Синтез и свойства аминоспиртов 5альфа-стероидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

U 9

TSLUICCIvLi 0?£EI!A ТЭДОЗСГО КРАСНОГО ЁКАЫЕНИ ТССЗЯЛРСТ32Ш.: ЖЗЕРСИГЕГ KOSH И.Д2АВА.Ш2ЭШИ

АЫИРЛ&ШЕЙШ ЛЕЛА ЕСТАЕША

* СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЬШОШРГОВ Ъ<- СТЕЮИДЭВ Специальность: 02.CXJ.03 - органячесяая зшая

Автореферат

дассертафз ка соасханзе учено! степени кацдвдата Х1слпеск:ас наук

На правах рукописи УДХ 547.32.057(043.3)

Тбилиси - ISS0

Работа выполнена в Московском ордена Ленина е ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте имени Д.И.Менделеева на. кафедре органической гсиш: е Институте фарш кохшйш Ш ГССР смени И.Г.Кутателадзе.

Научный руководитель - доктор зогдгческкх наук, профессор

Н.Н.СУВОРОВ

Научные консультанты: кангодят химических наук

В.И.СЛАДКОБ

кандидат хишческшс наук В.К.ШШЮВА

доктор химических'наук, ведущей научный сотрудник И.Г.РЕПЕГОЗА. доктор химических наук, профессор ТЛ.ШИШИЯ Институт экспериментальной эвдокриЕ логии и химии горлонов Ш1 СССР

опоненты:

Ведущая организация -

, Защита диссертации состоится " суплЗ'ря 1990 г. в Р чаЬ на заседании Спецпадншгро ванного совета (Д057.03.03) при Тбилисском Государственном Университете по адресу: 380028, Тби, пр.Чашавадзе, дом 3, ЕХА. „

С диссертацией кожно ознакомиться в библиотеке Тбилисског Государственного Университета ил.Лдавахтавгвги.

Автореферат разослан ССРПф-е- 1990 Г.

Ученый; секретарь Специализированного совета, кандидат хтзческш: каук^--/^^^^^

Т.П.Гунцадзе

I. ОВЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

;'""*1кттадъ;:ость проблемы. Как известно, болыаинство стероидных мбаов я их синтетических аналогов имеет широкий спектр биологя-:кого действия. Псогс^, в последние года все возрастающее вни-св уделяется созданлю новых стероидов обладателе селективной каколоппеско^ активностью.

Некоторые стероидные а^ины при отсутствии гормональных свол-з проявляй антлзрзт^этесхуг, кардиотоническув я гипертепзлвнув гпвностл, а такзо способность стимулировать центральную нервную :те_1у. Так, некоторые представители о*-андростанов, содержащие шо- и гидроксилькые труппа в кольцах А и И}, были введены в г.с-хинскуа практику в качестве антарктических средств, нершо-»ечннх релаксантов и т.д.

Введение в стероидную молекулу гидроксильных и аыногрупп от-¿зает болызле возможности иаыенекия и усиления фариакологическс!! рпеностз природных стероидов. Поэтому, есть все основания пола-гь, что фармакологические возможности стероидов далеко не исчер-гы и дальнейший поиск биологически активных веществ среди аышо-зрггов данного ряда несоьяенно является актуальным. •

Настоящая диссертация ¡заполнена в соответствии с координаци-аым плавай АН СССР научно-исследовательских работ на 1386-1990гг. направленна 2.11, задание 4.1.1 (Синтез биологически активных ществ для нуга медицины").

Пель работа. Настоящая работа посвядана синтезу (ее основе естественного стероидного сырья-тигогешша, выделяемого из куль-варуеи.о2 в Грузии "юкки славной") диза^ещенных 16-ацино-17-Сиир-в и изомерных 3-а^ино-5^-аЕдростан-17-олов с дельс изучения влияя положения и конфигурации заыестителей; на фармакологическую тивнссть.

Научная новизну. Осуществлен синтез и азучена стереоселе1/гпэ-стъ процессов получения ряда неописанных 2,3- и 16,Г7-замецз;:г^: иноспзргоэ 5«^ -андростана и эштхерних при С0 я С~' 3-а.\::п:о-5 -ндростан-17-олоз из титогенина. Разработан препататидныи :;,птод теризацпд вторичной гцдрсхсцльнсй группы прд; С17 на стэдх^ почеши 3*- и 3 р -зъашов 5 * -аицростан-Г?и-ола. Применение:.-. со^г.е-¡нных физических методов апаялза (Я*Р •'И-спскт'сосг'.оигз:, гоптгснс::-;

руктурньи анализ) установлена конфигурация заместителей при С2, С , С ® и С17 л .гкн о спиртов 5Х -андро станового ряда. Перегруппировкой. Бекшна IG-оксидов 5«( -аЕДростан-16,17-дцонов определена конфигурация 1б-окснк:ов, и осуществлен переход от соединений 5*--андростана к представителя:.: & -тоиошщюстанового ряда. Получе* ряд новых производных #-гоиоандростана. Проведено изучение Jap.-: когогическол активности синтезированных соединении.

Практическая, зн^чиг/ость. Разработанный истод синтеза дп.-а-л щаняих 16 Д7-аьашо спиртов к 3-а:.:пно-17-с11лртоБ 5* -андро стансзо; ряда, сделал всзиозшым осуществить целенаправленный синтез разно< разных аьтноспиртов этого ряда на тигогвнина.

Получены данные об антиаритиическо^ активности -гидроксз и^З®1 -метокси-16^ -ааинов-5«*-аадроетан-17^ -ола и зпн\'.ерных пра С3 и С17 3-а:лшо-5«1.-авдростан-17~олов, противоопухолевой активности 16-оксшов Зр -гидрокси- и 3«/ -.\2етокси-5* -авдростан-16,1' -леонов, радиозащитной активности 3 «'-а-лико-б» -андростан-17»' н 17 f> -олсв. Из Е2Х З-аляно-5 w -андростан-17-олы показали антгарл шгчесзув активность, уступая однако, извастноьу препарату этаоа ну. ОбЕЗДаВДИЙ HZ3K02 ТОКСИЧНОСТЬЮ* 16-ОКСЕЫ 3Ы-i:3TOKCH-5*-ацд-ростан-16,17-дгон тормоаит рост опухоли на 33?. Выраазкной рада защитной активностью исследованные соединения не обладает.

ж,

2. ОСЕОБВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ГАЕЗТЫ И IE ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Разработка препаративного путл -синтеза 16; -алпз -Зр , IV f. -ДИГИДрОКСИ-5 & -авдросгька в ого 3* -- цетидового эфира

В качестве походного соединения использован эпкакдростечоп (2), полученный палочным гидролизом 3 р -апетоксн-5 и -андростак--17-она (I). Традиционное 3-0-тозилирование эпиандростерона (2) длительное кЕзгеекие 3& -тозшюкси-5<*-вндростан-17-она (3) в л:е таколе привадит к образованию смеси 3^-иетокси-5*-авдростан-1 -он? С4) - продукт $я 2 замещения, и 5с -андрост-2-ен-17-она (£ - продукт реакции элиминирования. Сиесь разделяли методом колоночной хроматографии.

Нитрозирование кетонов (2,4) действием изо-ашлнитрнта и трат, гтоксида калия в трет.бутиловом спирте проходило гладко с образо-швеы Гб-сксиков 3р -гпдрокси- и 3»< -ыетокся-5о< -ацдроотан-16,17-jhohob (6-7) (схема I).

Схека I

R' й L R=aHb,R'=H

г R=0H, F»=H

3

4 ܻ0LH3,M

DlOtH» «Ш»

III K-OtQCHj, R«H а *:=№> ы

H Ü-J,^"«

? R'sQUi»! M

fr H *MM,R=H 3 R=0C.Hj, р.=и

Установлено, что восстановление оксшов (6-7) алл.;огчдрздс:л тия в ТГС> проходит стереоселективно с пре имуществеккн;.: сбразо-пием 16 f> ,17]* -а^кносдиртоз (8-9), которые очинили перекристаи-зацией их солей с 3 (+)-випно2 кислотой в безводном этаноле. Из одуктов глдрадного восстановления 16-оксш.:ов (6-7) после их ацп-рования. уксусным ангидридом в ппрлдиЕе и хролятографировахшам на иакагвяз 'получали 3f , 17р -диацетокси- п Зс<-;.:етсксл-17/* -

цетокся-б*-андростан (10-11) (схэул I).

На основе анализа ЯиР % спектров соединений (8-11) строгое отнесение конфигурации заместителей при С16 и С17 было затруднено, из-за мультиплетного характера сигналов 16- и 17-протонов. 16£ , 17^ - Конфигурация стероидного амянодиола (8) установлена на основании данных рентиеноструктурного анализа ого 3,16,17 - триацетк-льного производного (10).

2.1.2. Молекулярная структура 15^-ацотила'лино-З^ , 17р - диацетокси-5 «г-андростана3^

Рентгеноструктурное исследование ыолекудярной структуры Щ-ацетилашшо-3 f> ,17 р -диацетокси-5^ -акдростана (10) показало, что г.:олекула является 1вр, 17/s -изомером. Геометрические параметры стероидного каркаса обычны для стероидов 5<х -андростаиово2 структуры: циклы А,Б, и С молекулы (10) имеют конфорсдацшо несколько искаженного кресла, цикл $-IZf>, 1Ы -полукреола (Л С213,14 3,7°). Длины всех связей близки к стандартным значениям или незначительно отклоняются от них.. ■

Величина двухрашюго (торсионного) угла плоскости. N ^G^Vc составляет 16,9°, что доказывает совпадение с теоретическим предсказанием о соотношении между I5CCB с величиной -T'ieH/ITH^'27 Гп z двугранным углом (У) по уравнению Карилуса.

2.1.3. Стереоселевтивный синтез Зи -а:.ашо-5* -андро-стан-17«< -ола из эпиандростерона

lía первой стадии синтеза 3* -а/лно-5« -авдростан-IVc, -ола (12) из эпиандростерона (2) бил применен трифешлфосфш-азодизсар-6оксилат:шй «стод !.'лцунобу, который позволяет в одну стадию стере< селэктдБНс синтезировать амины из вторичных спиртов.

рентгекострутггурнсз исследование соединения (10) провздепо в

статуте э л е;.:сi:тоopraiшче скэ: соеданешы ш .А .Н.Лес^шок: ст.н.с. С.В.Линде^ано:: вод руководство:-; проф. iC.j. .Стручкова.

Прл взаимодействия эплацдростерона (2) с фталимидом, в при-гствни три^енпл^оа^ика и азодикарбоксилата в ТГФ образуется 3*-£галп:.:идо-5с( -авдростан-17-он (13) с 85%-тея виходои. Дяльней-ч восстановлением 17-кетсгруппц в соединение (13) бсрогидридои грия при О °С, Сил получен целевой 17^-спирт (14) с Г$-нш ш-10;;. Гавпнгл продуктов реакции, 70?, является 3-/"(гпдро:сс:г.:о-т) бенза^идУ- 5 ы -андростан-17^ -ол (15) (схема 2).

Схема 2

Строение соединений (13-15) установлено на основании. , 1Е.Т-, масс-спектров элементного анализа.

Для введения азотсодарлащего заместителя при С3 з молен;," андростеропа (2) сил применен .метод (»сойтппзопа-шей-ега.

- Б -

нагревании 3 Ь -тозилокси-5<* -аццростан-17-она (3) с азидов натрия в водном Диш образуется 3 «¿-азидо-б* -андростан-17-он (16) с выходом ?<$. Стере о специфичным восстановлением соединения (16) был получен 17^ -спирт (17). 17-0-Тозилированпе соединения (17) и дальнейшее нагревание тозидата 3<*г -азидо-5*-авдростан-17^ -ола (18) с нитритом калия в ЕляЛ (иетод Латрелла-Лохауса) приводило к образованию смеси Зо(-азидо-5«<-щщростан-17 с»-ола (15) (выход 6С$) и продукта ¡>- элиминирования -3«<-ааидо-5*-андрост-16-ена (20). Последующим гвдридныы. восстановление-: соединения (19) сте-реоселектпвно превращали в 3<< -амино-5^ -анцростан-17<<-ол (12)

Сум/дрннй пхход делового алпна (12) из эпиандростерона (2) составил 202.

Стерооселективность процессов получения аиина (12) устанавливали на основании анализа ЯЛР % спектров. Для получения стере-огЕ/ическд чистого образца 17^ -изомера, соединение (16) восста-новливали алшогидридсм лития до 3r¿-ашшо-б^-андростан-Г?/»-ола (21) (схе-а 3). Су-зарный выход а^ина (21) из эпиандростерона составил 362.

2.1.4. Синтез 3р -аннно-5 °с-андростан-17» -ола из андросг9рсна

Нанп было показано,что в аналогичных для превратили эпиандростерона (2) условиях по методу Стройтвизерра-ШефЗзэра из андро-стерона (22) образуется за-0-тозилоксн-(23) , з^азддо- (24) и 3s-ш,:лнопроиззодЕнз (25-26) (схе^а 4). Для синтеза эпнкэрного при С17 3^ - а\ашо-5^ -ацдростап-17о< -ола (25) исходили из 3/5 -азпдо-5 ¿ -андростан-17-сна (24), восстановлением которого боро-гндридом натрия до 17^ -спирта (27), последунцей эпицэрлзацией

гидроксильноа груши по методу Латрелла-Лохауса и восстановлением 3 р-азлдо-17г4-ода (29) алхкогндрцдом лития получали 3^ -аинно-5* -андростан-17й -од (25) (схе^а 4).

Исходный аыдростерон (22) был .получен из эпиандросторона (2) двумя путями. Эпимеризация 3 ^ -ищрок сильной группы методов Латрел-ла-Лохауса позволила получить андростерон с 51,5£-ньи выходов в салеси с продуктами: /> -эпвшшировашш - 54-андрост-2-ен-Г7-она (5), (выход 22), окоиления - 5»г-ацдростандЕон-3,17 (31) (выход менее 1$) (схеыа 5). При обработке 3 р-мзллата эпиандростерона (3) ацетатом натрия и уксусным ангидридом в уксусной кислоте наряду о ацетатом авдростерона (32) (выход -41$) образуется л 2-енон (5) о 56&-нни выходом; последний -ушешно ¿ьш лцншенен для дальнейших

2»I.5v Конфигурация при С3 и С17 эпиыарных З-аьошо-5 сС -авдростан-17-олов

Строение четырех изомеров 3-а^пшо-5 « -андростан-17-сла (12, С,25-26) хоропо согласуется с данными элементного анализе ИК-, г.;асс-спе:ггров. В ПК-спектрах аминов присутствуют характеристи-зские полоса соглашения //Н2 и ОН групп в интервале 338G-3I20 j~L и. I650-I6C5 С.Г1. 3 ¿¿асс-спегсграх наблюдается интепснЕнне зки молекулярных ионов, отвечавдпе уо.тскуляршм !/лсса_м этих соо-шениЁ: 27G [M-CH^4", 274 [ U-B^, 259 [ Li-УН3-СН37 и 256

Доказательство конфигурации прз С и С З-аьшно-5^ -андро-таи-17-олов (12,21,25-26) получено на основании данных спектров UP ХЕ. Экваториальная ориентация заместителя при С" з цлклогек-аловш ядро А. Зд-аииЕов (25-26) характеризуется наличием мульти-зеетов аксиальных За -прогонов при 5 2,68 м.д., а аксиальных («г-а'пшах (12,21) сигнал экваториального 3^ -протона пролвляет-л в вцдэ уЕиренаого спнглета при <Г 3,18 ы.д. иирзной на половик шеотц л, зд Гц.

Анализ Я!Л? % спектров соединений (12,21,25-26) показал, его сигнал 17 f -протона в 17 <* -замещенных стероидах - дублет и гаходится в более слабом поле, а 17^ -замещенных Г7*-прстоп -:риплет и находится з более сильном поле, чем 17^-протона.

Характерна: для 17of -занеп^знннх стероидов является наличие з .UP il спектре сигнала f> —протона с КССВ /а ц5,86 Гц. В ЯMP пектрах 17jS -элклеров «-протон характеризуется КССВ 7 8,30 Гл. £з:.:ическнв сдвиги I8-CH3-rpyini в спектрах 17ы. -замещенных сторс::-зов слабонольнее {S 0,63-0,79 м.д.). Принт-ля во вникание эт~ данные ыоязо считать, что эшкерше при С^ стероида (1П.25) с-аосктся к I?* -за^еценши, а стероида (21,26) к Г7у> -за.:ецеш;;г.:.

2.1.6. Сантев 16^ -дезцзно-2^, I7yfl -дахЕдродсл-5 tí -щщросташ

С целья изучения влияния одновременного присутствия сшшо-и гидроксигрупп и в А и В $> кольцах на фармакологическую активность, наш осуществлен синтез неизвестного ранее Зй\ 16^ -диа-шшо-2^, 17£ -дагидрокси-б* -авдростана (33).

Осуществляя синтез амина (33), ш исходили из 5«-аздрост--2-ен-17-она (5), который бил получен по схеае 5 при кипячении 3 ^-тозилокои-б*-ацдростан-17-она (3) с безводным ацетатов натрия в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида. При взаимодействии енона (5) с изо.амшштрптом, в присутствии трет, бутоксвда калия в трех.бутиловом спирте цы получили Ifr-оксди: 5*--андрост^-2-ве-16,17-диока (34) с В4£-ек:л едходом. Гпдробрсг.огро-вание Л "-связи в оксиые (34) в присутствии 1,3-дубро;.}-5, 5-дто-тилгвдантоина по методу Ордца и Сабо иривэл к 1&-окси:.а 3«: -бро:.:--2^ -гидрокси-5 и-андростак-16,17-диота (35), При Кипячении последнего с азидом натрия е безводной JCJ.VM. проходило замещение Ы--típoua азидионом баз обращения конфигурации при С"3 с образованием 3 ы -азидо-2 р -ода (36). Последуацш.; взаимодействием соединения (Зф с избытком аяшогидрвда пития в безводной ТК достигали стерс сггцЕфичесЕоа восстановление 3 *-азида до З^-а-лшогрушш, а 16--гидроксшиино и 17-кетогрупи до 16^ ,17^ -аминосдиргга (33)

jj JJ

tií

CH

Стереоселективность процессов получения алшна (33) из кето-(5) контролировали на основе данных Я.'.Р АН спектров, поэтому фигурации заместителей при С2 п С3 не вызывала содаенип; по актору сигналов 16^ - и 17у - протоков яри 5 3,24 ¡¿.я. в вп-.'.-Тльтиплета в спектре Я.!Р ХН соединения (33), по аналогии с щади (8-9), определяли, что заместители при С^ и С^ обладает - конфигурацией. При это:.! бало учтено доказательство коЕ-$дгура-I 16 /5 -ацетилалино-З 17у5 -диацетоксп-5 *-аядростана (10) гггеноструктуркы?.: анализом.

2.2.1. Еекмановская перегруппировка Г6-оксе.:ов 3^-гидроксг- и 3* -цотокся-5* -андростан-16,17-диояов

Беккановская перегруппировка в приложении к ряду стероидных токсинов открывает большие вогиогности. 16-0кспмы 3 ^ -гвдрокси-3^ -!.:етокси-5^ -андростан-16,17-дпонов (6-7) при обработке сусшс.5 ангидридом в пиридине при комнатной температурь претег-вают бею.:ановскую перегруппиров1:у в 17-аз£-$-го:.:оандростан-;б,17 -дионы (37-38) (схе:.-а 7), строение_которых доказано на ос-/ве данных Я.? % спектров. Спектры ЕлР ХН соединение (27-35) ¡рактеризуются наличием сигналов от протонов при в виде зартетов: соедине^ч (37) - £ 2,24 и 2,50 ы.д. .17,55,^—2,4:., ,86 Гц, соединения (38) - <Г 2,32 и 2,48 к.д., 7"^. 17.82, • 3,42 и 5,61 Гц. Эти данные даст возьюцность, псг.лэтит:, и-

рассмотрения алтернативные структуры 16-аза-^-го^остороздо: торые теоретически могут возникать в ходе бекиановской пере] ронки за счет шо-рацив к азоту С*® - радикала.

17-Аза-^ -томоаядрО'сганы (37-38) имепцае характер иицд: становливактся алплогидридом лития в днэтиловом эфире до 3^ кси- и 3 «г -г,:етокси-17-аза-з?-го^;оандроставов (39-40).

Из аминов (39-40) 'ащштрованиом хлорацетилхлорздоы в £ присутствии бикарбоната натрия получены А'-ионо- и и ,0-бис: цетилстероида (41-43) (схема 7).

Схеш 7

п о

Селективный гвдролпз слогпоэфирноИ группы в соединение приходящий к образованию спирта (42), удалось осуществить к. une:.; в -точение 10 мин с I н - водны:.« раствором едкого кали ; таноле. Полученные стероиды (41-43) легко вступает в реакщх леофплкюго замещения хлора с 7-ми кратны:»! избытка.! тиосуль

5 при кипячении в водном этаноле с образованием солей Бунте 5) с выгодой 76,74 и 68? соответственно (схема 8).

9 м а

41 мтЛ

41КвН

Щ №

45 Я-Ж

46 к'-ос/ь. м

Соль Бунте (45) гидролизовали щелочью до амвдотиола (47). •на восстановления соли Бунте (45) алшогвдрэдоа лития в ТК ютветствупцзго аминотиола (48) не увенчалась успехом, пос-су процесс сопровождается разрывом С- $ связи и приводит к юваншз этиластностероида (49) (схема 9).

Схема 9

/

Х= Но

Ц1 Ь $н

ЦДОО-С31

Н 50

Наблвдаеши процесс расщепления С- 1> связи алп.:огцдридоу лития в ТГО присущ такие ааидотиолу (47). Встречным синтезов 6 синтезировано соединение по т.пл., ИК-, Я.:? масс-спектра:.: идентичное соединению (49): ацилированиел а.'.пка (39) уксусным гидридогл в пиридина получали 3 ^ -ацетокси-17-ацета.\здо-^-ги: адцростан (50), восстановление, которого алаюгидрддом лития е ТГФ приводит к образованию соединения (49) (схеиа 9).

По-видимому, восстановительное расщепление связи С-»> в с динениях (45,47) происходит до :.:еханпг.\;у нукдеофильного■за^ецг при атоь:е углерода, приводя к образованию про-мевуточного ацета да, который далее восстановливается избытком алжогвдрида лиге до соответствующего алкилалаша (49).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ШШШЛИЧВИОИ ИСШГАНИЛ

Изучение фармакологической активности проводилось в Лабо! тории фармакологии Всесоюзного 'научно-исследовательского химиг -фармацевтического института ал. г.Ордаоникцдзе, руководимой £ демикоы АШ СССР ^.Д.Г.алковскшл: аптиарит-отвской. - ^л.научн. сотр. З.В.Доротннковод. Противоопухолевая активность изучена г лаборатории Хагиотерапин опухолей, руководимой [проф. Черновым; научн.сотр. С.А.Ершовой. Радиозащитную активность изучали в яг раторгд й 23, Института.биофизики КЗ СССР, руководимой проф. Черновы:.; Г.А., ыл.научн.сотр. Е.В.Боровковьш.

3.1. Антиаритшческая актишость 3^-гвдрокси- и 3»(-ь:етокси-16^ -акино-5 ы -авдростан-17/» -олов и эшвгерных при С3* к С*7 З-акино-5 * -андростан--17-олов

Антпаркпдяескую активность изучали у крыс савдов массой 0-200 г без наркоза. Соединения вводили внутривенно в изотони-ском 0,9*-нсм растворе хлорида натрия.

Проведенная работа показала, что при активной аритмии 16^ -цино-3 р , 17 р -дигидрокси-5 «г -андростан и его 3* -метиловый ир (8-9) и четыре теоретически возможных и?оыеров 3-ги::но-5 •< -вдростан-17-ола (12,21,25-26), вводимых крысам в ввде гидро-оридов, развитие нарушения ркт?.са сердца не предотвращает. А спирты (12,21,25-26) обладают определенной антиарит:лической ак-вностьв, уступая однако известному препарату "этмозив".

3.2. Противоопухолевая активность 1&-оксй;ов 3f --гидрокси и 3 -метокси-5 «t -андростап-16,17--дзонов

Исследования проводили на белых беспородных мышах-саицах >сом 18-20 г при однократном введении внутрибршшшо (нвраство-игыв) в дозе 25 кг/кг в виде взвеси с Тишом-80.

В результате исследований на кардиосаркоме Уолера оксиш >-7) вводимые в дозах 25 иг/кг не активны. Повышение дозы в.ч-£вало острые токсичные явления, что приводило к гибели аивотпых. 1 саркоме Ленсена соединение (5) действия не оказывало, в то ре..;я как его 3 ы -метиловый э$пр (7) тормозил рост опухоли на 33£ L Д-j-qq 500 мг). Гибели животных нет.

3.3. Р&диозацитная активность (PSA) 3*-а;лшо-17* - и 17 б -гвдрокси-5<-ацдростапов

Проводились сравнительные исследования с радиозапаггш:^ cz:.:-твом мексаминсм на белых беспородна лашах-самцах sccc:.-. 18- 2ü г

за 20 ыин до острого / -облучения при введении гпдрохлоридов (12а) и (21а) в водной раствора внутрнбршинно. Так, в интервале доз 100-250 ыг/кг смерть всех еивотных через 15-20 мик на фоне судорог. Выраженной PSA обнаружить не удалось.

вывода

1. На основа отечественного стеровдного сырья - тигогенипа-- осуществлен синтез и изучена стервоселективаость процессов получения ряда неописанных 2,3- и 16,17-замещенных ауивоспщхгов

5 ^ -андростана и эшщерных при С^ и С*7 3-&-,:ино-5 *( -андростан--17-0лов.

2. Разработан препаративный метод эшшеризации вторичной гидроксильной группы при С*7 на стадии получения 3«/- и 3ys -аин-но-5о< -андростан-17* -ола.

3. Применением % ЯЛ? - спектроскопии установлена конфпгура цкя заместителей при С2, С3, С16 и С17 аииноспиртов 5* -андроста нового ряда. Методом ре нтгено-структурного анализа исследована молекулярная структура 16 р -ацетилашно-З^, 17^ -дпацетокси-б*"--андростана - ' и строго доказано приписиваегля конфигурация заместителей.

4. Бею.ановской перегруппировкой 16-окселов 5х -авдро станке, 17-дионов - определена конфигурация 1&-окстлов, в то sa вре:^ осуществлен переход от соединений 5 «-ацдростана к представителям Ц -гоиоандростанового ряда: 3 ^-гидрокси- а 3^-ывток-си-17-аза-^-гомоандростаны • . ; и их moho-, дп- хлорацетила^з нопроизводные: 3 f-хлорацетокси-17-хлорацетила-.жно--, 3 f -гидрск-си-17-хлорацетила1Шпо- и Зос-иетоксп-17-хлорапетила-,]шю-^-го:.:о-авдростаны. Показано, что последние лоп:о вступаот з реакции нукяео.рплыюго замещения с тиосульфатом натрия с образованней со-ответствуидах натриевых солей: /Г, О- [(, $-го^оакдростанДкил)-17--аза-(«с-оксоэтил)-3^ -окси-(-оксозтил)7бистиосериой кислоты,

I' - Г (3 /•-гпдроЕси-% -го:.;оадцростанил)-Г?-аза-(«< -ог.соэтил)7 тле-серной глслоты. a h'-[{3>¿. -мотокси-^-г;злоандростанпл)-17-аза-(^-Э5соо?лл)7 тиссерноЗ кислота. . ;

5. Установлено, что восстановление Ц -[ (3 р -гцдроксл-^ -го-цдросганпл) -17-аза-(<у -оксоэ?ил)У тиосерной кислоты (45) хлогдцридом лития в ТГу проходит с разрывом С- У связи и при-ит к образованию -гидрокси-17-этилшдино-.#-гомошщростана.

6. Проведены исследования антпарптмпче ской активности 3/5-дрокси- и 3 -:.;етокси-15£ -си.зшо-5 ос -авдростан-17й -слов и

;х четырех изомеров при С и оР 3-а;.зшо-5 ^-андростан-17-олов, :орие поглзали слабую антиаритглгческую активность. Изучена ливоопухолевая активность 16-оксидов 3 р -гидрокси- и 3 а -ив-::си-5о( -андростан-16,17-дионов и радиозащитная активность 3 « -.ишо-5о/ -андростан-№ - и Г7р -ола. Максимальная противоопу-иевая активность 33^ торможения. Выраженной радиозащитной ак-вности исследованные соединения не обладает.

Основное содержание диссертационной работы изложено в сле-ацих публикациях:

I. А.лиракашвлли Л.Ш., [Сладков В.ИД Линдеыан 0.3., Аледсанян

|

Стручков Ю.Т., Суворов H.H. Синтез из эпиандростерона 16р-'.".ино-3 17ь -дигндрокся-5 * -ацдростана и структура его три-етага J/ZОрх', - IS90. - Т.Ш, выд.5. - C.IC52-I058.

2. Амиранапвлип Л.К., [Сладков В.П.), "сньпота H.H., Кеиертслпдзо П., Суворов H.H. Синтез элитарных при С3 и С17 З-а.лпно-5w-андро-ан-17-олов на основе тигогетша )! Сообщ.АП ГССР. - 1990.-Т.133, I. - С.85-88.

в&п^оЬп 1990

Печатных я. 1,25 Учетно-издат. л. 1,22 Беошштно

Заказ. V/ 901' Тирах 10

Типография управления хозяйственного обслуживания совпрофа Грузии, Тбвлиои, ул.Грибоедова 19.

. ЗАодЬ^аз^ ЭсДЬйЬ^оаоЬ и>ззс>л»здс*чЬ

ЬфЭ&л

^ .«»Йо^оЬо, ¿(¿п&пдфчдпЬ 19,