Синтез некоторых пиперидилпроизводных изохинолинов, [1,6]нафтиридинов и их N-замещенных в пиперидиновом фрагменте тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004609456

Ковальский Дмитрий Анатольевич

Синтез некоторых пиперидилпроизводных изохинолинов, [1,6]нафтиридинов и их ]Ч-замещенных в пиперидиновом фрагменте

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О СЕН 2010

Москва-2010

004609456

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

ПЕРЕВАЛОВ В. П.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

ГРАНИК В. Г.

кандидат химических наук, доцент

ПОПКОВ с. в.

Ведущая организация: Российский государственный аграрный университет - МСХА им. К. А. Тимирязева

диссертационного совета Д 212.204.04 по химическим наукам в Российском Химико-Технологическом Университете им. Д.И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, Миусская пл., д.9

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им. Д.И.Менделеева

Защита состоится

2010 года в -/аоск в шг^л^Щ

[а заседании

2010

г.

Ученый секретарь диссертационного совета

КУХАРКИНА Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Известно большое количество производных изохинолина, проявивших разного рода биологическую активность, среди которых часть находится на различных стадиях клинических испытаний, либо используются в виде лекарства. Кроме того изохинолиновое ядро входит в состав важнейших алкалоидов. Поэтому целесообразно продолжать поиск новых соединений изохинолинового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью. С этой точки зрения особенно интересно провести анализ веществ, построенных путем введения в ароматическое ядро новых фармакофорных фрагментов, способных к дальнейшей модификации, а также замены одного или нескольких атомов углерода на азот в ароматическом ядре.

Цель работы заключается в синтезе новых З-(З-пиперидил)-, 3-(4-пиперидил)изохинолинов и изохинолин-1-онов, 7-(3-пиперидил)-, 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридинов и [1,6]нафтиридин-5-онов, а также в изучении возможной биологической активности данных соединеий и их производных.

Научная новизна и практическая значимость. Изохинолин и пиперидин - одни из наиболее часто встречающихся фрагментов в известных биологически-активных веществах. Круг соединений, где бы изохинолин и пиперидин были бы объединены в единую молекулу посредством С-С связи, узок и мало изучен. Поэтому для изучения биологических свойств нами были синтезированы ранее неописанные М-Ьос-3-(3-пиперидил)- и К-Ьос-3-(4-пиперидил)изохинолины с различными заместителями в ароматическом ядре.

Для оценки влияния наличия дополнительного атома азота в ароматическом ядре были синтезированы новые аза-аналоги пиперидилизохинолинов - Ы-Ьос-7-(3-пиперидил)- и Ы-Ьос-7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридины. Предложеннный метод, основанный на ацилировании метальной группы циклогексилимина 2-метил-З-пиридинкарбальдегида, позволяет получить [1,6]нафтиридины, замещенные по положению 7, без использования металлокомплексного катализа.

Особое внимание уделено синтезу ранее неописанных пиперидшшзохинолин-1-онов и пиперидил-[1,6]нафтиридин-5-онов. Следует ожидать, что присутствие амидного фрагмента придаст соединениям новые биологические свойства. Для изучения этого вопроса была реализована схема получения замещенных М-Ьос-З-(З-пиперидил)- и Ы-Вос-3-(4-пиперидил)изохинолин-1-онов, а также М-Ьос-7-(3-пиперидил)- и 1\[-Ьос-7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридин-5-онов.

Кислотным гидролизом boc-группы получены пиперидилизохинолины, изохинолоны, -нафтиридины и -нафтиридоны и использованы для модифицирования пиперидильного остатка действием кислот, альдегидов и сульфохлоридов.

Показано, что в ряду Ы-Ьос-3-пиперидилизохинолин-1-онов и N-boc-7-пиперидил-[1,6]нафтиридин-5-онов легко осуществимо введение различных заместителей в ароматические фрагменты путем превращение их в трифлаты с последующим паллладий-катализируемым взаимодействием с N-нулеофилами.

В результате биологических испытаний новых содинений на биомишенях серотониновых, дофаминовых рецепторов, а также протеазных и киназных мишенях in vitro выявлены соединения, проявляющие противораковую активность и регулирующие аффективное поведение.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи в журнале, включенном в перечень, рекомендованный ВАК для опубликования результатов диссертации. Результаты докладывались на международных конференциях:

Первый Европейский Конгресс по химии, Будапешт, Венгрия, 27-31 августа 2006 г.; Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2009», Москва, 20-23 апреля 2009 г.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 14 таблиц, 149 схем и список цитируемой литературы из 162 наименований.

Литературный обзор посвящен методам синтеза 3-замещенных изохинолинов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез З-(З-пиперидил)-, 3-(4-пиперидил)изохинолина

На основе анализа литературы а качестве наиболее подходящего метода синтеза 3-замещенных изохинолинов была выбрана схема, основанная на ацилировании метальной группы цнклогексилиминов о-толуиловых альдегидов метоксиметиламидами карбоновых кислот (амидами Вайнреба) (схема 1):

Ь) о Ме ,ОМе

Я N

I

Ме

Нами были использованы амиды нипекотовой и изонипекотовой кислот (1,2), способных к модификации по аминогруппе. Соединения 1 и 2 синтезировали по схеме:

Циклогексилимины о-толуиловых альдегидов получены взаимодействием соответствующих альдегидов и циклогексиламина:

+ ^ ^РРС

За-в

За: Я,, Л,=Н; 36: Я,=Н, Я2=ОМе, Я5=Ме; Зв: Я.=Ме, Я2=Ме, Я5=Н;

Металлирование иминов За-в проводили при -30+-20 °С с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидида лития (ЫТМР), последующая обработка реакционной массы амидами Вайнреба 1 и 2 позволила получить кетоны 4а-в и 5а,б. При нагревании

последних в водном растворе ацетата аммония были синтезированы изохинолины 6-7 с выходами 31-47% (схема 4):

а: И,, Я2, К]=Н; б: КгН, Я2=ОМе, Я^Ме; в: Я,=Ме, К2=ОМе, к^Н; (а) 1лТМР, ТШ\ -40 °С, (Ь) 1 или 2, затем Ш4С|, (с) ИВДАс

Установлено, что при появлении в ароматическом кольце имина (помимо Ме-группы в положении 2) дополнительных электронодоноров (Ме и ОМе для 36,в) происходит снижение выхода целевого продукта. При этом не наблюдается продуктов альтернативного ацилирования метальных групп в положениях 3 и 5 для иминов 36 и Зв соответственно, т.к. -С=Ы-фрагмент является ориентантом при металлировании Ме-группы, обладающей относительно высокой СН-кислотностью.

Нами показано, что для протекания реакции с удовлетворительными выходами требуются два эквивалента литиевого основания, так как при использовании одного эквивалента изохинолин 6 я был выделен с выходом лишь 6%.

Ряд авторов приводят данные в пользу образования кетонов типа 4-5 с сохранением циклогексилиминного фрагмента и указывают на обязательное кипячение данных кетонов в водном ацетате аммония до завершения реакции, то есть образования изохинолинового фрагмента. Нами же показано, что для формирования серии изохинолинов 6 и 7 требуется лишь кратковременная обработка раствором >И4С1 (стадия с) без дальнейшего применения ацетата аммония, что говорит об образовании кетоальдегида, а не имина. Хромато-масс-спектральный анализ реакционной массы после металлирования до обработки МН,|С1 (соединения 4а) доказал это предположение - в растворе преобладает соединение 8:

Для получения ЫН-незамещенных пиперидилизохинолинов растворы соответствующих Ы-Ьос-прощводных 6-7 в изопропиловом спирте обрабатывали

диоксаном, насыщенным НС1. Выходы днгидрохлоридов соединений 9-10 практически количественные.

2НС1

ба-в: Х=Ы-Ьос, ¥=СН2 7а,б: Х=СН2, У-М-Ьос

9а-в: Х=ЫН, У=СН2 10а,б: Х=СН2, У=ЫН

а: Яь К2. КГ=Н; б: Я,=Н, Я2=ОМе, К,=Ме; в: Б:,=Ме, 112=ОМе, Я5=Н;

2. Синтез 7-(3-пиперидил)-, 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридинов

В развитии схемы 1 нами были получены аза-аналоги соединений 9-10 - 7-(3-пиперидил)-, 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридины.

Введение атома азота в ароматическое ядро увеличивает гидрофильность и приводит к более высокой растворимости вещества в водных средах, что важно при биологических испытаниях. Кроме того, появление еще одного атом азота приводит к образованию дополнительной водородной связи, что усиливает связывание исследуемого вещества с белками в клетке.

Основание Шиффа 13 синтезировали на основе 2-метилпиридш1-3-карбальдегида 12. Ы,М-метилметокси-2-метилникотинамид 11, полученный ацилированием N,0-диметилгидроксиламина 2-метилникотиновой кислотой, восстанавливали алюмогидридом лития:

11 12 13

При выборе условий металлирования имина 13 были использованы диизопропиламид и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития. Источниками пиперидильной компоненты выступили амиды 1 и 2.

(а) ЬОА, ТНР, -60 °С, (Ь) 1 или 2, (с) N1^01

Мы показали, что наиболее эффективным основанием в данном процессе является диизопропиламид лития. Мы предположили, что реакции на схемах 4 и 8 протекают по одному механизму и поэтому использовали два эквивалента основания.

Хромато-масс-спектральный анализ реакционной массы до обработки показал, что основным продуктом является соединение 16:

Указанный альдегид оказался способен к формированию второго пиридинового кольца, как и в случае пиперидилизохинолинов, после непродолжительной обработки раствором ЫЬЦО. Дополнительное кипячение в системе М^ОН-ИНдОЛс не меняет состава реакционной массы. При этом выход целевых продуктов 14,15 оказался выше (на 15-20%), чем для их фенильных аналогов 6-7.

Кислотным гидролизом Ьос-группы соединений 14 и 15 в изопропиловом спирте были получены соответствующие дигидрохлориды 7-(3-пиперидил)- и 3-(4-пиперидил)-[1,6]нафтирадинов 17 и 18 с выходами 83% и 92%:

14. Х^-Ьос, У=СН2 П: Х=ЫН, У=СН2

15: Х=СН2, У=М-Ьос 18: Х=СН2, У=ЫН

3. Синтез 7-(3-пиперидил)-, 7-(4-пиперидил)-11,6]нафтиридин-5-онов

Для синтеза нафтиридонов нами была использована схема, основанная на металлировании 2-метилникотиновых кислот с последующей обработкой нитрилами:

О

нГГС00Н 'ЬРАДНГ -

. п.

N Ме N ^ Я

Наиболее доступными реагентами в этой схеме являются 2-метил- (19), 2,6-диметил-4-трифторметил- (20) и 2-метил-6-трифторметилникотиновая кислоты 21. Соединение 20 синтезировали по Бохману-Ратцу взаимодействием метиламинокротоната и 1,1,1-трифторацетилацетона, полученный эфир омыляли:

CF, CF3

-COOMe COOH

+ (| a>Ac0H__ 10

Ь) КОН, ЕЮН/Н.О

Ме О Н2Ы Ме ^ Ме N Ме

20

Продукт ацилирования этоксивинилового эфира трифторуксусным ангидридом (ТИЛА) конденсировали по Бохману-Ратцу с метиламинокротонатом, щелочным гидролизом сложного эфира получали 2-метил-6-трифторметилникотиновую кислоту 21:

TFAA

Г-СООМе

.о а)нД. 'Ас0Н ^/СООН

^ Ь)К0Н,ЕЮШН20 СРз-^Ы^Ме

О

Для синтеза 3-циано- и 4-цианопиперидинов 22, 23 (Я'СЫ, схема (9)) были использованы нипекотамид и изонипекотамид, обработкой которых Ьос-ангидридом получали Ы-Ьос-зазшщенные производные. Используя хлорокись фосфора переводили амиды в нитрилы:

Р0С13, ТЕА ( у

11

^Ме

21

Вос.0 r-^ V^MI.

MeCN ^N-./"1 DCM, 0°С Ьос'

Ьос

11

[¡JHj унг 12

'О BoCjO

NH;

rr°

СГ

"N" MeCN Tf UIM.U-V -|

hoc boc 23

Металлирование 2-метилникотиновой кислоты 19 проводили в ТГФ при -60-^-50 °С, но в случае трифторметилникотиновых кислот 20 и 21 требовалось охлаждение до -80-=--85 °С, так как реакция сопровождается экзотермическим эффектом:

Т 13

24а-в: Х=И-Ьос, У=СН2 25а-в: Х=СН2, У=И-Ьос

а) КЬ112=Н, б) Я,=Ме, К2=СР3, в) 11,^1, Я2=Н Следует отметить, что при реакции Ы-Ьос-З-цианопиперидина с кислотами 20 и 21 выход соответствующего нафтиридона ниже, чем в случае Ы-Ьос-4-цианопиперидина. Максимальные выходы для соединений 24а и 25а составили 51% и 45%, а в остальных

случаях это значение не превышало 16%. Улучшить результат заменой диизопропиламида лития на 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития не удалось.

Низкий выход №Ьос-пиперидилнафтиридонов 24-25 заставил искать альтернативные пути их получения. Один из них заключается в ацилировании трет-бутиламидов З-метилпиридин-2-карбоновых кислот сложными эфирами бензойных кислот с последующей циклизацией в присутствии ацетата аммония.

В этом случае для синтеза нафтиридонов необходимы трет-бутиламиды кислот

19-21.

М,М'-карбонилдиимидазол оказался неэффективным в качестве конденсирующего агента, так как приводит к имидазолидам, не реагирующим с трет-бутиламином:

Поэтому кислоты 19-21 переводили в хлорангидриды действием оксалилхлорида, а затем обрабатывали в дихлорметане трет-бутиламином, но такой подход оказался применим только для кислот 19 и 21. 2,6-диметил-4-трифторметшшикотиновая кислота 20 при действии оксалилхлорида образует гидрохлорид, нерастворимый в дихлорметане, а хлористый тионил вызывает осмоление. Соответствующий трет-бутиламид 266 удалось получить только с использованием реагента ВОР (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-окси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат).

а) Я,, Яг = Н; б) К,=СН,, К2=СР]; в) К,=СР3, К2=Н Металлирование амидов 26а-в проводили диизопропиламидом лития в ТГФ при пониженной температуре, а образовавшиеся дианионы 27а-в обрабатывали амидом 1:

Ьос

(а) ЬОА, ТНИ, -65 °С, (Ь) 1, затем Ш„С1, (с) Ш4ОАс, АсОН Нами показано, что для амида 26а данная схема практически неосуществима ни при замене ША на н-ВиУ или /-Ви1л, ни при варьировании температуры, так как образующийся дианион 27а по-видимому неустойчив из-за относительно низкой СН-кислотности Ме-группы в соединении 26а по сравнению с СИз-содержащими амидами 266,в. Для соединений 246 и 24в выходы составляют 39% до 47%.

Иной способ получения 7-замещенных [1,6]-нафтиридинов заключается в циклизации о-этинилпиридин-3-карбоксилатов аммиаком. Для реализации данной схемы нами был синтезирован Ы-Ьос-4-пиперидилацетилен: о

Ьос

AcHN

,ОМе

N I

Me

LiAlH,

r-Л

thf,-30 »с ]

Ьос ^^

1

so2n,

28

N,

К;СОз, MeOH

•Y*

О 30

OEt О

17

Далее в классических условиях реакции Соногаширы проводили взаимодействие метилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты с ацетиленом 31, а полученный продукт 32 нагревали в ТГФ, насыщенном ЫНз, в автоклаве:

аСООМе N С.

(а)

18

(а) 31, PdC]2(PPhj)2 (5 %), Cul (1%), TEA, b) NHi, THF, 120 °C На первой стадии выход дизамещенного ацетилена 32 составил 37%, и повысить его заменой катализатора и растворителя не удалось. Реакция осложняется образованием

диацетилена 33, наличие которого было зафиксировано методом хромато-масс-спектрометрии:

Ги

Стадия циклизации ацетилена 32 в нафтиридон 24а проходила с выходом 54%, а общий выход продукта 24а составил 20%.

Помимо вторичных амидов 26а-в металлированию могут подвергаться и соответствующие диэтиламиды, при последующей обработке продуктов металлирования амидом 2 были получены кетоны 356,в:

(a) LDA, THF, -65 "С; (Ь) 2; (с) АсОН, толуол, (d) NHj, EtOH, 90 °С Выходы Ы-Ьос-7-пиперидил-пирано[4,3-Ь]пиридин-5-онов 36б,в, полученные из амидов 346,в, составили 53% и 64%, а последующее нагревание их под давлением в этаноле, насыщенном NH3, привело к соединениям 246,в с общим выходом 44% и 49%. Важно отметить, что можно миновать выделение пирано[4,3-Ь]пиридин-5-онов Збб,в, если проводить циклизацию соединений 356,в в уксусной кислоте с добавлением 3-4 эквивалентов ацетата аммония.

В таблице 1 сведены для сравнения результаты синтеза N-boc-пиперидил-[1,6]нафтиридин-5-онов 24а-в на основе замещенных пиридипов:

Ьос

оос

19

20

Таблица 1

Сравнение методов синтеза соединений 44а-в

Целевой продукт Схема (13) Схема (16) Схема (18) Схема (20)

Исходный замещенный пиридин

X X к.-'ъ^сн, о / я^к-^сн, ^^СООМе 0

о 51% - 20% -

СР, о 2-15 ^ Ьос 9% 47% - 44%

О 24в Ьос 16% 39% - 49%

Как следует таблицы, что для синтеза соединения 24а наиболее подходящей является одностадийная схема (13), но данный метод не пригоден для соединений 246,в, так как приводит к низким выходам. Напротив, схемы (16) и (20) обеспечивают близкие по значению выходы целевых продуктов.

Кислотным гидролизом Ьос-группы соединений 24-25 в изопропиловом спирте были получены Т-(З-пиперидил)- и 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридин-5-оны 37-38 практически с количественным выходом: & О

НС1

Ш *хНС1

24а-в: Х-М-Ьос, У=СН2 25а-в: Х=СН2, У=Ы-Ьос

21

37а-в: Х=ЫН, У=СН, 38а-в: Х=СН,, У=№1

а) Я,, Я2 = Н; б) Я,=Ме, Я2=СР3; в) Я^СР,, Я2=Н, х=1,2

4. Синтез 3-(3-пиперидил)-и 3-(4-пиперидил)-изохи1{олин-1-онов

Для получения Ы-Ьос-пиперидилизохинолин-1 -онов нами была опробована схема, основанная на металлировании моно- и диметиламидов о-толуиловых кислот с последующей обработкой нитрилом 23:

R (a) base, -75 °С

I

^МеМе (Ы ^kí^^bo, 22

39 Ьос'"^^

base = n-BuLi (R»H), LDA (R=H) При использовании метиламида о-толуиловой кислоты (R=H) N-boc-3-(4-пиперидил)-изохинолин-1-он 40 по данным хромато-масс-спектрометрии в реакционной массе отсутствовал, положительный результат получен на основе диметиламида (R=Me), но соединение 40 было выделено с выходом только 16%. Такие результаты определили целесообразность синтеза Ы-Ьос-3-(4-пиперидил)-изохинолин-1-онов по схеме (20).

С этой целью исходя из замещенных 2-бромтолуолов были получены бензойные кислоты 41а-г, из которых синтезировали диэтиламиды 42а-г:

VBr a)BuLi . ггЦ^ОН ')S0CI: . (fW^NEt,

23

Me R^^^Me ' * К Me

4U-r 42a-r

,0r

Металлирование амидов 42а-г проводили при -70 С етре/я-бутиллитием (схема 24). Установлено, что использование 1ЛЭА и п-ВиЫ приводит к более низким выходам кетонов 43-44, которые в индивидуальном виде не выделяли. После очистки методом флэш-хроматографии соединения 43-44 анализировали методом хромато-масс-спектрометрии и кипятили в уксусной кислоте до образования изокумаринов 45-46. При обработке водным аммиаком при 90 °С изокумарины не удалось превратить в изохинолоны. К положительному результату привело нагревание соединений 45-46 до 120 °С в тетрагидрофуране, насыщенном N1-13. Выходы пиперидилизохинолонов 40, 47-48 варьировались от 40% до 54% считая на исходные диэтиламиды 42а-г. После удаления Ьос-группы получены гидрохлориды аминов 49-50 (схема 24).

л.

я;

40, 486,в: Х=СН2, У=.\'-Ьос

50а-в: Х=СН,, Y=NH

а: К,=К2=Н; 6: 11,=112=СН3; в: Н,=ОСН3, Я2=Н; г: Я,=Р, Я2=Н (а) /-ВиЦ, ЮТ, -65 °С; (Ь) 1 или 2; (с) АсОН, толуол, (с1) Ш3, ТЩ, 120 °С, (е) НС1

5. Синтез 5-амино-7-пипериднлнафтиридинов и 1-амино-З-пиперидилизохинолинов

Основной недостаток метода замены ОН-группы в соединениях 24 на атом хлора с использованием РОСЬ или 5ОСЬ заключается в неустойчивости Ьос-группы в данных условиях. Поэтому нами был синтезирован бензотриазолид 51 действием ВОР-реагента и ОВи (1,8-диазобицикло[5,4,0]ундец-3-ена) в качестве основания. Выход продукта 51 составил составил 57%:

Взаимодействие бензотриазолида 51 с аминами проводили в диоксане при кипячении. Нами показано, что реакция с 2-метоксиэтиламином в диоксане протекает за 20-30 мин с выходом 82%, а последующее удаление Ьос-группы с образованием соединения 53 - с количественным выходом. В то же время замещение бензотриазольного фрагмента в соединении 51 анилином не идет ни в диоксане, ни диметилформамиде, а при повышенных температурах основным процессом является разложение соединения 51 до нафтиридона 24а:

Отсутствие продукта 54, вероятно, обусловлено низкой нуклеофильностью анилина, усиление которой возможно при переведении анилина в натриевую или литиевую соль. Предварительная обработка анилина гидридом натрия в ДМФА, а затем бензотриазолидом 51 показала, что целевой продукт 54 в этих условиях также отсутствует. Образование фениламинонафтиридина 54 было зафиксировано при использовании Ы-литийанилина, полученного действием и-Ви1л на анилин.

СРзЗОг-группа также способна замещаться под действием О-, К- и С-нулеофилов. При обработке нафтиридинов 24а,в ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии пиридина нами были синтезированы трифлаты 55а,в:

а: в: Я=СР,

Мы показали, что ТЮ-группа в соединениях 55а,в с высокими выходами замещается 2-метоксиэтиламином. Но кипячение трифлатов 55а,в в диоксане с 2-амино-5-метилтиазолом приводит в основном к разложению до нафтиридонов 24а,в и лишь к незначительному накоплению соединений 57а,в. К положительному результату привело

проведение реакции в присутствии катализатора РйгсШаз1 и лиганда ХатрЬо.ч2. В то же время, использование данной каталитической системы при взаимодействии трифлатов 55а,в с 2-метоксиэтиламином привело к более низкому выходу продуктов 52, 56в.

Выбор аминотиазола обусловлен тем, что соединения, содержащие фрагмент N-(2-тиазолил)-2-аминопиридина, относительно недавно зарекомендовали себя как эффективные ингибиторы протеинкиназ, что актуально при поиске противораковых препаратов.

Для сравнительной оценки влияния на билогическую активность атома азота в положении 1 нафтиридинов 52 и 56-57 мы синтезировали пиперидилизохинолины, содержащие 1-аминотиазолильный остаток в изохиполине. Для этого были получены трифлаты >!-Ьос-3-(3-пиперидил)- и М-Ьос-3-(4-пиперидил)-изохинолинов 58, 59 (схема 28):

а) ТГзО, пиридин, ДХМ; Ь) вариант 1: ИЛН;, РсМЬаь ХайрЫк, К]Р04, диоксан; вариант 2: К№12 (3-х кратный избыток), диоксан

При замещении ТЮ-группы в соединениях 58, 59 2-метоксиэтиламином и 2-аминотиазолом наблюдается та же закономерность, что и в нафтиридинах 55а,в: реакции

1 (1Ьа - бис-дибензшщденацетон

2 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфиио)ксантен

Бухвальда-Хартвига (стадия Ь) сопровождается частичным разложением трифлатов 58, 59 до исходных изохинолонов 40, 47а. В тоже время нагревание с трехкратным избытком 2-метоксиэтиламина без катализатора приводит почти к количественному выходу соединений 60а и 61а.

Нами показано, что лиганд Хах^ркк можно заменить не влияя на выход продуктов 57, 60 и 61 на более доступный бис-2-дифенилфосфинофениловый эфир (ОРЕрЫк). Но использование иных каталитических систем, в том числе Рс1(РРЬ3)4, РсЗ(РРЬз)2С12 или Р(1(ОАс)2 в паре с трифенилфосфином либо с более основными трициклогексилфосфином, бис-дифенилфосфинопропаном, 1,1 '-бис(дифенилфосфиноферроценом), оказалось малоэффективным, так как даже длительное кипячение реакционной массы приводило лишь к незначительному накоплению соединений 57а,в, 606 и 616. Замена К3РО4 на более сильное основание <-ВиО№ способствовало лишь ускоренному разложению трифлатов 55,58,59.

6. Пиперидилизохинолины и -нафтиридины, замещенные по пиперидильному фрагменту. Биологические испытания

На основе полученных аминов 9-10, 17, 18, 37-38 и 49-50 мы синтезировали различные амиды и третичные амины. В качестве исходных реагентов применяли кислоты, сульфохлориды и альдегиды, часть которых специально синтезировали. Выбор этих реагентов отвечает определенным требованиям. Во-первых, целевые соединения, некоторые примеры которых представлены ниже на схеме (29), имеют в составе несколько важных фармакофорных фрагментов. Во-вторых, эти соединения удовлетворяют правилу Липински, предъявляемому потенциальным биологически-активным веществам. Критериями отбора являются молекулярная масса (<500), расчетная растворимость, определяемая логарифмом отношения растворимости в октаноле к растворимости в воде (С1о§Р<5), а также число доноров и акцепторов водородных связей, которых должно быть не больше 5 и 10 соответственно.

Восстановительное аминирование проводили в инертных апротонных растворителях с использованием альдегидов и триацетоксиборогидрида натрия. Амиды карбоновых кислот синтезировали на основе кислот с применением конденсирующих агентов [К,Ы'-карбонилдиимидазол (СГ)1), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-теграметилуроний-тетрафторборат (ТВТи) и ВОР] в ацетонитриле. Амиды сульфокислот получали из сульфохлоридов в этаноле.

При исследовании биологических свойств полученных соединений в качестве мишеней были выбраны биологические объекты: рецепторы, относящиеся к классу СРСЯ (рецептор, сопряженный с О-белком), протеазные мишени и панель киназ. Выявлены пять соединений, среди которых три проявляют себя как ингибиторы киназ, а два обладают высокой степенью связывания с аденозиновыми рецепторами (табл.2).

Таблица 2

Результаты биологических испытаний

Соединение Ингибирование, % (1С50, цМ)

й5КЗВ иж ВТК

65 10 0.55

64 9 3.5

66 0.9

Ингибирование А1, % (1С50, цМ)

81 100(0.027)

82 92 (0.001)

Выводы

1. На основе реакций иминов о-толуиловых альдегидов и Ы-метокси-Ы-метиламидов нипекотовой и изонипекотовой кислот синтезирован ряд новых N-boc-3-(3-пиперидил)- и Ы-Ьос-3-(4-пиперидил)изохинолинов с различными заместителями в ароматическом ядре.

2. Разработана методика синтеза новых Ы-Ьос-7-(3-пиперидил)- и N-boc-7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридинов с использованием имина 2-метил-З-пиридинкарбальдегида и Ы-метокси-Ы-метил амидов нипекотовой и изонипекотовой кислот.

3. Осуществлен синтез и разработана методика получения новых N-boc-7-(3-пиперидил)- и Ы-Ьос-7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридин-5-онов с различными заместителями в ароматическом ядре на основе 2-метилникотиновых кислот.

4. Реализована схема получения ряда новых N-boc-3-(3-пиперидил)- и N-boc-3-(4-пиперидил)изокумаринов, а из них пиперидилпроизводных изохинолин-1-онов с различными заместителями в изохромоновом и изохинолоновом фрагментах с использованием диэтиламидов о-толуиловых кислот и N-метокси-М-метиламидов нипекотовой и изонипекотовой кислот.

5. Кислотным гидролизом boc-группы синтезированы N-незащшценные пиперидилизохинолины, изохинолоны, нафтиридины и нафтиридоны, что открыло путь к модифицированию пиперидильного остатка с помощью кислот, альдегидов и сульфохлоридов.

6. Установлено, что для введения аминного фрагмента в положения 1 и 5 N-boc-3-пиперидилизохинолин-1-онов и Ы-Ьос-7-пиперидил-[1,6]нафтиридин-5-онов соответственно необходимо превращение исходных регентов в трифлаты гетаренов и последующее паллладий-катализируемое или некаталитическое взаимодействие с N-нулеофилами.

7. В ходе работы получено 200 новых соединений. В данном ряду после биологических испытаний на биомишенях серотониновых, дофаминовых рецепторов, а также протеазных и киназных мишенях in vitro выявлены 3 соединения, проявляющие ингибирующую активность по отношению к киназам LCK, ВТК и GSK Зр, и 2 соединения, обладающие высоким процентом связывания с аденозиновыми рецепторами.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Ковальский Д.А., Перевалов В. П. Синтез 3-(3-пиперидил)изохинолина и 3-(4-пипери-дил)изохинолина. // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - № 8, с. 1204-1213.

2. Ковальский Д.А., Перевалов В.П. Синтез 7-(3-пиперидил)[1,6]нафтиридина и 7-(4-пипе-ридил)[1,6]нафтиридина. // Химия гетероциклических соединений. - 2009. -№9, с. 1319-1323.

3. Ковальский Д.А., Перевалов В.П. Синтез 7-(4-пиперидил)[1,6]нафтиридин-5-она и 3-(4-пиперидил)изохинолин-1-она. // Химия гетероциклических соединений. -2009.-№ 12, с. 1864-1869.

ООО «ВНИПР» 127644, Москва, Клязьминская ул., д.15 (495) 486-80-76 зак.№ 8003 от 30.06.2010 г. тираж 100 экз

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1 Методы синтеза 3-замещенных изохинолинов.

2.2 Методы циклизации пиридинового кольца, протекающего с замещением атома водорода.

2.3 Методы циклизации пиридинового кольца, протекающего без замещения атома водорода.

2.4 Методы получения изохинолинов, протекающие с образованием бензольного кольца.

2.5 Сравнение методов синтеза 3-замещенных изохинолинов.

3. Общая часть.

3.1 Синтез З-(З-пиперидил)- и 3-(4-пиперидил)изохинолинов.

3.2 Синтез 7-(3-пиперидил)- и 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридинов.

3.3 Синтез 7-(3-пиперидил)- и 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридин-5онов.

3.4 Синтез З-(З-пиперидил)- и 3-(4-пиперидил)-изохинолин-1-онов.

3.5 Превращения пиперидилнафтиридонов и изохинолонов.

3.5.1 Синтез 5-амино-7-пиперидилнафтиридинов и 1-амино-Зпиперид илизохинол инов.

3.5.2 Реакции построения С-С-связи с участием трифлатов пиперидилизохинолин-1 -онов.

3.6 Восстановление 7-(4-пиперидил)-[1,6]нафтиридин-5-онов.

3.7 Биологические испытания.

4. Выводы.

5. Экспериментальная часть.

1. Smith A., Doherty Е, Huang Q, Liu G. Heterocyclic compounds as Raf kinase modulators. Патент США WO 2008/153947.

2. Kozina E, Dinsmore C, Siu T, Young J, Northrup A, Altman M, Keenan K, Guerin D, Jung J, Maccoss R, Kattar S. Inhibitors of Janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1. Патент США WO 2008/112217.

3. Chen L, Georges G, Mertens A, Wu X. Isoquinoline aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents for the treatment of cancer. Патент Швейцарии WO 2007/071348.

4. Kelly M, Kincaid J, Fang Y, Cao Y, Kaub C, Gowlugari S, Wang Z. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof. Патент США WO 2007/109154.

5. Augelli-Szafran C, Jaen J, Moreland D, Nelson C, Penvose-Yi J, Schwarz R. Identification and characterization of m4 selective muscarinic antagonists. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1998. - V.8, p. 1991-1996.

6. Oi S, Ikedou K, Takeuchi K, Ogino M, Banno Y, Tawada H, Yamane T. Fused heterocyclic compounds. Патент Японии WO 2002/062764.

7. Clark R., Jahangir D. Preparation of 1,3-disubstituted isoquinoline derivatives fromN-boc-3-substituted-l,2-dihydroisoquinolines. II J. Het. Chem. 1995. - V. 32, № 1, p. 81-87.

8. Clark R., Jahangir D. Preparation of tetrahydroisoquinolines from N-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylbenzylamines. // Heterocycles. — 1991. V. 32, № 9, p. 1699-1703.

9. Clark R., Jahangir D., Langston J. Heteroatom-directed lateral lithiation: synthesis of isoquinoline derivatives from N-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylbenzylamines. I/ Can. J. Chem . 1994. -V. 72, № 1, p. 23-30.

10. Wehrli P. A., Schaer B. Isoquinolines from tetrahydroisoquinolines; a novel aromatization reaction with fremy's salt. // Synthesis. 1974. - № 4, p. 288-289.

11. Victory P., Sempere J., Borrell J., Crespo A. Synthesis of 4-dimethoxymethyl-6-hydroxy-2-methoxynicotinonitrile: a suggested mechanism revision. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1989. -№ 12, p. 2269-2272.

12. Kozikowski A., Ames A. Oxazoles in organic chemistry. 2. Application to the synthesis of benzylisoquinoline alkaloids. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45, № 12, p. 2548-2550.

13. Mckillop A., Brown S. A two-step synthesis of mimosamycin. // Synth. Comm. 1987. - V. 17, № 6, p. 657-667.

14. Govindachari T. The preparation of 3,4-dihydroisoquinolines and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction. // Org. React. N.Y. - 1951. -V. 6, p. 74-150.

15. Gal J., Weinkam R., Castagnoli N. Synthesis of cis- and trans-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,7-dimethyl-5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroxy isoquinoline. Mechanism of the Bischler-Napieralski reaction. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39, №3, p. 418-421.

16. Whaley W., Govindachari T. The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds. // Org. React. N.Y. - 1951.V. 6, p. 151-152.

17. Cox E, Cook J. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. // Chem. Rev. 1995. - V. 95, № 6, p. 1797-1842.

18. Gensier W. The synthesis of isoquinolines by the Pomeranz-Fritsch reaction. // Org. React. N.Y. - 1951. -V. 6, p. 191-192.

19. Locher C, Peerzada N. Synthesis of some N-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by Friedel-Crafts cyclisation using benzotriazole auxiliary. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - № 2, p. 179-184.

20. Julian P, Karpel W, Magnani A, Meyer E. Studies in the indole series. X. Yohimbine (part 2). The synthesis of yobyrine, yobyrone and "tetrahydroyobyrine". II J. Am. Chem. Soc. 1948. -V. 70, № 1, p. 180-183.

21. Stokker G. Preparation of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines lacking electron donating groups an intramolecular cyclization complementary to the Pictet-Spengler reaction. // Tetr. Lett. - 1996. - V. 37, № 31, p. 5453-5456.

22. Li Q, Zhang S, Wang S, Zhou M. Efficient synthesis of thalifoline and its analogs. И Synth. Cornmun.-2m.-V. 39, № 10, p. 1752-1758.

23. Wakchaure P, Easwar S, Argade N. Synthesis of the reported protoberberine gusanlung D. // Synthesis. 2009. - № 10, p. 1667-1672.

24. Bischler A, Napieralski B. Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese. // Chemische Berichte. 1893. -Bd. 26, № 2, s. 1903-1908.

25. Konz E, Ruger W, Kruse H. Neue Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen. Патент Германии DE 1987/3604754 Al.

26. Abdul-Mohsen M, Yamada S. Studies on thioamides. III. A new synthetic method of the 3, 4-dihydroisoquinoline derivatives by the cyclodesulfurization of thioamides. // Chem. Pharm. Bull. 1966. -V. 14, № 8, p. 842-855.

27. Brossi A, Schenker F, Leimgruber W. Synthesen in der Isochinolinreihe Neue Synthesen der Kaktusalkaloide Anhalamin, Anhalidin, rac. Anhalonidin und rac. Pellotin. II Helv. Chim. Acta. 1964. -V. 47, № 7, p. 2089-2098.

28. Eloy F, Deryckere A. Synthese d'isocarbostyriles et de chloro-1isoquinoleines. II Helv. Chim. Acta. -1969. -V. 52, № 6, p. 1755-1762.

29. Gittos M, Robinson M, Verge J, Davies R, Iddon B, Suschitzky H. Intramolecular cyclisation of arylalkyl isothiocyanates. Part I. Synthesis of 1-substituted 3,4-dihydroisoquinolines. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976. -№ 1, p. 33-38.

30. Fitton A, Frost J, Zakaria M, Andrew G. Observations on the mechanism of the Pictet-Gams reaction. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1973. - № 22, p. 889-892.

31. Ardabilchi N, Fitton A, Frost J, Oppong-Boachie F. Rearrangements in the pictet-gams isoquinoline synthesis. // Tetr. Lett. 1977. - V. 18, № 47, p. 41074108.

32. Goszczynski S, Kopczynski T. Cyclization of 2-benzamido-1 -phenyl-1-propanol(I) to l-phenyl-3-methylisoquinoline(V). // J. Org. Chem. 1973. - V. 38, № 6, p. 1245-1246.

33. Galbraith M, Whalley W. The chemistry of fungi. Part LIX. The synthesis of (i)-ascochitine. // J. Chem. Soc. C. 1971. - № 21, p. 3557-3559.

34. Ahmad S, Whalley W, Jones D. The chemistry of fungi. Part LXVI. A new synthesis of isoquinolines. И J. Chem. Soc. C. 1971. - № 21, p. 3590-3593.

35. Trepanier D, Sunder S. 3,4-Dihydroisocarbostyril and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives of ephedrine. // J. Med. Chem. 1973. -V. 16, № 4, p. 342-347.

36. Corey E, Gin D. A convergent enantioselective synthesis of the tetrahydroisoquinoline unit in the spiro ring of ecteinascidin 743. // Tetr. Lett. — 1996. V. 37, № 40, p. 7163-7166.

37. Comins D, Badawi M. Asymmetric pictet-spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines. An enantioselective synthesis of (-)-laudanosine. // Tetr. Lett. 1991. - V. 32, № 26, p. 2995-2996.

38. Bobbitt J, Kulkarni C, Wiriyachitra P. Decarboxylation of phenolic tetrahydroisoquinolione-1-carboxylic acids in air. // Heterocycles. — 1976. -V. 4, № 10, p. 1645-1648.

39. Bravo P, Crucianelli M, Farina A, Meille S, Volonterio A., Zanda M. Stereoselective total synthesis of enantiomerically pure 1-trifluoromethyl tetrahydroisoquinoline alkaloids. // Eur. J. Org. Chem. 1998. - № 3, p. 435440.

40. Dean R, Padgett H, Rapoport H. A high yield regiospecific preparation of iminium salts. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98, № 23, p. 7448-7449.

41. Lee Y, Kang D, Lee S, Park H. Asymmetric synthesis of both enantiomers of pyrrolidinoisoquinoline derivatives from L-malic acid and L-tartaric acid. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60, № 22, p. 7149-7152.

42. Osante I, Collado M, Lete E, Sotomayor N. Diastereodivergent approaches to thiazolo4,3-a.isoquinoline systems via parham-type and N-acyliminium ion cyclizations. // Synlett. 2000. - № 1, p. 101-103.

43. Garcia E, Arrasate S, Lete E, Sotomayor N. Diastereoselective intramolecular a-amidoalkylation reactions of 1-DOPA derivatives. Asymmetric synthesis of pyrrolo2,l-a.isoquinolines. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70, № 25, p. 10368-10374.

44. Chan W, Lee A, Jiang L. Chiral acetylenic sulfoxides in organic synthesis: Secondary amine cyclization and total synthesis of (S)-(-)-carnegine. // Tetr. Lett. 1995. - V. 36, № 5, p. 715-718.

45. Li H, Xiao Z, Luo Y, Yan T, Lv P, Zhu H. Amines and oximes derived from deoxybenzoins as Helicobacter pylori urease inhibitors. // Eur. J. Org. Chem. -2009. V. 44, № 5, p. 2246-2251.

46. Demir A, Sesenoglu O, Ulkii D, Arc C. Novel enantioselective synthesis of both enantiomers of furan-2-yl amines and amino acids. // Helv. Chim. Acta. -2003.-V. 86, № 15 p. 91-105.

47. Shafic R, Soliman R, El-Hawash S, Morshedy M, MansourN. alpha-Phenylbeta-(3,4-dimethoxy)phenethylamines: novel inhibitors of choline acetyltransferase from Torpedo electric organ. // J. Pharm. Sci. 1984. - V. 73, № 11, p. 1548-1550.

48. Yasuda M, Isami T, Kubo J, Mizutani M, Yamashita T, Shima K. Regiochemistry on photoamination of stilbene derivatives with ammonia via electron transfer. II J. Org. Chem. 1992. - V. 57, № 5, p. 1351-1354.

49. Toyohira A, Toyohiko A, Takayuki S. a-Alkylation of benzylamine under phase-transfer catalyzed conditions. // Synthesis. 1980. - № 10, p. 811-812.

50. Bungard C, Morris J. Total synthesis of the 7,3'-linked naphthylisoquinoline alkaloid ancistrocladidine. II J. Org. Chem. 2006. - V. 71, № 19, p. 7354-7363.

51. Schlittler E, Muller J. Eine neue Modifikation der Isochinolinsynthese nach Pomeraz-Fritsch. // Helv. Chim. Acta. 1948. -V. 31, № 3, p. 914-924.

52. Singh S, Dekhane M, Le Hyaric M, Potier P, Dodd R. Ethyl a-amino-p,p-diethoxypropionate, a useful synthon for the preparation of 3,4-fused pyridine-6-carboxylates from aromatic aldehydes. // Heterocycles. — 1997. V.44, № 1, p. 379-391.

53. Witkop B. Gelsemine. // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70, № 4, p. 14241427.

54. Bobbitt J, Bourque A. Synthesis of heterocycles using aminoacetals. // Heterocycles. 1987. -V. 25, № 1, p. 601-616.

55. Birch A, Jackson A, Shannon P. A new modification of the pomeranz-fritsch isoquinoline synthesis. H J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1974. P. 2185-2190.

56. Deady L, Pirzada N, Topsom R, Bobbitt J. A new synthesis of 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. // Austral. J. Chem. 1973. - V. 26, № 9, p. 2063-2064.

57. Schwan T. A novel synthesis of 4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. II J. Het. Chem. 1971. - V. 8, p. 839-840.

58. Brooks J, Harcourt D, Waigh R. Cyclisation of N-(prop-2-ynyl)benzylamines. Part II. Synthesis of l,2-dihydro-3-phenylisoquinolines and an isopavine derivative. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. ~ 1973. P. 2588-2591.

59. Grethe G, Lee H, Uskokovic M, Brossi A. Syntheses in the isoquinoline series. Synthesis and chemical transformation of 2,3-dihydro-4(lH)-isoquinolones. II J. Org. Chem. 1968. - V. 33, № 2, p. 494-503.

60. Harcourt D, Waigh R. Synthesis of isoquinolines from benzylaminoacetonitriles. Part I. Compounds prepared from veratrylamine. // J. Chem. Soc. C. 1971. - P. 967-970.

61. Martin L, Setescak L, Scott S. Benzocc.-l,5-naphthyridines and related compounds as memory enhancing agents. Патент CILIA 4742061/1988.

62. Clark A., Filik R, Paecock J, Thomas G. Tandem cyclisations of amidyl radicals derived from O-acyl hydroxamic acid derivatives. // Synlett. 1999. - № 4, p. 441-443.

63. Pedrosa R, Andres C, Iglesias j. A novel straightforward synthesis of enantiopure tetrahydroisoquinoline alkaloids. И J. Org. Chem. -2001. V. 66, № l,p. 243-250.

64. Julia M, Igolen J, Le Gofiic F. Synthesis of tetrahydroisoquinolines by "arynic substitution". //Bull. Soc. Chim. France. 1968. - P. 310-313.

65. Henn L, Hickey D, Moody C, Rees C. Formation of indoles, isoquinolines, and other fused pyridines from azidoacrylates. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1984.-P. 2189-2196.

66. Ivanov I, Nikolova S, Statkova-Abeghe S, Angelov P. // Heterocycles. -2006. V.68, № 2, p. 387-393.

67. Roussi F, Quirion J, Tomas A, Husson H. 4,4'-Disubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines from alkylation of a chiral non racemic lactam. An approach to the crinine-type alkaloids. // Tetrahedron. 1998. - V. 54, № 35, p. 10363-10378.

68. Napolitano E, Spinelli G, Fiaschi R, Marsili A. Regioselective total synthesis of (±)-berberastine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1987. - № 12, p. 25652568.

69. Schiess P, Huys-Francotte M, Vogel C. Thermolytic ring opening of acyloxybenzocyclobutenes: an efficient route to 3-substituted isoquinolines. // Tetr. Lett. -1985. V. 26, № 33, p. 3959-3962.

70. Bringmann G., Wenzel M, Kelly T, Boyd M, Gulakowski R, Kaminsky R. Octadehydromichellamine, a structural analog of the anti-HIV michellamines without centrochirality. // Tetrahedron. 1999. - V. 55, № 6, p. 1731-1740.

71. Barton D, Fabian A., Lam M, Sterbenz J. Preparation of 7-ethoxy-3-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-4-nitroisoquinoline. // J. Het. Chem. 1995. -V. 32, p. 1397-1399.

72. Munchhof M, Meyers A. A novel route to chiral, nonracemic 1-alkyl- and 1-aryl-substituted tetrahydroisoquinolines. Synthesis of (-)-salsolidine and (+)-cryptostyline II. HJ. Org. Chem. 1995. - V. 60, № 22, p. 7086-7087.

73. Prauda I, Kovesdi I, Peter Trinka P, Reiter J. On triazoles XLIII. Synthesis of 1,2,4-triazolyl isoquinolinium zitter ions. // J. Het. Chem. 2001. - V. 38, № 2, p. 403-414.

74. Sugimoto T, Teshima K, Nakamura N, Nojima M, Kusabayashi S, McCullough K. Ozonolyses of 1,2-diphenyl- and 2-phenylindene. // J. Org. Chem.- 1993.-V. 58, № l,p. 135-141.

75. Коробка И., Волошина А., Кузнецов E. Соли бензопирила 27. Образование замещенных хризенов из 1-метил-2-бензопирилтевых солей // ХГС. 1984. - № 11, с. 1472-1476.

76. Akguen Е, Glinski М, Dhawan К, Durst Т. Metalation of o-halostyrene oxides. Preparation of benzocyclobutenols. // J. Org. Chem. 1981. - V. 46, № 13, p. 2730-2734.

77. Flippin L, Muchowski J. Acylation of o-tolualdehyde cyclohexylimines with N-methoxy-N-methylamides (Weinreb's amides). A new synthesis of isoquinolines. II J. Org. Chem. 1993. - V. 58, №,9, p. 2631-2632.

78. Forth M, Mitchell M, Smith S, Gombatz K, Snyder L. Imine-directed metalation of o-tolualdehyde: the use of catalytic amine base. A route to 2-(8-phenyloctyl)benzaldehyde. II J. Org. Chem. 1994. -V. 59. № 9, p. 2616-2619.

79. Kaiser E, Petty J, Solter L, Thomas W. Facile synthesis of l-amino-3-arylisoquinolines. // Synthesis. 1974. - № 11, p. 805-806.

80. Davis F., Mohanty P. Asymmetric synthesis of the protoberberine alkaloid (S)-(-)-xylopinine using enantiopure sulfinimines. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67, №4, p. 1290-1296.

81. Enders D., Braig V., Boudou M., Raabe G. Asymmetric synthesis of 3-substituted dihydro-2H-isoquinolin-l-ones, dihydro- and tetrahydroisoquinolines via 1,2-addition/ring closure. // Synthesis. 2004. - № 18, p. 2980-2990.

82. Cho W., Kim E., Park M., Choi S., Lee C., Cheon S., Choi В., Chung B. Synthesis and comparative molecular field analysis (CoMFA) of antitumor 3-arylisoquinoline derivatives. // Bioorg. & Med. Chem. — 1998. V. 6, № 12, p. 2449-2458.

83. Cho W., Min S., Le Т., Kim T. Synthesis of new 3-arylisoquinolinamines: effect on topoisomerase I inhibition and cytotoxicity. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13, № 24, p. 4451^1454.

84. Rama Rao A., Singh A., Rao В., Reddy K. Synthesis of (±)-fredericamycin A. // Heterocycles. 1994. -V. 37, № 3, p. 1893-1912.

85. Sakamoto Т., An-naka M., Kondo Y., Yamanaka H. Condensed heteroaromatic ring systems. VIII.: Synthesis of 3-substituted isocoumarins from o-halobenzoic acid derivatives. //Chem. Pharm. Bull. 1986. - V. 34, № 7, p. 2754-2759.

86. Renu S., Ramayan P., Jagdish S. Synthesis of 3,4-dialkylisocoumarins and3,4-dialkyl-N-substituted-isoquinolones. И J. Indian Chem. Soc. — 1991. V. 68, p. 276-280.

87. Ohta S, Kamata Y, Inagaki T, Masuda Y, Yamamoto S, Yamashita M, Kawasaki I. Synthesis of 3-substituted isocoumarins and related natural products. // Chem. Pharm. Bull. 1993. - V. 41, № 6, p. 1188-1190.

88. Lewis C, Spargo P, Staunton J. A convenient synthesis of 3-substituted 8-methoxy-and 6,8-dimethoxyisocoumarins. // Synthesis. 1986. - № 11, p. 944946.

89. Dodsworth D., Pia-Calcagno M, Ehrmann E, Quesada A, Nunez O, Sammes P. A new route to diarylisoquinolones. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1983.-№7, p. 1453-1458.

90. Shamma M, Tomlinson H. Synthesis of oxysanguinarine. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43, № 14, p. 2852-2855.

91. Mataka S, Takahashi K, Tsuda Y, Tashiro M. Preparation of 1,4-diphenyl-3-substituted isoquinolines. // Heterocycles. — 1980. V. 14, № 6. p. 789-792.

92. Pawlowski G. Neue l,3,4-Tri-(het-)aryl-isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als photoleitfahige Verbindungen. Патент Германии 3523180 C07D 217/14/1987.

93. Lebrun S, Couture A, Deniau E, Grandclaudon P. A new synthesis of (+)-and (-)-cherylline. // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. 1, № 10, p. 1701-1706.

94. Aubert T, Farnier M, Guilard R. Nouvelle voie de synthese d'isoindolones et d'isoquinoleines par condensation d'iminophosphoranes avec l'orthophtalaldehyde: reactions, mecanismes et etude structurale. // Can. J. Chem. — 1990. V. 68, № 6, p. 842-851.

95. Hickey D, MacKenzie A, Moody C, Rees C. Vinyl azides in heterocyclic synthesis. Part 6. Synthesis of isoquinolines by intramolecular aza-Wittig reaction. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1987. - P. 921-926.

96. Nichols D, Mailman R, Ghosh D. Fused isoquinolines as dopamine receptor ligands. Патент США 6194423/2001.

97. Kanazawa A, Correa A, Denis J, Luche M, Greene A. A short synthesis of the taxotere side chain through dilithiation of Boc-benzylamine. // J. Org. Chem. 1993. -V. 58, № 1, p. 255-257.

98. Bradsher C, Wallis T. a-Acyl-o-tolunitriles as intermediates in the preparation of 3-substituted isoquinolines and 1-amino-2-benzopyrylium derivatives. II J. Org. Chem. 1978. - V. 43, № 20, p. 3817-3820.

99. Inaba S, Rieke R. Metallic nickel-mediated synthesis of ketones by the reaction of benzylic, allylic, vinylic, and pentafluorophenyl halides with acid halides. II J. Org. Chem. 1985. -V. 50, № 9, p. 1373-1381.

100. Hergrueter C, Brewer P, Brewer P, Tagat J, Helquist P. Functionalized aryllithium intermediates a new route to 3,4-dihydroisoquinolines. // Tetr. Lett. — 1977. V. 18, № 48, p. 4145-4147.

101. Hibino S, Sugino E, Adachi Y, Nomi K, Sato K, Fukumoto K. The alternative synthesis of isoquinoline nucleus using the thermal electrocyclic reaction of l-azahexa-l,3,5-triene system. // Heterocycles. — 1989. V. 28, № 1, p. 275-282.

102. Atmaram S, Forrester A, Gill M, Thomson R. Iminyls. Part 9. Intramolecular addition of an iminyl to an alkene. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7.-1981.-P. 1721-1724.

103. Иванникова H, Мороз А, Шварцберг M. С. Синтез N-оксидов 2-замещенных нафто<2,3-Р>изохинолин-7,12-дионов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1991. - С. 1447-1450.

104. Sakamoto Т, Kondo Y, Miura N, Hayashi К, Yamanaka H. Condensed heteroaromatic ring systems. XI. A facile synthesis of isoquinoline N-oxides. // Heterocycles. 1986. - V. 24, № 8, p. 2311-2314.

105. Anderson P, Sharp J. The reactions of 2-alkynylbenzaldehydes with hydrazides: a route to isoquinoline N-imines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, — 1980.-№6, p. 1331-1334.

106. Wu G, Geib S, Rheingold A, Heck R. Isoquinolinium salt syntheses from cyclopalladated benzaldimines and alkynes. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53, № 14, p. 3238-3241.

107. Tovar J, Swager T. Pyrylium salts via electrophilic cyclization: applications for novel 3-arylisoquinoline syntheses. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64, № 17, p. 6499-6504.

108. Wu M, Lin C, Chen S, Lee F. Thermolysis of 2-(3-phenylsulfonylprop-l-ynyl)benzonitrile: an aza-Myers type cyclization to isoquinolines. // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - № 20, p. 2875-2876.

109. Колхаун X, Холтон Д. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. — 1989. Химия, Москва.

110. Roesch К, Larock R. Synthesis of isoquinolines and pyridines by the palladium- and copper-catalyzed coupling and cyclization of terminal acetylenes. // Org. Lett. 1999. - V. 1, № 4, p. 553-556.

111. Konno T, Chae J, Miyabe T, Ishihara T. Regioselective one-step synthesis of 4-fluoroalkylated isoquinolines via carbopalladation reaction of fluorine-containing alkynes. II J. Org. Chem. 2005. - V. 70, № 24, p. 10172-10174.

112. Takahashi T, Tsai F, Kotora M. Selective formation of substituted pyridines from two different alkynes and a nitrile: novel coupling reaction of azazirconacyclopentadienes with alkynes. // J. Am. Chem. Soc. — 2000. V. 122, № 20, p. 4994-4995.

113. Dai G, Larock R. Synthesis of 3,4-disubstituted isoquinolines via palladium-catalyzed cross-coupling of 2-(l-alkynyl)benzaldimines and organic halides. // J. Org. Chem. 2003. - V. 68, № 3, p. 920-928.

114. Haung Q, Larock R. Synthesis of isoquinolines by palladium-catalyzed cyclization, followed by a Heck reaction. // Tetr. Lett. 2002. - V. 43, № 19, p. 3557-3560.

115. Dai G, Larock R. Synthesis of 3-substituted 4-aroylisoquinolines via Pd-catalyzed carbonylative cyclization of o-(l-alkynyl)benzaldimines. // Org. Lett. -2002.-V. 4, №2, p. 193-196.

116. Bracher F, Mink K. First total synthesis of the 2,7-naphthyridine alkaloid neozeylanicine and unexpected formation of isoquinolines from ethoxyvinyl pyridines. // Liebigs Annalen. 1995. - № 4, p. 645-647.

117. Naiman A., Vollhardt P. Cobalt-katalysierte einstufige Synthese von anellierten Pyridinen. // Angew. Chem. 1977. - V. 89, № 10, p. 758-759.

118. Sato Y., Nishimata Т., Mori M. Asymmetric synthesis of isoindoline and isoquinoline derivatives using nickel(0)-catalyzed 2 + 2 + 2. cocyclization. // J. Org. Chem. 1994. -V. 59, № 21, p. 6133-6135.

119. Martin S., Rueger H., Williamson S., Grzejszczak S. General strategies for the synthesis of indole alkaloids. Total synthesis of (,+-.)-reserpine and (.+-.)-.alpha.-yohimbine. II J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, №> 20, p. 6124-6134.

120. Kraus G., Melekhov A. Synthesis of 1,4-phenanthrenequinones via stannic chloride-induced cyclizations. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64, № 5, p. 17201722.

121. Watanabe Т., Shiraga Y., Takeuchi Т., Otsuka M., Umezawa K. Formal total synthesis of aglaiastatin: Pd(0)-mediated construction of benzofurocyclopentane system. // Heterocycles. 2000. - V. 53, № 5, p. 1051— 1064.

122. Moreno I., Tellitu I., Dominguez E., SanMartin R. A simple route to new phenanthro- and phenanthroid-fused thiazoles by a PIFA-mediated (hetero)biaryl coupling reaction. // Eur. J. Org. Chem. 2002. -№ 13, p. 2126-2135.

123. Flippin L., Berger J., Parnes J., Gudiksen M. Effect of the substitution pattern on reactions of methoxylated araldehyde 2,4-dimethylpent-3-ylimines with organolithium reagents. // J. Org. Chem. 1996. - V. 61, № 14, p. 48124815.

124. Ковальский Д, Перевалов В. Синтез 3-(3-пиперидил)изохинолина и 3-(4-пиперидил)изохинолина. //ХГС. 2009. - № 8, с. 1204-1213.

125. Lipinski С, Lombardo F, Dominy В, Feeney P. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug. Del. Rev. 2001. - V. 46, № 1-3, p. 3-26.

126. Huang Q, Hunter J, Larock R. Synthesis of substituted isoquinolines by electrophilic cyclization of iminoalkynes. II J. Org. Chem. 2002. - V. 67, № 10, p. 3437-3444.

127. Ковальский Д, Перевалов В. Синтез 7-(3-пиперидил)1,6.нафтиридина и 7-(4-пиперидил)[1,6]нафтиридина. II ХГС. 2009. - № 9, с. 1319-1323.

128. Begue J.-P. Bioorganic and Medicinal Chemistry of Flourine. 2008. -Wiley, N.Y.

129. Bagley M, Glover C, Merritt E. The Bohlmann-Rahtz pyridine synthesis: from discovery to applications. // Synlett. 2007. - № 16, p. 2459-2482.

130. Ковальский Д, Перевалов В. Синтез 7-(4-пиперидил)1,6.нафтиридин-5-она и 3-(4-пиперидил)изохинолин-1-она. // ХГС. 2009. - № 12, с. 18641869.

131. Jiang X, Chen G.-P., Prasad К, Repic О, Blacklock Т. A general synthesis of 8-hydroxy-6-substituted-l,7-naphthyridines. // J. Het. Chem. 2006. - V. 43, p. 1725-1728.

132. Sakamoto T, Kondo Y, Yamanaka H. Studies on pyrimidine derivatives.XXVIII. Synthesis of pyridopyrimidine derivatives by cross-coupling of halopyrimidines with olefins and acetylenes. // Chem. Pharm. Bull. 1982. - V. 30, №7, p. 2410-2416.

133. Cao G, Wang Z, Tu Y, Shi Y. Chemo- and enantioselective epoxidation of enynes. // Tetr. Lett. 1998. - V. 39, № 25, p. 4425^1428.

134. Surry D, Buchwald S. Palladium catalysis. Biaryl phosphane ligands in palladium-catalyzed amination. // Angew. Chem. Lnt. Ed. 2008. - V. 47, № 34, p. 6338-6361.

135. Barder T, Walker S, Martinelli J, Buchwald S. Catalysts for Suzuki-Miyaura coupling processes: scope and studies of the effect of ligand structure. // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127, № 13, p. 4685^1696.

136. Victory P, Teixido J., Borrell J. A synthesis of l,2,3,4-tetrahydro-l,6-naphthyridines. // Heterocycles. 1992. -V. 34, № 10, p. 1905-1916.