Синтез и свойства изохино[2,3-а]хиназолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Київський університет ім. Тараса Шевченка

пд

На правах рукопису

Потіха Людмила Михайлівна

Синтез та властивості ізохіно[2,3-а]хіназолінів

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Київ - 1996

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі органічної хімії Київського університету ім. Тараса Шевченка.

Науковий керівник: Офіційні опоненти:

Провідна установа:

доктор хімічних наук, професор, Ковтуненко Володимир Олексійович, доктор хімічних наук, професор, Пономарьова Енгельсина Олександрівна, кандидат хімічних наук, н.с.,

Ковтун Юрій Петрович.

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Захист відбудеться " /У" <3(?/и?1996 року о /Р^годин засіданні спеціалізованої вченої ради Д 01.01.24 в Київському універси ім. Тараса Шевченка за адресою: 252017, Київ, МСП, вул. Володимирська, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського університ за адресою: 252017, Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланоШ-ОТРи) 1996 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

В.М. Кисіг

з

Актуальність та ступінь доспідженості теми. Гетероциклічна система нохіназоліну є поєднанням в одній структурі двох практично важливих ге->циклів - ізохіноліну та хіназоліну, похідні яких широко розповсюджені се-природних сполук та застосовуються як високоефективні лікарські засо-Гому можна сподіватись на виявлення серед похідних цієї системи сло-з високим рівнем біологічної активності та іншими корисними властивості. Незважаючи на те, що ізохінохіназоліни є ще відносно мало вивченою юю гетероциклічних сполук, вже існують відомості щодо їх біологічної ак-юсті. У зв'язку з цим, розробка методів синтезу та вивчення хімічних вла-юстей похідних ряду ізохінохіназолінів є актуальним завданням теоретич-га експериментальної хімії гетероциклічних сполук.

Дана дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу та вив--ію властивостей ізохіно[2,3-а]хіназолінів і є продовженням досліджень, зчаткованих на кафедрі органічної хімії Національного університету. За-юнований раніше метод синтезу 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-та 5-іміну, який базується на взаємодії о-бромметилфенілацетонітрилу з ;ром та нітрилом антранілової кислоти, ще далеко не вичерпав свої покійні можливості, оскільки може бути поширений на інші о-амінокарбонільні іуки.

Хімічні властивості ізохіно[2,3-а]хіназолінів до цього часу систематич-іе вивчалися, однак вже ті нечисленні відомості по їх хімічних перетворен-(метилювання, відновлення та ціанінові конденсації протонних та четверних солей), свідчать про їх неабиякий синтетичний потенціал.

Мета роботи. Розробити препаративні методи синтезу нових похідних іно[2,3-а]хіназолінової системи та дослщити хімічні властивості сполук цьо-яду.

Наукова новизна та практична цінність роботи. Розроблено препаратив-

метод синтезу заміщених 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів, л полягає у взаємодії о-бромметилфенілацетонітрилу з антраніловими китами та їх естерами.

Вперше досліджено взаємодію о-амінобензофенонів з о-бромметил-іілацетонітрилом, яка веде до 5-арил-7,12-дигідроізохіно[2,3-а]хіназо-:вих солей.

Досліджено перегрупування в ряду 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хін-пін-5-онів, що відкриває шлях до важкодоступних ізомерних похідних сиси ізохіно[3,2-Ь]хіназоліну.

Вивчено взаємодію 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону з карбо->ними сполуками. Виявлено несподіваний перебіг реакції ацилювання іікотиноїлхлоридом, що дозволило добути ряд похідних нової гетеро-пічної системи - спіро[12Н-6а,11Ь-діазабенз[е]ацеантрилен-6(7Н),4'(1'Н)-ідин]-5,7-діону.

г

Досліджено реакцію алкілування дигідроізохіно[2,3-а]хіназопін-5-онів. В новлено залежність напряму алкілування від природи алкілуючого агенту та у проведення реакції. Здійснено відновлення продуктів алкілування й одер» ряд тетрагідропохідних алкілзаміщених ізохінохіназолінів.

Вперше синтезовано катіон ізохіно[2,3-а]хіназолінію - представн 18-я-електронної гетероароматичної системи. Вивчено його взаємодію з кпеофілами.

Синтезовано похідні чотирьох нових гетероциклічних систем.

Розроблені методи синтезу похідних ізохінохіназоліну та резульї дослідження хімічних властивостей можуть бути використані при добувань тільки нових біологічно активних сполук, але й похідних нових поліядерни) тероциклічних систем. •

Публікації. По темі дисертації опубліковано 5 статей, тези 6 доповіді

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на XVI та XVII Уі їнських республіканських конференціях з органічної хімії (Тернопіль, 1991 Харків, 1995 р.), на XI конференції молодих учених хімічного факультету І (Київ, 1990 р.) та 2-ій конференції молодих учених-хіміків ІнФОХВ НАН Уі їни (Донецьк, 1990 р.).

Особистий внесок полягає у детальній розробці поставлених завд дослідження на основі літературних даних, плануванні та проведенні ек< риментів з подальшим узагальненням одержаних результатів, формулюві наукових висновків. У визначенні завдань дослідження, плануванні експе ментів та узагальненні одержаних результатів брав участь науковий керіЕ д/б теми, в рамках якої виконувалась ця робота, к.х.н., с.н.с. Кисіль В.М.

Характеристика методології та методів дослідження. В роботі викориї но сучасні методи тонкого органічного синтезу. Будову сполук доведене допомогою фізико-хімічних методів дослідження, а саме ЯМР-, ІЧ-, УФ- та и спектроскопії, а також даних хроматографічного аналізу.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, тературного огляду (розділ 1), обговорення одержаних результатів (розд та 3), експериментальної частини (розділ 4), висновків і списку цитовг літератури (87 найменувань). Робота включає 15 малюнків, 28 таблиць. Г ний об'єм дисертації 157 сторінок.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

1. Синтез заміщених ізохіно[2,3-а]хіназолінів.

Використання доступних заміщених антранілових кислот (1а-д) дозво здійснити синтез заміщених по хіназоліновому фрагменту ізохіно[2,3 хіназолінів. Нами досліджено взаємодію зазначених кислот з о-броммет фенілацетонітрилом в різних умовах.

Л2

!: ЯЬк2=різ=н. 16-ж, Зб-ж: б-Я2=С1; в-И3=Вг; г-Я3=СН3; д-Р1=Я3=С1; -С02Ме; ж-Я1=К3=Вг (незазначені Р?=Н).

Сплавлення еквімольної суміші вихідних сполук при 120...140°С, або на-іння в ізопропанолі, приводить до утворення гідробромідів 7,12-дигідро-5Н-чо[2,3-а]хіназолін-5-онів (2-НВг, 3-НВг) з виходами 50...60 та 40...45% відпо-э. Хоча вихід продукту реакції менший ніж при використанні естеру ан-іілової кислоти, однак, зважаючи на відносно більшу доступність ан-іілових кислот порівняно з їх естерами, в препаративному плані більш пьним є використання саме кислот. Однак, такий підхід виправдовує себе е у випадках, коли антранілова кислота не містить замісників, які суттєво сують основність амінофупи та\або можуть чинити стеричні перепони біля

о реакційного центру. Наприклад, гідробромід 1,3-дихлорізохінохіназоліну одержано при проведенні реакції в ізопропанолі лише з 10%-ним виходом, зеті вихідних сполук в синтезі гідробромідів 2-карбметокси- та 1,3-дибром-но[2,3-а]хіназолінів (Зе та Зж) були використані відповідно заміщені есте-нтранілових кислот (1е,ж).

Вплив замісників у хіназоліновому фрагменті молекули на положення сиг-в метиленових протонів С(12)Н2 та С(7)Н2 в їх спектрах ПМР (ДМСО-с1б) вия-:я не суттєвим: вони спостерігаються в тій самій області, що й для синте-іної раніше незаміщеної похідної (2 НВг): 5.65...5.73 м.ч. та 4,44...4,55 м.ч. звідно.

З метою синтезу ізохіно[2,3-а]хіназолінів вперше досліджено взаємодію іінобензофенонів (4) з о-бромметилфенілацетонітрилом. Нагрівання сумі-ихідних сполук в ацетонітрилі приводить до утворення гідробромідів 2-(2’-л)феніл-1,4-дигідроізохінолін-3-імінів (5), які легко циклізуються під дією жої кислоти в перхлорати 5-арил-7,12-дигідроізохіно[2,3-а]хіназолінію (6).

Спектри ПМР сполук 6 (С03СЫ) характеризуються наявністю двох три-ів метиленових протонів, що взаємодіють між собою по гомоалільному типу пьньою (через 5 зв'язків) КССВ 2,5 Гц.

З метою пошуку оптимальної одностадійної методики синтезу солей 6 ш детально було досліджено взаємодію бромнітрилу з амінобензофенон-4а,б в різних умовах, однак жодні з них не дали бажаний результат. Зола, проведення реакції в оцтовій кислоті також дає гідроброміди ізохінолін-

Аг

Вг СН3СМ

4а-в і-РгОН №ОАс

НСІ04 5а-в

7а,б,

НСІ04

ба-в СІ

4-6: а- ^СІ,Аг=С6Н5, б- К=Вг,Аг=С6Н4Вг-4, в- Н=Вг,Аг=С6Н4Н02-4,

7а- Я=СІЛ-Н,Аг=С6Н5. 76- Я=Вг,Н,=Н,Аг=С6Н4Вг-4, 8- Р=СІ,Р}'=Ас,Аг=С6І імінів 5а,б. Проведення реакції в ізопропанолі у присутності оцтовокислогс трію, як допоміжної основи, приводить до 2-(2'-ціанометил)бензиламінобе фенонів (7), з яких сполука 7а була охарактеризована через М-ацетильну хідну 8.

2. Властивості частково відновлених ізохіно[2,3-а]хіназолінів.

Формально структуру 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону (2) жна розглядати як діалкілований хіназолон. На підставі літературних відс стей слід чекати, що його реакції з електрофіпьними агентами будуть відб; тися по атому азоту N1^, або по карбонільному атому кисню. В той же цілком можливим є таутомерне перетворення за схемою:

Наслідком цього може бути здатність ізохінохіназоліну виступати як ( нуклеофіл в реакціях з деякими електрофілами.

2.1. Взаємодія дигідроізохіно[2,3-а]хіназолінів з карбонільними

Встановлено, що при взаємодії ізохінохіназоліну (2) з хлорангідрид: оцтової та ряду бензойних кислот утворюються 7-ацил-6,12-дигідро-5Н-із но[2,3-а]хіназолін-5-они (9). При спробі формілювання в умовах реакції Віх

сполуками.

ж-Ру-4, з-Ру-3, і-Н

айєра (використовувався комплекс ДМФА-РОСІ3) була одержана 7-диметил-лінометиленпохідна 10, що існує (за спектральними даними) у формі г-ізо-эру. Синтез 7-форміл-6,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону (9і) вдапо-і реалізувати дією на ізохінохіназолін 2 етилформіатом у присутності мети-їту натрію в середовищі безводного піридину.

7-Ацилзаміщені ізохіно[2,3-а]хіназоліни 9 теоретично можуть існувати в іьох таутомерних формах А-В, з яких найбільш ймовірні, за даними ПМР-іектрів, форми Б та В. Однак, вибір між ними на основі аналізу спектрів ПМР :кладнений і лише непрямі дані ІЧ-спектрів дають підстави вважати, що при-іймні в твердому стані продукти ацилювання існують у формі таутомера Б. ^плювання ізохінохіназоліну 2 хлорангідридом хлороцтової кислоти не зупи-іється на стадії 7-хлорацетильної похідної, а супроводжується внутрішньо-злекулярним алкілуванням з утворенням похідної нової гетероциклічної сис-іми - 6Н,7Н-6а,11Ь-діазабенз[е]ацеантрилен-5,7(12Н)-діону (11).

При спробі ацилювання четвертинної солі 12а, незалежно від реакційної іатності ацилюючого агенту, виділена вільна основа 13а. Такий результат мож-1 пояснити: по-перше, зворотністю реакції ацилювання субстратів подібного іпу, про що зокрема свідчить нестабільність сполук 9 у кислому середовищі; >-друге, неможливістю стабілізації продукту ацилювання у вигляді еноляту у окному або протонних хелатів у нейтральному середовищі; по-третє - сте-ічним перевантаженням реакційного центру.

-СІ

Ймовірно, що з цих причин, а також внаслідок високої здатності до оі нення, не вдалося здійснити ацилювання 5-арилізохіно[2,3-а]хіназолінів 6. Лі в єдиному випадку, з дуже низьким виходом, вдалось виділити 7-ацетиллохі 14. .

Недовготривале кип'ятіння суміші ізохінохіназоліну 2 з феніл- ; п-хлорфенілізоціанатом в середовищі безводного бензолу приводить до повідних 7-карбомоїльних похідних 15.

а К=НХ=4-М02, б Я=НД'=4-Вг, в К=Н,Н'=4-ОМе, г К=3-ОМе,Н'=4-ОЬ

В ізопропанольній суспензії в присутності 1,2-разового надлишку г дегіду та 2-разового надлишку піперидину вільна основа 2 вступає при нагріві в конденсації з ароматичними альдегідами з утворенням 7-ариліден-7, дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів (16). З двох можливих геометричних мерів при цьому утворюється лише один, однак встановити його конфігура нам не вдалося.

2.2. Взаємодія 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону з ізонікотиноїлхлоридом.

В процесі дослідження ацилювання ізохінохіназоліну 2 було виявл несподіваний перебіг реакції з ізонікотиноїлхлоридом. Встановлено, що 7-нікотиноїлізохіно[2,3-а]хіназолін (9ж), утворюється тільки при використг еквівалентного співвідношення реагентів. Взаємодія сполуки 2 з дворазої надлишком ізонікотиноїлхлориду приводить до іншого продукту. При цы було також встановлено відсутність подібного явища при проведенні рег з іншими ацилгалогенідами. Виходячи з цих даних, було зроблено допуц ня, що невідома сполука є продуктом повторного ацилювання 7-ізонік< ноїлпохідної 9ж, очевидно, по піридиновому атому азоту, оскільки тільки явність піридинового циклу складає розбіжність у структурі з іншими ациг хідними 9 (за виключенням сполуки 9з).

З метою підтвердити це допущення нами було досліджено ацилюва та алкілування сполуки 9ж. Ми встановили, що ацилювання у присутності нов веде до сполук подібних за спектральними властивостями до невідо

а Р?=Ме,Е1; б К=РГСО (Я'=Ме, Ру-4.С6Н4ОМе-4)

17

?=Ме, ЕІ

18

іуки, а кватернізація 9ж метилтозилатом або етилйодидом, здійснена на-анням розчину вихідних сполук в ацетонітрилі, відбувається по атому азо-іридинового циклу з утворенням четвертинних солей (17). Забарвлені в чер-ій колір солі 17, при обробці триетиламіном перетворюються на блідо-жовті туки несольової природи. В спектрах ПМР цих сполук, які виявились по-іими до спектрів продуктів ацилювання 7-ізонікотиноїлпохідної 9ж, були утні сигнали та слабопольні сигнали піридинієвого циклу, натомість злено двопротонні дублети з КССВ 8 Гц, характерною для цис-олефінових гонів. Ці дані, а також дані ЯМР13С, мас-спектрів та елементного аналізу чать про те, що одержані сполуки мають структуру 1'-Н-спіро[12Н-6а,11Ь-абенз[е]ацеантрилен-6(7Н),4'(ГН)-піридин]-5,7-діонів (19) і є похідними нової іроциклічної системи. Утворення спіропіридинів 19 відбувається, очевид-^рез М(6)-депротонування в Ы-ацил- або ГМ-алкілпіридинієвих солях будо-7 (з яких перші виявились гідролітично нестабільними) з наступною вну-іньомолекулярною нуклеофільною атакою по у-піридиновому атому вугле-/ проміжному цвітгеріоні 18.

Можна було сподіватись, що в реакцію ацилювання буде вступати та-нікотиноїльна похідна 9з, що, за аналогією з наведеними спостереження-має приводити до конденсованих сполук з ядром 1,6- або 1,8-нафтириди-Однак у зазначених умовах ацилювання нами була виділена незмінна дна сполука 9з. Її алкілування метилтозилатом приводить до відповідної іертинної солі при дії на яку основами, однак, утворюється складна суміш ентифікованих продуктів.

2.3. Алкілування 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону.

З попередніх робіт відомо, що протонування та метилювання ізохіно-золіну 2 відбувається по атому азоту Нами більш докладно дослідже-ізаємодія цієї сполуки з апкілуючими агентами і знайдено, що напрям пування в значній мірі визначається природою алкіпуючого агенту та умо-

20,21: Н2=С6Н5,С6Н4СН3-2,С6Нз(СНз)2-2.4,С6Н4СІ-4,С6Н4СМ-2,С6Н4И02-3, С6Н4СН2С№,С6Н4С02Н-3,С0С6Н5,С0С6Н4Вг-4,С02СН3;

22а: Н2=Я3=Н,Ме,РЬ; 226: Н2=С6Н5^3=Н,С6Н4СН3-2,С6Н4М02-3;

вами проведення реакції. Так, нагрівання в полярних розчинниках (СН СН3К02) ізохінохіназоліну 2 з а-бромкарбонільними сполуками або його сг лення з бензилгалогенідами при 120...130°С веде завжди до гідрогалоге продуктів 7-алкілування будови 20. В будь-яких із зазначених умов метк зилат або етилйодид дають виключно продукти ^6)-алкілування 12. Ви: обох типів продуктів алкілування у більшості випадків перевищують 50°/ дозволяє говорити про високий ступінь регіоселективності цих процесів.

Такі результати можна пояснити наявністю таутомерної рівноваги, форм (А та Б), в яких може існувати вихідна сполука 2. Характерна для еі нів залежність напрямку алкілування від природи алкілуючого агенту, де ляє припустити, що і в нашому випадку в реакцію вступає саме енамін 2Е Солі 6-алкіл-та 7-алкш-7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів (1 дією триетиламіну були переведені у вільні основи (13 та 21).

В сильноосновному середовищі (розчин ізопропілату натрію у прог лі-2) реакція відбувається як С^-алкілування незалежно від типу алкілук агенту, однак виділити продукти моноалгалування у цьому випадку не вдає навіть при еквімольному співвідношенні реагент-субстрат в реакційній с> присутній продукт діалкілування. При більш як дворазовому надлишку кілуючого агенту єдиним виділеним продуктом реакції є 7,7-діалкілпохідні: На прикладі 7-бензилізохінохіназоліну 21 (^=РИ) підтверджено, щі вторне алкілування енолятів, генерованих із 7-апкілізохінохіназолінів відЕ ється по С(7), а використання при цьому інших, відмінних від бензилхлор алкілуючих агентів дозволяє одержувати ізохінохіназоліни 226 з несиметри1 заміщенням біля С(7).

У зв'язку з цим, з метою встановлення напряму повторного алкілув;

и відсутності допоміжної основи, були здійснені спроби повторного алкі-вання 7-бензил-та 6-метипізохінохіназолінів (21,Н2=РЬ та 13а), які, однак, явились безуспішними.

Відповідь на це питання була одержана при дослідженні взаємодії ізо-юхіназоліну 2 з о-ксилілендибромідом. Сплавлення суміші еквівалентних іькостей вихідних сполук приводить до утворення броміду 5,10,11,16-тетра-ро-4ЬН-1 Оа-азоніа-15Ь-азадибенз[а,е]плеяден-11-ону (23), що є продуктом С^у кілування з наступним внутрішньомолекулярним ^^-алкілуванням. Під дією метиламіну на цю сіль відбувається 4Ь-депротонування з утворенням Споки 24. При проведенні реакції в ізопропанолі у присутності ізопропілату на-

ю утворюється продукт С(7)-діалкілування - спіро[5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-2Н),2'-індан]-5-ону (25). Сполуки 23,24 та 25 є похідними нових гетероцикліч-к систем.

2.4. Перегрупування 7-К-7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів в 6-Р-б,11-дигідро-13Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолін-13-они.

В ході дослідження реакції алкілування ізохінохіназоліну 2 бензилгало-іідами було виявлено, що продукт реакції 20 утворюється лише при темпе-гурі сплавлення нижчій за 120°С. Збільшення температури реакційної суміші вводило до утворення іншої сполуки, яка ставала єдиним продуктом вза-здії при температурах вищих за 170°С. Виходячи з результатів проведено-раніше дослідження термічного перегрупування протонних солей 7,12-ідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону (2-ИХ) в 6,11-дигідро-13Н-ізохіно[3,2-Ь]-

НХ

2

<120°С, ЯНаІ

20

>7

Я= С6Н5, С6Н4СН3-2, С6Н3(СН3)2-2.4, С6Н4СІ-4, С6Н4Ы02-3, СбН4С02Н-3

• нх—

>140°С

Наї

©

хіназолін-13-он (26-НХ) та результатів порівняльного аналізу спектральних: рактеристик та констант одержаних сполук та 7-бензилпохідних 21 з неза їденими похідними ізохіно[2,3-а]- та ізохіно[3,2-Ь]хіназолІнів 2 та 26 було зр< лено висновок, що сплавлення ізохінохіназоліну 2 з бензилгалогенідами г Т>170°С приводить до утворення гідрогалогенідів б-бензил-6,11-дигідро-13 ізохіно[3,2-Ь]хіназолін-13-онів (27).

З метою з’ясування послідовності перебігу перетворень, що ведуть алкілзаміщених похідних лінійної будови, було перевірено активність дигіді ізохіно[3,2-Ь]хіназоліну 26 в тих самих умовах реакції алкілування. Однак сполука виявилась інертною. Крім того, було встановлено, що бензилзаміщ ізохінохіназоліни лінійної будови утворюються при нагріванні вище 170°С гідр алогенідів 7-бензилізохіно[2,3-а]хіназолінів 20. Ці дані свідчать про те, що і таннє перетворення є завершальною стадією в синтезі бензилпохідн ізохіно[3,2-Ь]хіназоліну при сплавленні дигідроізохіно[2,3-а]хіназоліну 2 з безі галогенідами при Т>170°С.

Слід зазначити, що ізохінохіназолін 26 був раніше одержаний незале» У.СЬет.Бос^егсіп Тгапз.1.,1986,12,Р.2295] чртирьохстадійним синтезом і ходячи з інданону-2 й показав високий рівень протимікробної активності. Е користання такого підходу для синтезу його 6-алкілзаміщених похідних сутп затруднено, що вигідно відрізняє наш метод синтезу похідних цієї системи.

2.5. Т етрагідроізохіно[2,3-а]хіназоліни.

Характерною ознакою більшості з відомих біологічно активних сполук алкалоїдів ізохінолінового та хіназолінового рядів є те, що їх азинова час на частково або повністю насичена. Виходячи з цього, нами вивчено е новлення одержаних 7-алкілзаміщених ізохінохіназолінів 20. Виявилось, що дією №ВН4 у спиртовому середовищі легко відбувається відновлення і двійного зв’язку С(6а)=м{6), внаслідок чого слід чекати утворення двох діас реомерних продуктів з ерітро- або трео-розташуванням атомів водню г С(ба) та С(7). Цікавою особливістю перебігу відновлення сполук 20 виявилг його стереоселективність, про що свідчить єдиний набір сигналів в СПЄКТ( ПМР сирих продуктів відновлення, одержаних з виходом 60...75%. На підст величини КССВ С(6а)Н-С(7>Н (3,4 Гц) та результатів експериментів по ЯЕО, свідчать про просторову близькість аналізованої пари протонів, було зробле висновок про ер/тро-конфігурацію продуктів відновлення 28. Подібний резу. тат, а саме утворення ер/тро-7'бензил-6,6а,7,12-тетрагідро-5Н-ізохіно[2,3-а]) азолін-5-онів (28), ми спостерігали при відновленні борогідридом натрію в і танолі 7-ариліденізохінохіназолінів 16. Це дає можливість одержувати відн лені форми тих 7-бензилпохідних ізохінохіназолінів, які менш доступні за і слідовністю реакцій алкілування та відновлення.

16,20

7,7-Діапкілпохідні 22 в застосовуваних умовах проведення відновлення вилися інертними до дії борогідриду натрію. Водночас, спіросполука 25 при іготривалому кип'ятінні в розчині спирт-ДМФА відновлюється при дії 5-ра-ого надлишку борогідриду натрію до сполуки ЗО. Гідробромід дибензпле-ну 23 відновлюється лише у присутності оцтової кисло™ з утворенням сполу-29 з ер/тро-конфігурацією, про що свідчать величина КССВ С(15с}Н-С(4Ь)Н Гц) та результати експериментів по ЯЕО.

Виходячи з даних спектрів ПМР продуктів відновлення визначені також бливості їх конформаційної поведінки. За значенням віцинапьної КССВ між та ба-Н у сполуках 28, за допомогою модифікованого рівняння Карплуса, йдено двогранний кут Фнс(ба)-С(7)н=520. Такому значенню кута відповідає кон-змація "деформоване півкрісло" тетрагідроізохінолінового циклу (мал.1.), у му атом вуглецю С(6а) виведений із площини інших атомів біциклу. Анелю-ня тетрагідро-1 Н-бенз-2-азепінового циклу в 29 не приводить до суттєвих і в конформаційній поведінці тетрагідроізохінолінового фрагменту (розрахо-ий за значенням КССВ між 15с-Н та 4Ь-Н двогранний кут ФщібсК^ьін^В0). підставі величин двогранних кутів 9НВС(5)-С(4Ь)Н= 87°та <РНДС(5>С(4Ь)Н=1530> які и розраховані за значенням відповідних віцинальних КССВ С^^Нд-С^^Н 4) та С(5)НЛ-С(1Ь)Н (ЮГц), нами визначена переважна конформація тет-дро-1 Н-бенз-2-азепінового циклу в сполуці 29. Вона має форму "деформо-ої ванни", в якій атоми вуглецю С(4Ь) та С(15с) знаходяться по один бік, а м N^03)- по інший бік о-ксиліленового фрагменту (мал.2.)

. 1. Проекція сполук 28 з боку мал. 2. Проекція сполуки 29

^я А з боку кільця В.

Н

фнс(6аГс(7)н= 520

Ч>нвС(5)-С(АЬ)н~ ^

Н ФнаС(5)-С(4Ь)Н=153°

’ ' ’ . 14

3. Гетероароматична система ізохіно[2,3-а]хіназолінію.

Цікавою з теоретичного боку уявлялась ароматизація ситеми ізохі [2,3-а]хіназоліну. З метою синтезу ароматичних представників цієї системи нг досліджено взаємодію ізохінохіназоліну 2 та його протонних солей з різнома ними дегідруючими агентами в різних умовах, однак жодні з них не прив< до бажаного результату. Зокрема, при дії хлоранілу або ДДХ сполука 2 пе творювалась на складну суміш неідентифікованих продуктів. Смолоутвор ням супроводжувалось нагрівання у висококиплячих розчинниках з сіркою. В; на основа 2 виявилась стійкою у киплячому нітробензольному розчині, гідробромід перетворювався в цих умовах на нерозділену суміш двох спої яким, за даними ПМР-спектру сирого продукту, приписана структура і хінохіназоліну лінійної будови та дегідрованого ізохінохіназоліну ангулярної дови. Водночас недовготривале нагрівання четвертинних солей 12 в нпробен: приводить до-соЛей 6-алкіл-5-оксоізохіно[2,3-а]*іназолінію (31>. Будова проду дегідрування встановлена на підставі спектральних даних. Так само легко ву: вається дегідрування перхлорату 5-феніл-7,12-дигідроізохінохіназоліну базуі ренням перхлорату 5-фенілізохіно[2,3-а]хіназолінію (32) з високим виходом

313,6

а Я=Ме, Х=СІ04; х© ^ б К=ЕІ, Х=І сю0 " за"

Ізохіно[2,3-а]хіназолінієві солі 31 та 32 цікаві тим, що їх катіони є пері ми представниками гетероароматичної 18-и-епектронної ізохіно[2,3-а]хінг лінової системи. Тому були вивчені хімічні властивості зазначених солей, J яких можна було очікувати виразні електрофільні властивості. Всгановле що елеісгрофільним центром, по якому відбувається атака нуклеофілами, є а вуглецю С(12). Так, взаємодія перхлорату 31а з борогідридом натрію у спир вому розчині приводить до 6-метип-6,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-(13а), ідентичному з тим, що утворюється з солі 12а при її взаємодії з оснс ми.

Короткотривалим нагріванням розчину солі 31а в надлишку вторин амінів (піперидин, морфолін) з наступною обробкою суміші водою були ор жані 12-діалкіламінодигідроізохінохіназоліни 33. Будова цих сполук підтвердж даними спектрів ПМР, ЯМР-13С та результатами експерименту по ЯЕО.

Взаємодія солі 31а з первинними амінами (бензил-, ізопропіл-, н-аг аміном) в тих же умовах приводить до принципово іншого за структурой

1

сгральними характеристиками типу продуктів, а саме - 2-[о-(М-алкіл)форм-оїл]бензил-3-мєтилхіназолін-4-онів (35). Наявність М-алкілальдімінного ігменту підтверджують результати експерименту по ЯЕО, які також дозво-и встановити, що одержані альдіміни мають Є-конфігурацію.

Хіназоліни 35 утворюються внаслідок низки перетворень, які починають-нуклеофільної атаки первинного аміну по атому вуглецю С(12) катіону солі з утворенням адуктів типу 34 (Я- Н), що далі зазнають розщеплення по зку С(12)- N^3). Утворення проміжного адукту структури 34 підтверджено даи ПМР-спектру щойноприготованого розчину солі 31а в суміші дейтерохло-орму з аміламіном, в якому поряд із сигналами кінцевого продукту реакції :постерігались сигнали адуюу 34 (Я3=п-Ат), інтенсивність яких з часом •ішувалася. Утворення монодейтерованої по бензильному положенню спо-1 36 при проведенні реакції з ізопропіламіном у присутності важкої води чить про те, що найбільш ймовірний механізм перетворення передбачає зчасне протонування іоном алкіламонію (що утворився на першій стадії) гідроксонію (у випадку проведення реакції у присутності води) атому вуг-

о і викликане цим розщеплення зв'язку С(12)-М(13) з наступним депро-'ванням проміжної імонієвої солі під дією основи. Слід зазначити, що при порної кислоти на сполуки 33 та 35 в оцтово-ому середовищі утворюється вихідна сіль 31а.

Взаємодія перхлорату 5-фенілізохіно[2,3-а]-золінію (32) з первинними амінами також при-іть до утворення альдімінів (37).

К=і-Рг, СН2РІі

висновки.

1. Розроблено препаративні методи синтезу заміщених по хіназоліно му фрагменту 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів та 5-арил-7, дигідроізохіно[2,3-а]хіназолінієвих солей, що базуються на взаємодії о-бр метилфенілацетонітрилу з антраніловими кислотами та о-амінобензофенон; відповідно.

- 2. В реакціях з електрофільними агентами 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3

хіназолін-5-он може поводити себе як Ы(6)- або С(7)-нуклеофіл. Взаємодія з * бонільними сполуками відбувається виключно по атому вуглецю С(7). Наг мок алкілування залежить від природи алкілуючого агенту та умов проведе реакції.

3. Встановлено, що ацилювання 7-ізонікотиноїл-6,12-дигідро-; ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону абр його кватерн'їзація з наступною обробкою г міжних солей основою приводить до похідних нової гетероциклічної сисп *- 1 '-Я-спіроП 2Н-6а, 11 Ь-діазабенз[е]ацеантрилен-6(7Н) ,4'( 1 *Н)-пірйдин]-! діонів.

4. Розроблено методи синтезу невідомих раніше складних поліядер гетероциклічних систем 6Н,7Н-6а,11 Ь-діазабенз[е]ацеантрилен-5,7(12Н)-ді< броміду 5,10,11,16-тетрагідро-4ЬН-10а-азоніа-15Ь-азадибенз[а,е]плеяден-ону та спіро[5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-7(12Н),2'-індан]-5-ону, що полягаю-взаємодії 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-ону з біфункціональні електрофілами (хлорангідридом хлороцтової кислоти та о-ксилілендибрі дом).

5. Знайдено термічне перегрупування протонних солей 7-6ензил-7 дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів в протонні солі 6-бензил-6,11-дигі; 13Н-ізохіно[3,2-Ь]хіназолін-13-онів та запропоновано препаративний метод < тезу останніх, який базується на взаємодії 7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіні лін-5-ону з бензилгалогенідами.

6. Відновлення борогідридом натрію 7-бензил- та 7-бензилідензаміще

7,12-дигідро-5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-5-онів відбувається стереоселективі утворенням відповідних 6,6а,7,12-тетрагідропохідних з ер/ліро-конфігурац Показано, що тетрагідроізохіноліновий цикл в цих сполуках існує в перев ній конформації "деформованого півкрісла".

7. Розроблено метод дегідрування четвертинних солей 5-оксо 5*арил-7,12-дигідроізохіно[2,3-а]хіназолінію й пропонується метод добува невідомих раніше 18-л-електронних гетероароматичних катіонів ізохінохіназ нію. Встановлено, що при нуклеофільній атаці останніх утворюються адд; по положенню 12 системи, а взаємодія з первинними амінами супроводжу ся розщепленням ізохінолінового фрагменту молекули. З'ясовано деякі о< ливості механізму цього перетворення.

' >

Основні результати роботи викладені в таких публікаціях:

1.Кисиль В.М., Ковтуненко В.А., Потиха Л.М.,Тылтйн А.К., Никитчен-.С., Бабичев Ф.С7 Взаимодействие 7,12-дигид ро-5Н-изохино[2,3-а]хиназо--5-она с карбонильными соединениями// Укр. хим. журн. - 1992. - Т.58,

. - С. 790-796.

2. Ковтуненко В.О., Кисіль В.М., Потіха Л.М., Туров О.В., Бабичев Ф.С./ а гетероциклічна система спіро[піридин-4(1Н),7(5',8’,13’-ЗН)-піроло-',3’:6,6а,7]ізохіно[2,3-а]хіназолін]// Укр. хім. журн. - 1993. -Т.59, № 10. -070-1071.

3. Кисиль В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А./ Новые данные о направки алкилирования 5-оксо-7,12-дигидро-5Н-изохино[2,3-а]хиназолина// Хи-гетероцикл. соедин. -1995. - № 3. - С. 423.

4. Кисиль В.М., Ковтуненко В.А., Потиха Л.М., Туров А.В./ Конденсиро-51в изохинолины. 5. Взаимодействие катиона 6-метил-5-оксоизохино-а]хиназолиния с некоторыми нуклеофилами// Химия гетероцикл, соедин. 35.-№4.-С. 522-526.

5. Кисиль В.М., Потиха Л.М., Ковтуненко В.А., Томачинский С.М., Баби-Ф.С./ Конденсированые изохинолины. 6. Синтез солей 5-арил-7,12-ди-юизохино12,3-а]хина'золиния// Химия гетероцикл, соедин. - 1995. - № 5. -54-666.

6. Кисіль В.М., Ковтуненко В.О., Потіха Л.М., Бабичев Ф.С. Новий при-

I утворення сліропіридинів. - В кн.: XVI Українська конференція з органічної . Тези доповідей. Тернопіль. -1992. - 4.1. - С. 116.

7. Ковтуненко В.О., Кисіль В.М., Потіха Л.М., Бабичев Ф.С. Нова гетеро-иатична система ізохіно[2,3-а]хіназолінію. - В кн.: XVI Українська конфесія з органічної хімії. Тези доповідей. Тернопіль. -1992. - 4.1. - С. 117.

8. Кисіль В.М., Потіха Л.М., Ковтуненко В.О. Перегрупування похідних но[2,3-а]хіназоліну. - В кн.: XVII Українська конференція з органічної хімії,

і доповідей. Харків. -1995. - 4.1. - С. 63.

9. Потіха Л.М., Кисіль В.М., Ковтуненко В.О. Алкілування 5-оксо-7,12-іроізохіно[2,3-а]хіназоліну. - В кн.: XVII Українська конференція з органічної . Тези доповідей. Харків. -1995. - 4.1. - С. 64.

10. Потіха Л.М., Кисіль В.М., Ковтуненко В.О., Томачинський С.М. Син-■а реакції солей 5-арилізохіно[2,3-а]хіназолінію. - В кн.: XVII Українська кон-енція з органічної хімії. Тези доповідей. Харків. -1995. - 4.1. - С. 62.

11. Кисель В.М., Потиха Л.М. Цианиновые конденсации и ацилирова-

7,12-дигидро-5Н-изохино[2,3-а]хиназолин-5-она и его солей. - В кн.: 2-я £еренция молодых ученых-химиков. Тезисы докладов. Донецк. -1990. -30-101.

Аннотация. Потиха Л.М. Синтез и свойства изохино[2,3-а]хиназоли Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по сп альности 02.00.03 - органическая химия, Киевский университет им. Тараса I ченко, Киев, 1996 г. Диссертация является рукописью.

Защищается 11 научных работ, которые содержат исследования в модействия о-бромметилфенилацетонитрила с антраниловими кислота! о-аминобензофенонами, приводящее к производным изохино[2,3-а]хин лина, а также химических свойств ароматических и частично гидрировг производных изохино[2,3-а]хиназолина. Установлено, что в реакциях с э трофильными агентами 7,12-дигидроизохино[2,3-а]хиназолины проявг свойства енаминов. Активным при взаимодействии гетероароматической темы изохино[2,3-а]хиназолина с нуклеофилами является положение 1 ходе исследования разработаны методы синтеза неизвестных ранее cj ных лолиядерных гетероциклических систем.

Summary. Potikha L.M. Synthesis and properties of isoquino[2,'. quinazolines. That is dissertation on the getting of the scientific degree the c; date of chemical sciences on the speciality 02.00.03 - organic chemistry, Kiev T Shevchenko University, Kiev, 1996. The dissertation is a manuscript.

One has defended 11 research works that describing investigations о interactions o-brommethylphenylacetonitrile with anthranilic acids and o-an benzophenones which lead to isoquino[2,3-a]quinazoline derivatives. One investigated chemical properties of aromatic and particulary hydrohenated isoqi [2,3-a]quinazoline derivatives and established that 7,12-dihydro-5H-isoqi [2,3-a]quinazolin-5-ones show enamine properties in reactions with electrop agents. The position 12 is activ in reactions of heteroaromatic isoquino[2, quinazoline system with nucleophylic agents. Synthesis methods of early unkr polinuclear heterocyclic systems were worked out during our investigations.

Ключові слова: конденсовані ізохіноліни, ізохінохіназолін.