных АН соляной, фосфорной, разбзг.лемнон серной (до 90 %) кислотами и "Цитратом трехфторнстого бора при невысоких температурах гц/фолиз не происходит, а нагревание
см о=С-м<2
ев но^Л- тД^А-
ъ/ ИЛИ Т > 3
_ Д^-т-Аг ЛУ CIV.CV.CVIH
сн, нг£°1
о
«Л-—
»Ь CXV-CXVII
O^CXVIII.CXIX
Ar=4-CI-C6H4 R=CHj: CIV,CXI,CXV,CXVI1I; Ar-I'h,R -Bn: CVHI.CXVII
снз CXI.CXII
R=Bn: CV,CXII,CXV1,CXIX;
даже кислых растворов All ведет к их разложению до кетонов. Оказалось, что в условиях реакции Радзишыского при использовании иежфазного катализа АН достаточно стабильны, н нам удалось избежать их ретроцнаннровання, однахо в результате образовались лишь нестабильные аддукты АН с тдролероксидом водорода. Описанные факты находятся в соответствии с литературными данными о трудности гидролиза конформацнонно закрепленных циклических карбоннтрнлов.
Наин установлено, что эффективным методом превращения АН в амиды является нх взаимодействие с параформом в концентрированной серной кислоте с образовать N-метилольных производных. Так, в реакциях с участием АН C1V,CXI в течение 20-30 ми-нуг с хорошими выходами образуются гцяроксимсшламиди GXX.CXXI соответственно.
CN ^ \ОН
hoV—V нД--*
К. ^
ц/Э'* s^N-C^OH RH
CIV.CXI
O^O-libCHjOH —[—Af
CXX.CXXI
Механизм дашюго превращения включает, очевидно, первоначальное присоединение нолекулы нротоннрованного формальдегида по тройной связи шпрнльной группы по типу реакции Риттера, с последующей гидратацией нмнниевого катиона до амида. Использование данного подхода,' однако, ограничено субстратами с дезактивированными феннль-1П.1 ин заместителями. Так, реакции АН СУ-СХ,СХН-СХ1У приводят к образованию сложных смесей мопо- и полиформилнрованных по ароматическому остатку продуктов.
Взаимодействие амидов СХУ,СХУШ,СХ1Х с азтттстой кислотой приводит к образованию шпрозоамцдов СХХП-СХХ1У, а гндрокснметиламнда СХХ1 с хлористым бензон-лом в присутствии основания к соответствующему бетамиду СХХУ. Попытки хидролн-зоань амнноаииди СХУ-СХ1Х до соответствующих кислот оказались безуспешными.
Так, после кипячения в соляной или разбавленной серной кислотах в течение 80 часов не-прореапфовавшне амиды СХУ-СХ1Х были выделены с выходом 85 %.
3.2.3 Синтез а-тознлгндразопиперндинкарбонитрилов и производных р-|'ндро1ссннзо1ншс1сотш1опой кислоты.
Известно, что а-тозилп<;<разо- и а-кзрбметоксназошлрилы претерпевают термическое или каталитическое дезазотироваие с образованием нитрилов.
При взаимодействии с циановодородом тознлщдразонов СХХУ1-СХХУ1Н, полученных в реакции пиперидинонов П,У,Х с тознлтдразнном, нами были синтезированы индивидуальные днастсреомерпые а-тознлгндразотггрнлы СХХ1Х-СХХХШ. Интересно отме-•пгть зависимость термодинамической стабильности гндразонитрнлов в разбавленных и концентрированных растворах. Так, при изомеризации гндразошприлов СХХ1Х-СХХХН п 0.5М растворах в дейтерометаноле или диметилсульфокснде образуются практически эквнмолярные смеси эпимеров. I) то же время в 5М растворе указанных соединений в
СХХУ1-СХХУШ СХХ1Х.СХХХ СХХХ1-С XXXIII
Лг=4 С1-С4Н4,Р1,Кз=СНз,К2=ОП: Н,СХХУ1,СХХ1Х,СХХХ1; Лг-РЬ,К,=Нп,К2-<)М,Н3=СП,: У,СХХУН,СХХХ,СХХХ11; АГ-Р1>,К,=НП,К2=С1Ь,Яз=011: Х.СХХУШ,СХХХШ
диметилсульфокснде преобладающим является проду!сг с экваториально расположенной объемной толшшдразофуипой.
При нагревании растворов ТГН в дютилфталатс, анизоле, п-ксилолс или о-дихлорбензоле в результате реакции дезазотнровання при 130-170°С были получены шд-рокешпшерндипкарбошггрнлы СХXXIУ-СХХXVII.
Н ?н2 ОСН3
I и с*-, 1 __1
В Ар-Vя' нсА--^ 2. на.ензох но^--м"
' СХХУШ Г У XXIX
С ХХХ1-С XXXIII СХХХ1У-СХХУ1 * » СХХХ1Х
I (170 0)^ (СН3ОЫа, \ Р
СХХ1Х.СХХХ СХХХУП
Реакции протекают с умеренными выходами и в слу-ие ТГН СХХ1Х,СХХХ1,СХХХШ вне зависимости от ориентации заместителей у C^ были выделены только ыггрнлы с экваториальной ориентацией иитрильной группы, а при дезазопгро-вашт П1дразо1Пггрнлов СХХХ, СХХХН образовывались снеси, в которых преобладал нитрил с экваториально расположенной нитрильной группой СХХХУ (60 %).
Паки изучена возможность изомеризации образующихся карбошпрнло» в услоьнях резкции дезазотнровання, а также в условиях основного а-депротоннровапия. Оказалось, что при выдержниэшш растворов изучаемых карбошприлов в диэпшфталате при 170°С в течет« 60 мин соотношение изомеров не изменяется. В то же время при выдерживании нитрилов в растворе дсГпсронстнл.па натрия в да¡герометаноле в течение нескольких ч,з-сов происходит обмен гечиналмюго интрилыюй 1руипе протона на дейтерий, 'по пмрэ-
жгется в исчезновении в спектрах ЯМР 'н соответствующего сигнала; при этом увеличение времени наблюдения до нескольких недель не выявило появления видимых количеств второго эпнмера. В аналогичном эксперименте с использованием амида CXXXVIII и сложного эфира CXXXIX также наблюдался дснтерообмсн без видимых следов изомеризации. По всей видимости в донном случае следует сделать вывод о повышенной конфигурационной устойчивости образующихся при а-депротоиированнн карбашюнов, т.к. аль-тернативнос объяснение отсутствия гаомернзлтщн явной относительной термодннамнче-ской выгодностью одного из эпнмеров не соответствует литературным данным, а также тому факту, что нитрил с аксиальной ннтрнльной группой CXXXVI1 также не нзомернзу-ется в эшшерный продукт.
3.3 Антимикробная актииность нроизиоднмх нзопнпскотнноной кислоты.
Ряд полученных соединений были HCl планы на фирме JANSSEN RHSEARCH FOUNDATION ил различные виды антивирусной, прогипомикробпой и фунгицидноп активное™ в тестах на культурах паразнгов человека, животтшгх и растений. Все указанные соединения обладают близкой существующим препаратам активностью (в ряде случаев превосходят по активности).
Совместно с TAACF, Southern Research Institute было проведено исследование по типу СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ по отношению Mycobacterium tuberculosis.
Таблица 3.3
Зависимость структура-активность в отношении Mycobacterium tuberculosis
n Структура % ингнбн-рования % ингбн-ровния Структура n
XCII о он 9-U--^Ph IBuHN ---НВл ОН 67 •8 о HjNC-^-—.—^Аг HoY-^+j- CXXXVIII
XCI О ОН 23 8 о он HjNC-u__Ч-Аг HOv—-tJ' XI, VI
LXJ1 ООН НО а---N-Bn 18 5 noV—n- LXXIII
LXXXV о О Ас c-t----^-ph 1-BuHN —~ N-Bn ОН 13 5 HoV---N- CXXXIV
LC1II 0=С NH-t.-Bu MOV—-N-Bn 12 0 N-NHTs CXXVI
LXX o=onh-ch.,oh ho~u~_.—^-ar 10 0 OCNHJ HO-U-J-^Ar XLI
Анализ данных таблицы показывает, что ингибирование жизнедеятельности бактерий напрямую зависит не только от класса веществ, но и от относительной конфигурации за-
мсеппелей. По-видимому, активность производных днпицхжнниперидннкарбоновых кислот связана с их включением в метаболизм бактерии в качестве аналогов ГАМК. Предно-ложнтелмю можно выделить два фактора, определяющих активность исследуемых веществ: лёгкость превращения до аминокислоты и сгенень конфигурационного отличия от ГАМК в ей физиологически аюивной конформацни. Так, более активными являются ггро-нзводные с трет.-бутиламидной, затем сложнотфнрными группами (сравни активность амида Х('1 и сложного эфира LXX1I с одинаковой конфшура!ineii стереотшых центров). C¡x:;ui всех проанализированных веществ выделяется амид XCII с т/гомоднаксиальным расположение гидрокенльных групп, активность которого в 5 раз превышает активность сю экипированного протводиого I.XXXV и в 2.5 раза превышает активность этпшерного по амида ХС1. Очспи;ию, именно конфигурация с т/вдноднаксиальным расположением (идрокснльных групп обеспечивает наиболее выраженное иншбнрующее действие на раэ-шннс бактерии в результате нарушения естественных процессов метаболизма. D то же время соединения с аксиально расположенной кислотообразующей группировкой обладают минимальной активностью (отсутствие активности дчя амида ХЫ). Из вышесказанного следует, что наибольшим эффектом в указанном ряду должна обладать аминокислота 1ЛХ с т/ы/^-днакснальным расположением птдрокенльных ipyiui. В настоящее время образец ;uihhoi о вещсст ra передан для тучення его бнолотческон активности. 3.4 Взиммоспязь мок.'0' строением н конфигурацией производных а,р-диг ндр<)ксн- н га-аммио-р-гнлроктнизпнишчептппопмх кислот и некоторыми фнзико-кими-п-скимн (спектральными) снойетнами
В длиной работе проведено систсмаппеское исследование спектральных свойств функционально замещённых нзоштекотипогых кислот для установления ориентации заместителей у четвертичного атома углерода. Методы, используемые для решения этой задачи, имеют различную степень достоверности, корректности и доступности. Единственным прямым (а значит полностью достоверным) методом определения конфигурации соединений является рсттсноструктурное исследование, требующее, однако, наличия правильных кристаллических форм образца и являющееся до настоящего времени достаточно дорогостоящим экспериментом. Корректным является подход основанный на измерении констант ciiiin-ciDiiioBoio взаимодействия внцшыльных утлеродсодержащнх заместителей у четвертичного атома углерода и протонов I(икла в спектрах ЯМР "С. Использование для определения ориентации заместителей в шестнчленных циклах величин хим1пескнх сдвигов ашмов в cncKipax ЯМР или частот валентных колебаний подходящих функциональных групп в ПК спектрах в ряде случаев приводит к неоднозначным результатам io-за многоварнантиого характера взаимодействий в полнфушарюиальиых системах. Для рационального использования разлитых фнзнко-хнмическнх методов исследования, достоверной и корректной ин герирстацнн экспериментальных результатов при шгределешш ориентагрш ззмесштелей у вновь формируемого в результате превращений карбонильной труппы стереотенного центра нами был предложен следующий алгоритм: 1. Измерение констант спин-снннового взаимодействия вининалыалх yiлеродсодержащих заместителей у четперпршого атома углерода и протопоп цикла в спектрах ЯМР ПС для эпимероп хотя бы одного из членов схемы превращений
(ннтрид-»амид-»сложный эфир). При этом конфигурация изучаемою центра друшх членов схемы прекращения принимаемся неизменной, исходя и* условий прово.ипиых реакций.
2. Подтверждение достоверности предыдущего метода с помощью ро1лто1к>-с1руктур-ною исследования.
3. Выявление особенностей спектров ИК (характер внутримолекулярного взаимодействия), ЯМР 'Н н С (величины химических сдвшов) модельных (изученных согласно п. и 2) соединении доя идентификации конкретных сгсчкхлпомсров иных представителей данного ряда (при вариации арндьного заместителя, а также ал-килмгых заместителей у атома азо!а цикла и амижчрунпы).
Таблица Х4
Химические сдвшн и КССП углеродсодержащих замес пп-слей у С,|
СТРУКТУРА X. СДНИ1 X СДНИ1 СТРУКТУРА
N "с,*!!, "с,сн5 С. м. л (. И» N
XV СМ НоА--____-гАг но 10.0 3.5 121.99 121.69 он МС-и^—г-Аг XXI
XXVII сы но-^-—-л;Аг он 9.8 3.8 122.36 122.23 но он XXXII
(ГУ Во см ---и 10.0 3.5 124.58 124.36 NN6» N0 V—• лАг НО -у--- схн
СУ1 РМ CN нм\---уАг но и- 10.0 3.3 124.43 124.36 МНРИ N0"^---Д-АГ НО -V—~-1\Г
еххх НМТб \ С*| 10.0 2.5 120.23 119.67 мнынтв НС НО-\--------- СХХХ1!
СХХ1Х НЫТ8 нм-т—-"У ноу-""--«' 9.5 2.5 120.10 119.81 МНМНТв НО-А-" М' СХХХ1
хин сомн2 НаСА""---м'1 он 7.2 П 3.2 177.40 177.73 О сн - сн I,
174.90 ?ОАс —ИО^' ЬХХХШ
1А о^;осн3 НО ^---- НО^^-Вп 6.5 3.3 174.49 173.26 0 он \ /-V----1^*1 0 но)----МВп ьхн
1А1 о--сосн, НОА-—№ —Вп он 6.0 2.5 174.19 173.82 О он ° а—м Вп он 1X111
13 ходе исследования было покачано, что в соответствующих днастсрсомерных парах сигнал атома углерода аксиально ориентированных шприльных и сложпоэфирных групп находится в более слабом поле, чем сигнал атома углерода экваториально ориентированных |рупп. Однако, для амидов Х1.Ш,1, наблюдалась обратная закономерность. Олсдоя.иелыю, к анализу величин химических сдвигов атома углерода утлеродсодержа-щнх заместителей при определении ориентации соответствующих функциональных фупп следует относится очень осторожно. Обращает внимание также зависимость величины \)яО,(,а11<;от пша тбридтащи! и злектроотртительпости соседних с "('4 атомов. 'Гак, при переходе от эфнрпв к амидам и далее к нитрилам происходит увеличение КССВ атома углерода заместзпсля и т/шпоакеиально расположенного внциналыюю атома водорода пн-перпдннопою цикла. Таким образом можно сделать выво.ч. что увеличение степени гибридизации атома утлерода и элсктроотрицатсльностн соседних с ним атомов приводит К уменьшению КССВ.
Достоверное!!, методики была подтвер:кдена результатами реипсносгруктурного исследования гознлтдразошпрнла СХХХ11, показавшего аксиальную ориентацию тозил-шдразофунпы молекулы в структуре.
1! работе проллллтпровано влияние различного пша внутримолекулярных взаимодействий на г,с личины хтппсских сдвигов атомов в спектрах ЯМР 'и и ,3С и частот валентных колебаний тдрокенлыюй фуппы в ИК спектрах. Несмотря на то, что прямое определение конфшурацин заместителей с помощью ИК и ЯМР 'н спектроскошш для нс-слсдованных нами систем как правило пе представляется возможным, установленные характерные спектральные признаки каждого нз четырех стсреоизомсров производных а,р-дцднгидроксн- н 1Х-ачнно-р-гпдрокс1ш.зошп1екотиновых кислот в каждом го рядов являются строго индивидуальными и мотуз быть использованы для их структурной пдс1гтифи-клини указанными методами, 'по не требует больших временных и материальных затрат.
II целом можно отмстить, что приведенный алгоритм для 01гредслсния ориентации заместителей позволил определит], относительную копфшурацто всех еннтезнроваталх сое;ошеннн достаточно корректно и ¡грн наиболее рациональном нспо.тьзовашш технических средств.
ВЫВОДЫ
1. Изучена стереохимия шдроцчаннроваши Зс-тдроксн- и За-гндроксн-бе-арил11ипсридип-4-оиоп, 1с,5е-димст11Л-2с-фс|1Нлпписр|1днн-4-она, псргндро-4'е-11(дроксн-2с-арилхннолш1-4-онов а также Зс-гндроксн-бс-арилшшерндин-4-нминов в зависимости от строения субстрзта, природа растворителя и реа!ента в условиях кинетического и термодинамического контроля. Установлено, что структура, конфигурация и С(ютиотенне образующихся стерсонзомсрных гидроксн- и аминоннтрнлов определяется тлавпым образом природой заместителей, находящихся в «-положении к карбонильной фунле, и растворителя,
2. Разработаны эффекпшные стсрсосслсктипные метода сишеза индивидуальных лласте-реонзомеров а,р-дип1Дроксн-, а-лмппо-р-тдроксп- и а-този.ттндразо-(5-! ндроксинитрн.зон па основе реакции тдроцн.зшфовлння З-тдроксипиперндин-4-онов,
соответствующих им имннов и тозилшдразопов, а также |)-шдроксикарбон11филов на основе реакции термического разложения а-тознлгндра зошгфнлов.
3. Исхода из аминошдрокси- и динсцюкспши^рндинкарбоинфнлог, рд 1раГкпаиы ii|>ciui-рашвпые методи спи le va всех возможных днас гереомеров щученного рада замещённой нзоннлекошновон кислоти, с£ амидов и '>фнров.
4. Ил основе реакции змннощдрокенншрнлов, дншдрокен- и аминошдрокснамидов с альдегидами и кстонами' в различных условиях разработаны ирспарлшвнме методы ciuneia амнногидрокси- и ;ин1и1роксинннерн;иш-(Ы-П1дрокснмсг11л)к4р<юкеам11дов, а также бнцнклнческих окслзннонов.
5. Впервые показано, что взаимодействие а-шдроксипипсрнднпкарбоксамидов с и.зра-формои, м стлал см или трноксаном в концентрированной серной кислотс приводит к образованию сннроцнкличсских дноксолан-4-онов.
6. Впервые ¡пучена стереохимия присоединения трет.-бут илнзомифила к карбонильной ipyrute Зе-1Идроксн- и За-тдроксишшсрн;и1Н-4-онов. Установлено, что реакция протекает сгсроосслектнвно с преимущественным образованием проектов экваториальной атаки.
7. В резулыазе систематического исследования структуры н конфшурацин получепии.ч соединении с помощью методов ИК, ЯМР "с спектроскопии и ренпсносфукчурного анализа установлена ориентация заместителей у чет вериги кио атома углерода. Изучен xapaKtep внутримолекулярного взаимодействия амино- и гшфоксильных групп полученных днщдрокси- и амнногндроксинннсрцдинов. Показано, что величина КССВ 3Jc,h зависит от природы и ориентации соответствующего углеродсодержащего заместителя.
8. В ходе выполнения paounj сшттезнровано более 100 ранее не описанных в литератур.; соединении. Некоторые из полученных веществ проявили значительную ашимнкроб-ную активность.
список работ, опубликованных по tcme диссертации
1. Лахвич Ф. Ф., Хрш>ач H. Б., Отанншевскнй JI. С. Стереохимия щцроциапироваши П1Дроксшишсрнд[ш-4-онов // ХГС.-1993, N 5.-С. 673-676.
2. Лахвич Ф. Ф., Хрипач Н. Б., Сташинсвскнй Л. С. Синтез производных дитшфокенцн-пернлишеарбоновых кислот на основе 3-шдрокснпнпсрид!ш-4-онов. // Bccthhi; Бел. гос. уч. Сер. 2.-1994, N 1.-С. 19-23
3. Лахвич Ф. Ф., Сташтшевский Л. С. Синтез сннроцнкличсских 1,3-диоксолан-4-онов на основе а-1ндрокС1им1(дов Н ХГС.-1994, N 9.-С. 1216-1218.
4. Лахвич Ф. Ф., Хршыч H. Б., Станишсвский JL С. Сте[к;охнмия тдроциаишрованн: 111Дроксшшпср11дш i-4-iшш юй // ХГС.-1994, N 9.-С. 1219-1221.
5. Лахвич Ф. Ф., Лахвич О. Ф., Станишевскнй Л. С. Стереохимия и продукт iipiicoe;uoieiim трет.-бутилнзошприла но карбонильной группе З-гндроксигош^ндин-4-онов И ХГС.-1997, Ы 4.-С. 523-527.
6. Лахвич Ф. Ф., Соколов С. H., Станишсвский Л. С. Синтез и стереохимия З-гндроксн-4' фепил.1инпопнп.:ридмнов н их производных //Вест НАН Беларуси, сер. хш. иавук. IW.-n 4.-С. 91-95
7. Гарбуч П. И., Лахвич Ф. Ф., Станншевский Л. С. Внутримолекулярная водородная свя !ь и структура стерсоизомерных а,р-дигндроксшшперндннклрбонн-трнлов //ЖПС.-1998,-Т. 65, N 2.
8. Ляхов Д.С., Говорова Л. Л., Лахвич Ф. Ф., СтаиишеяскиП Л. С. Кристаллическая и молекулярная структура le-6ciniiji-3e-nvipoKCH-3a-Mem!i-4a-T03imni;qwo-6e-феннлиш1ерн-днн-4е-карбон1Гтрила // Ре|пгенография.-1998.-в печати.
9. Лахвич Т. Т. Установление ориентации заместителей у четвертичного атома углерода протволиых замещенных ннперндинклрбоновых кислот. Актуальные проблемы соц,-|ум. нестес1в. наук. Сб. мат. н-ой конф. носв. 75-летию БГУ-Минск-1996-Т.2.-С. 78-81.
РЭЗЮМК
Лахв|'ч Годар Тодаравм. «Ciiroa i стэрзах1М»я вытворних сцР-дыпдрока'- i а-амша-р-Кдроксизаншекагынавмх юслот з 3-пдрокснтшерыдын-4-она5'>>
3-iV4HiKciirinepij;uJH-4-oiuJ, ¡мши, нуклеяфшьнае далуччнне, стур-jaxiMia, ды1 ¡дроке!- i ампьнмрокиппрылы. вытворныя Ьаншскатынапых юслот, аксазшоны, дыаксалапоны, спектральный метады.
11р.1дмет длследвання - 3-гтдрокстпсрыдын-4-оны i ддшведлыя ¡мим. Мэтай даелед-яанна з'иуляекна распрацоука >1>епыуных стчрчаселекгыуных метада}? с:!ппу сыт верных ¡.заншекашнавых юслог на базе ipyirroynara даследва!а1Я ртакцый далучоння цыянавадлроду i трэт.-бугылпаинрылу да кзрбашльиай i ¡Minn- rpyrtaj згадаиых губе г par л у. Пызнлтжие будовы i канфг'гурлньп атрыманых рзчывзу прапе/рена з дапамогай метадау 14, ЯМР 'll i ПС спектраскалн, а таксам л рэугггснгструхтуриага аналму. Галопным вышкам длследвання з'яуляецца кыч|иччнне фактарау, ягая умлываюць на cr>p'>axiMiio нуклеяфиьнагл далуч-шня цыянавздароду i трэт.-бутил1зштгрылу да карбшпльилй i ¡мша- група? 3-ruipoKcininepi.i,,TUH-4-0Ha)f i 3-г\лроксттерыдьт-4-1миюу, ипо дало млгчымасць распрацаващ. кисокатфектыуниа еттрззеелекплуныя метады сиггэзу си торных дыпдрокс!- i ам!на|т;1роксизан1пека гын;!Вых юслот, пазбягаючы выкарыстання этрга- i мапрыялаемюгых фг'зжа-х^мгишх прищура? вылучзния ¡ндыв1дуалы1ых стэрзапамсрау. Паказана мапымасць выклрмсталня енггэзавапых полгфуикцыяналыплх здуч'змняу для атрымання бмцлклггнмх аксазпюна^ i страцыюпчных дыахсаланона?. Дня злуонняу нпрагу дыпдроксНзашпекатынавых юслот была выявлена залежигсць гипъшкробпай акты^насщ ад адноснай каф!гурацы| стзрчагенных ipirrpay.
SUMMARY
I^akhvich Todar Т. Synthesis and Stereochemistry of the a,p-Miydroxy- and a-Amino-p-Jiydroxyisonipccotic Acid Derivatives from 3-HydroYypiperiJin-4-ones.
3-Hydioxypiporidin-4-oncs, ¡mines, nuclcophilic addition, stereocliemistry, dihydroxy- and aminohydroxynitrilcs, isonipccotic acid derivatives, oxaanoncs, dioxolanones, spectroscopic investigation.
Highly eflcctive stereoselective procedures for synthesis of a,p-dihydroxy and a-aniino-p-hydroxyisonipecotic acid derivatives starting from 3-hydroxypipcridin-4-ones have been developed. The methods proposed are based on the results of stereochemical investigation of the cyanide and t.-butylisocyanide nucleophilic addition to carbonyl and imino groups within piperidine series, the factors which influence the stcreochcmica! path of the reactions being accessed. Structure and configuration of all the substances obtained have been confirmed by means of III, N'MR
'il and 13С spectroscopy and X-ray diffraction analysis. Bicyclic oxa/inones and spirocyclic diox-olanoncs have been synthesized from a,P-dihydroxypipcridinecarbonitrilcs. Investigation of strue-ture-antimicrobal activity dependence for some isonipecotic acid derivatives have been carried out.
l'lvtiOMh
Лахвич Фёдор Федорович. «Синтез и стереохимии пронзяодшх а,()-дшндрокеи- и а-амино-р-гидроксшпошшскотнновых кислот на основе 3-п<лр<>ксишшсрнднн-4-оиов».
З-гидроксшшпернднн-4-оны, нмины, нуклсо<1)11ЛЫ1ое присоединение, стереохимия, дншдроксн- и аминогилроксншггрилы, производные изонипскотнокых кислот, оксази-ноны, диоксоланоны. спектральные методы.
Предмет исследования • З-тдроксшшиеридщМ-оны и еоо1вс1сгвующие имнша. Целью исследования является разработка эффективных методов сшгтсза производных momi-пекотиновых кислот на ос!Юве изучения реакций присоединения цнановодорода н трст,-бутнлюошприла к карбонильной и нмнно группам указанных субсграгов. Определенно структуры и конфигурации полученных вещее» проведено с помощью методов ПК, Я Ml' *Н и 13С спектроскопии, а также рснтгеноструктурного анализа. Основным результатом нсследоваши является определение факторов, которые влияют на стереохимию нуклео-фнлыюго присоединения цнановодорода и трет.-бутилизоннтрши к карбонильной и пиано группам З-гцдрокснгтперцднн-4-онов и З-гндроксннинсрнднн-4-ииинов, чю дало возможность разработать высокоэффективные стсреосе лектив
