Синтез и свойства аминоспиртов 5альфа-стероидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

TBÏSKCHLi 0?¿í3IA ТРУД5В0ГО КРАСНОГО ХДШЗД

гссулдрствшши! жзерсйгег клеи и.давшшшди

О 'а 1 и>' 1 'Й"^1,' '"'Hi11......'"J" t <!* ,"■ ''J ¡i"

На правах рукописи УДК 547.92.057(043.3)

А!ДРАЗАШЗЕИ ЛЕДА ЕОТАЕША

СШ23 И свойства АЫЖХЖРГОВ 5*- СТЕРОШЮВ

Специальность: 02.00.03 - органическая хеши

Автореферат

дассерсац£2 на соискание учено"! степеяа Е2ндздатз химических наук

Тбилиси - IS90

Работа выполнена в Московском ордена Ленина с ордена Трудового Красного Знамени химико-технологическом институте имени Д.И.Менделеева на кафедре органической ха^ии и Институте £ариа-кохкглш АИ ГССР шени П.Г.Кутателадзе.

Научный руководитель - доктор ХЕг.згческкх наук, профессор

Н.Н.СУВОРОВ

Научные консультанты: кандидат химических наук

В.И.СААДЮВ]

кандидат химических наук . Н.К.Ш2ШШВА

Официальные спонеяты: доктор химических 'наук, ведущий

научный сотрудник И.Г.РШЕТОВА доктор химических наук, профессор Т.Е.ХОПЗТАВШ

Ведущая организация - Институт эксперимент^ льноД эндокринологии и химии гормонов ¿ГЛ СССР

( Защита диссертации состоится " 1?п омпаЯря 1990 г. в Р чаЬ на заседании Специализированного совета (¿05,7.03.03) при Тбилисском Государственной Университете по адресу: 380028, Тбилиси цр.%вчавадзе, догл 3, ЕХА. „

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тбилисского . Государственного УниверсЕгета^т.Д$ава2Ишв$йш.

Автореферат разослан .С?"-" г>Ыа 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат химических наукТ.П.Гунцадзе

X. ОЕЦ&Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность птюбяемь Как известно, большинство стероидных гормонов и кх синтетических аналогов имеет широкий спектр биологического действия. Дсзтс^-у, в последние года все возрастающее внимание уделяется созданию новых стероидов обладащих селективной ¿агаакологическо;! активностью.

Некоторые стероидные а^ины при отсутствии гормональных свойств проявляй антиариг^ичесхсую, кардиотоническул и гипертензлвную активности, а такге способность стимулировать центральную нервную елстелу. Так, некоторые представители э*-андростанов, содержащие зиино- и гидроксилыше груши в кольцах А и 2?, были введены в ие-кицянскув практику в качестве антзарлтмических средств, нершо-мпгечпнх релаксантов и т.д.

Введение в стероидную молекулу гидроксильных и аыногрупп открывает болызие возыозности изменения 2 усиления фармакологической активности природных стероидов. Поэтому, есть все основания полагать, что фармакологические возыохности стероидов далеко не исчерпаны н дальнейший поиск биологически активных веществ среди аиино-еппртов данного ряда несоьшенно является актуальным. -

Настоящая диссертация Ешолнена в соответствии с координационным планет АН СССР научно-исследовательских работ на 1986-1990гг. по направление 2.11, задание 4.1.1 (Синтез биологически активных веществ дал нузд цедацины").

Делъ работы. Настоящая работа посвящена синтезу (на основе отечественного стероидного сырья-тигогенкна, выделяемого из культивируемой в Грузии "екки славЕс!") дизаыещенных 16-ашшо-17-спит>-тов и изомерных 3-алино-5«г-ацдростан-17-олов с цельс изучения влзя-еня положения и конфигурации заместителей на фармакологическую активность.

Научная новизна. Осуществлен синтез и изучена стереосзлектпэ-ность процессов получения ряда неописанных 2,3- и 16,17-г:.лноспиртов -аццростана и эшегерних спи С° я С~' З-а^зно-о* --гндро стан- 17-елоз из тигогенина. Разсаботак пегнаъатгззии г/.етсд

__* Г7

зшг^еризацил вторичной гпдрсксцяьЕса группы С на стадии получения 3*- и 3 р -а^тоз 5*-акдростан-Г&<-ола. Применение:.; современных физических .методов анализа (Я^Р •1Н-спектросколгг;, гентгеноо-

Р^тутшк! анализ) установлена конфигурация заместителей при С^, С , С е С17 п .гкносдиртов -авдростанового ряда. Перегруппировкой Ббкггана 16-оксш;ов 5* -ашфостан-16Д7-дионов определена конфигурация 16-окый:ов, с осуществлен переход от соединенна 5*--аыдроотана к представителям $} -гохоаядростанового ряда. Получены ряд новых производив #-гоь:оандро стана. Проведено изучение фарс^а-кслогитескол активности сайтеазгоованша соединении.

Ираугт^е^кая..значимость. Разработанная иетод синтеза длза-.ге-кенннх 16,17-£иашосппртов в 3-а'.:кно-17-спиртов б«' -андрсстанового ряда сделал возыохешм осуществить целеиаправлеЕнаи синтез разнообразных амшоспиртов этого ряда из тигогеника.

Долучеш данные об антиарктмическо2 активности 3^ -гпдрокси-в 3^ -метокси-16^ -ашшов-5 с* -андростан-17^ -ола в эшыерных при С^ и С17 3-а^ЕНО-5«л-ацдростан-17-олов, противоопухолевой активности 16-оксшов Зр -гндрокси- и Зе/ -метокси-5«с-ацдростан-16,17-—Джонов, радио защитной активности 3 •'-амЕКо-б^ -анцростаЕ-17*' и 17 £ -олсв. Из Е2Х З-ямино-б у -авдростан-17-оды показали антиарит-шгсбсгув активность, уступая однако, известному препарату этаоаи-ну. ОЗладаизкЕ низкой токсгпЕосты>' 16~аксви 3 -¡¿етокси-5 *-авд-ройтаЕ-16,17-даон ториоаиг рост опухоли ва 33?. Вырагеннсй радао-залштной аЕГИЪЕостью исследованные соединения не обладает.

2. ОСНОВНЫЕ ЕЗЗЛТЬТАТН ГАЕОТЫ И Ш ОШГЩЖЕ

2.1. Разработка препаративного пути .синтеза 16^ -алио--Зр , 17 f. -дкггдрокся-а * -аидросйла г erc 2 с -- метилового эфира

В качестве исходного соединения использован эпиакдростерок (2), полученной иэлочныы гидролизом 3 ß. -ацетоксе-5 « -андростлн--17-она (I). Традиционное З-О-тозилирование эпиакдростерона (2) г длительное кЕЗнчеоте 3fr -тозилоксЕ-5<*-андростан-Г7-она (3) в метаноле приводит к образованию смеси 3 *-цетэкси-5* -авдростаи-17--онг (4) - продукт $н 2 замещения, и 5с -алдрост-2-ен-17-она (5) - продует реакция элиминирования. Сиесь разделяли методом коло-вочнок хроматографии.

-Б -

Нцтрозированив кетонов (2,4) действиаы изо-шшгнитрята и трет, бутоксвда катая в трет.бутзлозом спирте проходило гладко о образованием 16-окс2ь:ов 3 р -гядрокск- и 3«* -метокса-б* -аздростан-16,17--дионов (6-7) (czeua I).

Схока I

R' 8 L R=3!M--« г r=0H, Bf*H

3 №

Ц

mih

7 R'sdtH», R*H

ff н %R=flH,R=H 9 R=0tHj, M

Установлено, что восстановление охсшлов (6-7) алл/.огтдридом шткя в ТГ;> проходит стереоселектнвно с преимущест векш:,: сбоазо-анием 16 f> ,Г7р -а-ашоспиртоа (8-9), которые очшцазпг перекристая-лзацией шс солей с 3 (+)-вшшой кислотой в безводном этаноле. Из родуктов глдрлдного восстановлены I6-gkcic.:ob (6-7) после их ацп-провашш уксусным антздрвдо:л в иардгцше и хро.-.дтографироианиа^ на :яликагеле получали , -диацетокси- п 3 •<-сетоксп-ГТ^ -

зцетокся-5<-андростан (IQ-II) (cseva I).

На основе анализа ЯД1 % спектров соединений (8-11) строгое отнесение конфигурации заместителей при С16 и С17 Сило затруднено, из-за мультипдетного характера сигналов 16- л 17-протонов. 16р , 17^ - Конфигурация стероидного алинодлола (8) установлена ва основании данных рентгйноструктурного анализа его 3,16,17 - трпзцсхк-дьного производного (10).

2.1.2. Молекулярная структура 16^ -ацстилг.\:пно-Зу! , 17^. - даацетокси-5 «¿-аэдро стана* ^

Рентгеноструктурное исследование молекулярной структура 16?-ацетилашшо-3 р ,17р -дшцетокси-5^ -ацдростана (10) показало, что г.:оленула является 16£, 17^ -изомером. Геометрические параметры стероидного каркаса обычны для стероидов 5°< -андростаповой структуры: циклы А,В, и С молекулы (10) имеют конвертацию несколько искаженного кресла, цикл 9-13^, 14»: -пояукреела (ДС213,14 3,7°). Длины всех связей близки к стандартны?.! значена®; или незначительно отклоняются от них... -

Величина двугранного (торсионного) угла плоскости. И 1оСС0 составляет 16,9°, что доказывает совпадение с теоретическим предсказанием о соотношении мезду 15ССВ с величиной ^бн/ХТН2,27 -Гц и двугранным утлом (/) по уравнению Карплуса.

2.1.3, Стереоселективный синтез 3* -аг.апю-5* -ацдро-стак-17с< -ола из эпиандростерова

На первой стадии синтвеп -адшо-5* -авдростан-17« -она (12) жз эпиаядростерона (2) баи применен три£юшлфофш~азодошар-соксилатный метод Злицунобу, который позволяет в одну стадию стерео-селективно синтезировать амины из вторичных спиртов.

'рентгеноструктурнсо исследование соединения (10) провздепо в ¡■¡нстктуте эдоментооргапнчееккх соединенна ш.А.Н^есулкохк ст.н.с. СЛВДивдеманак вод руководством проф. Ю.х.Стручкова.

Прл взаЕ.:одействи2 эпиандростерона (2) с фталимидом, в присутствия тр:4е1£Пл£оС'£лка а азодакарбоксилата в ТГФ образуется 3*- >*тал1г.:;ио-5^ -андростан- 17-он (13) с 85^-нш выходом. Даяьней-спи зосстанозлонпс.м 17-кетсгрушш в соединение (13) бсрогидридои патрал при О °С, ¿ал получек целевой 17^-спирт (14) с 17^-ныгл выхода;. Гсавпа продуктов реакция, 7С?5, является 3«"-/"(гддрохссиг.ю-•ггл) бензаиздУ- 5^-андростан-17у& -ол (15) (схема 2).

Схема 2

Строение соединенна (13-15) установлено на ссноваищ даиьа: ЕК~, ШР-, ;:асс-спзктроа ц элементного анализа.

&я введения азотсоядрзащего заместителя при С3 в мояепу;-/ ишандросторс-ка (2) сил прженен г.:отод ОтроГгвпзера-Пе^а^а. Пр:

нагревании 3 Ь-тозшюкси-5«<-андростан-17-она (3) с азидов натрия в водном ЯШ образуется 3«/-азидо-5«. -андростан-17-он (16) с выходом . Стореоспецифичныи восстановление« соединения (16) бил получен 17^ -спирт (17). 17-0-Тозилирование соединения (17) и дальнейшее нагревание тозилата Зы -азццо-5 *-андростан-17у! -ола (18) с нитритом калия в ДмА (цетод Латрелла-Лохауса) приводило I: образованию смеси З* -азвдо-5*: -андростан-17ос -ола (12) (вщсод 60£) и продукта ^ - элиминирования ~3«<-ааидо-5*-андрост-16-ена (20). Последующим гидриднш, восстановление-: соединения (19) сте-реоселективно превращал;! в 3<< -а;лшо-5»/ -акдростан-Г7«<-оя (12) (схе..;а 31,.,

- s -

Суш/арный выход целевого аяша (12) из эпиандростерона (2) составил 20£.

Стереоселективность процессов получения амина (12) устанавливали на основании анализа Я.1Р % спектров. Для получения стере-охакическа чистого образца Г7р -изомера, соединение (IS) восста-новливали алпиогидрвдом лития до Зое -ампно-^-андростан-Г?/» -ола (21) (схе^а 3). Сулирша шход амина (21) из эпиандростерона составил 36?.

2.1.4. Синтез 3р -шшно-5 <* -андростан-17« -ола из андроотерсна

Нами было показано,что а аналогичных для превращении эпиандростерона (2) условиях по иетоду Стрейтвизерра-Шеффара из андроотерона (22) образуется 3*-0-тозилокси-(23), 3^-азидо- (24) и 3 f -аьяЕощюизводше (25-26) (схе^а 4) ,. Для синтеза зпшарного при С*7 3f> - a;.3Ho-5<¿ -андростан-17о< -ола (25) исходили из 3/5 -азидо-5 <<-андростан-17-она (24), восстановлением которого боро-гадридом натрия до 17^ -спирта (27), последущэй элшеризадией

гидроксильной группы по ыетсду Латрелла-Лохауса и восстановлением 3 р -азлдо-17 и -ола (29) алгкогидридоы лития получали 3^ -амино-5* -андростан-Г7й тоя (25) (схеаа 4).

тезирован 3 ^ -агяшо-б* -андростан-17у5 -од (26).

Исходный, андростерон (22) был получен из эттакдростерона (2) двумя путями. Эпимеризация 3 ^-зздроксильной группы методов Латрел-ла-Лохауса позволила получить андростерон с 51,52-ным выходок в смеси с продуктами: р -эдшинирования - 5«г-андрост-2-ен-17-она (5), (выход 2Й), оксидения - -адцростандгон-3,17 (31) выход менее 156) (схеда 5). При обработке 3 ^ -дазилата апгавдростерона (3) ацетатом натрия и уксусным анпэдвдом в уксусной кислоте наряду о ацетатом аадростерона (32) (выход ^41$) .образуется Л 2-енон ,(5) о 56&-шгл выходом; последний -успешно йыл зцшганен дал дальнейших

Ковфщгрецая при С^ и. С17 эшыарны* З-аьашо-б ef-андростан-17-олов

Строение четырех изомеров З-аьшно-5 <х-андростан-17-ола (12, 21,25-26) хорошо согласуется с данными элементного анализа ИК-, к Агасс-спеятров. В ИК-спектрах гшинов присутствуют характеристические полосы, поглаиеная И ff2 2 ОН групп з интервале 338G-3I20

а 1650-I6C5 В аасс-спектрах наблюдаются интенсивные

гаги молекулярных ионов, отвечащие молекулярным массам этих соединенна: 276 [и-СИдТ*", 274[bi-%/+, 259 [U- VH3-CH3J и 256

[и-т^ог.

Доказательство конфигурации при (Г* к С4-' 3-ашно-5с< -андро-сгаи^ГТ-олов (12,21,25-26) получало на основании данных спектров ЖР %. Экваториальная ориентация заместителя при С^ в циклогек-саяовсц ядрз А. З^-аминсв (25-26) характеризуется наличием мульти-плнтоа аксиальннг 3<*-протонов при S 2,68 п.д., э аксиальных 3«<-а!лшах (12,21) сигнал экваториального 3^ -протона проявляется в вида уширенного сннглета при 5 3,18 ы.д* шириной на половине высота аг 3,1 Гц.

Анализ ЖР % спектров соединений (12,21,25-26) показал, что сигнал Г7р' -протсна в 17* -зшеценных стероидах - дублет ж находится в более слабом поле, а 17f -завещанных 17ы -протон -триплет и находятся э более сильной поле, чем I7yS-протона.

Характерны: для Ни -замещенных стероидов является наличие в JUP % спектре сигнала f- -протока с КССВ /н а5,86 Гц. В ЯМР % спектрах -эпиь:еров «-протон характеризуется КССВ J8,30 Гц. Хиг.згческгз сдвиги 18—СН^—групп в спектрах 17ы — замещенных стероидов слабонольнее ($ 0,63-0,79 ы.д.). Принимая зо вникание эти данные монно считать, что эиицервые при стероиды (12,25) относятся к 1?о< -згслещенпхгл, а стероида (21,26)'к 17р. -замещения:.:.

2.1.6. Сгнтез Зэ\ 1бр -дшашо-2р, 17/ -дагкцроксп-5* -щщро стана

С целью изучения влияния одновременного присутствия аьзшо-ж гвдроксигруш и в А и В $ кольцах на фармакологическую активность, нами осуществлен синтез неизвестного ранее За', 16р -диа-минсн2^, 17/6 -дигидрокси-Б*: -щщростана (33).

Осуществляя синтез амина (33), ш исходили из 5 "-аадрост--2-ен-17-она (5), который был получен по схеле 5 при кипячении 3 р -тозигоксЕ-5е< -андростан-17-она (3) с безводным ацетатов натрия в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного акпщрдда. При взаимодействии енона (5) с изо.ш^шпштрптоы, в приест стана трет, бутокевда калия в трет. бутиловом спирте ш получили 16-окс1к 5=/--андросто-2-ан-16Д7-даона (34) с 84*-ны;л выходом. Гццроброь:иро-вание л "-связи в океиые (34) в присутствии 1,3-дибро;.)-5,5-даме-тилщдантоЕна по ыетоду Фрида е Сабо привел к 16-окси?.2 3<* -брои--2 ^ -гндрокся-5 ^ -андростан-16,17-диока (35), При Кипячении последнего с азидом натрия в безводном Д.МА проходило замещение 3*--брома азвдионом без обращения конфигурации при С3 с образованием 3 о*" -ааидо-2 ^ -ала (36). Последующим взаимодействием соединения {Зфс избытком алшдогддрвда лития в безводном ТГФ достигали стере-■ специфическое восстановление -азида до 3«*-аминогруппы, а 16-~-вдрокешшино и 17-кетогруш до 16^ ,17^ -аминослзрта (33) (^хйма 6). .. [

Схема 6

Стереоселективность процессов получения амина (33) из г.етона (5) контролировали на основе данных ЯД5 ХН спектров, поэтту конфигурации заместителей при С2 и С3 не вызывала сомнений; по характеру сигналов 16«г- и 17у - протонов при 5 3,24 ы.д. в виде :.:уль?шлета в спектре ШР 1Н соединения (33), по аналогии с аьзшааи (8-9), определяли, что заместители при С16 и С^7 обладают ^ - конфигурацией. При этом было учтено доказательство конфигурации 16 /в -ацетила;лино-3 17^ -даацетокси-5 ¿-аццростана (10) рентгеноструктурным анализом.

2.2.1. Бекыановская перегруппировка 16-оксимов З^-гвдрокси- и 3* -метокси-б* -андростан-16,17-даонов

Бекиановская перегруппировка в прилозешш к раду стероидных кетоксимов открывает большие возможности. 16-Оксиш 3 ^ -гвдрокси-и Зы -кетокси-5* -авдростан-16,17-даонов (6-7) при обработке уксусным ангидридом в пиридине при комнатной теьшературь претерпевают беккановскую перегруппировку в 17-аза-#-гокоавдростан--16,17 -диоеы (37-38) (схема 7), строение_которых доказано на основе данных Я.3> % спектров. Спектры ЖР ХН соединений (37-36) характеризуются наличием сигналов от протонов при Схс з еиес квартетов: соединения (37) - £ 2,24 и 2,5С ы.д.,^^..17,55,^^-2,4 5,86 ГЦ, соединения (38) - 5 2,32 и 2,49 к.д., 7*^17,82, "" ■у з,42 и 5,61 Гц. Эти данные дает воз!.;охность, исключил, и:.

расс&оЯрёная' алтернативные структуры 16-аза- ^-го^остероидов, I торые теоретически могут возникать в ходе бекыановской перегруз ровки за счет ¡шграцйи к азоту С^ - радикала.

17-Аза-^ -томоандрйстаны (37-38) зшещие характер нмида. I становливаются алшогидридоы лития в ддэтиловоы эфире до Зу5-п кси- и 3«*-иетокси-17-аза-аГ-гомоандростаноЕ (33-40).

Из аминов (39-40) ацилированием хлороцетилхлоридоы в ДЖ присутствии бикарбоната натрия получены Л'-иоао- и У ,0-бисхло] цетилстеровды (41-43) (схема 7).

Схеш 7

П О

Селективный гидролиз слогноэфирной группы в соединение (4 приводящий: к образованию спирта (42), удалось осуществить кдп; нпеы в течение 10 шш с I н - водным раствором едкого кала в ь таколе. Полученные стероиды (41-43) легко вступают в реакцию I леофшгьного замещения хлора с 7-ми кратны:.! избытков тиосульфат

грия при кипячении в водном этаноле с образованием солей Бунте 1-46) с выходом 76,74 и 68? соответственно (схема Б).

хека 6

* Я

щ к=освми» чг к»вн,

45 №

46 К'-ЛСЬ

Соль Бунте (45) гидролизовали щелочью до амидотиола (47). пытка восстановления соли Бунте (45) аяшогидридоы лития в ТГ5 соответствующего аыинотиола (48) не увенчалась успехом, пос-цьку процесс сопровождается разрывом С- 3 связи и приводит к разованию этилалотностероида (49) (схема 9).

Стока 9

/

НЕДОМ'

г<5 Х= З^зА'а

Ц1 х-- $н

СНД*

Наблюдаемый процесс расщепления С- (> связи алшогядридом лития в ТЮ присущ такяе аавдотиолу (47). Встречным синтезом было синтезировано соединение по т.пл., ЙК-, ЯМР масс-спектрам идентичное соединению (49): ацилированиел а.;пка (39) уксусным ангидридом в пиридине получали 3 ¡¡> -ацетокси-17-ацетамвдо- ^-го^о-андростан (50), восстановление, которого алвкогидридом лития в ТГФ приводит к образованию соединения (49) (схега 9).

По-видимому, восстановительное расщепление связи С-$ в соединениях (45,47) происходит до иехакизглу нуклеофильного■замещения цри атоме углерода, приводя к образованию променуточного ацетаьз-да, который далее восстановливается избытком алю.:огидрида лития до соответствующего алкила'лша (49).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ШтШОШЧЕСНИХ ИСШЕГАНИЛ

Изучение фармакологической активности проводилось в Лаборатории фармакологии Всесоюзного 'научно-исследовательского хиглико--|ар:,:ацевтзческого института ал. г.Ордаоникцдзе, руководимой академиком АМН СССР ЫДЛ^ашковскш: аЕТиарит:лической. - хл.научн. сотр. Е.В.Доротниковой. Противоопухолевая активность изучена в лаборатории Химиотерапии опухолей, руководимой проф. Черновым: В.; научн.сотр. е.А.Ершовой. Радиозащитную активность изучали в дабо раторгщ & 23, Института биофизики КЗ СССР, руководимой проф. Черновы:« Г.А., ыл.научн.сотр. И.В.Боровковыы.

3.1. Антиаритмическая активность 3^ -гидроксн- и 3 «с -ь-етоксн-16^ -ш.ашо-5 ^ -андростан-1Ур -олов и эшд,:ерных при С3* и С17 З-амико-5 </ -акдростан--17-олов

Актиаркгслическую активность изучали у крыс са&цсв кассой 160-200 г баз наркоза. Соединения вводили внутривенно в изотоническом 0,9^-нс:.' растворе хлорида натрия.

Проведенная работа показала, что при активной арптши 16р --амино-З I , 17^ -дигддрокси-5^ -аадростан и его -метиловый эфир (8-9) и четыре теоретически возможных игомеров З-а^нно-5 « ~ -аццростан-17-ола (12,21,25-26), вводимых крысам в виде гвдро-хлорддов, развитие нарушения ритма сердца не предотвращает. Ами-воспирты (12,21,25-26) обладают определенной антиарятглической активностью, уступая однако известному препарату "этиозвн".

3.2. Противоопухолевая активность 16-ок«й,;ов --гидрокси и 3 -метокси-5 ^ -андростал-16,17--даонов

Исследования проводили на белых беспородных шшах-самцах весом 18-20 г при однократном введении внутрнбршинно (нерастворимые) в дозе 25 мг/кг в виде взвеси с Твзшом-80.

В результате исследований на кардиосаркоые Уолера ог.екш (6-7) вводимые в дозах 25 ыг/кг не активны. Повышение дозы вызывало острые токсичные явления, что приводило к гибели зевотных. На саркоме Иенсена соединение (6) действия не оказывало, в те. вре..:я как его -метиловый эфир (7) тормозил рост олузсоли па ЗЗЦ ' ^ %00 500 ' гшвопшх нет.

3.3. йдиозащитная активность (Р2А) Эх-а-лно-Х?* - и 174 -гдцрокси-5 к -адцростаков

Проводились сравнительные исследования с радаозапипш.^ сродством мексаминс;.: на белых беспородных мысах-самцах веса:.? 1В-2и г

аа 20 щш до острого / -облучения при введении гидрохлоридов (12а) и (21а) в I? водной растворе внутрибршишю. Так, в интервале доз 100-250 кг/кг смерть всех еивотных через 15-20 цщ на фоне судорог. Выраженной РЗА обнаружить не удалось.

вывода

1. На основе отечественного стероидного сырья - тигогенипа-- осуществлен синтез и изучена стерооселектявность процессов получения ряда неописанных 2,3- и 16,17-заиещенных а\шносшгргов

5 -аидростана и эшмерных при С3 и С17 З-амлко-5 < -акдростан--17-олов.

2. Заработан препаративный метод эшыеризации вторичной глдроксильной группы при С17 на стадии получения Зы - и 3^ -ами-по-5о< -аядростан-17* -ола.

3. Применением % ЛЛР - спектроскопии установлена конфигурация заместителей при С^, С^, С^ и С*7 алиноспиртов 5<*-андроста-нового ряда. Методом ректгеяо-структурного анализа исследована молекулярная структура 16^ -ацетилаыино-3^, 17^ -диацетокси-5*' --андроотана . ' ' и строго доказано приписиваеьая конфигурация заместителей.

4. Беккановской перегруппировкой 16-оксе.-ов 5 я -андростан--16,17-даонов - определена конфигурация 16-оксимов, в то se вре.'.х осуществлен переход от соединений 5 «с-андростана к представителям % -гоыоандростанового ряда: 3 f-гпдрокси- и 3 *-меток-си-17-аза-^-гоыоандростаны • " . : а их моно-, дп- ялорацетила^зк нопроизводные: 3 f-хлорацетокси-17-хлорацетила'.жно--, 3 f -гпдрск-си-17-хлорацетиламшю- и Зк-ыето:сси-17-хлорапетила;ли110-^-го:.:о-аидростаны. Показано, что последние легко вступают з реакцза Е^лео-^ильного замещения с тиосульфатом натрия с образованием соответствующих натриевых солей: ' А' ,0- [ (^-гетоандгюсгакД 1?--аса-(«; -оксоэгил)-3^ -окси-( ^ -о-чсоэтил)7бистиосер:юй ьислоты, i'-f(3 ^-гидрокси-^ -го:,;оандростанил)-Г?-аза- («< -оксоэтил)7 тис-серной кислоты, и -мэтокс!И-^-г2моаадроста1Шл)-17-аза-

( ^-оксоотнл)/ тиссерноЗ кислота. ; ■

5. Установлено, что восстановление Л' - [ (3-гддрокси-^ -го-цоацдростанил) -17-аза-(«' -оксоэтил)У тиосерной кислоты (45) алЕмогидрпдом лития в ТК> проходдт с разрывом С- У связи и приводит к образованию Зр -гддрокси-17-этилалшо-^-гомоавдростана.

6. Проведены исследования антиаритмической активности 3/*--гццроксп- и -:.:етокси-1б£ -ш.зшо-5ог -авдростан-17^ -слов и всех четырех изомеров при С и С*' З-а.мино-5 *-ацдростан-17-олов, которые показали слабую антиаритипческую активность. Изучена противоопухолевая активность 16-окспмов 3 р -гвдрокси- и 3 а- -ме-токси-5* -андростан-16,17-даонов и радиозащитная активность 3« --амино-5^ -андростан-17* - и Т7р -ола. ыаксныальная противоопухолевая активность 33# торможения. Выраженной радиозащитной активности исследованные соединения не обладают.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

I. А-'^иракашвлли Л.Ш., ¡Сладков В.И., Ллндеман С.В., Алексанян

1.1.С., Стручков Ю.Т., Суворов H.H. Синтез из этандростерона 16^--а'.:ино-3 л, 17$ -дигпдроксн-би -аццростана и структура его триацетата /УЕОрх', - 1390. - Т.ХШ, вш1.5. - C.IC52-I058.

2. Ашранаивнлл Л.Ш., |Сладков B.ILj. Меньшова Н.И., Кемертсллдзо Э.П., Суворов H.H. Синтез эшс,;ерных при С3 и С17 3-а..шно-5-аидро-стан-17-олов на основе тигогенина // Сообщ-АИ ГССР. - 1990.-Т.133, £ I. - С.85-88.

5«í - b(5Q(Wi¡?3cjo {¡Зг)бпЬЗо(^о&п1> UnSaQ'bo eaobo^oin

aanqoiiob bobjjsjS^oa« -[бпаа^Ьовдйо

aüncjobo 1990

Печатных д. 1,25 Учетно-издат. л. 1,22 Бесплатно

Заказ, SQÍ• Тирах 100'

" ...............""..... » ..... «ИГ

Типография управления хозяйственного обслуживания совпрофа Грузии, Тбилиси, ул.Грабоедова 19.

bij.áiíogboaginU ЬбЗддйбдет з<чОЬо)Ь^а&пЬ ЬйЗаоА»зас?чЬ

bfiüaao

¿j.o&ncjobn, JÍÍri5(4Q(J(43ob j, 19.