Тетра(мезо-арил)порфирины с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла и их металлокомплексы - новые гибридные антиоксиданты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РОЧЕВА Татьяна Кирилловна

ТЕТРА(М£30-АРШ1)ИОРФИРИНЫ С ДИИЗОБОРНИЛФЕНОЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ НА ПЕРИФЕРИИ МАКРОЦИКЛА И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ - НОВЫЕ ГИБРИДНЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 ПАР 2015

005561281

Иваново 2015

005561281

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Белых Дмитрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, старший научный сотрудник

Ведущая организация:

Орлов Владимир Юрьевич

ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова», зав. кафедрой общей и биоорганической химии, г. Ярославль

Любимцев Алексей Васильевич ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет», г. Иваново

ФГБУН «Институт элементорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН», г. Москва

Защита диссертации состоится «27» апреля 2015 г. в . на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, Шереметьевский пр., д.7, тел.(факс) (4932)32-54-33, e-mail: dissovet@isuct.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.isuct.ru при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет».

Автореферат разослан <о6» Af&jX1^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.063.01, доктор химических наук

Данилова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В настоящее время большой интерес представляет получение гибридных антиоксидантов, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибировать окислительные процессы по-разному взаимодействуя с активными формами кислорода и свободными радикалами и проявлять внутримолекулярный синергический эффект. Перспективными антиоксидантами (АО) такого типа являются соединения, в молекуле которых имеются порфириновый и алкилфенольные фрагменты. Сочетание в одной молекуле порфиринового макроцикла с несколькими алкилфенольными фрагментами может привести к повышению антиоксидантной активности (АОА) за счет взаимодополняющего взаимодействия этих фрагментов с активными формами кислорода (АФК) и другими свободными радикалами. Так, например, по литературным данным, тетра(л<езо-арил)порфирины и соответствующие порфиринаты с фрагментами известного антиоксиданта 2,6-ди-трет-бутилфенола на периферии макроцикла проявляют значительную АОА. Роль 2,6-ди-трет-бутилфенольных заместителей в возрастании АОА тетра(3,5-ди-тре/и-бутил)-4-гидроксифенил)порфина по сравнению с тетрафенилпорфином, не содержащим фрагменты стерически затрудненных фрагментов, объясняют обратимостью процессов образования феноксильных радикалов на периферии порфиринового кольца и хиноидных фрагментов в порфодиметеновой структуре.

Изоборнилфенолы и их функциональные производные известны как биологически активные вещества, обладающие антиокислительным действием. Важным представителем этого класса соединений является 2,6-диизоборнил-4-метилфенол, проявляющий высокую антиоксидантную активность. Имея низкую токсичность, это соединение обладает широким спектром полезных биологических свойств: проявляет гемореологическую, антиагрегатную, антитромбогенную, нейропротекторную и ретинопротекторную активности, увеличивает мозговой кровоток. Многие из перечисленных биологических активностей 2,6-диизоборнил-4-метилфенола могут быть связаны с его антиоксидантными свойствами. Принимая во внимание выше перечисленное можно предположить, что порфирины с диизоборнилфенольными заместителями могут быть эффективными АО. В то же время, тетра(л<езо-арил)порфирины с 4-гидрокси-3,5-диизоборнилфенольными заместителями в литературе не описаны. Таким образом, синтез соединений, содержащих в молекуле терпенофенольные и порфириновый (или металлопорфириновый) фрагменты представляет значительный интерес с точки зрения поиска новых гибридных антиоксидантов и является актуальной задачей.

Целью настоящей работы является синтез новых потенциальных гибридных антиоксидантов, сочетающих в молекуле порфириновый (или металлопорфириновый) и терпенофенольные фрагменты.

Для достижения поставленной цели нами были решены следующие задачи:

1. Изучение конденсации пространственных изомеров 3,5-диизоборнил-4-гидрокси-бензальдегидов с пирролом с целью синтеза тетра(.мезо-арил)порфиринов с борнильными фрагментами в фенольных заместителях.

2. Синтез порфиринатов переходных металлов (2п2+, Си2+, Со2+, Ре3+, Мп3+) с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла.

3. Изучение смешанно альдегидной конденсации с участием 3,5-ди-тре/и-бутил-4-гидроксибензальдегида и жезо-3,5-диизоборнил-4-гидроксибензальдегида с пирролом с целью получения несимметрично замещенных тетраарилпорфиринов с фрагментами 4 -

гидрокси-3,5-диизоборнилфенола и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенола в одной молекуле.

4. Изучение смешанно альдегидной конденсации с участием ароматических альдегидов и л<е?о-3,5-диизоборнил-4-гидроксибеизальдегида с пирролом с целью получения несимметрично замещенных тетраарилпорфиринов с различным количеством изоборнилфенольных заместителей.

5. Оценка антиоксидантных и мембранопротекторных свойств полученных соединений.

Научная новизна. Впервые синтезирован ряд порфиринов с фрагментами (—), (+) и л/езо-2,6-диизоборнилфенолов в положениях 5, 10, 15 и 20, присоединенных к макроциклу непосредственно через атом углерода в положении 4 терпенофенольного заместителя. Установлено, что 5,10,15,20-тетра(л/езо-2,6-диизоборнилфенил)порфин с фрагментами л/езо-2,6-диизоборнилфенола представляет собой смесь атропоизомеров. Показано, что 5,10,15,20-тетра(л*езо-2,6-диизоборнилфенил)порфин может быть получен из более доступной смеси диизоборнилкрезолов, получаемой при алкилировании п-крезола камфеном без ее предварительного разделения. Синтезированы порфиринаты гп2+, Си24, Со2+, Ре3+ и Мп на основе 5,10,15,20-тетра(л<езо-2,6-диизоборнилфенил)-порфина. Впервые получен тетра(мезо-арил)порфирин с тремя 2,6-диизоборнилфеноль-ными и одним 2,6-ди-трет-бутилфенольным заместителями. Показано, что антирадикальная активность тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина и порфирина-тов гп2+, Си24, Со2+, Ре на его основе обусловлена гидроксильными группами терпенофенольных заместителей (изучение влияния на кинетические характеристики реакции окисления этилбензола). Установлено, что антиоксидантное действие тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина и порфиринатов гп2+, Си2+, Со2+, Ре3+ и Мп3+ на его основе обусловлено не только суммарным эффектом четырех фенольных заместителей, но и наличием в молекуле порфиринового макроцикла (электрохимический ДФПГ-тест). Показано, что тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфин обладает умеренной мембранопротекторной активностью (способностью ингибировать Н202-индуцированный гемолиз эритроцитов, тормозить накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов и окисление оксигемоглобина).

Практическая значимость. Разработаны способы синтеза тетра(л<мо-арил)порфиринов с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла. Синтезированы порфиринаты ¿п2+, Си2+, Со Ре3* и Мп3+ на основе тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина. Предварительное исследование антиоксидант-ной и мембранопротекторной активности 5,10,15,20-тетра(мезо-2,6-диизоборнилфенил)-порфина и порфиринатов гп2+, Си2+, Со2+, Ре3+ и Мп3+ на его основе позволяет рассматривать подобные соединения как перспективные гибридные антиоксиданты.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались и обсуждались на П и IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов» (Сыктывкар, 2012 и 2014); Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012); Международной молодежной научной школе «Химия порфиринов и родственных соединений» (Иваново, 2012); Ш Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Исследования молодежи — экономике, производству, образованию» (Сыктывкар, 2012); VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013); II Всероссийской молодежной научной конференции (с

элементами научной школы) «Молодежь и наука на севере» (Сыктывкар, 2013); I Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013) с международным участием (Москва, 2013); VIII Всероссийская научная конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013), Российском семинаре по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2014); IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ» (Сыктывкар, 2014). По материалам диссертации опубликовано 6 статей, 14 тезисов докладов, получен 1 патент.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института химии Коми НЦ РАН по темам «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (регистрационный № 01.2.00950779); «Развитие методологии асимметрического органического синтеза; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, порфиринов и гетероциклических соединений. Получение новых веществ и материалов, научные основы химии и технологии экологически безопасной комплексной переработки растительного сырья» (регистрационный № 01201255403). Работа поддержана Российской академией наук в рамках программы Президиума РАН № 7 «Механизмы интеграции молекулярных систем при реализации физиологических функций» (проект № 12-П-34-2009), программы ОХНМ РАН № 9 «Медицинская и биомолекулярная химия» (проект № 12-Т-3-1020) и Уральского отделения РАН (проекты молодых ученых и аспирантов УрО РАН в 2012-2014 гг., №№ 11-3-НП-266, 13-3-НП-13, 14-З-НП-З).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в постановке цели и задач исследования, анализе и обобщении литературных данных, проведении экспериментальных исследований, интерпретации спектральных характеристик полученных соединений, наработке соединений для исследования антиоксидантных и мембранопротекторных свойств.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 25 схем, 2 таблицы, 26 рисунков, список цитируемой литературы, включающий 168 наименований отечественных и зарубежных источников.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тетра(л(«0-арил)порфнри11 с днизоборннлфенольными заместителями на основе .«езо-днастереомера, (+Ь (-)- энантиомеров 4-г11дрокси-3,5-динзоборнил-бензальдегида

Для построения макроцикла тетра(.иезо-арил)порфиринов с фрагментами диизоборнилфенолов нами была использована реакция тетрапиррольной конденсации (схема 1). 4-Гидрокси-3,5 -ди( 1,7,7 -триметилбицикло[2.2.1 ]гепт-эюо-2-ил)бенз альдегид (meso-З) синтезирован через промежуточный диметилацеталь {meso-2), который получали окислением крезольной метальной группы соединения (meso-l) с применением двукратного избытка РЬОг в метаноле. Кислотным гидролизом диметокси-метильной группы соединения (meso-2) получен альдегид (meso-3).

I - РЬОз, СНзОН, перемешивание 1.5 ч, выход 80 %, ¡¡-НС1/Н20, перемешивание 1.5 ч, выход 78 %.

Тетра(л»езо-арил)порфи-рин (4) синтезирован конденсацией пиррола с альдегидом (те50-3) в условиях сильного разбавления при кипячении в пропионовой кислоте с последующим медленным окислением кислородом воздуха (схема 2). Строение полученного порфирина (4) подтверждено данными масс-спектрометрии (МА1Л31), ЦУ-УЬ, ЯМР и ИК-спектроскопии. Некоторое усложнение спектра ЯМР 'Н соединения (4) по сравнению с ожидаемым, исходя из структуры, можно объяснить возможностью атропоизомерии для полученного порфирина. Кроме того, некоторое уширение сигналов остальных протонов также может быть обусловлено небольшими различиями спектральных характеристик разных атропоизомеров. Поскольку обязательным условием образования атропоизомеров является различная стереохимия терпеновых фрагментов в фенильных заместителях, при одинаковой стереохимии терпеновых фрагментов атропоизомерия невозможна (рисунок 1). В связи с этим, изучение таких порфиринов может дать дополнительные обоснования предположения об атропоизомерии соединения (4). Тетра(л«езо-арил)порфирин с одинаковыми изоборнильными заместителями в фенильных кольцах может быть получен при использовании в качестве исходного соединения 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензальдегида с терпеновыми фрагментами, имеющими одинаковую конфигурацию хиральных центров терпеновых заместителей (рисунок 1), то есть на основе энантиомеров этого соединения. Энантиообогащенные альдегиды (-)-3 (98.7 % ее) и (+)-3 (85 % ее) получены из рацемической смеси (±)-3'.

Тетрапиррольную конденсацию с участием альдегидов (—)-3 и (+)-3 проводили по методике, аналогичной для синтеза порфирина (4) в условиях большого разбавления при кипячении в пропионовой кислоте с последующим медленным окислением кислородом воздуха (схема 3).

¡-С2Н5СООН, кипячение 1.5 ч, и - окисление кислородом воздуха, 7 дней, выход 19 %.

Схема 2

1 Синтез и разделение рацемического 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбещальдегнда осуществлен с.н.с. Института химии Коми НЦ УрО РАН к х н. Буравлевым Е.В.

№ ^ (4Ь)

Рисунок I — Атропоизомерия порфиринов (4), (4а), (4Ь). В ходе отработки условий получения порфиринов (4а) и (4Ь) были выявлены некоторые интересные особенности образования этих соединений. Конденсация альдегида (-)-3 с пирролом (схема 3) в эквимолярном соотношении приводит к продукту (4Ь) с выходом 6%, а использование в качестве альдегидной компоненты соединения (+)-3 в аналогичных условиях - к порфирину (4а) с выходом 2 %. Повысить выход порфирина (4а) до 5 % удается введением дополнительного количества пиррола. В случае порфирина (4Ь) наоборот, добавление избытка пиррола снижает выход целевого продукта до 3 %.

I — С2Н5СООН, кипячение 1.5 ч, У-окисление кислородом воздуха, 7 дней.

Схема 3

Строение полученных порфиринов (4а) и (4Ь) подтверждено данными масс-спектрометрии МАЬОГ, ЦУ-У^б, ЯМР Н1, ИК-спектроскопии. Спектральные характеристики соединений (4а) и (4Ь) неразличимы. Как и следовало ожидать, усложнения спектра ЯМР 'Н тетра(л<езо-арил)порфиринов (4а) и (4Ь) не наблюдается в связи с отсутствием возможности агропоизомерии (рисунок 2). Поскольку энантиомерная

15Ж 4Я

чистота исходных альдегидов 85 % (для (+)-3) и 98.7 % (для (-)-3), кроме основных порфиринов (4а) и (4Ь) образуется небольшое количество продуктов смешанно альдегидной конденсации с участием альдегидов (+)-3 и (-)-3. Так как эти соединения являются диастереомерами по отношению к основным продуктам (4а) и (4Ь), некоторые из их протонов являются магнитно неэквивалентными. Это и проявляется в спектре ЯМР 'Н в виде относительно низкоинтенсивных сигналов рядом с некоторыми из сигналов основных продуктов (рисунок 2).

МГц, области 8н 7.80-9.00 м.д., 8Н 5.10-5.26 м.д.).

Для проверки этого предположения нами была проведена конденсация смеси альдегидов ((±)-3) с пирролом (схема 4). Образование порфиринов (4а-41) подтверждено данными ЯМР 1Н, ЦУЛ^ и ИК спектроскопии. В спектре ЯМР *Н (рисунок 2) наблюдаются сигналы диастереомеров (4с-41), которые бьши относительно небольшой примесью к порфиринам (4а) и (4Ь), становятся более интенсивными. Это соответствует повышению содержания этих порфиринов в образовавшейся смеси макроциклических соединений. иУ-УЪ и ИК спектры полученной диастереомерной смеси порфиринов имеют те же особенности, что и спектры порфирина (4а). При эквимолярном соотношении смеси альдегидов ((±)-3) с пирролом выход порфириновых соединений (4а-40 составляет 4 % при неполной конверсии альдегидов ((±)-3). Введение в ходе реакции дополнительного количества пиррола (около 50 % по молям) позволяет достигнуть полной конверсии альдегидов ((±)-3), повысить суммарный выход порфиринов до 8 %.

гас-3

(4B-4f)

Ar1 =

AH =

(4 a): R'=R:» R^R^ Ar1 (4 b): R1-= R:= Rs=R4= Ai1 (4 c): R1- R*= Rj= Ar1. R4 • Ar2 ' "R2" Ar', RJ"R4-Ar2

(4 d): R (4«):R'-R'-Ar'.R1 (4f):R1»Ar1,Rz-Rs

»Ar1 ■ Ar2

I — С2Н5СООН, кипячение 1.5 ч, п - окисление кислородом воздуха, 7 дней, выход 4 - 8 %.

Схема 4

Дня тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина (4) выявлена выраженная антиокеидантная активность и умеренные мембранопротекторные свойства (см. ниже), поэтому возникает необходимость разработки способов его получения в больших масштабах из более доступного сырья.

ОН

С.Я2

он

он

(me»o-1):(+)-1:<-H

-4:1:1

Н3СО "ОСН3 (meso-2):{+)-2:H-2 <ü(meso-2) -80%

(meso-3):(+)-3:{-)-3 ы (meso-3) - 80%

Из данных, приведенных выше, следует, что выход тетра(ме?о-арил)порфирина (4) в 3-5 раз выше выхода порфиринов (4а) и (4Ь) из альдегидов (+)-3, (-)-3 или их смеси ((±)-3). Это позволяет предположить, что образование порфирина (4) по каким-то причинам происходит лучше, чем порфиринов (4а - 4f). Этот факт, наряду с тем, что изомер (meso-l) является преобладающим в смеси продуктов диалкили-рования, можно использовать для получения порфирина (4) из более доступной смеси терпенофенолов (meso-l) и ((±)-1). Эта смесь может быть относительно легко получена при алкилировании п-крезола камфеном, в то время как выделение терпенофенола (meso-i) из этой смеси представляет собой трудоемкую процедуру, связанную с многократной кристаллизацией исходной смеси продуктов алкилирования. Нами была предпринята попытка получения л«е?о-изомера тетраарилпорфирина с использованием смеси терпенофенолов (meso-l) и ((±)-1) в молярном соотношении 2:1, получающейся при алкилировании я-крезола камфеном. Действие РЬ02 на смесь терпенофенолов (meso-l) и ((±)-1) приводит к смеси диметилацеталей (meso-2) и ((±)-2), последующий кислотный гидролиз которых дает смесь альдегидов (meso-З) и ((±)-3) (схема 5). В результате, согласно данным

(meso-1,2,3): R1=T\ R2=T2 ((+ИАЗ): FÍ^R2 =f {(-И.2.3): R1- R2-f2

i — PbO:, CH3OH, перемешивание 1.5 ч, выход 80 %, ii -перемешивание 1.5 ч, выход 63 %.

Схема 5

НС1/Н,0,

спектроскопии ЯМР 'Н, получена смесь альдегидов (шею-3) и ((±)-3), в которой содержание альдегида (тето-З) 80 %. Таким образом, при проведении реакций, кроме превращения метальной группы в альдегидную, при выделении продукта происходит обогащение смеси жезо-энантиомером. Полученная смесь (ше«о-3) и ((±)-3) использовалась в реакции тетрапиррольной конденсации, в результате которой могут образоваться порфирины (4—4п) (схема 6).

К1 г=\ .Я2

2 Аг1СНО + 1 А^СНО + 1 Аг'СНО +4 (/тнкго-З) (-)-3 (+)-3

Аг1 =

Аг* =

АгЗ =

(4):Р< = К2 = Я3 = Р?4 = Аг1

(4 Ь): Л1 ■= Я2 = Я3 = Я« = Аг3 (4 с): (*'= Яг= А г2, Я4 = Аг3 (4с1): Я1 = 1^ = Аг2, Г* - Р14 = Аг5

(4 е): (О = Г?3 = Аг2, I*2 = а4 = Ар (4 »): Н1 = Аг2, I*2 = II3 = Я4 = Аг3 (4 д): Я1 = Я2 = Я3 = Аг1, I*4 = Аг2 (4 Ь): Н' = Я2 =Аг1, И3 = 11« = А12 (41): С = Я3 =Аг\ Я2 = Н« = Аг2

(4Л: И1 = Аг1, И2 ■ К» » Я« - Аг2 (4 к: И' = Я2 = I*3 = Аг1, К« = Аг3 (41): И1 = (?2 =Аг\ Р» = Я« = Аг1 (4 т): Я1 = I*3 =Аг1, Я2 = Я4 = Аг3 (4 п): Ю = Аг1, Я2 = К> - И4 = Аг3

кипячение 1.5 ч, и — окисление кислородом воздуха, 7 дней, выход 13 %. Схема 6

Преобладание в исходной смеси альдегидов соединения (те$о-Ъ) и более благоприятные условия образования способствуют тому, что основным продуктом конденсации является тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфин (4) с приемлемым выходом 13%. Это же соединение получено, исходя из альдегида (техо-3) с выходом 19 % (см. выше).

Таким образом, нами предложен вариант получения порфирина (4) с использованием более доступной смеси терпенофенолов (техо-1) и ((±)-1).

2. Порфиринаты переходных металлов на основе 5,10,15,20-тетра(л1езо-2,6-дишоборнилфеннл)порфина

Внедрение катиона металла в порфириновый макроцикл может оказывать непосредственное влияние на антиоксидантные свойства за счет участия металла в окислительно-восстановительных и координационных процессах. В настоящей работе исходя из тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфина (4) синтезирован ряд

комплексов с катионами переходных металлов с целью дальнейшей оценки их антиоксидантной активности. Синтез порфиринатов (М-4) осуществляли действием солей соответствующих металлов на лиганд (4) (схема 7).

Строение порфиринатов (М-4) установлено на основании данных масс-спектро-метрии (МА1ЛЭ1), ЦУ-Уй и ИК спектроскопии; для диамагнитного комплекса (гп-4) применяли спектроскопию ЯМР 'Н. В масс-спектрах полученных комплексов (М-4) наблюдаются пики, соответствующие молекулярным ионам и протонированным

и

молекулярным ионам (таблица 1). Известно, что внедрение катиона металла в координационную сферу порфирита проявляется в ЦУЛ^ спектре: при переходе от безметального порфирина к металлокомплексу происходит уменьшение количества полос поглощения в видимой области и, в большинстве случаев, их смещение в

переходе от лиганда (4) к

(Zn-4): МХ2 = Zn(OAc)2, CHClj, 43%;

(Cu-4): МХ2 =Cu(OAC)2, CHClj, 55%;

(Со-4): МХ2 = Со(ОАс)2/Насас, толуол, 58%; (Мп(ОИ)-4): МХ2= MnCl,, ДМФА, 58%;

(Fe(OH)-4): МХ2= FeBr2, ДМФА, 48%.

Диамагнитный порфиринат (Zn-4) бьш дополнительно исследован методом спектроскопии ЯМР :Н: в его спектре по сравнению со спектром исходного лиганда (4) отсутствует сигнал, соответствующий протонам внутрициклических групп ЫН макроцикла (5Н -2.7 м.д.) и сохраняются сигналы протонов остальных фрагментов, что подтверждает внедрение атома цинка в координационную сферу порфирина и неизменность периферических заместителей. Как и в случае исходного лиганда (4), для комплекса (Хп-4) наблюдается образование атропоизомеров, проявляющееся в некотором усложнении спектра ЯМР *Н. В ИК спектре порфирината ^п-4) наблюдаются полоса поглощения, характерная для валентных колебаний фенольной ОН-группы (V 3603 см"1) и полосы поглощения других фрагментов, и отсутствует полоса, характерная для валентных колебаний внутрициклических фрагментов N11 (у 3318 см"1 в спектре лиганда (4)). Схожие особенности в ИК спектрах у парамагнитных комплексов (Си-4), (Со-4), (Ре(ОН)-4) и (Мп(ОН)-4) свидетельствуют о неизменности терпенофенольного фрагмента и внедрении металла в координационный центр.

Таким образом, на основании совокупности данных масс-спектрометрии, ЦУЛ^ и ИК-спектроскопии полученным нами парамагнитным порфиринатам можно приписать структуры (Си-4), (Со-4), (Ре(ОН)-4) и (Мп(ОН)-4).

коротковолновую область, что и наблюдается и при полученным порфиринатам (М-4).

Таблица 1 - Основные ионы в масс-спектрах (\1ALDI) порфиринатов (М-4).

|М]\ m/z 1мнГ, т/1 [м-нГ, m/z [м-н2Г, m/z

найдено/ вычислено найдено/ вычислено найдено/ вычислено найдено/ вычислено

(Zn-4) 1829.47/ 1829.14 1830.46/ 1830.15 1828.47/ 1828.13 -

(Cu-4) 1828.55/ 1828.14 1829.57/ 1829.15 1827.47/ 1827.13 -

(Со-4) 1824.40/ 1824.15 1825.41/ 1825.15 1823.39/ 1823.14 -

(Мп(ОНН) 1836.50/ 1837.15 - 1835.50/ 1836.15 1834.50/ 1835.14

(Fe(OH)-4) 1837.58/ 1838.15 - 1836.55/ 1837.14 1835.56/ 1836.13

3. Несимметрично замещенные тетраарилпорфирины с фрагментами диизоборнилфенола

Варьирование количества терпенофенольных заместителей в порфириновом макроцикле может позволить изучить вклад этих фрагментов в общую антиоксидантную активность синтезированных молекул. В связи с этим представляет интерес синтез несимметрично замещенных порфиринов с различным количеством терпенофенольных заместителей. В настоящей работе изучена смешано альдегидная конденсация пиррола с альдегидом (тезо-3) и другими ароматическим альдегидами как возможный способ синтеза таких несимметрично замещенных порфиринов.

Конденсацией альдегида (шею-З) с бензальдегидом (5) и пирролом получена смесь тетра-(мезо-арил)порфи-ринов (4, 6-10) (схема 8), разделить которую не удалось из-за близкой хроматогра-фической подвижности соединений. Смесь порфиринов

(4, 12-14), полученную конденсацией альдегида (техо-3) с 4-нитробензальдегидом (11) и пирролом (схема 8) разделить также не удалось. Попытка получить соответствующие амино-производные с целью дальнейшего разделения не увенчалась успехом: при действии на смесь порфиринов хлорида олова в соляной кислоте образуются соединения непорфириновой природы. Образование соединений (4, 6-10, 12-14) установлено на основании данных масс-спектрометрии МА1ЛЭ1 (таблица 2) и ЦУЛ^я спектроскопии.

(4,6-10)

(4): R1 ■ R2 ■ Rs ■ R4« Аг1

(6): R1 - R2 - R' - Ar1, R4 » Аг1

(7): R1 - R" - Ar1. R'-R^Ar1

(5): R1 = R* - Ar1, R' - R4" Ar1 (9|: R1 - Ar\ R1 - R1 - R4 - Ar1 (10): R1 » R2 ■ R1 ■ R4 ■ Ar1

Ar11

NU2

(4,12-141

(4): R1 ■ R1 ■ R2 и R4 ■ Ar1

(12): R1 ■ R2 ■ R2 ■ Ar1, R4 - Ar3

(13): R' - R« - Ar1, R" - R4- Al1

(14): R1 - R1 - Ar1, R" - R4« Ar1

- C2H5COOH, кипячение 1.5 ч, ii — окисление кислородом воздуха, 7 дней.

Схема 8

Таблица 2 - Основные ионы в масс-спектрах (MALDI) порфиринов (4), (6-10), (12-14).

Продукты конденсации пиррола с альдегидами

(meso-3) и (S) (meso-3) и (11)

[М+НгГ т/г [мн+1 т/г [МВГ1 т/г [M-Hjf т/г

(4) («) (7-8) (9) (10) (4) (12) (13-14)

найдено 1769.56 1480.22 1191.90 903.54 615.19 1768.58 1525.19 1278.00

вычислено 1769.24 1480.00 1191.75 903.50 615.25 1768.24 1525.00 1278.69

Конденсация альдегида (meso-3), 3,5-ди-отрет-бутил-4-гидроксибензальдегида (15)2 с пирролом в эквимолярном соотношении приводит к смеси продуктов (4, 16-20) (схема 9), из которой в чистом виде удалось выделить лишь порфирин (16) с выходом менее 1 %. Строение порфирина (16) подтверждено данными UV-Vis, ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии.

2 Синтез альдегида осуществлен с.н.с. Института химии Коми НЦ УрО РАН к.х м. Буравлевым Е.В. (по методике: Coppinger, G.M. Reaction between 2,6-Di-/-butyl-p-cresol and Bromine / G.M. Coppinger, T. W. Campbell // J. Am. Chem. Soc. - 1953. - 75 (3). - P. 734-736).

(п)Аг1СНО + (4ч1)АгЧ;НО + 4^^ Г^МН НМЛ

(тесо-З) (15) N V-1

(4,16-20)

г-Ви

(4): Р'-Кг-^-Р'^Аг1

(16): ■ И» -1»» - Аг1, ^ - Аг2

(17): Н'-^-Аг', Я3 - Я4- Аг2

(18): Rl-.Rl.Ar1, - Я4- Аг2

(19): R^-Ar\ Н1 И Я3 ■ Я* » Аг2

(20): R1.RI.R>-R<.Ara

1 - С2Н5СООН, кипячение 1.5 ч, Н - окисление кислородом воздуха, 7 дней, выход порфирина (16) 0.3 %.

Схема 9

Таким образом, изучена смешанно альдегидная конденсация мезо-3,5-диизоборнил-4-гидроксибензальдегида с пирролом и другими ароматическими альдегидами. Показано, что образуются несимметрично замещенные порфирины с различным количеством изоборнилфенольных фрагментов, однако суммарный выход порфириновых соединений низок, поэтому для препаративного получения производных требуется дальнейшая оптимизация условий реакции.

4. Мембранопротекторная и антиоксидантная активности тетра(3,5-дшпоборнил-4-гндрокснфс1Шл)порфнна

Мембранопротектрную (МПА) и антиоксидантную (АОА) активности порфирина (4) оценивали in vitro по способности ингибировалъ ИгО^-индуцированный гемолиз эритроцитов, тормозить накопление вторичных продуктов ПОЛ и окисление оксигемоглобина3. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о наличии выраженной АОА соединения (4), превосходящей активность тетрафенилпорфина (10), не содержащего фрагментов стерически затрудненного фенола. Следует отметить, что умеренная МПА порфирина (4) по сравнению с 2,6-ди-трет-бугил-4-метилфенолом, 2,6-диизоборнил-4-метилфенолом (meso-1), л<езо-тетра(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидрокси-фенил)порфином (20) в данном модельном эксперименте может быть обусловлена его низкой мембранотропностью. Оценка антиоксидантной активности тетра(3,5-диизоборнил^-гидроксифенил)иорфина (4) и порфиринатов на его основе (Zn-4), (Cu-4), (Со-4), (Fе(ОН)-4), (Мп(ОН)-4) по скорости переноса атома водорода в реакции со стабильным радикалом 2,2'-дифенил-1-пикрилгидразилом (электрохимический ДФПГ-тест4) позволяет предположить, что антиоксидантное действие исследованных соединений обусловлено не только суммарным эффектом четырех фенольных заместителей, но и наличием в молекуле порфиринового макроцикла. АОА изученных соединений изменяется в зависимости от природы металла в порфириновом макроцикле и уменьшается в ряду (Zn-4) > (Cu-4) > (Со-4) > (4) > (Fe(OH)-4) > (Мп(ОН)-4). Оценка АОА тетра(.мезо-арил)порфирина (4) и комплексов с переходными металлами (Zn-4), (Cu-4), (Со-4), (Fe(OH)-4) на основании кинетических характеристик реакции с а-

3 Работа выполнена совместно со с. н. с. Института биологии Коии НЦ УрО РАН, к.б.н. Шевченко О.Г.

Работа выполнен«! совместно с МГУ им. М.В. Ломоносова и Институтом фюиологически шсгивных веществ РАН (Тюрин В.Ю., Цзинвэй Чжан, Моисеева А.А., Милаева Е.Р.)

фенилэтилпероксильными радикалами5 показала, что антиоксидантная активность обусловлена гидроксильными группами терпенофенольных заместителей и изменяется в зависимости от природы металла. Среди изученных соединений максимальная антирадикальная активность, оцененная по величине стехиометрического коэффициента ингибирования, установлена для свободного основания (4), в то время как для комплексов она уменьшается в ряду (Zn-4) > (Cu-4) > (Со-4) > (Fe(OH)-4).

Основные результаты и выводы

1. Впервые получены 5,10,15,20-тетраарил-порфирины с фрагментами (-), (+) и мезо-2,6-диизоборнилфенолов в ароматических кольцах. Установлено, что порфирин с фрагментами л<езо-2,6-диизоборнилфенола представляет собой смесь атропоизомеров.

2. Разработан способ получения 5,10,15,20-тетра(.мезо-2,6-диизоборнилфенил)порфина из более доступной смеси терпенофенолов, образующейся при алкилировании и-крезола камфеном.

3. Впервые синтезированы порфиринаты Zn2+, Cu2+, Со2+, Fe3+ и Мп3+ с фрагментами 2,6-диизоборнилфенола на периферии макроцикла на основе 5,10,15,20-тетра(л<езо-2,6-диизоборнилфенил)порфина.

4. Изучена смешанно альдегидная конденсация лгезо-3,5-диизоборнил-4-гидрокси-бензальдегида с пирролом и другими ароматическими альдегидами. Показано, что образуются все возможные несимметрично замещенные порфирины с различным количеством изоборнилфенольных фрагментов, однако суммарный выход порфириновых соединений низок, поэтому для препаративного получения производных требуется дальнейшая оптимизация условий реакции.

5. Впервые получен тетра(л1езо-арил)порфирин с тремя 2,6-диизоборнилфенольными и одним 2,6-ди-трега-бутилфенольным заместителями. •

6. Показано, что антиоксидантное действие тетра(3,5-диизоборнил-4-гидрокси-фенил)порфина и порфиринатов Zn2+, Cu2+, Со2+, Мп3+ и Fe3+ на его основе обусловлено не только суммарным эффектом четырех фенольных заместителей, но и наличием в молекуле порфиринового макроцикла. Антиоксидантная активность изменяется в зависимости от природы металла в порфириновом макроцикле. Оценка мембранопротекторной активности 5,10,15,20-тетра(л«езо-2,6-диизоборнилфенил)-порфина in vitro на модели индуцированного пероксидом водорода гемолиза эритроцитов показала наличие умеренной МПА данного соединения.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Белых, Д.В. Первый тетра-(л/езо-арил)-порфирин с изоборнильными заместителями / Д.В. Белых, Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, А.В. Кучин // Макрогетероциклы. - 2012. -№5(2).-С. 121-124.

2. Белых, Д.В. Тетра-(мезо-арил)-порфирины на основе (+)- и (-)-энантиомеров 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензальдегвда / Д.В. Белых, Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, А.В. Кучин // Макрогетероциклы. - 2013. - № 6(2). - С. 167-169.

3. Тюрин, В.Ю. Сравнительное изучение редокс-характсристик и антиоксидантной активности порфиринов, содержащих фрагменты 2,6-диалкилфенолов / В.Ю. Тюрин, Ц. Чжан, А.А. Моисеева, Е.Р. Милаева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, Т.К. Рочева, И.Ю. Чукичева, А.В. Кучин // Доклады академии наук. - 2013. - Т. 450. -№ 5. - Р. 543- 546.

5 Работа выполнена совместно с Институтом биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (Мазалецкая Л.И., Шелудченко Н.И.)

4. Рочева, Т.К. Синтез новых металлокомплексов на основе л<езо-тетракис(4-гидрокси-3,5-диизоборнил)порфирина / Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев, Д.В. Белых, И.Ю. Чукичева // Бутлеровские сообщения.-2014.-Т. 38. -№6. - С. 49-53.

5. Rocheva, Т. The Application of Novel Electrochemical Approach to Antioxidant Activity Assay of Metal Porphyrins with Bulky 3,5-Diisobornyl-4-hydroxyphenyl Moieties / T. Rocheva, V. Tyurin, D. Belykh, A. Moiseeva, J. Zhang, E. Buravlev, I. Chukicheva, A. Kutchin, E. Milaeva // American Journal of Analytical Chemistry. - 2014. - №5. - P. 1028-1036.

6. Рочева Т.К. Синтез и антирадикальная активность металлокомплексов тетра(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфирина / Т.К.Рочева, Е.В. Буравлев, Л.И. Мазалецкая, Н.И. Шелудченко, Д.В. Белых, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Макрогетероциклы. - 2014. - №7(3). -С.262-266.

7. Белых, Д.В. Тетра-(л<езо-арил)-порфирин с диизоборнильными заместителями в макроцикле / Д.В. Белых, Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Патент РФ. - 2013. - № 2496761.

8. Рочева, Т.К. Синтез тетра(л/езо-арил)порфиринов с изоборнильными заместителями / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, AB. Кучин // Тезисы докладов II Всероссийской молодежной научной конференции «Технология новых веществ и материалов». - Сыктывкар. - 2012. - С. 53.

9. Буравлев, Е.В. 4-гидрокси-3,5-диизоборнилбензальдегид в смешанной тетрапиррольной конденсации / Е.В. Буравлев, Т.К. Рочева // Тезисы докладов Всероссийской школы-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012». - Саратов.-2012. - С. 51-52.

10. Рочева, Т.К. Порфирины в сочетании с терпенофенольными фрагментами: основа синтеза потенциальных антаоксидантов / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, Кучин A.B. // Тезисы докладов международной молодежной научной школы «Химия порфирииов и родственных соединений». - Иваново. - 2012. - С. 115.

11. Рочева, Т.К. Удобный метод нитрования тетрафенилпорфина нитритом натрия в трифторуксусной кислоте / Т.К. Рочева, Д.В. Белых // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013». - Санкт-Петербург. - 2013. - С. 87.

12. Рочева, Т.К. Синтез тетраарилпорфирина на основе энантиообогащенного 4-гидрокси-3.5-диизоборнил бензальдепвда / Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев // Тезисы докладов II Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на Севере». - Сыктывкар. - 2013. - Т. II.-С. 54-55.

13. Рочева, Т.К. Синтез и мембранопротекгорная активность тетра(мезо-арил)порфиринов с фрагментами стерически затрудненных фенолов / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, О.Г. Шевченко, A.B. Кучин // Тезисы докладов I Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013) с международным участием. - Москва. - 2013. - С. 252.

14. Белых, Д.В. Агрегация тетраарилпорфиринов в растворе по данным седиментационно-диффузионных экспериментов / Д.В. Белых, Т.К. Рочева, В.Ю. Беляев // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». -Калининград. -2013. -С. 42.

15. Буравлев, Е.В. 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в синтезе новых производных / Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, И.А. Дворникова, Т.К. Рочева, Д.В. Белых, AB. Кучин // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ».-Калининград.-2013.-С. 50.

16. Рочева, Т.К. Несимметрично замещенные порфирины с фрагментом 2,6-диизоборнилфенола на периферии макроцикла / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Калининград. -2013. - С. 193.

17. Рочева, Т.К. Тетра(л»езо-арил)порфирины с диизоборнилфенольными фрагментами на периферии макроцикла и их металлокомплексы - новые гибридные антиоксиданты / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Тезисы докладов Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. - Иваново. -2014. -С.28 -31.

18. Мазалецкая, Л.И. Антиоксидантная активность свободного основания л<езо-тетракис(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфирина и комплексов металлов на его основе / Л.И. Мазалецкая, Н И. Шелудченко, Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева // Тезисы докладов Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. — Иваново. -2014.-С. 74.

19. Рочева, Т.К. Несимметрично замещенные тетра(л<езо-арил)порфирины с 2,6-диизоборнилфеиольными и 2,6-ди-треш-бутилфенольными фрагментами / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Тезисы докладов Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. - Иваново. - 2014. - С. 88.

20. Рочева, Т.К. Комплексы переходных металлов на основе тетра-(мезо-арил)-порфирина с диизоборнилфенольными заместителями / Т.К. Рочева, Д.В. Белых, Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Тезисы докладов IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». - Сыктывкар. - 2014. - С. 132.

21. Мазалецкая, Л.И. Влияние природы на антиокислительную активность комплексов мезо-тетракис(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)порфирина / Л.И. Мазалецкая, Н.И. Шелудченко, Т.К. Рочева, Е.В. Буравлев, Д.В. Белых, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Тезисы докладов IV Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и фармакология растительных веществ». - Сыктывкар. -2014. - С. 121 - 124.

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.х.н., доц. Белых Д.В. за всестороннюю помощь и поддержку на всех этапах работы, к.х.н. Буравлеву Е.В. за содействие в работе и полезное обсуждение результатов, ведущему инженеру Зайнулиной E.H. (лаборатория физико-химических методов исследования. Институт Коми НЦ УрО РАН) за проведение ЯМР-спектроскопических исследований синтезированных соединений, н.с. Ипатовой Е.У. и м.н.с. Кривошапкиной Е.Ф. (лаборатория физико-химических методов исследования, Институт Коми НЦ УрО РАН) за оперативную и качественную съемку ИК и УФ спектров, центральной научной библиотеке УрО РАН и лично м.н.с., вед. библиографу Пирожок Т.В. за помощь в поиске запрашиваемых литературных источников.

Подписано в печать 19.02.15. Тираж 100 экз. Заказ № 6. Редакционно-издательский отдел Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48. Тел.(8212)24-47-79