Синтез и свойства метилкетонов адамантанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синтез метил(1-адамантил)кетона

1.2 Синтез 3-замещенных Гадамантилметилкетонов

1.3 С-ацилирование хлорангидридами карбоновых кислот СН-кислот (ацетоуксусных и малоновых эфиров, 15 ацетилацетона)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 2 Синтез 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов

2.1 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами адамантансодержащих кислот

2.1.1 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами 3 -R-1 -адамантанкарбоновых кислот

2.1.2 Реакция ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридом 1 -адамантилуксусной кислоты

2.1.3 Циклизация (3-11-1-адамантаноил)диметилмалонатов в 5-пиразолиноны

2.1.4 Синтез метил(3-К-1-адамантил)кетонов из кетодиэфиров

2.2 Синтез метил(3-К-1-адамантил)кетонов реакцией замещения по 3-ему положению

Глава 3. Химические свойства метил(3-11-1-адамантил)кетонов

3.1 Реакции по карбонильной группе

3.2 Реакции по активному атому водорода метальной группы

Глава 4. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования химии адамантана. Это связано с тем, что высокосимметричная компактная структура молекулы адамантана придает необычные свойства его производным, в том числе такие, которые обуславливают их использование не только для научных исследований, но и с точки зрения практического применения.

Разнообразные соединения адамантана используются для получения медицинских препаратов, синтетических смазочных масел, резин, устойчивых к действию растворителей. Обнаружено, что введение адамантильного фрагмента в лекарственные препараты усиливает их действие за счет увеличения липофильности.

З-Замещенные 1 -адамантилметилкетоны, обладая несколькими реакционными центрами, являются ценными синтонами для синтеза соединений различных классов с полезными свойствами. Большое практическое значение имеют исследования взаимосвязи строения производных адамантана с их медико-биологическим действием, тем более что многие из производных адамантана обладают разнообразной биологической активностью, а такие препараты как «мидантан», «ремантадин», «тромантадин» сейчас широко применяются для лечения болезни Паркинсона, герпеса, профилактики гриппа.

В связи с этим, разработка удобных препаративных способов получения 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на основе доступных адамантилсодержагцих веществ и синтез производных на их основе как потенциально важных лекарственных веществ является одной из важных задач химии каркасных соединений.

Целью данной работы является разработка нового универсального метода синтеза 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на основе доступного сырья, изучение их химических свойств с участием различных реакционных центров и нахождение путей возможного практического применения полученных соединений.

Научная новизна. В работе разработаны схемы синтеза З-замегценных 1-адамантилметилкетонов двумя путями: реакцией ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием полученных продуктов и реакцией замещения хлор- и гидроксигрупп в (3-хлор- и З-гидрокси-1-адамантил)метилкетонах. Получен широкий ряд З-замегценных 1-адамантилметилкетонов.

Изучена реакция ацилирования диметилового эфира малоновой кислоты в толуоле в присутствии твердой щелочи хлорангидридами 3-R-1-адамантанкарбоновых кислот и 1-адамантилуксусной кислоты и обнаружено значительное отличие в их поведении. Если с хлорангидридами 3-R-1-адамантанкарбоновых кислот выделены продукты моно С-ацилирования, то с хлорангидридом 1-адамантилуксусной кислоты получен продукт С,0-ацилирования.

Изучены химические свойства синтезированных кетонов по карбонильной группе (нуклеофильное присоединение-отщепление гидроксиламина, гидразина, семикарбазида, тиосемикарбазида и восстановление) и по активному атому водорода метильной группы (синтез а,|3-ненасыщенных кетонов и енаминокетонов).

Проведен компьютерный скрининг биологической активности синтезированных соединений. У многих соединений прогнозируется высокая антигерпесная, противогриппозная, противолейкозная, анаболическая, противоопухолевая (неспецифическая), антиВИЧ и ноотропная активности.

Для наиболее перспективных соединений исследована in vitro их медико-биологическая активность. Установлено четкое влияние функциональных групп в 3-ем положении адамантанового кольца аминопроизводных 3-замещенных 1-адамантилметилкетонов на их антивирусную активность.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения метил(3-11-1-адамантил)кетонов на основе доступных адамантансодержащих соединений. Наличие в их структуре как минимум трех реакционных центров делает их ценными синтонами для получения соединений с практически полезными свойствами.

По результатам испытаний in vitro антигерпесной и противогриппозной активности среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие высокой антигерпесной активностью. Некоторые соединения могут быть использованы в качестве эффективных антигерпесных препаратов, проявляющих более высокую активность, чем препарат «Тромантадин». Так, гидрохлорид 1-(3-этил-1-адамантил)этиламина и особенно гидрохлорид 1-(3-гидрокси-1 -адамантил)этиламина эффективно ингибировали как чувствительный, так и резистентный к ацикловиру варианты вируса герпеса простого. На герпес вирусной модели они способны полностью предотвращать развитие вирусиндуцированного ЦПЭ в нецитотоксичных концентрациях.

По результатам биологических испытаний опубликована статья и поданы 2 заявки на патент РФ (получено положительное решение по одному из них, второе находится пока еще на стадии экспертизы).

Работа выполнялась в рамках проекта «Целенаправленный синтез и разработка технологии биологически активных веществ ряда адамантана» в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (государственный контракт № 404-03(00)-П, 1999-2000 г.). 6

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2000); IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001); XIV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2001); «V Молодежной научной школе конференции по органической химии» (Екатеринбург, 2002); XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002); XIII Молодежной конференции РХО им. Д. И. Менделеева «Процессы и аппараты химической технологии и химическое машиностроение» (Москва, 2002), XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Москва, 2003).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 4 статьи (3 в центральной печати) и тезисы 9 научных докладов, получен патент РФ и подана заявка на патент РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, включающего 158 наименования.

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция ацилирования диметилового эфира малоновой кислоты хлорангидридами кислот адамантанового ряда в толуоле в присутствии твердой NaOH. Впервые обнаружено отличие в их поведении: хлорангидриды 3-замещенных 1-адамантанкарбоновых кислот образуют продукты моно-С-ацилирования, а хлорангидрид 1 -адамантилуксусной кислоты - продукт С-,0-ацилирования. Предложен енольный путь образования продукта С-,0-ацилирования. Показана возможность использования синтезированных 3-11-1-адамантилдиметилмалонатов в синтезе гетероциклических соединений, содержащих адамантановый франмент.

2. Разработан метод синтеза и получены метил(3-К-1-адамантил)кетоны (R = ОН, Br, С1, СбН5, СН2СН3, NH2) реакцией ацилирования натрийдиметилмалоната хлорангидридами кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием полученных продуктов.

3. Осуществлен синтез ряда метил(3-11-1 -адамантил)кетонов (R = F, 0N02, C6Hs, СбН4СН3, СООН, СН2СООН, CH(Cl)COOH) реакцией замещения хлор- и гидроксигрупп в 3-хлор- и З-гидрокси-1-адаманти л мети л кетонах.

4. Исследованы химические свойства синтезированных кетонов в реакциях нуклеофильного присоединения-отщепления и восстановления по карбонильной группе, а также по активному атому водорода метальной группы осуществлен синтез а,(3-ненасыщенных кетонов и енаминокетонов. Получены соединения с потенциальной биологической активностью.

5. Для наиболее перспективных соединений исследована in vitro их медико-биологическая активность. Установлено четкое влияние заместителя в 3-ем положение адамантанового каркаса на проявляемую соединением биологическую активность. Среди испытанных соединений 4 обладают высокой активность в отношении вируса герпеса, а гидрохлориды 3-этил- и

1. Моисеев И.К., Макарова Н.В., Земцова М.Н. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 489-509.

2. Stetter Н., Rauscher Е. // Chem. Вег. 1960. Bd 93. N 9. S. 2054-2057.

3. А.с. 440059 (1971) СССР. / Полис Я.Ю., Грава И .Я., Крузкоп Д.К. Способ получения адамантилметилкетона. // РЖХим. 22 О 52П 1977.

4. А.с. 1767836 (1992) СССР. / Климочкин Ю.Н., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Хлебников Д.Ф., Томсонс У.А., Ошис Я.Ф., Трофимов В.Е. Способ получения метил(1-адамантил)кетона. // Б.И. 1992. (ДСП).

5. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Ермохин В.А., Моисеев И.К. // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 8. С. 1252.

6. Дермугин B.C., Шведов В.И., Литвинов В.П. // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1985. №11. С. 2549-2554.

7. Грава И.Я., Полис Я.Ю., Лидак М.Ю., Лиепинып Э.Э., Шатц В.Д., Дипан И.В., Гаварс М.П., Секацис И.Г1. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып. 4. С. 778-786.

8. А.с. 522596 (1980) СССР. / Полис Я.Ю., Крускоп Д.К. Способ получения алкил-1-адамантилкетонов. // РЖХим. 2 Н 94П 1981.

9. Ланда С., Буркхард Й., Вайс Й. // Нефтехимия. 1968. Т. 8. N 3. С. 323-325.

10. Vodica L., Burkhard J., Junku J. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1980. Vol. 45. N3. P. 835-842.

11. Hala S., Landa S. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1960. Vol. 29. N 10. S. 2692-2694.

12. Козлов О.Ф., Новикова М.И., Исаев С.Д. // Вестник Киевского политехнического института. Химическое машиностроение и технология. 1981. № 18. С. 29-31.

13. А.с. 487870 (1976) СССР. / Фридман А.Л., Залесов B.C., Колобов Н.А., Исмагилова Г.С., Андрейчиков Ю.С. Способ получения адамантил-, арил-или нитроалкилметилкетонов. //РЖХим. 3 О 67П 1977.

14. Степанов Ф.Н., Краеуцкий П.А. // Вестник Киевского политехнического института. Серия химическое машиностроение и технология. 1975. № 12. С. 17.

15. Sasaki Т., Eguchi S., Torn Т. // Chem. Communs. 1968. N 14. P. 780-781.

16. Kell D R., McQuillin F.J. // Chem. Communs. 1970. N 10. P. 599-600.

17. Kell D.R., McQuillin F.J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1972. N 16. P. 2100-2103.

18. BottK.//Chem. Communs. 1969. N22. P. 1349-1350.

19. BottK. //J. Liebigs Ann. Chem. 1972. Bd. 766. N 1. S. 51-57.

20. Imhoff M.A., Summerville R.H., Schleyer P.R. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. N 12. P. 3802-3804.

21. Патент 7784 (1972) Япония. / Сасаки Масаси, Морита Кацура Получение производных 1-ацетиладамантана //РЖХим. 4 Н 339П 1973.

22. Рахимов А.И., Черепанов А.А.//ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 5. С. 780.

23. Tabushi I., Kojo S., Yoshida Z. // Tetrahedron Lett. 1973. N 26. P. 2329-2332.

24. Кожушко Г.И., Миждох О., Вотяков В.И., Степанова Г.Ю., Даниленко Г.И. //Фармац. ж. 1984. № 1. С. 37-40.

25. Лукьянов О.А., Савостьянова И.А., Горелик В.П., Шлыкова Н.И., Тартаковский В.А. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 8. С. 1798-1803.

26. Макарова Н.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 4. С. 701-702.

27. Adcock W., Kok G.B. // J. Org. Chem. 1987. 52. P. 356-364.

28. Петров К.А., Репин В.Н., Сорокин В.Д. // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 1. С.129-132.

29. Umio Suminori, Kariyone Kazuo, Tanaka Kunihiko, Noguchi Hideyo, Ogino Takashi. // Chem. and Pharmac. Bull. 1969. Vol. 17. N 3. P. 596-604.

30. Gelin S, Galliaud A. // C. r. Acad. sci. 1972. C275. N 16. P. 897-900. / РЖХим. 6Ж276 1973.

31. Plieninger H., Hess P., Ruppert J. // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. N 1. S. 240243.

32. Мырсина P.A., Кузнецов H.B. // Укр. хим. ж. 1976. Т. 42. 1 4. С. 407-410.

33. Kunieda Norio, Okada Shigeya, Kinoshita Masayoshi. // Mem. Fac. Eng. Osaka City Univ. 1980. N21. P. 175-181. / РЖХим. 4Ж268 1982.

34. Matsui Kiyotada, Motoi Masatoshi, Nojiri Tetsuro. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. Vol. 46. N2. P. 562-565.

35. Gelin R., Gelin S., Poimboeuf J-C. // C. r. Acad. sci. 1964. Vol. 259. N 18. P. 3027-3029. / РЖХим. 13Ж100 1965.

36. Ахрем A.A., Чернов Ю.Г. //ЖОрХ. 1987. Т. 23. Вып. 2. С. 288-289.

37. Balogh М., Hermecz I., Meszaros Z., Simon К., Pusztay L., Horvath G., Dvortsak P. // J. Heterocycl. Chem. 1980 Vol. 17. N 2. P. 354-368. / РЖХим. 6Ж194 1981.

38. Журин Р.Б., Вайнер В.Б., Зайцев Б.Е. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 5. С. 953958.

39. Bosch J., Carreras R., Granados R. // An quim. Real soc. esp. fis. у quim. 1975. Vol. 71. N 2. P. 183-189. / РЖХим. 7Ж251 1977.

40. Ворожцов H.H., Бархаш В.А., Прудченко А.Т., Хоменко Т.Н. // Доклады АН СССР. 1965. Т. 164. 1 5. С. 1046-1049.

41. Jung Jae-Chul, Kim Ju-Cheun, Park Oee-Sook // Synth. Commun. 1999. V. 29. N20. P. 3587-3595.

42. Коллинс Д.Дж., Томкинс K.B. // Austral. J. Chem. 1977. Vol. 30. N 2. P. 443-450. / РЖХим. 18Ж162 1977.

43. Doyle F.P., Hanson J.C., Long A.A.W., Nayler J.H.C. // J. Chem. Soc. 1963. N 12. P. 5845-5854.

44. Meyer W.L., Brannon M.J., Burgos C.G., Goodwin Т.Е., Howard R.W. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. N 4. P. 438-447.

45. Modi Sandeep P, McComb Т., Zayed A.-H, Oglesby R.Ch., Archer S. // Tetrahedron. 1990. V. 46. N 16. P. 5555-5562.

46. Jung Jae-Chul, Kim Ju-Cheun, Park Oee-Sook 11 Synth. Commun. 2000. V. 30. N7. P. 1193-1203.

47. Kluger R., Brandl M.//J. Org. Chem. 1986. V. 51. N21. P. 3964-3968.

48. Zhang Mingzhe, Yang Jie, Chen Zhanhe // Acta Sci. Natur. Univ. Pekinensis. 1990. Vol. 26. N4. P. 435-438./РЖХим. 12Ж213 1991.

49. Guidon C., Greiveldinger P., Balette В., Loppinet V. // Soc. pharm. et biol. Lorraine. 1975. Vol. 3. N 1. P. 29-35. / РЖХим. 2Ж303 1977.

50. Doyle F.P., Hanson J.C., Long A.A.W., Nayler J.H.C., Stove E.R. // J. Chem. Soc. 1963. N 12. P. 5838-5845.

51. Youssei A.-H.A, Abdel-Maksoud H.M. // J. Org. Chem. 1975. V. 40. N 22. P. 3227-3229. / РЖХим. 6Ж79 1976.

52. Nardi Dante, Tajana Alberto, Massarani Elona. // Ann. chim. 1969. Vol. 59. N 12 P. 1075-1080./РЖХим. 14Ж423 1970.

53. Morgan T.K.Jr., Lis Randall, Marisca A.J., Wong S.S. /7 J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. N 12. P. 2259-2269. / РЖХим. 13Ж236 1988.

54. Cat A. De, Poucke R. Van, Verbrugghe M. // J. Org. Chem. 1965. V. 30. N 5. P. 1498-1502.

55. Clark Jim, MunawarZ. //J. Chem. Soc. 1971. C. N 10. P. 1945-1948.

56. Wagner G., Garbe Ch., Richter P. // Pharmazie. 1975. Bd. 30. N 5. S. 271-276. /РЖХим. 5Ж163 1976.

57. Kejha J., Gnmova J. // Cs. farm. 1977. T. 26. N 6. C. 220-226. / РЖХим. 14Ж192 1978.

58. Profft E., Timm D. // Arch. Pharmaz und Ber Dtsch. pharmaz. Ges. 1966. Bd. 299. N 7. S. 577-588. / РЖХим. ЗЖ186 1967.

59. Kresze Gunter, Hartner Hartmut. // J. Liebigs. Ann. Chem. 1973. N 4. S. 650658. / РЖХим. 20Ж173 1973.

60. Eskenazi Ch., Lhommet G., Richaud M.-G., Maitte P. // J. Heterocycl. Chem. 1976. Vol. 13. N2. P. 253-256./РЖХим. 10Ж213 1977.

61. Colotta Vittoria, Cecchi Lucia, Melani Fabrizio, Filacchoni Guido, Martini Claudia, Gelli Sabrina, Lucacchini Antonio. //J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 80. N 3. P. 276-279. /РЖХим. 24Ж293 1991.

62. Гезалян Дж.И., Варданян В.Д., Агаджанов М.И., Аветисян А.А. // Арм. хим. ж. 1994. Т. 47,1 1-3, С. 96-99.

63. Kunieda Norio, Okada Shigeya, Kinoshita Masayoshi. // Mem. Fac. Eng. Osaka City Univ. 1980. N21. P. 167-174. / РЖХим. 4Ж165 1982.

64. Brie M., Silberg I.A. // Rev. roum. chim. 1989. Vol. 34. N 3. P. 733-737. / РЖХим. 14Ж252 1989.

65. Rothman Edward S., Moore Gordon G. // J. Org. Chem. 1970. V. 35. N 7. P. 2351-2353.

66. Rathke Michael W., Cowan Patrick J. // J. Org. Chem. 1985. V. 50. N 15. P. 2622-2624.

67. Doleschall Gabor//Acta chim. hung. 1991. V. 128. N. 6. P. 823-829.

68. House H.O., DeTar M.B., Sieloff R.F., Van Derveer D. // J. Org. Chem. 1980. V. 45. N 18. P. 3545-3549.

69. Azadi-Ardakani Manouchehr, Alkhader M.A., Lippiatt J.H., Patel D.I., Smalley R.K., Higson S. // J. Chem. Perkin Trans. 1986. Pt. 1 N 6. P. 1107-1111./РЖХим. 2Ж84 1987.

70. Holmberg Gust. Ad., Maistrom Folke // Acta chem. scand. 1968. Vol. 22. N 3. P. 995-1003. / РЖХим. 5Ж238 1969.

71. Musil V., Muratova J., Nemecek O., Brunova B. // Ceskosl. farmac. 1966. T. 15. № 9. C. 460-465. / РЖХим. 21Ж329 1967.

72. Crawford R.J., Woo Ch. //J. Org. Chem. 1966. V. 31. N 5. P. 1655-1656.

73. Potts K.T., Marshall J.L. //J. Org. Chem. 1976. V. 41. N 1. P. 129-133.

74. Cantor S.E., Tarbell D.S. // J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86. N 14. P. 29022909.

75. Dohmori Renzo // Chem. and Pharmac. Bull. 1964. Vol. 12. N 5. P. 591-594. / РЖХим. ЗЖ239 1966.

76. Chapman N.B., Clarke К., Sawhney S.N. // J. Chem. Soc. C. 1968. N 22. P. 2747-2751./РЖХим. 9Ж307 1969.

77. Binder D., Hromatka O., Noe Ch.R., Hillebrand F., Veit W., Blum J.E. // Arch. Pharm. 1980. Bd. 313. N 7. S. 587-602. / РЖХим. 7Ж225 1981.

78. Pieper H., Seydel J.K., Kruger G., Noll K., Keck J., Wiese M. // Arzneim-Forsch. 1989. Vol. 39. N9. P. 1073-1080. / РЖХим. 5Ж186 1990.

79. Atkinson C.M., Biddle B.N. // J. Chem. Soc. C. 1966. N22. P. 2053-2060.

80. Clarke K., Hughes C.G., Scrowston R.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1973. Part 1. N4. P. 356-359./РЖХим. 15Ж413 1973.

81. Doppler Т., Schmid H., Hansen H.-J. // Helv. chim. acta. 1979. Bd. 62. N 1. S. 271-303./РЖХим. 14Ж80 1979.

82. Crocq H.du., Lousberg R.J.J.Ch., Salemink C.A. // Rec. trav. chim. 1974. Vol. 93.N5. P. 139-142./РЖХим. 1Ж337 1975.

83. Armatego W.L.F., Smith J.I.C. И J. Chem. Soc. 1965. N 10. P. 5360-5365.

84. Moyroud J., Chene A., Guesnet J.-L., Mortier J. // Heterocycles. 1996. Vol. 43. N 1. P. 221-228. / РЖХим. 8Ж235 1997.

85. Szilagyi G., Kasztreiner E., Vargha L., Borsy J. // Acta pharmac. hung. 1969. T. 39. № 2. C. 66-73. / РЖХим. 24Ж209 1969.

86. Szilagyi G., Kasztreiner E., Kovacs K., Borsy J. // Acta pharmac. hung. 1975. T. 45. № 2. C. 49-65. /РЖХим. 13Ж190 1976.

87. Kruger G., Keck J., Noll K., Pieper H. // Arzneim-Forsch. 1984. Vol. 34. N 11a. P. 1612-1624./РЖХим. 12Ж152 1985.

88. Miyamoto Hisashi, Ueda Hiraki, Otsuka Tatsuya, Aki Sinji, Tamaoka Hisashi, Tominaga Michiaki, Nakagawa Kazuyuki // Chem. and Pharmac. Bull. 1990. Vol. 38. N 9. P. 2472-2475. / РЖХим. 9Ж270 1991.

89. Прудченко А.Т., Бархаш В.А., Ворожцов Н.Н., мл. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1965. 1 10. С. 1798-1803.

90. McKinnon D.M., Wong J.Y. // Can. J. Chem. 1971. Vol. 49. N 12. P. 20182022. / РЖХим. 24Ж673 1971.

91. Староверов B.M., Никитченко B.M. // ЖОрХ. 1975. Т. 11. 1 11. С. 24422443.

92. McKinnon D.M., Abouzeid А.А. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. N 2. P. 445-448. / РЖХим. 21Ж355 1991.

93. Smejkal J., Kopecky J., Linhartl. //Z. Chem. 1986. Bd. 26. N 11. S. 397-398. / РЖХим. 9Ж155 1987.

94. Касаи Тосиясу, Накамори Татэо, Сидара Хидэо. //' J. Chem. Soc. Jap. Ind. Chem. Sec. 1971. Vol. 74. N5. P. 961-965. A55. / РЖХим. 21Ж301 1971.

95. Umio Suminori, Kariyone Kazuo, Tanaka Kunihiko, Ueda Ikuo // Chem. and Pharmac. Bull. 1969. Vol. 17. N3. P. 605-610./РЖХим. 1Ж353 1970.

96. Piper J.R., Stevens F.J. // J. Heterocycl. Chem. 1966. Vol. 3. N 1. P. 95-97. / РЖХим. 8Ж254 1967.

97. Traxler J.T., Krbechek L.O., Riter R.R., Wagner R.G., Huffman C.W. // J. Med. Chem. 1971. Vol. 14. N 2. P. 90-94. / РЖХим. 14Ж205 1971.

98. Chatterjea I.N., Lai S., Iha V., Carnduff I. // Indian. J. Chem. 1981. B20. N 4. P. 264-267. / РЖХим. 10Ж277 1982.

99. Yamato Masatoshi, Hashigaki Kuniko, Hitomi Susumu, Ishikawa Shigetaka // Chem. and Pharmac. Bull. 1988. Vol. 36. N 9. P. 3453-3461. / РЖХим. 8Ж221 1989.

100. Garanti L., Marchesini A. // Ann. chimica. 1963. Bd. 53. Nll.S. 1619-1632. /РЖХим. 2Ж102 1965.

101. Gupta Ratna Das, Ranu Brindaban G., Ghatak Usha Ranjan // Indian. J. Chem. 1983.B22.N7. P. 619-620. / РЖХим. 16Ж138 1984.

102. Kada R., Brunckova J., Bobal P. //Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1994. Vol. 59. N 6. P. 1400-1407. / РЖХим. 23Ж170 1996.

103. Carelli V., Cardellini M., Tafaro P. // Ann chimica. 1964. Vol. 54. N 12. P. 1282-1290. /РЖХим. ЗЖЗбЗ 1966.

104. Machon Z., Lipnicka U. // Acta pol. pharm. 1988. T. 45. N 1. C. 18-25. / РЖХим. 24Ж481 1988.

105. Krogsgaard-Larsen Povl, Christensen Soren Brogger // Acta chem. scand. 1974. B28. N 6. P. 636-640. / РЖХим. 13Ж322 1975.

106. Descamps M., Van Dunne E., Colot M., Charlier R. // Chim. ther. 1973. Vol. 8. N 5. P. 536-544. / РЖХим. 12Ж273 1974.

107. Datta Sumana, De Asish // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt. 1. 1989. N 3. P. 603-607. / РЖХим. 21Ж272 1989.

108. Chatterjea J.N., Sahai R.P., Swaroopa B.B., Bhakta Chittaranjan, Jha Hem Chandra, Zilliken Fritz // Chem. Ber. 1980. Bd. 113. Nll.S. 3656-3661. / РЖХим. 11Ж166 1981.

109. Bhakta C. // J. Indian. Chem. Soc. 1985. Vol. 62. N 5. P. 380-382. / РЖХим. 10Ж204 1986.

110. Ranade Vasant V. // J. Labelled Compounds and Radiopharm. 1984. Vol. 21. N4. P. 381-389./РЖХим. 23Ж213 1985.

111. Аскинази Б.З., Власова М.И., Коган Н.А., Козаринская Н.Я. // Мечен, биол. актив, вещества. Москва. 1982. № 4. С. 8-15. / РЖХим. 24Ж174 1982.

112. Wang T.S.T., Fawwaz R.A., Van Heertum R.L. // J. Labelled Compounds and Radiopharm. 1995. Vol. 36. N7. P. 671-678. / РЖХим. 11Ж187 1996.

113. Kieboom A.P.G. // Synthesis. 1975. N 5. P. 327-328.

114. Gaudemar-Bardone Francoise, Gaudemar Marcel // Bull. Soc. chim. France. 1970. N 8-9. P. 2968-2972. XXVII. / РЖХим. 8Ж198 1971.

115. Taylor E.C., McKillop A. // Tetrahedron. 1967. V. 23. N 2. P. 897-900.

116. Li Zengchun, Zhang Chunhua, Li Binghin, Guo Sheng, Xu Jiqing // Acta sci. natur. univ. jilinensis. 1995. N 3. P. 77-79. / РЖХим. 22Ж113 1996.

117. Kashima Choji, Kuo Kungtu, Omote Yoshimori et al. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1965. Vol. 38. N 2. P. 255-259. / РЖХим. 12Ж250 1966.

118. Ито Масуми, Сугихара Акира // J. Pharmac. Soc. Japan. 1966. Vol. 86. N 7. P. 617-622. / РЖХим. 12Ж325 1967.

119. Chakravarti R.N., Dutta N. // J. Indian. Chem. Soc. 1974. Vol. 51. N 1. P. 239-255./РЖХим. 17Ж183 1974.

120. Banerjee D.K., Balasubrahmanyam S.N., Ranganathan R. // J. Chem. Soc. C. 1966. N 16. P. 1458-1467. / РЖХим. 8Ж507 1967.

121. Mroczyk W. // Rocz. AR Poznanm. Fiz. chem. 1988. N 6. C. 79-83. / РЖХим. 19Ж109 1989.

122. Michne W.F., Abertson N.F. //J. Med. Chem. 1970. Vol. 13. N 3. P. 522-525. /РЖХим. 1Ж399 1971.

123. Ames D.E., Ansari H.R., France A.D.G., Lovesey A.C., Novitt В., Simpson R.//J. Chem. Soc. C. 1971. N 18. P.3088-3097.

124. Jiminez-Cruz F., Maldonado L.A., Cetina R., Rios-Olivares H. // Synth. Commun. 2000. V. 30. N 18. P. 3439-3450.

125. Mokhtar Hassan M. // Pharmazie. 1979. Vol. 34. N 3. P. 150-152. / РЖХим. 6Ж293 1980.

126. Jones Emrys R.H. // J. Chem. Soc. 1964. Suppl. N 2. P. 5911-5915.

127. Deziel R., Mai enfant E., Belanger G. // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. N 5. P. 1875-1877. / РЖХим. 2Ж43 1997.

128. Герасименко Ю.Е., Шевчук И.Н. // ЖОрХ. 1969. Т. 5. 1 9. С. 1682-1685.

129. Galuszko Konrad // Rocz. chem. 1975. Vol. 49. N 2. P. 387-396. / РЖХим. 20ЖЗ 1975.

130. Jordaan A., ArndtR.R. // J. Heterocycl. Chem. 1968. Vol. 5. N 5. P. 723-725. /РЖХим. 9Ж372 1969.

131. Chapman R.F., Phillips N.I.J, Ward R.S. // Tetrahedron. 1985. V. 41. N 22. P. 5229-5234.

132. McCaustland D.J., Burton W.H., Cheng C.C. // J. Heterocycl. Chem. 1971. Vol. 8. N 1. P. 89-97. / РЖХим. 18Ж373 1971.

133. Lee Byung H., Clothier M.F. // J. Labell. Compounds and Radiopharm. 1993. Vol. 33. N 9. P. 823-826. / РЖХим. 23Ж228 1994.

134. Horlein U. // Arch. Pharm. und Ber. Dtsch. pharmaz. Ges. 1971. Bd. 304. N 2. S. 99-108. / РЖХим. 14Ж271 1971.

135. Skarzewski Jacek//Tetrahedron. 1989. V. 45. N 14. P. 4593-4598.

136. Kaneyuki Hiroo // Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. Vol. 35. N 5. P. 713-717. / РЖХим. 1Ж48 1967.

137. Степанов Ф.Н., Сидорова Л.И., Довгань Н.Л. // ЖОрХ. 1972. Т. 8. 1 9. С. 1834-1837.

138. Jung Jae-Chul, Jung Young-Jo, Park Oee-Sook // J. Heterocycl. Chem. 2001. Vol. 38. N 1. P. 61-67.

139. Jung Jae-Chul, Min Jong-Pil, Park Oee-Sook // Synth. Comraun. 2001. Vol. 31. N 12. P. 1837-1845.

140. Doleschall Gabor, Seres Peter// J. Chem. Soc. Perkm Trans. Pt. 1. 1988. N 7. P. 1875-1879.

141. Bohman Oye, Allenmark Stig // Acta chem. scand. 1968. Vol. 22. N 8. P. 2716-2717.

142. StetterH., Mayer J. //Chem. Ber. 1962. Bd95. N 3. S. 667-672.

143. Справочник химика. Т. 3. M.: Химия, 1964. С. 85.

144. Кольцов А.И. //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979. 1 6. С. 1365-1366.

145. Bottin-Strzalko Tekla, Corset Jacques, Froment Francoise, Pouet Marie-Jose, Seyden-Penne Jacqueline, Simonnin Marie-Paule // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. N7. P. 1270-1276.

146. Bankowska Zofia, Zadrozna Irmina, Bochenska Joanna // Pol. J. Chem. 1980. Vol. 54. N3. P. 461-467.

147. Zhang Shizhong, Dordweel Frederick G. // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. N 1. P. 51-54.

148. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. 274 с.101

149. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио, 1998. 149 с.

150. Козлов Н.Г., Скановский Е.Д., Коротышова Г.П. // ЖОХ. 1997. Т. 67. № 10. С. 1704-1708.

151. Моисеев И.К., Земцова М.Н., Макарова Н.В., Пименов А.А. // ЖОрХ.2000. Т. 36. №3. С. 454-455.

152. Макарова Н.В., Пименов А.А., Земцова М.Н., Моисеев И.К. // ЖОрХ.2001. Т. 37. №8. С. 1158-1160.

153. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. // ЖОХ. 1999. Т. 69. №11. С. 1868-1869.

154. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с.

155. LandaS., Vais J., Burkhard J. //Z. Chem. 1967. N 7. S. 233.

156. Langhals H., Mergelsberg I., Ruchardt Ch. // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. N25. P. 2365-2366.

157. Fung K. P.//Comput. Biol. Med. 1989. V. 19. N2. P. 131-135.