Синтез и свойства бета-модифицированных мезо-тетра-арил(гетарил)порфиринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

, НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ФІЗЇ^О-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ІМ. О.В. БОГАТСЬКОГО

Синтез та властивості /^-модифікованих л/а?0-тетраарил(гетарііл)порфіринів

02.00.10 - біоорганічна хімія, хімія природних та фізіологічно активних речовин

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

/

МАЛИНОВСЬКИЙ Володимир Леонідович

УДК 547.979.733

Одеса - 1998

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського Національної Академії Наук України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, академік НАН України

Андронаті Сергій Андрійович Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса; зав. відділом, директор Офіційні опопенти: доктор хімічних наук, професор

Швайка Олесь Павлович

Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Лш виненка НАН України, м. Донецьк; зав. відділом

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Кириченко Тетяна Іванівна

Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН Украї ни, м. Одеса; старший науковий співробітник Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

відділ хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічний сполук, м. Київ

Захист відбудеться “12” травня 1998 р. о 14 гол, на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 05.14.02 у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України за адресою: 270080 Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Фізико-хіміч-ного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, 270080 Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

Автореферат розісланий “ ” квітня 1998 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради .

кандидат хімічних наук ______________________________________Литвінова Л .О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Порфіритові сполуки є найбільш поширеними пігментами у природі. Дослідження структури та властивостей порфіринів, що проводяться у численних хімічних, біологічних та фотофізичних науковігх лабораторіях світу, традиційно спрямовані на вивчення процесів фотосинтезу, фіксації та перенесення кисню, активації кисню з метою отримання модельних фотосинтетичних систем, замінювачів крові та ефективних каталізаторів. Нові напрямки дослідження, що з’явилися і поширюються останнім часом, пов’язані з мікроелектронікою: фільтри, сенсорні прилади, оптична пам’ять, рідкі кристали, сонячні батареї, а також з медициною: антивірусні та антнракові препарати, сенсибілізатори фотодинамічної терапії. Поряд з природними порфіринами все частіше об’єктами досліджень є синтетичні порфірини, до яких належать л/сзотетраарилпорфірини.

Сполуками цього ряду, що найбільш активно досліджуються,. є комерційно доступні лїезо-тетрафенілпорфірин (ТФП) та л/езо-тетра(4-пірндил)порфірин (Т4ПП). Відомо про цілий ряд похідних ТФП з різними замісниками у фенільних кільцях, але така модифікація не має значного впливу на властивості макроциклічної системи.

При модифікації в /?-иірольні положення відбувається більш суттєвий вплив структурних змін на електронний стан макроциклу, що знаходить відображення в основних властивостях сполук - окислювально-відновних та кислотно-основних, стійкості металокомплексів, фотофізичних характеристиках; і дозволяє наблизитися до тих вимог, що висуваються медичними фахівцями та фотофізиками.

Відомо про похідні ТФП з різними функціональними групами у макроциклі, але про /^-модифіковані похідні Т4ПП та інші д/езо-тетрагетарилпорфірини повідомлень немає. Останнім часом саме .«езо-тетрагетарилпорфірини привертають увагу вчених завдяки їх здатності утворювати водорозчинні форми шляхом кватернизації периферійних атомів азоту. Здатність цих сполук до різних видів взаємодії з ДНК обумовила пошук антивірусних та антиракових препаратів, зондів і фотосенсибілізаторів на їх підставі.

Успіхи у модифікації л«,'зо-тетраарил(гетарил)порфірннів є запорукою подальшого розвитку згадуваних вище напрямків досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами , планами, темами. Тема дисертації пов’язана з наукововимн темами: “Направлений синтез мезо-заміщених порфіринів з метою пошуку лікарських засобів та каталізаторів окислювально-відновних реакцій” (тема № 582, наказ ОДУ № 209818 від 23.12.1994) та “Цілеспрямований пошук нових біологічно активних речовин серед модифікованих синтетичних мезо-заміщених порфіринів” (тема № 692, наказ ОДУ № 526-18 від 19.04.1997).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи полягала в отриманні та вивченні властивостей нових /^-модифікованих похідних ліі?зо-тетраарил(гетарил)порфіринів. Завданням дослідження стало розроблення нових підходів щодо отримання мезо-тетра-арил(гетарил)порфіринів з нітро- та формільною групами, 2,3-дизаміщених та хлоринових похідних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано /^-заміщені похідні рядул/езо-тетрагетарилпорфіринів - 2-нітро-5,10,15,20-тетрагетарилпорфірини.

Наведено приклад застосування та перспективи використання реакції вікаріоз-ного нуклеофільного заміщення водню до 2-нітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфіринів, що приводить до утворення 2,3-дизаміщених похідних.

Розроблено загальний непрямий метод введення формільної групи у иезо-тетра-арил(гетарил)порфіршш, внаслідок якого вперше з’явилася можливість отримання Д/3‘-дкформіл-.иезотетраарнлпорфірината /?-форміл-л/езо-тетрагетарилпорфірина.

Отримано низку ліезо-тетрагетарилхлоринів.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано ряд методів щодо модифікації луезо-тетраарил(гетарил)порфіринів, котрі приводять до принципово нових порфіринових сполук.

Особистий внесок здобувача. Експериментальну частину роботи, аналіз спектральних досліджень та з’ясування будови отриманих сполук виконано особисто автором.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися на Першій міжнародній конференції з біокоординаційної хімії (Іваново, Росія, 1994), VII Міжнародній конференції з хімії порфіринів та їх аналогів (Санкт-Петербург, Росія, 1995), Українській конференції з хімії азотовмісних гетероциклів (Харків, Україна, 1997).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 статті та тези доповідей на двох міжнародних та українській науковій конференції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, чотирьох розділів, а також висновків. Робота подається на 110 сторінках, містить 9 таблиць, 5 рисунків та список 125 використаних літературних джерел. Перший розділ присвячено огляду літератури з хімії /3-модифікованих-,мезо-арші(гетарил)порфіринів. У другому розділі описані результати щодо одержання /йіітропохідннх мезо-тетраарил(гетарил)порфіринів. Наступний розділ присвячено модифікації пор-фіринового макроциклу за допомогою реакцій нуклеофільного заміщення: показана можливість використання реакції вікаріозного нуклеофільного заміщення водню для /3-нітрозаміщених порфіринових сполук та розроблено загальний метод введення фор-

мільної групи у л(езо-тетраарилпорфіринп і жезо-тетрагетарилпорфірини. У четвертому розділі наведені дані з отримання низки відновних порфіринових сполук як у вигляді вільних основ, так і у вигляді металокомплексів з оловом та германієм.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єктами дослідження даної роботи є 5,10,15,20-тетрафенілпорфірил (1),

5.10.15.20-тетра(4-піридил)порфірин (2), 5,]0,15,20-тетра(3-піридил)порфірин (3),5,10,

15.20-тетра(6-хінолінил)порфірин (4), які одержували за реакцією Ротмунда конденсацією піролу з відповідними альдегідами. Мідні (1а - 4а) та цинкові (16 - 46) комплекси отримували з вільних основ і ацетатів металів стандартними методами.

Відсутність уЗ-модифікованих-.«езо-тетрагетарилпорфіринів зумовлена неефективністю реакцій електрофільного заміщення, що добре розроблені та традиційно використовуються для модифікації лгезо-тетраарилпорфіринів, через дезактивуючий ефект гетарилзамісників. Тому наш підхід було побудовано на використанні реакцій радикального та нуклеофільного характеру.

Як відомо, введення нітрогрупи за допомогою діоксиду азоту в аліфатичні сполуки є радикальним процесом, що дозволяло сподіватися на успіх за умов використання цього методу для гетарилпорфіринів.

Наш експеримент почався з застосування цього методу для металокомплексів ТФП. Доведено, що реакцію нітрування доцільніше проводити за умов концентрації вихідних речовин у межах 6х10'3 моль/л та двократним надлишком діоксиду азоту при кімнатній температурі. За даних умов відбувалося кількісне утворення мононітропо-хідного - 2-нітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоміді (5а). Вільну основу 2-нітро-

5,10,15,20-тетрафенілпорфірин (5) - отримали деметалюванням (5а) сумішшю концентрованої сірчаної кислоти та трнфтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом 20 -30 хвилин з виходом 98 %.

Аг

Аг

1. [Ї-Нітропохідні д!ез«-тетраарил(гетарил)порфірипів.

Наш інтерес до синтезу Д/Г-динігро-л/езо-тетрафенілпорфіринів зумовлений розробленим нами методом введення формільної групи за допомогою отне-заміщеня нітрогрупи (див. далі)

(1а) (5) М=2Н порфірини

М=Си; М=йі;М=2ІІ

Одержання мідних комплексів ДД’-динітро-ліезо-тетрафенілпорфіринів полягало у наступному нітруванні мононітропохідних в умовах, знайдених щодо введення нітрогрупи в сполуку (1а). У випадку мідних комплексів розділення динітрозаміщених ізомерів не стало можливим через їх близьку хроматографічну рухливість. Розділення динітропохіднігх здійснювалося нами шляхом використання їх як у вигляді вільних основ, так і у вигляді цинкових комплексів. Будову одного з ізомерів з’ясовано за допомогою спектроскопії ПМР - як 2,12-динітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфірин (6).

7.61-7.85 м (м- и п- феніл.)

Першим представником д/езо-тетрагетарилпорфіринів, використаним для вивчення реакції нітрування був Т4ПП (2). Але спроба нітрування мідного комплексу (2а) в умовах, які були знайдені щодо комплексу (1а), призвела до негативного результату. Були відсутні навіть сліди нової речовини. З метою з’ясування принципової можливості застосування цього методу до гетарилпорфіринів ми простежили реакцію на мідному комплексі 5-(6-хінолінил)-10,15,20-трифенілпорфірину, отриманому засобом змішаноальдегідного синтезу, а потім на комплексі (4а) і встановили, що

застосування значного надлишку діоксиду азоту не призводить до руйнування макроциклу, як це відбувається при нітруванні комплексу (1а), а супроводжується появою продуктів моно- та дизаміщення. Нами знайдено умови (20-30 мольний надлишок діоксиду азоту, 5-10 хвилин) для отримання 2-нітро-5,10,15,20-тетра(4-пі-ридил)порфінатоміді (7а), 2-нітро-5,10,15,20-(3-тридил)порфінатоміді (8а), 2-нітро-

5,10,15,20-тетра(6-хінолінил)порфіринатоміді (9а) з добрими виходами продуктів.

Деметалювання сполук (7а-9а) концентрованою соляною кислотою з утворенням відповідних вільних основ (7-9) відбувається за 2 хвилини при 65-95 °С з високими виходами продуктів.

Сполуки (7-9) синтезовані вперше і являють собою перші /?-заміщені мезо-тетрагетарилпорфірини. Будову мононітропохідних підтверджено даними спектрів ПМР, ЕСП, 14 та мас-спектрів.

2. Модифікація нітрозамішеннх .мез»-тетраарил(гетарил)порфіриііів 2.1 Реакція вікаріозного нуклеофільного заміщення водню у 2-нітро-5,10,15,20-тетраарнлпорфірішах

Вікаріозне нуклеофільне заміщення водню (ВНЗ) уявляє собою новий загальний процес заміщення водню карбаніонами у нітроароматичних і деяких ароматичних гетероциклічних сполуках, що становіггь метод прямого введення а-функціональнозамі-щених алкільннх груп в ароматичне кільце. Головна ідея полягає в тому, що атакуючий

карбаніон містить в собі добру відхідну групу, тому з проміжного сг-комплексу відходить не гідрид-іон, а протон, і утворюється проміжний ег-комплекс, який після підкис-

Нй

V

И У

І!

II

/,

І + с-у г

X

N0,

СТ-КОМПЛСКС І

ст-комплекс II

лення перетворюється в кінцевий продукт.

Дана методологія, що була запропонована групою відомого польського вченого М. Макоша, знаходить все більше застосування при модифікації тіазолів, акридинів, бензотиазолів і т.ін. Нами визначено, що метод є ефективним щодо модифікації /?-нітропорфіринів і приводить до 2,3-дизаміщених похідних.

Як модельні сполуки, з метою вивчення можливостей застосування цієї методології до порфіриновнх речовин, було відібрано 2-нітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфірин (5) та його мідний (5а) і цинковий (56) комплекси, синтез яких наведено вище. В якості нуклеофіла було використано карбаніон, що генерується in situ з бромометил-ш/ю-толілсульфону у ДМСО при наявності надлишку гідроксиду калію. Його вибір був обумовлений відносною стабільністю до автоконденсації та ефективністю у реакціях з більшістю нітроаренів. У ході роботи було виявлено, що максимальні виходи продукту отримані в умовах проведення реакції при 20-25 °С протягом 50-60 хвилин.

У разі вихідного цинкового комплексу вихід 2-нітро-3-тозилметил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинку (106) склав 83 %, а в разі мідного комплексу очікуваний продукт - 2-нітро-3-тозилметил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатомідь (10а) отримано з 79 % виходом. Реакція з вільною основою також приводила до продукту ВНЗ - 2-нітро-

3-тозилметші-5,10,15,20-тетрафенілпорфірнну (10), проте з виходом 21 %. Вільна основа одержана з кількісним виходом під час деметалювання металокомплексів (10а, 105).

Будова отриманігх сполук встановлена на підставі данігх 14 та ПМР спектроскопії, мас-спектрометрії (рис. 1).

(10): 450(4.70); 543(3.90); 585(3.45); б 38(3.40); 699(3.84) 7.15-7.82 м

Рисунок 1. Деякі дані спектрів ПМР, 14 и ЕСП речовин (10), (10а) и (106).

Отримані сполуки є 2,3-дизаміщеними похідними. Треба зазначити, що паралельно з нашою роботою щодо застосування нуклеофільних агентів до нітропохідних порфіринів, з’явилося декілька праць дослідників з Австралії з приводу використання кисневмісних нуклеофілів, літійорганічних реагентів і реактивів Грнньяра до металокомплексів сполук (5), в яких спостерігалося «не-заміщення нітрогрупи.

Особливістю отриманих сполук є наявність поряд з и/еда-фенільними двух замісників в одному з пірольннх фрагментів, що відбивається в спектральних властивостях цих сполук. Так, електронні спектри отриманих сполук мають хлориноїдний тип зі значним батохромним зміщенням смужки Соре (до 30 нм) та полос у видимій області (до 45 нм) порівняно з вихідними нітросполуками та незаміщеним ТФП.

У роботі 1992 року наводилися характеристики похідних 5,10,15,20-тетрафеніл-порфірина, що містять у макроциклі одночасно нітро- і метильну групи. У зазначених сполуках ці групи розташовані в протилежних, або сусідніх пірольних фрагментах. Єдиним відсутнім ізомером був 2-нітро-3-метил-5,10,15,20-тетрафенілпорфірин. Нами здійснено синтез цього ізомеру.

При обробці комплексу 2-нітро-3-тозилметил-5,10,15,20-тетрафенілпорфіна-томіді (Юа) гідросульфідом натрію у ДМСО відбувалося відновне елімінування тозильної групи з утворенням 2-нітро-Зметил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоміді (11а) з виходом 63 %.

(10а)

І^аНБ/ОМБО

> РЬ

л- РЬ 7.70-7.83 м (12Н, м-, п- феніл.)

'/ оісоіл., ІОХЛ л

К02 ПМРІМС (11):

-2.11 с (2Н, N11), 2.33 с (ЗН, СН3)

(11а) М=Си (11) М=2Н

8.15-8.30 м (8Н, о- феніл)

8.72-8.95 м (6Н, Ц7А12.13.17.18 п;рол.)

[М+] = 673(100%)

РЬ

Будова утвореного мідного комплексу 2-нітро-3-мепш-5,10,15,20-тетрафенілпорфірину і відповідної вільної основи (11), що отримана деметалюванням комплексу (11а) концентрованою сірчаною кислотою з виходом 92%, підтверджена методами мас-спект-рометрії, ГЧ і ПМР спектроскопії.

Потрібно зазначити, що застосування вікаріозного нуклеофільного заміщення водню до 2-нітро-порфіринів, приводить до 2,3-дизаміщенних похідних. Зміни, що спостерігалися у спектральних характеристиках цих сполук, збільшують їх значення для вивчення впливу непланарності порфіринового циклу на його фотофізичні властивості, а також для дослідження 2,3-дизаміщених похідних як фотосенсибілізаторів у методі фотодинамічної терапії.

Д-Форміл-л/ез«-тетраарилпорфірини являють собою досить важливі об’єкти досліджень. З праць 3.1. Жиліної з співпрацівниками та інших дослідників відомо, що при формілюванні за Вільсмаєром л/сзо-тетраарилпорфіринів поряд з моноформіл-похідними утворюється лише до 2-5% диформілпохідних. До того ж, розділення можливих ізомерів стримувалось певними складнощами, через це з’ясувати структури не проводилося.

Неефективність реакції Вільсмаєра для введення альдегідної групи у л/езо-тетра-гетарилпорфірини викликана дезактивацією макроциклу до електрофільної атаки через наявність гетарилзамісників.

Нами розроблено метод непрямого введення формільної групи у л/езо-тегра-арил(гетарил)порфірини, виходячи з металокомплексів їх /?-нітропохідних, шляхом юне-заміщення нітрогрупи на нітрометильну з окисленням останньої до альдегідної групи.

2.2. Загальний спосіб для введення формільної групи у лі£30-тераарил(гетарил)порфіриіш

N0.

л ,

О

н

Аг

Аг

Аг

Серед порфірииових сполук за модельні було вибрано 2-иітро-5,10,15,20-тетра-фенілпорфінатомідь (5а) та 2-нітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинк (56), які приводилися нами вище.

Ми припустили, що подібно взаємодії металокомплексів 2-нітро-5,10,15,20-тетрафенілпорфірина з бромометил-дарт-толілсульфоном, при використанні нітромета-ну повинен утворюватися відповідний (х-адукт. Нітрометильний радикал не містить в собі добре відхідної групи, тому стабілізація а-адукту можлива не за механізмом ВНЗ, а під дією кисню повітря або іншого окисника. Але відмінною ознакою порфіринів від інших ароматичних сполук є збереження ароматичності я-електронної системи при відновленні окремих дільниць макроциклу (хлорини, бактеріохлоршш, ізобактеріо-хлорини), тому після відповідної обробки сг-адукту можливе утворення хлоринового інтермедіату - попередника нітрометильного похідного. Експериментальна робота у даному напрямі надала слідуючи результати.

Атака нуклеофільної частки проходить в Д-положення, сусідпс з нітрогрупою, що узгоджується з даними робіт, в яких атака кисневмісних нуклеофілів, літійорга-нічних реагентів та реактивів Гриньяра, а також бромометил-оара-толілсульфону у реакції ВНЗ спрямована у це положення. ст-Адукт, що утворюється, після підкислення приводить практично з кількісним виходом до /я/хн/с-ізомеру 2,3-дигідро-2-штро-3-ніт-рометил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинку (126). Процес утворення сполуки (126) повністю відповідає даним роботи Крослі, де було здійснено детальний аналіз ізомерії 2,3-дигідро-2-нітро-3-метил-5,10,15,20-тетрафенілпорфіринів, що утворюються внаслідок взаємодії нікелевого комплексу нітропорфірина з реактивами Гриньяра та літій-органічними сполуками, і визначено /иране-розміщення нітро- та алкільної груп. Поряд з /ирднс-хлорином ми спостерігали утворення до 5-10% ще однієї речовини. Аналіз спектрів ПМР останньої не проводився через неможливість відокремити сполуку у чистому стані у достатній кількості з причин нестійкості. Але практично однакові ЕСП цієї сполуки та хлорину (126) (наведено відносні інтенсивності полос), та ідентичні

продукти подальших перетворень дозволяють припустити структуру даної речовини як і/мс-2,3-дигідро-2-нітро-3-нітромстил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинк.

590 (0.51); 612(1)

Елімінування азотистої кислоти повільно (дві доби) проходить при наявності хлоринів у розчині (хлороформ, толуол, етанол). При нагріванні розчинів отримати хлоринів вище 60°С або при їх проходженні крізь силікагель, процес елімінування азотистої кислоти значно прискорюється. Кількісне елімінування азотистої кислоти з транс-'/.лорину (126), котрий переважає у суміші, визначає високий загальний вихід 2-нітрометил-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинку (136), що далі кількісно окислюється до 2-форміл-5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинк (146). Перетворення (/ис-хлорину проходить повільніше і, поряд з утворенням відомого формілпорфірину (146), супроводжується утворенням до 30% побічних речовин. Деметалювання порфіринів (136) і (146) мурашиною кислотою приводило до 2-нітромегил-5,10,15,20-тетрафенілпор-фірину (13) та 2-форміл-5,10,15,20-тетрафенілпорфірину (14). Спектральні характеристики альдегідів (14, 146) відповідали тим, що наводяться у літературі.

Нітрометильне похідне (13) та його цинковий комплекс (136) отримано вперше. Будова доведена на підставі даних спектрів ПМР та ЕСП, 14 та мас-спектромегрії, даних елементного аналізу.

Метод, що описано вище, ми застосували для 2-нітро-5,10,15,20-(4-піридил)пор-фінатоцинку (76) та 2-штро-5,10,15,20-(4-піридил)порфінатоміді (7а) і вперше отрима-

ли 2-форміл-5,10,15,20-(4-піридил)порфінатоцинк (156) та 2-форміл-5,10,15,20-(4-піридил)порфінатомідь (15а). Суттєвих відмінностей у проходженні реакції у випадку гетарилпорфірину від металокомплексів 5,10,15,20-тетрафенілпорфірину немає. Утворення хлоринових похідних та продуктів з нітрометильною групою фіксується методом електронної спектроскопії. (Рисунок 2)

А

/\

/ ч/

6)

560 611 нм

І \

\

■в)

л І \ : \

І

543 576 їм

569 514 вч

Рис.2 Електронні спектри поглинання

а) - нітропорфірин (76); б) хлоринові шггермедіаги;

в) - нітрометильна похідна; г) формілпорфірші (156)

Але виділити у чистому вигляді металокомплекси 2-нітрометил-5,10,15,20-тетра(4-піридил)порфірину не вдалося через легкість їх окислення до альдегідів.

Наявність формільної групи підтверджується даними ПМР та 14 спектроскопії (9.33 с (1Н, СОН); 1658 см'1 (С=0); [М]*=646 (100%)). На введення формільної групи безпосередньо у макроцикл вказує загальне ускладнення сигналів Д-пірольшгх протонів з синглетом у області 8=9.28 м.д., що відповідає протону, який знаходиться поруч з нітрогрупою, а також підвищення відносної інтенсивності першої полоси у ЕСП, що свідчить про введення електроноакцепторного замісника у макроцикл. (рис. 2)

Групи Г.В. Пономарьова та К.М. Сміта проводили дослідження з поліформі-лювання /?-октаалкіл порфірин і в і знайшли можливим застосування комплекса Вільс-маєра для цієї мети. У разі ж .«езо-тетраарилпорфіринів, за даними наукових праць, утворення Д/Г-диформіл-ігезо-тетраарилпорфіринів не перевищує 2-5%.

При використанні розробленого нами “нуклеофільного” методу до 2,12-динітро-

5,10,15,20-тетрафенілпорфінатоцинку (66) ми отримали цинковий комплекс диформіл-порфірину з виходом 60%. Деметалювання цинкового комплексу (166) мурашиною

■

кислотою привело до вільної основи 2,12-диформіл-5,10,15,20-тетрафенілпорфірнну (16) з 95 % виходом.

(6)

3. Отримання хлоринових похідних .«ез0-тетраарнл(гетарнл)порфіринів.

Науковий інтерес до хлоринових похідних л/езо-тетраарилпорфіринів обумовлений нещодавною появою праць щодо застосування у клінічній практиці хлоринових похідних цього ряду у методі фотодинамічної терапії (ФДТ). мезо-Тетрагетарилхлорини визначаються як перспективні для подібних досліджень завдяки відомій здатності водорозчинних форм відповідних порфіринових сполук «пізнавати» певні фрагменти ДНК. Комплекси олова і германія з тетраазамакроциклічними та порфіриновими лігандами привертають увагу в зв’язку з виявленням їхньої активності при лікуванні гемолітичної хвороби новонароджених, гіпербілірубінемії різного походження, а також ракових захворювань методом ФДТ.

Класичною роботою отримання хлоринових похідних є дослідження Г. Уайтлока, в якому розглядається діімідне відновлення як 1,2,3,4,5,6,7,8-октаетилпорфірину, так і .кезо-іе'графенілпорфірину. Ми застосували даний метод з метою відновлення вільних основ .кезо-тетраарил(гетарил)порфіринів (1-4) та їх комплексів з оловом (Ів-4в) і германієм (1 г-4г). Також було розглянуто введення олова і германія у хлоринові похідні.

Під час роботи виявлені деякі закономірності. Здатність утворення хлоринових похідних у ряду вільних основ сполук (4)-(1)-(3)-(2) зменшується. Відновлення вільної основи хінолінилпорфірина (4) до хлорину (17) м’яко відбувається у піридині при температурі 95-100°С протягом 3 годин за умов використання меншого, порівняно з відновленням ТФП, надлишку відновника (4 моль). Піридилпорфірини відновлюються складніше, наприклад, для отримання ліезотетра(З-піридилхлорину) потрібно більше часу і значніший надлишок відновника (10 годин, 8 моль).

Умови введення олова у порфіриновий цикл (5пСЬ, оцтова кислота, 120°С) дали змогу отримувати олов’яні комплекси хлоринів введенням відповідного металу у

вільну основу хлорина (17-19), поряд з відновленням металопорфіринів до мета-лохлоринів. Коли же здійснювали введення германію у хлоринову структуру за умов, що були застосовані для отримання германійпорфіринів (СеСЦ, хінолін, 220 °С), отримували Ое-порфірини, тобто хлорини окислювалися за даних умов. Цим пояснюється, що германієві комплекси хлоринів отримували тільки шляхом відновлення діімідом відповідних германійпорфіринів (1г-4г).

Якщо відновлення олов’яних комплексів добре здійснювалося при 90-100 °С в піридині, то германійхлорини отримували з добрим виходом при 135-145 °С у 2,6-лу-тидині. Порядок здатності до відновлення діімідом, наведений для вільних основ, повторюється для їхніх металокомплексів.

За ходом реакції спостерігали через положення полос та змінами їх інтенсивностей у електронних спектрах поглинання: про появу хлоринів або їхніх металокомплексів свідчать сигнали в області 645-655 нм та 620-630 нм відповідно, про перевідновлення металопорфіринів до бактеріохлоринів та ізобактеріохлоринів - полоси в області 745785 та 608-613 нм відповідно.

Аг

// \\ ч=/ (19)

М=2Н (17-20)

М=8п(ГУ) (17а-20а)

М=СЗе(ІУ) (176-206)

Хлоринові похідні гетарилпорфірина (2) та його металокомплексів виділити в індивідуальному стані не вдалося, а сполуки 5,10,15,20-тетра(6-хінолінил)хлорин (17);

5,10,15,20-тетра(3-піридил)хлорин (18); 5,10,15,20-тетрафенілпорфірин (19) та їх олов’яні (17а-19а) і германієві (176-196) комплекси були отримані в індивідуальному стані і охарактеризовані спектрами ПМР, 14, ЕСП та мас-спектрами (деякі дані наведені у таблиці 1)

Характерним для спектрів ПМР хлоринів, а також їхніх комплексів з оловом та германієм, є поглинання протонів відновленого подвійного зв’язку коло 4 м д. і , як наслідок порушення симетрії', перетворення синглету /3-пірольних протонів у групу мультиплетів в області 9 м.д. Сигнали внутрішніх >ІН-протонів вільних основ хлоринів зміщені на 1 м.д. у більш слабкіші поля порівняно з відповідними порфіринами.

№ спо- луки ЕСП в СНСЬ, макс. (нм) (^ е) Сигнали протонів макроциклу у спектрах ПМР, м.д.

4 424(5.76) 518(4.30) 555(4.06) 593(3.86)651(3.76) -2.58 с (2Н, КН-внутр), 8.78 с (8Н, н2-3'7"8’12^'17'18 пірол.)

17 424(5.51) 520(4.27) 549(4.14) 601(3.88) 654(4.57) -1.28 с (2Н, МІ-внутр), 4.22 с (4Н, Н*'3 пірол.), 8.40-8.70 м (6Н, Н7Л'2Л ,'17Д8 пірол.)

4в 432(5.74) 524(3.61) 563(4.32) 604(4.15) 9.25 с(8Н,Ну;/”№и’П-,!іпірол.)

17а 425(5.19) 570(3.73) 600(3.87) 630(4.26) 4.38 с (4Н, Ни пірол.), 9.05-9.20 м (6Н, н7,8,12,13.17,18 пірол }

4г 427(5.75) 557(4.48) 597(3.98) 9.07 с (8Н, н2л7'А12'1-,',7'11( пірол.)

176 425(5.34) 556(3.88) 596(3.94) 625(4.23) 4.27 с (4Н, Н23 пірол.), 9.08-9.12 м (6Н, тт7,8,12,13,17,18 • л ч Н ’ пірол.)

Таблиця 1. Дані спектрів ПМР та ЕСП для гетарилпорфірину (4), його комплексів з оловом (4в) та германієм (4г) і відповідних хлоринових похідних (17, 17а, 176).

Водорозчинні форми гетарилпорфіринів, хлоринів та їх металокомплексів отримані кватернизацією периферійних атомів азоту л/езо-замісішків метиловим ефіром /кг/«ї-толуол сульфокислоти у нітрометані або у диметилсульфоксиді за стандартними методами.

ВИСНОВКИ

1. Вперше синтезовані представники /ї-заміщених-л/езо-тетрагстарнл порфірині в: 2-нітро-5,10,15,20-тетра(4-піридил, 3-піридил, 6-хінолінил)порфірини.

2. Реакція вікаріозного нуклеофільного заміщення водню в 2-нітро-5,10,15,20-тетраарилпорфіринах приводить до утворення 2,3-днзаміщених похідних.

3. Внаслідок використання розробленого нами загального непрямого способу введення формільної групи у .ч(''іотетраарил(гетарил)порфірини вперше стало можливим отримання диформіл-л/езотетрафенілпорфірину та 2-форміл-5,10,15,20-тетра(4-піридил)порфірину.

4. Методом діімідного відновлення порфіринів та їх металопохідних отримано ряд жезо-тетраарил(гетарил)хлоринів та іх олов’яні і германієві комплекси.

5. Кватернізацією периферійних замісників одержані водорозчинні похідні низки ліезо-тетрагетарилпорфіринів і л/езо-тетрагетарилхлорннів та їх металокомплексів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1. Малиновский В.Л., Водзинский СВ., Жилина З.И., Андронати С.А., Мазепа А.В. Порфирины и их производные XVIII. Викариозное нуклеофильное замещение водорода в 2-нитро-5,10,15,20-тетрафенилпорфирине // ЖОрХ. - 1996. - Т.32. -Вып.1. - С.119-123.

2. Водзинский С В., Малиновский В.Л., Жилина З.И., Мазепа А.В., Андронати С.А. Оловянные и германиевые комплексы мезо-тетра(6-хинолинил)хлорина // Укр. хим. журн. - 1997. - Т.63, №1. - С.43-48.

3. Малиновский В.Л., Водзинский С.В., Жилина З.И., Андронати С.А. Синтез 2-нитро-

5,10,15,20-тетрагетерилпорфирішов. // Доповіді Національної академії наук України. - 1997. -№12. - С.143-146.

4. Малиновський В.Л., Жиліна З.І., Андронаті С.А. Загальний спосіб для введення формільної групи у мезо-тетраарил(гетарил)порфірини // Тези доповідей Української конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів”. - Харків. - 1997. - С.17.

5. Малиновский В.Л., Водзинский С.В., Жилина З.И. Оловянные и германиевые комплексы синтетических хлоринов // Тезисы докладов Первой международной конференции по биокоординационной химии. - Иваново. - 1994. - С.134.

6. Малиновский В.Л., Водзинский С.В. Андронати С.А., Мазепа А.В. Викариозное нуклеофильное замещение водорода в 2-нитро-5,10,15,20-тетрафенилпорфирине // Материалы VII Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов. Санкт-Петербург. - 1995. - С.43.

АНОТАЦІЯ

Малиновський В.Л. Синтез та властивості /?-модифі кованих мезо-тетра-арил(гетарил)порфіринів. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія, хімія природних та фізіологічно активних речовин - Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Бо-гатського Національної Академії Наук України, Одеса, 1998.

Дисертація присвячена новим /3-модифікованим л/сзо-тетраарид(гетарил)пор-фіринам (моно- та 2,3-дизаміщеним, хлориновим похідним; арил: феніл, 4-піридил, 3-піридил, 6-хінолінил).

Розроблено синтетичні шляхи, що є загальними для л/езо-тетраарилпорфіринів та ліезо-тетрагетарилпорфіринів.

Ключові слова: порфірини, хлорини, л/езо-тетраарилпорфірини, водорозчинні порфірини, нуклеофільне заміщення, формілювання.

АННОТАЦИЯ

Малиновский В.Л. Синтез и свойства /^-модифицированных д/езо-тетра-арил(гетарил)порфиринов. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ. - Физико-химический институт им. А.В. Богатского Национальной Академии Наук Украины, Одесса, 1998.

Диссертация посвящена новым /^-модифицированным .мезо-тетра-арил(гетарил)порфиринам (моно- и 2,3-дизамещенным, хлориновым производным; арнл: фенил, 4-пиридил, 3-пиридил, 6-хинолинил).

Разработаны синтетические подходы, которые являются общими для мезо-тетраарилпорфиринов и .кезо-тетрагетарилпорфиринов.

Ключевые слова: порфирины, хлорины, д«езо-тетраарилпорфирины, водорастворимые порфнрины, нуклеофильное замещение, формилирование.

ANNOTATION

Malinovskii V.L. Synthesis and properties of Д-modified me.vo-tetraaryl(hete-ryl)porphyrins. - Manuscript. Dissertation for candidate’s degree in chemistry by speciality

02.00.10 -bioorganic chemistry, chemistry of natural and physiologically active substances. -A.V. Bogatsky Physico-chemical institute of National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 1998.

Dissertation is devoted to new p-modified /ne.s'o-tetraaryl(hetery] (porphyrins (mono-and 2,3-disubstituted, chlorin derivatives, aryl: phenyl, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 6-quinoIinyl).

General synthetic approaches for /J-tetraaryl(heteryl)porphyrins were developed.

Key words: porphyrins, chlorins, /weso-tetraarylporphyrins, water soluble porphyrins, nucleophilic substitution, formylation.

Підписано до друку 08.04.98. Формат 60x90 1/16 Умови, рук. арк. 1.0 Наклад 100 прим. Видруковано у Поліграфічному центрі Систсма-Сервіс. Одеса 270078, Вул. Космонавтів 34, офіс 111.