Синтез и свойства 1,2,4-замещенных гексагидропиридазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Государственный комитет СССР по народному образованию Московская академия нефти и газа им.И. М. Губкина

На правах рукописи УДК 547. 852. 2

ХЛ11ЛШ1РЛН АШОТ Х/ШАШР0В1Я

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,2,4 - ЗАМЩЕШЖ ГЕКСАП'ЗДРОПИН'ЩАЗШОВ

02.00.03 - Органическая хшия

АВТОРЕФЕРАТ . диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1991 г.

Работа выполнена в Институте Тонкой органической химии им. А. Л. Мвджояна All Армении

Научные руководители: член корреспондент АН Армении, профессор Р. С. Вартанян; кандидат химических, наук А. Л. Гшьбудагян

Официальные оппоненты: доктор химических наук, А. И. Микая, кандидат химических наук В. И. Келаров Ведущая организация: Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР

Защита диссертации состоится _ ноября IS9I г.

в _ часов на заседании Специализированного совета

Д 053. 27. II при Московской академии нефти и газа им. И. М. Губкина но адресу: II78I7, Москва, ГСН-1, Ленинский пр., 65.

С диссертацией иожно ознакомиться в библиотеке Московской академии нефти и газа им. И. М. Губкина.

Автореферат разослан _ октября IfJSI г.

Ученый секретарь Специализированного совета

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш

Химия гексагидропиридазина и его функциональнозаме-щешых производных является мало изученной областью органической химии. Потенциальные возможности этих диа-зинов, как класс новых биологических соединений, остаются открытыми. Выбор 1,2,4-замещенных гексагидропиридазинов обосновывается и тем, что исследования последних десятилетий выявили ряд очень эффективных лекарственных препаратов на основе замещенных пиперидинов-аналогов пипери-дазина. Однако широкого применения в практике замещенные гексагндропирпдазины не получали из-за отсутствия простых методов синтеза их функциональнозамещенных производных. В связи с этим актуальной является задача разработки доступных способов синтеза 1,2,4-замещенных гексагвд-ропиридазинов.

Цель работы

Проведение исследований по разработке способов синтеза 1,2,4-функщюнальнозамещешшх гексагйдрошрцдазшов на основе 1,2-замещешшх гексагкцропиридазш-4-онов, изучение их химических превращений и выявление направлений практического применения полученных соединений. ...

Научная новизна я практическая ценность работы

Разработаны новые пути синтеза гексагвдропирцца-зин-4-онов и предложен механизм быстрого распивания I, 2-димэтилгексагвдрогшридазин-4-она, позволяющий осущестг вить разше классические химические превращения с кетон-

, иым карбонилом 1, 2^алкилгексагидропирвдазин-4-онов. На основании этих реакций предложены эффективные пути синтеза соединений ряда вторичных и третичных 4-окси к 4-аминоге1ссагвдропиридазшов и изучена связь между их строением и биологической активностью.

Установлено, что у всех синтезированных соединений в той или иной степени, а у ряда их представителей и достаточно ярко выражены: месмюанестезирущая, противосудо-рогаая и антигисташновая активность. Среди синтезированных соединений наедены препараты, обладающие антагонизмом к морфину.

Публикации и апробации работы

Результаты работы докладывались на всесоюзных конференциях: "Современные проблемы органического синтеза" (Иркутск, 1988 г.) и "Синтетические и природные физиологически активные соединения" (Ереван, 1990). Основное содержание диссертации изложено в 6 публикациях.

Объем и структура работы . Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 23 схемы и рисунков. Список цитируемой литературы включает 100 наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, где рассмотрены и систематизированы сведения по синтезу и химическим превращениям замещенных гексагидропиридазинов, главы, в которых изложены основные результаты и приведено их обсуждение экспериментальной части, выводов и списка литературы.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,2,4-ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСЯТЩГОПИН1-ДАЗИНОВ

I. Синтез 1,2-бисалкоксикарбоши- и 1,2-диалкилкар-бонззлтетрагвдрошридазинов п соответствующих гексагидро-гшрвдазин-4-онов.

Реакция Дилъса-Алвдера по механизму циклоприсоедине-ния /4+2/ между разными диенами и диенофилами широко применяется в практике и является удобннм одностадийным методом синтеза насыщенных 1,2,3,б-тетрагидроппрадазинов .-

Haщ быш изучеш реакхдаи 2-штокси-, 2-метоксп-З-метил-, 2-триметклсилилокси-, 1-метил-3-трш.5етилсилилок-С2-, 2-триметилсилилокси-4-фенил- 1,3-бутедкецов с 1,2-бисалкокси-эфираш азодикарбоновой кислоты. Все реакции экзотермичнн, протекают бистро (в среднем за 0,5 ч) и с количественными выходами приводят- к 1,2-бисалкоксикарбо-шхл-1,2,3,6-тетраг;ирош1р:адаз2нам 1,Ш,У,УП,УШ,Х,211 (схема I).

Схема I.

п^Цсооъ йДж-сост3 . РААсоойз

Яг. . Кг «г

хжгшшхж . лщадж.м

I я = р>3= с Н3 ; % = н в*в н / кз=снз

Ш'В=СН3} = 17Й*=Рг=Н. йг=СгН5.

г Йгй^СНз/Цг'вН^Яз^Чг ;

X Й =5,ГСН3)3; Р^И; Р2-'<кН?;Р5=СН3 ЗШ^Н;К2=Сй(?3--СН3

I Эти соединения кислотным гидролизом успешно были превращены в соответствующие кстоны П,1У,У1,ПД1 Д1У (в 20/2-ой соляной кислоте).

Несколько иначе ведет себя в реакции Дильса-Лладера

1-этокси-3-триметилсилилокси-1,3-бутадиен. Образующиеся при его циклизации с эфирами азодикарбоновой кислоты I,

2-бисалкоксикарбонил-3-этокси-5-три1летЕлсилилокси-1,2,3, 6-тетрагидропирицазнны Х1У и ХУ1 выделить не удается. При перегонке продуктов реакции циклизации получаются кетоны

. ХУ, ХУ11 и триметилсвлиловый эфир, что, повцдимому, свидетельствует о внутримолекулярной реакции переэтерификации с одновременный! смещением электронов по шестнчленному циклическому механизму (схема 2).

.00 й ОЙ

ж:

0С1Н5 ^НЧ-СООЙ

РООС-^ ЙООС "

Схема 2.

жш

+ СгН50Б->(СН,)2 j

Р^СгМЩВД)

Полученные гексагидропиридазин-4 -они послушли удобными исходными "соединениями для синтеза различных шпери-дазинов с заместит еляш в четвертом положении гольца.

Для введения новых функций в I и 2 положения тетра-гидропирвдазинового кольца (ТТЛ), предпринятые попытки циклизации вышеупомянутых диенов с различными диенофила-ыи (например, бисазобензоил, бисазофенацетил и т.д.) не

увенчались успехом,.что, поводимому, можно объяснить их нестабильностью. В этой связи стало необходимостью осуществление частичного щелочного гидролиза ТГП с последующим их ацшшрованием хлорангпцрвдами кислот для получения искомых соединений (схема 3).

Схема 3.

Нроурп-соосдИг н|ьс°уры-соосгН5- +

Ш | ЗЗШГ Ш.

хх лш.лп: шт7

Рг=сн3(2ШП); снгс6н5(2ЯШ

Частичным гидролизом ТГП (см.схему 3) получаются -изомеры ХУШ, XIX и побочно образуется 4-метокси-1,2,3,6-тотратидропиридазш! (XX), который ацшшрованием.эфираш . хлоругольной кислоты превращается в исходное состояние !. Ацшшрованием ХУШ и XIX хдорангндридаш бензойной к фен- -ацетильной кислот в присутствии триэтилашна получены ХХУ, ХХУ11, XXIX и XXXI (схема 4).

Схема 4.

шж- зп.нш.шда шг,шг,шг/

та ,Ш1 ШШ,Ш,ШЕ

, согснгсн2 ; Ж Ъ=согсн2сн3 , Р^и

XXI,XXlt Ra=CHj , R^OOOCzHs XXIII} XXIV R2= cooclhs , Í23= CH3 XXV,XXI R2=C(0)CtHs,Rs=C'OOC2Hs XX VII, XX VIII f?2 » cooct hs , R3 = СCO>С« XXIX , XXX R2 = C(0)CHzC(Hs , R^CCOCzHs XXXI;XXX/I R2 = COOCzHs , Р^С-СоЮНгСбМу

Алкилирование ТГП ХУШ и XIX с метилиодитом привело к • получению XXI и ХХШ. Кислотный гидролиз ТТЛ XXI, ХХШ, .... XXXI с количественными выходами приводит к соответствующим гексагидропиридазин-4-онам XXII, ХХ1У.....XXXII.

Как видно из схемы 3 соединение XXI было диацшшро-вано хлорангинридаш уксусной и фенилуксусной кислот и превращено в ТГП ХХХШ и ХХХУ. Из-за нестабильности ТГП ХХХУ только ХХХШ гидролизовано и превращено в 1,2-диаце-ТЕЛгексагидропиридазин-4-он (ХХХ1У).

. Таким образом, наш разработаны новые эффективные-и. доступные способы синтеза насыщенных и ненасыщенных 4-ке-тонов пиридазинового ряда, необходимые для получения функционально замещенных гексагидропиридазинов.

Идентификацию и исследование структуры соединений ХУП1 и XIX осуществили рентгеноструктурным анализом (рис.

, 1,2). . . •

Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены методом наименьших квадратов в полноматричном анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов Ы локализованы в разностном синтезе электронной плотности.

Епс.1 2-этоксикарбоннл-4-матоксз-1,2,3,6-тетрагидроппрцдазЕн

2. Синтез 1,2-диалкйл-1,2,3,6-тетрагвдро- и 4-оксо-.гексагидропиридазинов.

Продолжением наших исследования в пути к синтезу I, 2,4-функциональноэамеценных гексагвдротгридазинов стадо -

получение 1,2-диалкилгексагидропирвдазин-4-онов ХХХУ111, ХИ, ХНУ, Хин из 1,2-диалкилтетрагидропиридазинов I, Ш, У, XXIX и XXXI получены 1,2-диалкил-4-метокси-Г, 2,3,6-, тетрагвдрошрвдазины (см.схему 5). Кислотный гидролиз последних 20%-оЬ соляной кислотой приводит к кетонам ХХХУ111, Х1-1, ХНУ, Х1Л1 с промежуточным образованием соответствующих четьертичных аммониевых солей ХХХУ11, XL, Х1Л11,

хш.

Схема 5.

рД^А-ССО}-^ рА^-СНг-^ 1Д,Т,ХПХ,Ш1 @ ХХШ;2Ш5,Ж!Г,2ЕГ

ШМД^НЖДШ ЕЕШ,Ж,ШГ,ШЕ Кк^гг^оснэ, в3*н) • ШР3=н)2(%=

7ХХТХ,ХЕ,Ш (Ъ-Вг*н, Дз-СНз).; Ш,Ш,Ш(йг сн2сснх, = = , «2 =

СИ&Нг)

Получешше гексагидропиридазин-4-оны оказались нестабильными соединениями уже при комнатной температуре. Вероятны1.' механизм разрушения кетоиов представляется следующим образом: взаимодействием трех молекул кетона образуется активированный комплекс, который далее раскрывает гек-сагидросиридазиновое кольцо по положению N(2) - С(3) и образует сопряженные и енолъные группы, см.схему 6. Многоватное повторение данного процесса быстро превращает

1,2-диалкилгексагвдропир1шазин-4-они в 1фасноватые полимеры.

Схема 6.

Скорость распада карбонильной группы при л) = 1725 . равняется II% за час.и прямо пропорциональна росту еноль-ной группы ч) = 3400.

Исследования показали, что процесс полимеризации зависит от концентрации кетона, полярности среды и температуры.

Карбонильная группа 1,2-диалкилгексагидрогшридазш- -4-она очень активная. С ней можно проводить все известные экзотермические реакции, присуще кетонной группе а про-текащие ниже +15°С. Однако болыгае возможности этих соединений доказываются и тем, что реакция соединения 2.1 с

фешшаапшйбромвдом (ом.схему II) протекает при +31°С. Возыонна группа Ш3 пятого положения кольца сбоим +7 -эффектом ослабляет эффективность воздействия неподеленной пары азота на положительно заряженную орбиту углеродного атома С=0 группы. Более вероятно, что стерический эффект ¡легальной группы затрудняет ыекмолекулярпое взаимодействие.

Таким образом, нами предложен механизм и установлен ряд факторов, непосредственно влиящих на стабильность 1,2-дЕалкилгексагидропиридаэин-4-онов и позволяющих вари-руя ими не только осуществить необходимые химические превращения, но и планировать синтез и вероятные методы проведения.

3. Синтез 1,2-диалкил-4-оксигексагидропирвдазинов

Следующим этапом наших исследований стал синтез вторичных спиртов гексагвдропирвдазиноБого класса.

Восстановление алюмогвдридом лития кетоыов И и 1У приводит к I,2-диалкилгексагидропирвдазин-4-олу (Ь) (схема 7, А-путь).

Попытки установить оптимальные пути синтеза 1,2-ди-адкилгексагидропиридазин-Д-олов привели к получению 1,2-<Зисашжсикарб01шлгексагвдропирвдазин-4-олов ХЬУЩ и Л2Х из кетонов И и 1У (Б-путь). Эти хе соединения были получены и реакцией диацетата ртути и I,2-бисалкоксикарбонил-1,2,3,6-тетрапщро1.иридазинов е. в с последующим восстановлением АсОН^-С связи. Реакция тетрагидропиридазинов а, в о дибораном такке приводит к гексагицропирвдазий-4-олам

и, хих.

Схема 7.

о

н

Кльсооя '3% к^-снГ Кж-соос^

IЖ

ЕЕ

в=сн3ашш,ш*, иг^н:ооа я=сводах, о,Шо) ^Ч^ьсоор 4,1Е4,Ш<)

ХШ,Ш

но

С ООО

гтс

/ЗсОНв'Ч^-соой . 1П

аСООй

соосГ

а.*

- Щ«^ -Ь

В

Осуществлено также последовательное восстановление кетонов П и 1У в соединение и с промежуточным образованием 1,2-<Зисэтоксикарбонилгексапщро1шр11дази2ЮБОго эфира уксусной кислоты ((_Г), В-путь. Как указано на схеме 7 . предложенные способы не имеют удовлетворительных выходов...

Решением вопроса стало гидрирование кетона ХШШ бор-гидридом натрия в водной щелочи (схема 8).

Схема 8.

ХХШ1

но

X.

чГ

о

У^М-СНз

ЧхГС-СНз

ХНЕШ-

в*сн3(Ш); с2н5(Ш; с«н,(Ш; сн&ЫЩ;

СИ(СьИ5)2 (1Ш

Дальнейшим ацилированием 1,2-диметилгексагидропири-дазин-4-ода ( L ) хлорангидридами ряда карбоновых кислот получены соответствующие сложные эфиры 1.1У - иУШ, см.схему. Наиболее активным среди синтезированных соединений является 1,2-диметилгексагидропиридазиновый эфир пропионо-вой кислоты (1У). По активности вышеописанные эфирк расположены в следующем порядке: 1_1У, 1.У1, 1-У111, ЦЩ, LУ. Все соединения проявляют умеренную местноанестезирующуя активность.

Аналогично ХХХУШ, кетоны ХНУ и Х1_УП были гидрированы в соответствующие 1-фенилэтил-2-метил- и 1-метил-2-феншйтилгексаг1иропирвдазин-4-олы (1.1Х и 1-Х).

2Ш.ХШ -I

о

ЖШ",Ж(«1г(СЯ2)2СбН5- , Р2=СН3) ; хШ.Тх (Р?1^СН3, (СИг)гСе^) • Ш .(Я^(сн21гс6 Н, / йг-снъ , а- Сгн$).

ТЖ (я± , #1- (С Иг)г Н* , - С2 Н£)

тч т

3.1. Исследование структуры С и Н.

Строение 1,2-диалкалгексагадропирвдазин-4-олов было изучено на примере 1,2-диметилгексагидрогиридазин-4-ола (V) методом ШР 13С и

На спектре ПМР при +50°С обнаружено 6 сигналов.

С помощью одномерной методики 7ЫЕРТао найдено, что из 6 сигналов два соответствуют метальным углеродам, один сигнал СН-углероду и 3 сигнала СЬ^-грушам.

На спестрах % наблюдаются два четких сигнала М-СН3 групп с относительной интенсивностью 3:3. В области 4,10 обнаружен уш.с., относящийся к протону группы ОН. -В области 3,20 расщепляется проток ОН-СН группы в виде муль-типлета. В диапазоне 2,40-1,90 наблвдаются сигналы четырех протонов и двух в области 1,30-0,90. Таким образом, 13 т

данные С и Н указывают на отсутствие противоречия мевду числом атомов групп предполагаемой молекулы и на' спектрах.

Наличие двух N -СН3 груш указывает на то, что:

- в молекуле содержатся два атома азота;

- метальные группы расположены у атома азота и эти атомы соединены;

- N-£3^ группы заключены в цикл.

Интегральные интенсивности групп сигналов соответ-

тз

ствуют предполагаемой структуре. Из С-спектров видно, что один из сигналов является СН-ОН ввиду значительной.,. сдвинутости влево за счет элекгроотрицательности гидрок-сильной группы.

3.2. Анализ и расчеты 13С и спектров.

В молекуле имеются 7 протонов СН при углерод ах юд'-ца, которые образуют семиспиновую систему. Анализ и расчеты теоретического спектра были произведены с помощью

итерационной программы PANIC. Результаты анализа приведены в таблице I, при Т = +60°С.

Таблица I

Константы спин-спинового взаимодействия, Гц 7(1,2) = 8,780 7(2,4) = 0,000 /(3,7) * 0,000 7(1,3) = 4,246 ^(2,5) = 0,000 ^(4,5) = -12,898 2(1,4) = 4,497 /(2,6) = 0,000 ^(4,6) = 4,846 341,5) = 9,055 /(2,7) = 0,000 /(4,7) = 3,217 ^(1,6) - 0,000 /(3,4) = 1,492 ^(5,6) = 4,210 J(I,7) = 0,000 /(3,5) = 0,000 = 10'574

7(2,3) = -11,981 /(3,6) = 0,00U /(6,7) = -12,913 Из таблицы I ввдно, что протон-I имеет спин-спиновое взаимодействие с протонами 2, 3, 4 и 5, т.е. эти протоны располокены у соседних углеродных атомов, тогда как с протонами 6 и 7 спин-спиновое взаимодействие нулевое. Протоны 2,3; 4, 5 и б, 7 имеют отрицательные спин-спиновые константы взаимодействия, что указывает на их нахождение у того же атома углерода. С другой стороны константы

7(4, 6)' ■ 7(4, 7)' 7(5, 6) и^(5, 7) указывают, что протоны 4, 5 и 6, 7 находятся у соседних атомов. Учитывая,

Т 13

что как в Н-спектре, так и в С СД-ОН выделяются, мы

можем однозначно заявить о существовании четырех углеродных aroi.v>B, связанных цепочкой 01^(6, 7)-СН2(4, 5)-СН(1)-сн^г, 3). * ^

Для однозначного отнесения 3-х Ci^H 2-х N -СН3 групп перейдем к двумерным спектрам (рис.3). В рисунке

го т

кореляции -С- Н когсганты приведены через одну С-Н связь. Из спектра видно какой из углеродов к каким CHj группам

относятся. Рис.3

нь

1

7 »4

ъг

1

Пй ^

"V и» 4 «Л

Н1 ^ (>

о

_______Ц--

г

Для уточнения расположения двух N -СН3 групп в молекуле сделали отдельную корелящш по отдельным С-Н константам (рис.4).

Рос 4

&

1

н»

МММ

к» >*

Для одной штильной группы мы видим взаимодействие с углеродом-6. Из этого следует, что протоны метильной группы с химическим сдвигом 1,86 Гц относятся к N -СНд груше в первом положении кольца. Кореляция для второй Ы-СН3 группы мезду С(3) и-протонами СН3 при 1,90 Гц указывает на его расположение во втором положении цикла. Этим полностью доказывается строение 1,2-диыетилгексагид-роплридазин-4-ола ().

3.3. Динамические процессы

Как все шестичленные циклы соединенна и монет находиться в равновесии К^р Кр, ванна. При комнатной температуре в ^С-спектрах наблвдается уширение всех линий. Повышение температура приводит к сужению лини£, а понижение - к большому уширению, и это обратимый процесс. В молекуле южно представить два динамических процесса:

- конформащгоннне переходы Кр^Кр,-

- инверсия атомов азота.

Спектры, снятые при -60°С, -80°С и -Ю0°С, показывают, что если при -Ю0°С информационные переходы затормаяивают-оя, то инверсия атошв азота продолжается. Из этого можно предположить, что именно инверсия азота ответственная за большую динамичность юлвкули.

Высокотемпературные, спектры (+60°С) и % показывают очень узкие линии. Это значит, что мы наблвдаем усредненную картину (см.стр.15). При комнатной температуре усредняются все спектральные параметры (химический сдвиг

и сшш-спиновое взаимодействие). Имея место жестким кон-формациям, то в зависимости от пространственного расположения, например, для протонов I, 5 мы имели бы или </(1 5) = или 7(1 5) и 4 ^ ® нашем случае ^-=9 Гц, что указывает на усредненность д.янной величины. Аналогичную картину наблодаем и для протонов I, 2, где 2) = Взаимодействия I, 4 и I, 3 аксиль-

ноэкваториальные, т.е. мало чувствительные к конформаця-ошшм переходам (см.табл.1, схема 10).

Равновесную геометрию двух конформеров с аксиальной и эклаториалыюП СН-грушюй рассчитали с помощью молекулярной механики.

Расч для засоленности указывают на то, что зква-ториплъний-ОН больше, чем аксиальный-ОН.

4. Синтел 1,2-диметил и 1,2,5-триметил-4-фенил-гек-сагицропи;.вдазиновых эфиров пропионовой кислоты.

С1штез третичных спиртов гексаги, ропиридазинового

ряца нами осуществлен на основе известной реакции взаимодействия реактива Гриньяра с карбонильной группой.

Как упоминалось 1,2-диалкилкетоны гексагидропирвда-зина нестабильные соединения и при работе с ниш следует подбирать реакции, протекающие при низких температурах, за исключением кетона Х1-1, который несмотря на свою большую нестабильность реагирует с реактивом Гриньяра и успевает превращаться в стабильное соединение 1_ХУП до осмо-ления. Попытки осуществить эту реакцию при +31°С с остальными 1,2-диалкилкетонаш не увенчались успехом.

Неудачными оказались и попытки проводить реакцию Гриньяра с кетонами II и 17 при +31°С, что, поводимому, объясняется конкурирующей реакцией уретановых карбонильных групп.

Выходом из создавшегося положения стал синтез 4-ок-си-4-фенилгексагидропирвдазинов Х1.У и Х1_УП при -40 ... -60"С (см.схему И)- Для. 1,2-диалкйлгексагидрогафида31Ш-4-онов в этом температурном интервале обеспечивается с одной стороны достаточная стабильность, а с другой - не подавляется активность карбонильноГ группы взаимодействия с реактивом Гриньяра.

Схема II.

о

О

й^чЛснз Л^^ «¿Й™5

\JU00R-" Ч^КООЙ Л,ш ЕШ,Ш

ХШП Гй=сн3);

ШШ.'Ш, ПШ(Я^Н) . ЖЕ.,ПШ,ЦШСрл'Сн9)

Как видно из схемы, возможной оказалась и реакция Гриньяра с кетонами II и 1У. Учитывая разницу энергии активации С=0кетон и С=0уретан, снижением температуры реакционной смеси до -40°С мы добились уровня селективной реакции кетонового карбинола (см.схецу, синтез соединений иди и ШУ).

■ Далее соединения и 1.Х1У алюмогвдрццом лития восстановлены до искомого 1,2-д1шетил-4-окси-4-фе1шлгекса-гидрогаридазина (ЦСУ).

Взаимодействием соединений 1.ХУ и 1-ХУП с хлорангвдри-дом пропионовой кислоты были получены сложные эфиры 1.ХУ1 и ЬХУШ.

Таким образом, нами исследован и осуществлен синтез 1,2-дизамвщешшх- гексагидрогшридазинов с реактивом Гриньяра при Ш13КИХ температурах. Согласно этой реакции синтезированы аналоги промедола, проявляющие местноаньо-тезирующуя и антигистаминовуто активности.

5. Синтез 1,2-диалкил-4-амидов геквагвдрогшрвда-

зина.

Как уже отмечалось, 1,2,4-замещенные гексагидропи- . ридазины биологически активные соединения и нам представ-

лялось интересным для более детальных исследований получить 1,2-диалкил-4-авдды этого класса.

Ввиду необходимости длительного нагревания при синтезе оснований Шищра исходными веществами для получения соединений 1.Х1Х -1.ХНШ послуяили 1,2-бисалкоксикарбонил-гексагидропиридазин-4-оны II и 1У. Синтез 1,2-дашетш1-4 • (^-ацил)-(ШШ, 1-ХХУ, ШП, 1-ШХ, 1ЛШ, 1.ШШ) и -4( N-алкил)-0_ХХ1У, 1_Ш1, 1ЛШ1. ЬШ, ОШ) гокса-гвдролирадазинов осуществлен по схеме 12.

Взаимодействием кетонов II и 1У с анилином получены основшшя Ши$фа1-Х]Х и1ЛХ. Гидрирование последних аш-ыогвдридом лития приводит к 1,2-диметил-4-анилиногекса-гидропиридазину ((-ХШ. "

Схема 12.

XXXVIII

к^-СООО

1Д й «АНг

\ хж,ш:

у^Ы-С О ОСг Н* Ч/Ы-СООСгНг

Ч^М-Сн/

ШП

ШШ)ШГ,ШЖ,ШТГ ш&1, шш

1М1

^Се. Н*-Р^-Му^Ы-СНз ЧЛ-СИз

1ЕЖ, ЕШГ, ПШШ, ПЖ, ша

Ц1Ш СД»СН,> ;"Ш,Ш(Й=С2Н5) ; £Ш\(И1 = ос2Н5) ■

ШМГй^МуПШ^ШЗКв^снз)} ШШ,ШШ( ШЕ", ЛЩШШ(РХ =СНгС<Н;);

ШШ

Осуществлено также последовательное восстановление тинной и уретановых групп с промежуточным образованием иXXI. Взаимодействием соединения 1_ХХП с хлоранпадридами кислот получен рад 1,2-диметил-4-(М -ацил)-анилиногек-сагвдропиридазинов 1.ХХШ, I.ХХУ, 1-ХХУП, иХХИ, 1.ХХХ1 и 1.ХХХШ. Дальнейшее восстановление псэследних алюмогидрццом лития приводит к 1,2-диметил-4-( N -алкил) шшлиногексагид-ропирвдазинам 1.ХХ1У, (.ХОТ,1-ХХУШ, 1.ХХХ иЬХХХП.

5.1. Дашше биологических исследований

. Результаты исследований, приведенные в табл.2, указывает на то, что все испытанные соединения проявляют местиоанестезирутацую активность, которая наиболее выражена у соединения 1_НУДа и по эффективности соответствует новокаину.

Соед1шения 1-ХХХ1 и 1.ХП111 слабо подавляют аналгети-ческое действие морфина, а вещество ЬХХУПа - 75^. Все испытуемые вещества менее тсгоичнн, чем новокаин.

Таблица 2.

Соедине- мг/кг Проводниковая актив- Активность,

ние ' и ность ЗК^д, % к морфину,%

I 2 3 4

1ХХУ 1300 и вше 0,245(0,11-0,52) 20

|_ххщ 960(750-1229) 0,32(0,2-0.49) 0

ЬХХП 395(227-687) 0,12(0,068-0,21) 0

1ХХХ1 580(508-051) 0,23(0,1-0,46) 22

1.ШШ 550(40-1-'. 18) 0,51(0,24-1,17) 24,8

1.ХХУа 800(655-976) 0,62(0,5-0,91) 0

1_ХХУПа 380(352-4X0)

1ППа 275(153-360)

ЬШ1а 640(576-710)

Ш1а 690(627-759)

Новокаин 192(176,6-208,7)

0,047(0,03-0,07) 75,1

0,14(0,096-0,2) 9

0,48(0,24-0,93) 0

0,43(0,3-0,63) 0

0,05(0,029-0,078) 0

Аналогично осуществили синтез 1-фенилэтил-2-метил-и 1-метил-2-фенилэтил-4-( N -прошонил)анилиногексагидро-пирвдазинов 1.ХХХУШ и 1XXXIX (сгл.схему 13) из 1-фенилаце-тил-2-этоксикарбонил- и 1-этоксикарбонил-2-фенилацетил-гексагидрош1рвдазин-4-онов XXX и XXXII.

к^Н-СИгЙ!

о

СИ£НсС ^ -г^М-С Нгг&г

к^М-сНг-Ъ

ШЕШ,1ШУ '

„С*Нг

ШШ,ШШ

ШУ.ШШ.ШШ ,

В^тСОг.) ШШ , ШШ(Иь=С01СгИ5 ^а^си^н^

Установлено, что эти соединения по местноанестези-рущей активности превосходят новокаин.

Синтез 1,2-диалкил-4 ( N -пропионил) амидов ХС1У, ХСУП и С осуществлен на основе 1,2-диалкилгексагвдро1ш-рвдазин-4-онов ХХХУШ, ХНУ и Х1.У11. Реакцией последних с

гвдроксиламином в слабоосновной среде получены 1,2-диал-кил-4-аминоокситексагвдропирццазины ХОД, ХСУ, ХСУШ. Дальнейшим восстановлением алгало гидридом лития или металлическим литием в жидком аммиаке получены амины ХШ, ХС1У, ХС1Х. Аналогично осуществили и синтез 1,2-бисалкоксикар-бонил-4-им1ШООксигексагидро1шридазинои ХС и ХС1 из соот- • ветствуюцнх кетонов II и 1У. Однако дальнейшее восстановление последних алюшгвдридом лития приводит I: полной фрагментации готеагндропиридазинового кольца.-

Схема 14.

чДсоов

£12" Ж,Ш

Ч^-сн!.-«!

ЮСШГ, ггж ТГГУТГ .ЯЗЬ-ЙЗ^ЯЗШ ЖЖ.ХЩЕЖ' _, Н^-Ц^у-снгй. .ЖЖШШ.^

1, Ш (И = СН3); Ж, Ш (гг=С, «л; ЖШуШ КШ( ; ХШ, хгу-хггшс,а сн&нц, н);]ЕШ,ШШ-

-Г , Рг = СНгС«И5)

1,2-ДиаЛ1шл-4-а1^ог9ксагидрошфвдазины ХСШ, ХС1У, ХС1Х реакцией с хлоракгидридом про пионовой кислоты превращены в искомые 1,2-дшчетил-(ХС1У)-, 1-фешштил-2-мв-тил-(ХСУЮ- и 1-мотил-2-фешштил-(С)-гексагидропирида-зи1ш. Ети соединения, как и предыдущие представители . своего класса, прен-ущоственно проявляют местноанесте-зируюую активность.

ВЫВОДЫ .

1. Осуществлен синтез 2-метокси и 2-триметилсилил-оксибутадивнов-1,3 с азодикарбоновыш эфирами по механизму циклоприсоединения /4+2/. На основе этой реакции получены 1,2,4- ; 1,2,4,5- и 1,2,4,6- замещенные-1,2,3, 6-тетрагадропирвдазины, и обнаружена внутридюлекулярная реакция переэтерификации 4-тршетилсилилокси-6-зтокси-1,

2.3.4-тетрагвдропиридазин-4-онов.

2. Предложен удобный метод синтеза замещенных пири-дазин-4-онов. Кислотным гидролизом 4-метокси- и 4-триме-тилсилилокси-1,2,3,6-тетрагидропиридазинов подучены 1,2-;

1.2.5- и 1,2,6- замещенные гексагидропиридазин-4-оны.

3. Для введения новых функции в I и 2 положения пи-ридазинового кольца разработан доступный способ синтеза 1,2-диацил-и 1,2-диалкилгексагадрохшрддазинов на основе реакции частичного и полного щелочного гидролиза 1,2-<5ис-алкокси-4 -метокси-1,2,3,6-тетрагидропирвд азинов.

4. Исследованы синтез и свойства 1,2-диалкилгекса-гицрогазридазин-4-онов и предложен их механизм распивания. Определены факторы, способствующие стабилизации I, 2-диалкил-4-кетонов и позволяющие осуществить необходимые химические превращения.

5. Предложены способы синтеза вторичных спиртов гек-сагццропиридазинового класса. Исследованы структура и динамические процессы. Установлено, что при комнатной температуре у 4-оксигексагидропиридазинов имеют место свободные информационные переходы и равновесие сдвинуто в сто-

рону экваториального конформера.

6. С целью получения аналогов промедола предложен способ синтеза 4-о1сси-4-фешш,ексапщропирцдазинов реакцией 4-кетонов 1,2-бисалкокси- и 1,2-диалкилгекса-глдропиридазинов с реактивом Гриньяра в мягких условиях.

7. Осуществлен синтез вторичных 4-аминов 1,2-диал-тшгексагидропиридазинов восстановлением 1,2-диалкил-4-тлинооксигексагидропиридазинов алюшгндридом ;штия или металличес1Ш.м литием в гздтоы амгаакэ.

8. С целью введения фармакоГорной группы в 4-ое положение штеркдазинового кольца 1,2-диалкил-4-ашно-гексагидропирвдазины ацилированием хлорлнгидрадом пропц-оно'вой кислоты превращены в 1,2-диалкил-4-амцды гвксагид-ропиридазина.

9. Предложен метод синтеза 4-анилиногексагидропири-дазинов реакцией 1,2-замещенных гексагидропиридазин-4-онов с анилином. На основе этих аминов синтезированы I, 2-,4-замещенные гексагидропиркдазшш, обладающие местно-анестезируищей и антигистшлшовой активностями.

10. Показано, что по положению заместителя 1,2,4-замещенние гексагцдропирвдазины расположены в следующем

ряду:

- по I или 2 - СН3« (СН2)2С5Н5

- по 4 - С(0)СНэ <.С%Шэ <■С(0)СН2СНд<(СН2}2СНз> >(сн2)2с6н5 >ссо)сн2с6н5 > СН2С6Н5>С(0)С6Н5

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

X. Ханамирян А. X., Гвдьбудагян Д. Л. Гексагидропирида-зин-4-оны и синтез на их основе. /Всесоюзная конференция молодых ученых"Современные проблемы органического синтеза.// Иркутск 1988. -С. 248.

2. Ханамирян А. X., Мкртумян Э. Н, Синтез и биологическая активность замещенных гексагидроциридазшов. Д молодежная конференция по синтетическим и природным физиологически активным соединениям.// Ереван, 1920. -С. 12.

3. Вартанян Р. С,, Гюльбудагяы А. Л«, Ханамирян А. X., Карапетян А. А. и' Стручков Ю. Т. /Синтез 1-фенилэтил-2-метил-и 1-метил-2-фенилзтил-4-( N -щю1Ш0ШШШ]ШШ0)гексагидр0пи-ридазинов.// Арм.химл. -1987. -гё 9. -С. 563-569.

4. Вартанян Р. С., Гюльбудагш А. Л., Ханамирян А. X. / Синтез гексагицропиридазин-4-онов.// Арм.хим.а. -1987. 9. -С.596-598. '

5. Вартанян Р. С., Гшьбудагян А. Л,, Ханамирян А. X. / Производные штеридазина. Синтез 1,2-<5исалкоксикарбонил-. гексагвдропиридазин-4чэнов.//: Арм.хим.к. -1991. 4. -С.256.

- 6. Вартанян Р. С., Гюльбудагян А. Л., Ханамирян А. X., Мяртумян Э. Н., Казарян Е. В. /Производные гексагидропирида-зинов.. Синтез гексагидропиридазин-4-онов.// ХГС. -1991. -И 6. -С.783-785.