Синтез новых пирроло[4,3,2-de]хинолин-2(1H)-онов и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

0@4Ь1 СС7 На правах рукописи.

Слезкин Максим Сергеевич

Синтез новых пирроло[4,3?2-<1е]хинолин-

2(1Н)-онов и их производных

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2010

1 б ДЕК 2010

004617649

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева на кафедре химии и технологии органического синтеза

Научный руководитель:

кандидат химических наук Мантров Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

профессор, доктор химических наук Буянов Владимир Никитович старший научный сотрудник, доктор химических наук Заварзин Игорь Викторович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН

Защита состоится 17 декабря в ¡0-00 на заседании

диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в МАЗе .

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан «//»/<йл£у2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н., проф.

Бухаркина Т.В.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы:

В настоящее время рак является одной из самых распространенных причин заболеваемости и смертности в мире. Традиционно для лечения злокачественных опухолей в медицине используют хирургический подход, лучевую терапию, химиотерапию, фотодинамическое лечение. При этом химиотерапия занимает особое положение. Отдельно или в комбинации с другими способами лечения она позволяет добиться в ряде случаев полного излечения или существенно затормозить развитие болезни. В связи с этим разработка и создание новых лекарственных препаратов, в частности противопухолевых антибиотиков, цитостатиков и прочих средств, применяемых при лечении злокачественных опухолей, является важной совместной задачей органической химии, биологии и медицины.

Несмотря на очевидные недостатки химиотерапии: цитотоксичность используемых веществ и большое разнообразие побочных эффектов на сегодняшний день это самый перспективный и обязательный подход в лечении рака. В связи с этим поиск новых более эффективных и избирательных цитостатических препаратов является приоритетной задачей. Одно из направлений, позволяющих успешно осуществлять этот поиск - исследование противоопухолевой активности среди растительных алкалоидов и получение синтетических аналогов на их основе. Изучение биологической активности природных пирроло[4,3,2-с)е]хинолинов плакинидинов и аммосамидов, проведенное в последнее время, показывает, что эти соединения представляют собой целое новое семейство природных цитостатических препаратов. В связи с этим поиск лекарственных средств в ряду их синтетических аналогов и разработка метода их получения представляется крайне актуальным.

Цель работы: Цель исследования состояла в разработке универсального метода синтеза гетероциклических соединений класса пирроло[4,3.2-с1с]хинолин-2-(1Н)онов, являющихся структурными аналогами природных алкалоидов плакинидинов и аммосамидов, обладающих цитостатической активностью, и получении рядов 4-замещенных пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-онов, 4,8-замещенных пирроло[4,3,2-с!е]хинолин-2(1Н)-онов, 4-метил(Гет)ароилпирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов, 4-стирил-пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов. А также проведение биологических испытаний полученных соединений.

Научная новизна и практическая ценность работы:

В ходе работы была разработана общая схема направленного синтеза целевых пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-онов новым универсальным методом через ключевые замещенные 4-нитроизатины.

Опробован и улучшен ряд известных способов синтеза 4-нитроиндол-2,3-дионов. Синтезированы ключевые 4-нитроизатины и исследована возможность и целесообразность применения каждого из трех найденных методов в конкретных случаях.

Исследовано взаимодействие 4-нитроизатинов с различными метилкетонами. Впервые синтезированы и охарактеризованы 3-гидрокси-4-нитро-3-(2-оксо-2-(Гет)ароилэтил)-1,3-Дигидро-2Н-индол-2-оны.

Разработан новый эффективный способ получения пирроло[4.3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-онов на основе реакции альдольной конденсации 4-нитроизатинов и различных а-метилкетонов с последующим восстановлением нитро-группы и самопроизвольной циклизацией до конечных структур.

Изучена реакция ацилирования 4-метилпирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)онов с различными ароилхлоридами. Получен ряд новых 4-(Гет)ароил пиррол о[4,3.2-ёе]хинолин-2-( 1 Н)онов.

Изучена реакция конденсации 4-метилпирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)онов с ароматическими альдегидами. Получен ряд новых замещенных 4-(2-фенилэтенил)-пирроло[4,3,2-<1е]хинолин-2-( 1 Н)онов.

Некоторые из синтезированных пирроло[4,3,2-<1е]хинолин-2-(Щ)онов испытаны на антимикробную и противоопухолевую активности, в результате которых была выявлена антипролиферативная и цитостатическая активность у большинства соединений. Исследования на антиферментную активность показали у двух соединений ярко-выраженное ингибирование коллагеназы лимфоцитов, превосходящее эталон эбселен, что говорите антиоксидантном действии структур.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 1 статья, 3 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Апробация работы: По материалам диссертации представлено 3 доклада на научных конференциях.

состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из /¡^наименований.

1. Общая концепция синтеза с использованием 4-нитронндол-2,3-диопов

Целевые пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)-оны представляют собой конденсированную трициклическую систему, в которой с одной стороны можно выделить хинолиновый фрагмент, а с другой оксоиндольный. Поэтому способы получения этих соединений можно условно подразделить на методы, подразумевающие использование в качестве исходных веществ производных индолинонов и хинолинов.

Опираясь на литературные данные можно сделать вывод, что классическим и наиболее простым в оформлении является синтез пирролохинолинонов из соответствующих производных 5-амино-4-хинолинкарбоновых кислот, которые можно получать по реакции Пфитцингера из 4-нитроизатинов.

В этом случае возможна реализация двух путей синтеза пирроло[4,3,2-(1е]хинолин-2-(Ш)-онов согласно схеме 1:

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на страницах

и

Основное содержание работы.

Схема 1.

13

Путь Б А

о

о

К'

=0

Р!

н

Н 17

И

н

Предполагалось, что синтез целевой структуры 4 (путь А) может быть осуществлен путем трансформации м-нитроанилинов 12, до соответствующих 4-нитроизатинов 13. Последующее присоединение к ним кетонов в условиях щелочного катализа по реакции Пфитцингера должно приводить к производным 4-хинолинкарбоновых кислот 15. Очевидно, что превращение 5-нитро-4-

карбоксихинолинов 15 в аминохинолины 16 будет приводить к циклизации и получению целевого пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)-она4.

Возможен и другой вариант: в случае осуществления реакции Пфитцингера в более мягких условиях (путь Б) может быть предложен альтернативный путь синтеза конечных соединений 4. В результате альдольно-кротоновой конденсации изатинов с кетонами образуются структуры 14, селективное восстановление нитрогруппы в которых, не затрагивающее кетогруппу, приведет к получению промежуточных аминогидроксииндолинонов 17. Последующая самопроизвольная

внутремолекулярная циклизация этих соединений, связанная с атакой образующейся аминогруппы по карбонилу кетона, и дальнейшая ароматизация пиридинового цикла за счет отщепления воды даст целевые вещества 4.

Стоит отметить, что предлагаемый путь синтеза пирроло[4,3,2-(1е]хинолин-2-(1Н)-онов по существу является комбинированным, включающим классический, описанный в литературе подход из производных хинолинкарбоновых кислот, подразумевающий образование на последней стадии пиррольного цикла, (путь А) так и самостоятельный, не встречающийся в публикациях, метод, предполагающий на заключительной операции циклизацию с образованием пиридинового кольца (путь Б).

Универсальность метода заключается в том, что при использовании одного замещенного м-нитроанилина возможен синтез конечных структур с различным положением заместителя в бензольном фрагменте. Таким образом, спектр возможных синтезируемых конечных соединений сильно расширяется.

В результате, в соответствие со схемой 1, может быть предложен общий метод синтеза целевых структур 4 с использованием в качестве исходных соединений различных коммерчески-доступных м-нитроанилинов 12.

1.1 Получение 4-нитроиндол-2,3-дионов

Ключевым соединением в намеченных схемах синтеза является 4-нитроизатин 13 и его замещенные производные.

Поскольку в литературе описаны методы получения нитроизатинов по реакции Зандмейера, то было решено опробовать этот вариант с целью получения замещенных 4-нитроизатинов. В литературе есть данные на синтез этим способом из 2-нитроанилина только 7-нитроизатина. Сведения же о получении 4-нитроизатинов из 3-нитроанилинов 13 через изонитрозоанилиды 19 отсутствуют. В связи с этим нами была воспроизведена методика на синтез 7-нитроизатина согласно схеме 2:

Схема 2

19а,б,в 13а,б,в

где здесь и далее: первая буква означает К: а Л=Н; б Я=С1; в Я=СНз

Данное превращение пытались провести как с незамещенным 3-нитроанилином 12а, так и с 2-хлор-5-нитроанилином 126 и 2-метил-5-нитроанилином 12в. Во всех случаях были получены промежуточные изонитрозосоединения 19а, 196 и 19в с приемлемыми выходами: 70, 42,5 и 75% соответственно. Однако дальнейшую циклизацию до изатинов 13а и 136 провести не удалось. Поскольку взаимодействие имеет электрофильный характер, то полученные результаты вполне объяснимы и связаны с сильно заниженной электронной плотностью в ароматическом кольце, что обусловлено наличием сильного акцепторного заместителя - нитрогруппы.

В случае соединения 12в по стандартной методике был синтезирован соответствующий изатин 13в с выходом по двум стадиям 14,8%.

Таким образом, можно сделать вывод, что наличие в ароматическом кольце даже слабого электроннодонорного заместителя, такого как метил, делает

осуществимым синтез замещенного 4-нитроизатина по Зандмейеру, хоть и с довольно низкими выходами.

Из литературы известен метод синтеза изатинов, разработанный Гассманом с коллегами, который применим для синтеза изатинов.

По данным авторов выхода при синтезе изатинов описанным методом не зависят от природы заместителя в исходном анилине. В связи с этим такой способ пригоден для получения индол-2,3-дионов с акцепторными группами в ароматическом ядре, в том числе и нитро-производными. См. схему 3.

Метод Гассмана состоит в том, что в реакцию с этиловым эфиром метилтиоуксусной кислоты под действием третбутилгипохлорита вводят замещенный анилин. При дальнейшей обработке реакционной массы основанием, таким как триэтиламин, образуется тиооксиндол. При этом авторами установлено, что при использовании исходных анилинов с электронно-акцепторными заместителями в .мета-положении в результате образуется исключительно 4-замещенный индолинон. Далее в результате взаимодействия тиооксиндола с десульфирующим агентом -оксидом ртути (II) при катализе эфиратом трехфтористого бора получают целевой изатин.

Таким образом, воспроизведение методики для вещества 12а согласно схеме 3 привело к получению целевого 4-нитроизатина с общим выходом по анилину 21,4%:

Схема 3

При этом промежуточный тиооксиндол 20а был выделен с выходом 41,6% и охарактеризован.

В случае проведения реакции с 12в выход тиооксиндола 20в составил 15%, а конечного 7-метил-4-нитроизатина 13в 18,8%. Таким образом, общий выход соединения 13в по исходному анилину не превышает 2,8%.

При использовании 2-хлор-5-нитроанилина 126 провести синтез соответствующего изатина по данному способу не удалось, был выделен количественно исходный анилин 126.

Таким образом, метод Гассмана оказался применим для двух исходных анилинов (12а, 12в) хоть и с невысокими выходами.

Неудачи, связанные с синтезом изатина 136, а также низкие выхода при синтезе изатинов 13а и 13в по Гассману потребовали поиска альтернативных вариантов получения представленных структур.

Согласно литературным данным, существует метод синтеза изатинов из форманилидов, проходящий через стадию образования соответствующих изонитрилов по схеме 4:

Схема 4

22а,6,в

Используя предложенную авторами методику, были синтезированы промежуточные соли-индолиды 22а, 226 и 22в с выходами соответственно 18,2%, 86,8% и 17,5%. При этом в случае получения индолида 22а по реакции, протекающей согласно схеме 5:

1) POCI3

н 2) NEt3 КОН

NO,

21a 22a 23a

образуются два изомерных продукта 22а и 23а. Полученные изомеры разделяются методом колоночной хроматографии. Следует отметить, что соотношение продуктов сильно зависит от температуры протекания процесса. Так, при температуре 0°С индолиды 22а и 23а получаются в пропорции 3:1. Если же реакцию проводить при температуре 15°С, то выход целевого соединения 22а снижается, а соотношение изомеров составляет уже 1:1.

В случае 2-замещенных 5-нитроформанилидов 216 и 21 в, как и ожидалось, образуется только по одному индолиду 226 и 22в.

В ходе дальнейшей трансформации индолидов 22а, 226 и 22в в нитроизатины окислением их N-хлорсукцинимидом с последующим гидролизом промежуточных соединений получают изатины 13 согласно схеме 6:

Схема 6

1.NCS

NCL

22а,б,в 13а'б'в

В итоге были синтезированы продукты 13а, 136 с выходами соответственно 86,5% и 68,7%. При этом, общий выход 4-нитроизатинов 2а, 26 и 2в на исходные анилины 12а, б, в по данному способу составил соответственно 7,9%, 29,8% и 6,9%.

Таким образом, на примере трех исходных анилинов нами были отработаны три возможных метода синтеза соответствующих 4-нитроизатинов 13 с выходами по анилинам, представленными в таблице 1. .

Исходя из полученных экспериментальных данных, можно сделать следующие выводы:

- для синтеза целевого соединения 13а применимы два способа, однако предпочтителен синтез по Гассману (см. схему 4) ввиду отсутствия побочных изомерных продуктов и наилучшего из двух вариантов (21,4% против 7,9%) значения выхода.

- для синтеза 136 применим единственный метод через соответствующий изонитрил, но ввиду общего по стадиям довольно высокого (29,8%) выхода данный способ является приемлемым.

- для синтеза 13в применимы все три представленных метода, предпочтение следует отдать классическому способу по Зандмейеру (смотри схему 3), что обусловлено простотой оформления и приемлемого (14,8%) выхода.

- наличие в исходном м-нитроанилине 12 даже слабого электронодонорного заместителя делает возможным синтез соответствующего 4-нитроизатина 13 по классической схеме - реакции Зандмейера.

- метод синтеза 4-нитроизатинов через изонитрилы (смотри схему 5) является универсальным и позволяет получить 4-нитроизатины с разными заместителями

Таблица 1

анилин Метод синтеза ын2 ""ТХ мнг ¿к

Синтез по Зандмейеру Схема 2 14,8% - -

Синтез по Гассману Схема 3 2,8% 21,4%

Синтез через изонитрилы Схема 4 6,9%* 7,9%* 29,8%*

* Поскольку в изатин превращается только 50% анилина, то с учетом возможного выделения и возврата в реакцию исходного анилина реальный выход может составить соответственно 13,8%, 15,8% и 59,6%

1.2. Получение 5-нитро-4-карбоксихинолинов

Согласно представленной выше концепции синтеза (Схема 1 путь А) целевых структур 4 полученные изатины предполагалось превратить в 5-нитро-4-хинолинкарбоновые кислоты 15а по методу Пфитцингера:

Схема 7

Однако все попытки синтезировать 2-фенил-5-нитро-4-хинолинкарбоновую кислоту 15а таким способом из ацетофенона и 4-нитроизатина 13а в присутствии гидроксида натрия не увенчались успехом. Не удалось получить продукт и в спиртовом растворе гидроксида калия. По-видимому, наличие такого сильного акцептора как нитро-группа в четвертом положении индола сильно увеличивает активность карбонильной группы в третьем положении, и конденсация происходит в этих условиях значительно быстрее возможного разрыва амидной связи. При этом дальнейшее взаимодействие становится невозможным, так как 2-оксиндолы уже не подвергаются гидролизу по связи азот-углерод, а получившиеся кетоны далее претерпевают альдольную конденсацию, образуя продукты осмоления.

Таким образом, нам не удалось трансформировать 4-нитроизатины 13 в 5-нитро-4-хинолинкарбоновые кислоты и их производные (Схема 7). В итоге оказалось, что путь А синтеза целевых пирролохинолинонов 4 через карбоновые кислоты не реализуем.

Поэтому дальнейшее преобразование структур 13 в продукты 4 было решено проводить по второму пути, через промежуточные 3-гидрокси-4-нитро-2-индолиноны 14 (схема 7) согласно схеме 1 путь Б.

Реакцию проводили в растворе этанола, а в качестве мягкого катализатора альдольной конденсации был выбран пирролидин.

Схема 8

О +

О

14аа-ан, 6а, бб, бд, бе, бк, бл, бм, бн, ва, вб, вг, вд, ве, вк

где здесь и далее: первая буква означает Я: а Я=Н; б К=С1; в Я=СНз

вторая буква означает Я': а 11'=СН3, б Г<'=С'6Н5, в

1Г= Кай, г К> 4-С1С6Н4, Д К"= 4-СН3С6Н4, е Я'= 4-ВгС6Н4, ж 11'=3,4-С12С6Н3, з

Л'= 4-СН3ОС6Н4, и Я'= 3,4-(СН30)2С6Н3, к Я'=4-С2Н5С6Н4, л 1Г=3,4-С2П402С6Н3, м

К'=2,4-С12С6Н3, н Я'=2-тиенил

Таким образом были синтезированы соединения 14аа-ан, ба, бб, бд, бе, бк, бл,

бм, бн, ва, вб, вг, вд, ве, вк с выходами от 17 до 74%.

2. Получение пнрроло|4,3,2-с1е1хинолин-2-(Щ)онов

Согласно предложенному выше методу синтеза целевых структур, на последней стадии предполагалось восстановление нитрогруппы в соединениях 14 до аминогруппы

При восстановлении нитросоединений 14 хлоридом олова(Н) в среде этанола протекает циклоконденсация промежуточных 4-аминопроизводных с образованием целевых пирролохинолинонов 4 с выходом от 9 до 85%. Превращение протекает согласно схеме 9:

14аа-ан, ба, 66, бд, 4аа-ан, ба, бб, бд,

бе, бк, бл, бм, бн, бе, бк, бл, бм, бн,

ва, вб, вг, вд, ве, вк ва, вб, вг, вд, ве, вк

3. Получение производных 4-метилпирроло|4,3.2-ёе1хинолнн-2-(1Шонов

С целью расширения производных изучаемого класса пирролохинолинонов были исследованы реакции 4-метилпирроло[4,3,2-с1с]хинолин-2-(1Н)онов 4аа и 4ба с электрофильными агентами. Известно, что метильная группа в 2-метилхинолинах обладает повышенной СН-кислотностью. Аналогичные свойства следует ожидать и у соединений 4аа и 4ба. В связи с этим было предложено ацилирование 4-метилпирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов хлорангидридами кислот в присутствии основания - пиридина согласно схеме 10:

Схема 10

4аа,4ба 28аа-аи, бб, бд, бе, бж, би

Где для соединений 28 вторая буква означает Я': а- К=СбН5, б- Н=4-СЮ,Н4, в-Я=4-СН3С6Н4, г- Я=4-СНзОСбН4, д- К=2-С1С6Н4, е- Я=2-РС6Н4>ж- Я=2,4-С12С6Н3, з- Я=4-

РСбН4, и- 11=2-тиенил

Хлорангидриды в данной реакции выступают не только в качестве реагентов, но и в качестве инициатора реакции, атакующего молекулу 4 по атому азота хинолинового фрагмента, сильно увеличивая кислотность соседней с ним метильной группы, и тем самым, облегчая отрыв протона и прохождение взаимодействия. Таким образом были синтезированы соединения 28аа-аи, бб, бд, бе, бж, би с выходами 11-33%

4. Получение замещенных 4-(2-фенилэтен11л')-пирроло|4,ЗД-Де1хинолин-2-

ПШонов

В качестве другого электрофильного агента, способного участвовать во взаимодействии с метильной группой соединений 4 в присутствии оснований могут быть предложены ароматические альдегиды. Эта реакция широко представлена в литературе на примере конденсации 2-метилхинолинов с различными бензальдегидами. Один из вариантов синтеза состоит в проведении при 140°С в течение трех часов в среде уксусного ангидрида. Однако при воспроизведении предложенной методики при взаимодействии бензальдегида с 4-метилпирроло[4,3,2-с1с]хинолин-2( 1 Н)-оном 4аа был получен продукт 29 двухкратного ацетилирования по метильной группе и по атому азота:

Схема 11

В связи с этим была исследована конденсация альдегидов с соединениями 4 в присутствии каталитических количеств бензоилхлорида:

Где для соединений 30: a- R"=H, б- R"=2,4-Cl в- R"=3,5-CH30 г- R"=4-OH

В результате чего были получены целевые продукты. Выход конечных соединений ЗОа-г составил 15-28%.

5. Результаты биологических испытаний пирроло|4,3,2-(1е1хннолин-2-йЩонов 5.1 Результаты испытаний на антимикробную активность

Испытания ряда целевых соединений на антимикробную и цитостатическую активность были проведены в Hans-Knoell-Institute for Natural Products Research, (Германия) при содействии д.фарм.н. В.А. Макарова.

Антимикробная активность определялась методом серийных разведений. Исследования проводили на плотной среде диффузионным методом, с применением лунок в сабур-декстрозном агаре, измеряя диаметр зон ингибирования через 24 ч. В качестве эталона сравнения использовали известные антимикробиологический препараты - ципрофлоксацин и амфитицин В.

Пирролохинолиноны 4ав и 4аж продемонстрировали активность в отношении Bacillus subtilis, сравнимую с эталоном ципрофлоксацином, соединения 4ае, 4аг, 4бк, 4ам и 4ба в отношении быстрорастущих (условнопатогенных) микобактерий Microc. luteus сравнимую по зонам ингибирования с эталоном - амфитирицином В.

Соединение 4ад оказалось единственным активным в отношении Staph aureus, немного уступая эталону - ципрофлоксацину. Кроме того, соединения 4ае, 4ад и 4аг показали наличие активности в отношении микобактерии Mycob. vaccae.

5.2 Результаты испытаний на противоопухолевуюи иммуноингибирующую

активность

Антипролиферативная активность ряда соединений была изучена на быстрорастущих раковых клетках линий Huvec и К-562, а их цитотоксичность на медленнорастущих клетках линии Hela.

Было найдено, что пирролохинолиноны 4ал, 4ав, 4аж и 4ае имеют антипролиферативные свойства, наполовину ингибируя рост раковых клеток в концентрации до 2.2 ng/ml. В тоже время они обладают невысокой селективностью, подавляя рост клеток линии Hela при 10 ng/ml.

По результатам испытаний вещества 4ав и 4ае по воздействию на такой фермент как коллагеназа полиморфноядерных лимфоцитов в концентрации от 40мг/мл до 0.4мг/мл нигибируют на 90-80%, превосходя результаты эталона эбселена. Данные испытания показывают наличие у веществ антиоксидантного действия.

ВЫВОДЫ

1. Опробованы, модифицированы и разработаны методы получения замещенных 4-нитроизатинов по реакции Зандмейера, Гассмана и через изонитрилы. Показано преимущество использования различных методов в зависимости от заместителя в исходном м-нитроанилине, а также улучшен ряд предлагаемых методик.

2. Найден новый универсальный способ получения целевых пирроло[4,3,2-с!е]хинолин-2( 1Н)-оиов из различных 4-нитроизатинов и образованием на ключевой стадии пиридинового цикла, получен ряд новых 4- и 8- замещенных пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2( 1 Н)-онов.

3. Исследованы реакции взаимодействия 4-метилпирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-онов с различными электрофильными агентами. В результате конденсации с

ароилхлоридами получен ряд новых 4-метилзамещенных пирроло[4,3,2-с!е]хинолин-2-(1Н)онов, а также в результате реакции конденсации с ароматическими альдегидами 4-стирил-пирроло[4,3,2-<1е]хинолин-2-(Ш)онов.

4. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что:

а) при испытаниях на противоопухолевую активность было найдено, что соединения 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2( 1 Н)-он (4ал), 4-(2-нафтил)пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-он (4ав), 4-(3,4-дихлорофенил)пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-он (4аж) и 4-(4-бpoмфeнил)пиppoлo[4,3,2-de]xинoлин-2(lH)-oн (4ае) обладают антипролйферативными свойствами. Однако данные структуры по результатам испытаний обладают высокой цитотоксичностью, то есть их воздействие не является селективным.

б) при дополнительных испытаниях вещества 4-(2-нафтил)пирроло[4,3,2-с!е]хинолин-2(1Н)-он (4ав) и 4-(4-бромфенил)пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-он (4ае) показали наличие антиоксидантного действия превосходящего результаты эталона Эбселена.

Основное содержание исследования опубликовано в работах.

1. Слезкин М.С. Синтез производных пирроло[4,3,2-<1е]хинолин-2-(1Н)-онов с потенциальной противоопухолевой активностью/ Слезкин М.С., Мантров С.Н.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. М.:РХТУ им. Д.И. Менделеева —2007 .— Т. XXI,—№7,—С. 9-13.

2. Слезкин М.С. Синтез производных 4-(стирил)-1Н-пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-онов с потенциальной противоопухолевой активностью/ Слезкин М.С., Мантров С.Н.// МКХТ-2008.—М.:2008.—т.ХХН.—№6(86).— с.92-95.

3. Slezkin M.S., Mantrov S.N. A new protocol for the construction of pyrrolo[4,3,2-dejquinolinones.//Mendeleev Commun.— 2009.—Vol.19.—p. 159-160.

4. Слезкин М.С. Разработка альтернативного метода синтеза 4-нитроизатина и получение на его основе конечных пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)-онов. // Слезкин М.С., Кузнецова Т.Г., Мантров С.Н.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. М.:РХТУ им. Д.И. Менделеева,—2009,—T. XXIII.—№6.—С. 67-71.

Подписано в печать 13.11.2010г. Печать цифровая. Усл.п.л.1,5 Тираж 150 экз. Заказ № 304. Отпечатано в типографии «Реглет» 125315 г. Москва, Ленинградский проспект, д.74 к.1 Тел: 790-47-77; 661-60-89 www.reglet.ru

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Получение пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)онов и

4,5-дигидропирроло[4,3,2-с1е]хинолинов

1.2 Синтез исходных соединений

1.2.1 Получение изатинов с электронноакцепторными заместителями

1.2.2 Получение индол-2-онов с электронноакцепторными заместителями в четвертом положении

1.2.3 Получение некоторых производных хинолинов

1.2.3.1 Получение нитрохинолинов.

1.2.3.2 Получение 4-хинолинкарбоновых кислот

1.3 Биологическая активность 29 1.3.1 Биологическая активность пирроло[4,3,2-с!е]хинолинов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Общая концепция синтеза с использованием реакции Землера-Вольфа

2.2 Общая концепция синтеза с использованием 4-нитроиндол-2,3-дионов

2.2.1 Получение 4-нитроиндол-2,3-дионов

2.2.2 Получение 5-нитро-4-карбоксихинолинов

2.2.3 Синтез пирроло[4,3,2-йе]хинолин-2-(1Н)онов

2.2.4 Получение производных 4-метилпирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов

2.2.5 Получение замещенных 4-(2-фенилэтенил)-пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)онов

2.3. Антимикробная и протовоопухолевая активность п ирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-( 1 Н)онов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез исходных соединений

3.1.1 Синтез с использованием реакции Землера-Вольфа

3.1.2 Получение 3-(метилсульфанил)-4-нитро-1,3-Дигидро-2Н-индол-2-онов по методу Гассмана

3.1.3 Получение 4-нитро- 1Н-индол-2,3-дионов по методу Гассмана 79 ЗЛА Получение формамидов м-нитроанилинов

3.1.5 Получение 3-анилино-К,Н,1Ч-триэтил-4-нитро-1 -индолидов-2-аммония

3.1.6 Получение 4-нитроизатинов из солей индолидов

3.2 Синтез производных 3-гидрокси-4-нитро-3-(2-оксо-2-стирил)-1,3-ДИГидро-2Н-индол-2-онов

3.3 Синтез 4-замещенных пирроло[4,3,2-<1е]хинолин-2(1Н)-онов

3.4 Синтез производных 4-(2-оксопропил)-пирроло[4,3,2-де]хинолин-2-(1Н)онов

3.5 Получение замещенных 4-(2-фенилэтснил)-пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2-(1Н)онов

ВЫВОДЫ

В настоящее время рак является одной из самых распространенных причин заболеваемости и смертности в мире. Во всех развитых странах созданы специальные институты для исследования, профилактики и лечения различных форм злокачественных новообразований. Ежегодно внедряются десятки новых лекарственных средств и всевозможных видов терапии данной болезни. Однако онкология является столь обширной и богатой на открытия областью медицины, ч то человечество на данный момент еще далеко от решения этойпроблемы.

Традиционно для лечения злокачественных опухолей в медицине используют хирургический подход, лучевую терапию, химиотерапию, фоюдинамическое лечение. При этом химиотерапия занимает особое положение. Отдельно или в комбинации с другими способами лечения она позволяет добиться в ряде случаев полного излечения или существенно затормозить развитие болезни. Препараты, используемые в химиотерапии — цитостатики, иначе цитотоксические препараты — это лекарственные средства, общим свойством которых является способность тормозить, угнетать или блокировать рост и размножение клеток макроорганизмов, например, человека и многоклеточных животных.

Несмотря на очевидные недостатки химиотерапии: цитотоксичность используемых веществ и большое разнообразие побочных эффектов, на сегодняшний день это самый перспективный и обязательный подход в лечении рака. В связи с этим поиск новых более эффективных и избирательных цтосгатических препаратов является приоритетной задачей. Одно из направлений, позволяющих осуществлять этот поиск - исследование противоопухолевой активности среди природных структур и получение синтетических аналогов на их основе.

Среди выделенных в последнее время из растительного сырья соединений алкалоидной природы интересными с точки зрения цитотоксичности и разработки новых противоопухолевых препаратов являются так называемые плакинидины -продукты жизнедеятельности морских водорослей вида [1; 2]:

N1= н, снз

Р1акт1сНпе А,В I а также семейство алкалоидов аммосамидов [3]:

Р1акткНпе С

Ammosamide А III

Атто5аптс1е В IV

Производные этих соединений представляют собой целое семейство новых цигостатических препаратов. Интересно, что, несмотря на малое количество описанных производных веществ, содержащих общий пирролохинолиновый фрагмент, практически у всех соединений этого ряда обнаружена ярко выраженная противоопухолевая активность.

Все выше сказанное обуславливает интерес к поиску доступных методов синтеза структур пирроло[4,3,2-(1е]хинолинонового ряда: Н N О что, наряду с изучением биологической активности полученных производных, явилось целью данной диссертационной работы.

выводы

1. Опробованы, модифицированы и разработаны методы получения замещенных 4-нитроизатинов по реакции Зандмейера, Гассмана и через изонитрилы. Показано преимущество использования различных методов в зависимости от заместителя в исходном м-нитроанилине, а также улучшен ряд предлагаемых методик.

2. Найден новый универсальный способ получения целевых пирроло[4,3,2-ёс]хинолин-2(1Н)-онов из различных 4-нитроизатинов и образованием на ключевой стадии пиридинового цикла, получен ряд новых 4- и 8- замещенных пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-онов.

3. Исследованы реакции взаимодействия 4-метилпирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-онов с различными электрофильными агентами. В результате конденсации с ароилхлоридами получен ряд новых 4-метилзамещенных пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов, а также в результате реакции конденсации с ароматическими альдегидами 4-стирил-пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2-(1Н)онов.

4. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что: а) при испытаниях на противоопухолевую активность было найдено, что соединения 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-он (4ал), 4-(2-нафтил)пирроло[4,3,2-с1е]хинолин-2(1Н)-он (4ав), 4-(3,4-дихлорофенил)пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-он (4аж) и 4-(4-бромфенил)пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-он (4ае) обладают антипролиферативными свойствами. Однако данные структуры по результатам испытаний обладают высокой циготоксичностью, то есть их воздействие не является селективным. б) при дополнительных испытаниях вещества 4-(2-нафтил)пирроло[4,3,2-(1е]хинолин-2(1Н)-он (4ав) и 4-(4-бромфенил)пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-2(1Н)-он (4ае) показали наличие ингибирующего действия относительно коллагеназы полиморфноядерных лимфоцитов превосходящего результаты эталона Эбселена.

1. Robert R. West. Plakinidines: Cytotoxic Alkaloid Pigments from the Fijian Sponge Plakortis./ Robert R. West, Charles L. Mayne.// Tetrahedron Letters.—1990.— Vol.31— №23.—P. 3271-3274.

2. Yoshiyasu Kitahara. Synthetic studies of benzob.pyrrolo[4,3,2-de][l,10]phenanthroline./ Yoshiyasu Kitahara, Tomomichi Mizuno, Akinori Kubo.// Tetrahedron.—2004.—Vol.60.—P. 4283-4288.

3. Chambers C. Hughes. The Ammosamides: Structures of Cell Cycle Modulators from a Marine-Derived Streptomyces Species./ Chambers C. Hughes, John B. MacMillan.// Angewandte Chem. Int. Ed.—2009.—Vol.48.—P. 725-727.

4. Taylor W.C. Constituents of Eupomatia species. IX. N.M.R. evidence for the structure of eupolauramine and hydroxyeupolauramine./ Taylor W.C.// Aust. J. Chem.—1984.— Vol.37.—P. 1095-1104.

5. Chistophe Hoarau. A concise total synthesis of the azaphenanthrene alkaloid eupolauramine./ Chistophe Hoarau, Axel Couture.// J.Org.Chem.—2001.—Vol.66.—P. 80648069.

6. Goto Hirata. Synthesis of Some pyrrolo4,3,2-de.quinolines // Nippon Kagaku Zasshi Journal.— 1954.—Vol.75.—P. 64-66.

7. Wilhelm Koenigs. Ueber ana-Nitro- und ana-Amidocinchoninsaure./ Wilhelm Koenigs, Emil Lossow.//ChemischeBerichte.— 1899—Vol. 32.—S. 717-720.

8. Piotr Balcezewski. Synthesis of Some pyrrolo4,3,2-de.quinolines./ Piotr Balcezewski, John A. Joule.//J. Org.Chem.—1994.—Vol.59.—P. 4571-4575.

9. Helga Wittmann. Uber Reaktionen mit Betain./ Helga Wittmann, Djamschid Sobhi.// Zeitung Naturforschung.—1975.—Vol. ЗОВ.—№9—10.—P. 766-768.I

10. Kuniaki Tatsuta. The first total synthesis of lymphostin./ Kuniaki Tatsuta, Keisuke Imamura, Sayaka Itoh and Soko Kasai.// Tetrahedron Letters.—2004.—Vol.45.—P. 28472850.

11. Zbigniew Wrobel. Conversion of 3-nitroanilines into tricyclic systems: lH-l-alkyl-8-X-2,2-dioxoisothiazolo5,4,3-d,e.quinolines./ Zbigniew Wrobel.// Tetrahedron Letters.— 2001,—Vol.57.—P. 7899—7907.

12. Zbigniew Wrobel. Transformation of 2,2-dioxoisothiazolo5,4,3-d,e.quinolines to pyrrolo[4,3,2-d,e]quinolin-2(lH)-ones./ Zbigniew Wrobel.// Tetrahedron Letters.—2001.— Vol.42.—№32.—P. 5537.

13. Yasuo Kikugawa. A convenient synthesis of eupolauramine./ Yasuo Kikugawa, Masami Kawase, Yuko Miyake.// Tetrahedron Letters.— 1988.—Vol.29.—№34.—P. 42974298.

14. Казанский Б.А.// Синтезы органических препаратов.—М. иностранная литература.—1949,—Сб. 1 .—С. 216-218.17

15. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные./ Жунгиету Г.И., Рехтер М.А.// Кишинев.: ШТИИНЦА.—1977.—С. 8.

16. Sadler P.W. Separation of isomeric isatins./ Sadler P.W.// J. Org. Chem.—1956,— Vol.21.—P. 169-170.

17. Maginnity Paul M. Derivatives of o-, m- and p-Aminobenzotrifluoride./ Paul M. Maginnity, Camille A. Gaulin.// J. Amer. Chem. Soc.—1951.—Vol.73.—P. 3579-3580.

18. Sheibley F.E. 3,5-Dichloroaniline in Sandmeyer's Isatin Synthesis/ Sheibley F.E., McNulty J.S. // J. Org. Chem.—1956.—Vol.21.—P. 171-173.л j

19. Edwin Buchman. 8—nitrocinchoninic Acids and Related Substances./ Edwin Buchman, Chester McCloskey, Albert Seneker.// J. Amer. Chem. Soc.— 1947.—Vol.69.—P. 380-384.

20. Mazaahir Kidwai. Nitration of nitrogen heterocycles using microwave./ Mazaahir Kidwai, Seema Kohli.// Indian Journal of Chemistry.— Sec В.—1997.—Vol.l 1.— №36.—P. 1071-1073.

21. Yu-Jen Liao. Cyclization reactions of methylthioacetanilides./ Yu-Jen Liao, Yi-Lung Wu and Che-Ping Chuang.// Tetrahedron.—2003.—Vol.59.—P. 3511-3520.

22. Paul G. Gassman. A general Method for the Synthesis of Isatins./ Paul G. Gassman, Berkeley W. Cue, Tien-Yau Luh.// J. Org. Chem.—1977—Vol.42.—№8.—P. 1344-1348.

23. Paul G. Gassman. Oxindoles. New, General Method of Synthesis./ Paul G. Gassman, T. J. Bergen.// J. Amer. Chem. Soc.—1974.—Vol.96.—P. 5508-5512.

24. Миронов M.A. Новый метод синтеза изатинов./ Миронов М.А., Клебан М.И., Мокрушин B.C.// Химия гетероциклических соединений.— 2001.—Vol.3.—С. 397.

25. Ugi. Neue Darstellungmethode fur Isonitrile./ . Ugi, R. Meyr.// Angew. Chem.— 1958.—Vol. 22/23.—S. 702-703.

26. Maxim A. Mironov. Reaction of aromatic isocyanides with triethylamine: a new method for the synthesis of indole betaines./ Maxim A. Mironov, Vladimir S. Mokrushin.// Mendeleev Commun.—1998.—P. 242-243.

27. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные./ Жунгиету Г.И.// Кишинев.: ШТИИНЦА.—1973.—197 с.

28. Frederick J. Goetz. Ring-Chain Tautomerism in Anions Derived from Substituted (Arylideneamino)toluenes and (Arylideneamino)oxindoles./ Frederick J. Goetz, Jerry A. Hirsch.//J. Org. Chem.—1983.—Vol. 48.—№15.—P. 2468-2472.

29. Mieczyslaw Makosza. Synthesis of Substituted Nitrooxindoles via Intramolecular Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in m-Nitroacylanilides./ Mieczyslaw Makosza, Maciej Paszewski.// Synthesis.—2002.—Vol.15.—P. 2203-2206.

30. Paul G. Gassman. A General Method for the Synthesis of Oxindoles./ Paul G. Gassman, T.J. van Bergen.//J. Amer. Chem. Soc.— 1973,—Vol.95.—№8.—P. 2718-2719.

31. Miwako Mori. The new Synthesis of Oxindole Derivatives by Utilization of Organonickel Complex./ Miwako Mori, Yoshio Ban.// Tetrahedron Letters.—1976.— Vol.21.—P. 1807-1810.

32. Marc Cherest. A novel Electrophilic N-Amidation via Electron Deficient Complexes: Action of Ferric Chloride on N-Acetyloxyamides./ Marc Cherest, Xavier Lusinchi.// Tetrahedron Letters.—1989.—Vol.30.—№.6.—P. 715-718.

33. Tetsuji Kametani. A novel Synthesis of Indole Derivatives./ Tetsuji Kametani, Tatsushi Ohsawa, Masataka Ihara.//Heterocycles.— 1980. —Vol.14.—№.3.—P. 277-280.

34. Катрицкий А. Химия гетероциклических соединений./ Вацуро Катрицкий А., Лаговская Дж.// Москва.: Иностранная литература.—1963.— Т. 2.—С. 287.ч

35. Crout D.H.G. A Quantitative Study of the Products of Nitration of the Quinolinium Ion in Sulphuric Acid./ Crout D.H.G., Penton J.R.// J.Chem. Soc.(B).—1971.—P. 1254-1256.1. JO

36. Dewar M.J.S. Nitration of Some Six-membered Nitrogen-heterocyclic Compounds in Sulphuric Acid./ Dewar M.J.S., Maitlis P.M. // J.Chem.Soc.—1957.—P. 2521-2528.

37. Красавин И.А., 8-нитрохинолин и 5-нитрохинолин./ Методы получения химических реактивов и препаратов// Москва.: ИРЕА.—выпуск2.—1961.—С. 81-85

38. Claret P.A. Synthesis and Nitration of 7-alkylquinolines./ Claret P.A., Osborne A.G.// Tetrahedron.—1977.—Vol.33.—P. 1765-1767.

39. Bradford. The Skraup Reaction with m-Substituted Anilines./ Bradford, Elliott, Rowe.// J. Chem. Soc.—1947.—P. 437-445.

40. Chester M. McCloskey. 6-Nitrocinchophen and Related Substances./ Chester M. McCloskey.// J. Amer. Chem. Soc.—1952.—Vol.74.—P. 5922-5924.

41. Родионова B.M. Синтез Bz-хинолинальдегидов./ Родионова B.M., Беркенгейм M.A.// Журнал Общей Химии.—1944.—том.14.— Вып. 4-5—С. 331-336.

42. Charles Е. Kwartler. Condensation Reactions of Quinoline Aldehydes./ Charles E. Kwartler, H.G. Lindwall.// J. Amer. Chem. Soc.—1937.—Vol.59.—P. 524-526.

43. Takao Sakamoto. Studies on Pyrimidine Derivatives./ Takao Sakamoto, Takej Sakasai.// Chem. Pharm. Bull.—1981—Vol.29(9).—P. 2485-2490.

44. Derek Barton. Oxidation of Benzylic Hydrocarbons with Benzeneseleninic Anhydride and Related Reactions./ Derek Barton.// J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.—1982.—Vol.9.—P. 2179-2185.1. JO

45. Campbell K.N. Synthesis of Ethyl Quininate./ Campbell K.N., Stuart Tipson and Elderfield R.C.// J. Org. Chem.—1946.—Vol.l 1.—P. 803-811.

46. Швехгеймер М.-Г.А. Синтез гетероциклических соединений рециклизацией изатина и его производных./ Швехгеймер М.-Г.А.// Химия гетероциклических соединений.—1996.—№.3 .—Р. 291 -323.

47. Серрей А. Справочник по органическим реакциям./Серрей А.// Москва.: Госхимиздат,—1962.—С. 214-216.

48. Petrow V.A. Novel Types of Styrylquinolinium Compounds./ Petrow V.A.// J. Chem. Soc.—1945,—P. 18-22.

49. White H. C. A Hofmann Type Rearrangement in liquid Ammonia./ White H. C., Bergstrom F.W.// J. Org. Chem.—1942.—Vol.7.—P. 497-503.

50. Швехтгеймер М.-Г.А. Синтез новых производных хинолин-4-карбоновой кислоты./ Швехтгеймер М.-Г.А., Кондрашова Н. Н.// Химия гетероциклических соединений.—2002.— №2(416).—Р. 275-276.

51. Stefanovic Gj. Condensation of Isatin with Diketotes./ Stefanovic Gj., M. Pavicic-Woss.// Tetrahedron.—1959.—Vol.6.—P. 97-102.

52. Беркенгейм A.M. Химия и технология синтетических лекарственных средств/ Беркенгейм A.M.// Москва.: ОНТИ Химлит.—1935.— 342С.

53. Патент США US6613774B1, МКИ А61КЗ1/4745. Pyrrolo4,3,2-de.Quinoline Derivatives. // Tsutomu Akama, Заявл. 08.08.1999 .— опуб. 02.09.2003.— ChemAbstrs. .— 2000.—132.— 107944g.

54. Michael D. Varney. Crystal-Structure-Based Design and Synthetsis of Benzcd.indole-Containing Inhibitors of Thymilate Synthase./ Michael D. Varney, Gifford P. Marzoni, Cindy L. Palmer.// J. Med. Chem.—1992.—Vol.35.—P. 663-676.со

55. Jeremy I. Levin. Total Synthesis of Eupolauramine./ Jeremy I. Levin.// J. Amer. Chem. Soc.—1983.—Vol.105.—P. 1397-1398.

56. Semmler.W. Ueber die Umwandlung des Tanacetoxims in das Cymidin./ Semmler.W.// Ber. Dtsch. Chem. Ges.—1892.—"Vol.25.—S. 3352.

57. Wolff L. Condensationsproducte der Tetronsaure./ Wolff L.// Justus Liebigs Ann. Chem.—1902.—Vol.322.—S. 351.

58. Mustafa I. El-Sheikh. New Perspectives on the Semmler-Wolf Aromatization Reaction./ Mustafa I. El-Sheikh, James M. Cook.// J. Org. Chem.—1980.—Vol.40.—P. 25852587.1. О •

59. Tshilundu Mulamba. Synthesis of compounds with the novel 2,3,7-triazaphenalene ring system./ Tshilundu Mulamba, Rachida El Boukili-Garre.// Heterocycles.—1995.— Vol.41.—P. 29.

60. Bennett G.B. The Regioselective Behavior of Unsaturated Keto Esters toward Vinylogous Amids./ Bennett G.B., Mason R.B.// J. Org. Chem.—1977.—Vol.42.—№11.—P. 1919.

61. Pennings M.L.M. Chemistry of 4-Membered cyclic Nitrones (2,3-dihydroazete 1-oxides); a Novel one-step Synthesis of N-acetoxy ß-Lactames./ Pennings M.L.M., Reinhoudt D.N.// Tetrahedron Letters.—1981.—Vol.22.—P. 1153-1156.

62. Pennings M.L.M. Chemistry of Four-Membered Cyclic Nitrones. 3. Reaction with Nucleophilic Reagents and Stereospecific Conversion into 1-Hydroxyazetidines./ Pennings M.L.M., Reinhoudt D.N.// J. Org. Chem.—1982.—Vol.47(23).—P. 4419-4425.

63. Yasumitsu Tamura. Nonsteroidal Antiinflammatory Agents./ Yasumitsu Tamura.// J. Med. Chem.—1981.—Vol.24.—P. 43-47.

64. Philip Carabateas. 1-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-(pyridinyl)-3-quinolinecarboxylie Acid. Synthesis of 3- and 4-(3-Aminophenyl)pyridine Intermediates./ Philip Carabateas, Pauline Brundage.// J. Heterocyclic Chem.—1984.—Vol.21 .—P. 1849-1856.1. С Я

65. Вацуро K.B. Именные реакции в органической химии./ Вацуро К.В., Мищенко Г.Л.//Москва.: Химия.—1976.—С. 186-187.

66. Kemp D.S. Synthesis of Cyclophanes Derived from l-Amino-3,7-dialkyl-4-methylnaphthalenes./ Kemp D.S., Garst M.E.// J. Org. Chem.— 1979.—Vol.44.—№25.—P. 4469-4473.

67. Popp F.D. Potential Anticonvulsants. III. The Condensation of Isatin with Cyclic Ketones./ Popp F.D., Parson R., Donigan B.E.// J. Heterocyclic Chem.—1980.—Vol.17.—P. 1329-1330.

68. Popp F.D. Potential Anticonvulsants. V. The Condensation of Isatin with C-Acetyl Heterocyclic Compounds./ Popp F.D.// J. Heterocyclic Chem.—1982—Vol.19.—P. 589-592.1. TJ

69. Edward Zrike. Synthesis of Certain Beta-Naphthoxindole Derivatives./ Edward Zrike, H.G. Lindwall.// J. Am. Chem. Soc.—1935.—Vol.57.—P. 207-208.

70. Kuhn W.E. 2-Nitrofluorene and 2-Aminofluorene./ Kuhn W.E.// Organic Syntheses.—1943.—Vol.2.—P. 447.

71. Bellamy F.D. Selective Reduction of aromatic nitro-Compounds with Stannous Chloride in non acidic and non aqueous medium./ Bellamy F.D., Ou K.// Tetrahedron Letters.—1984,—Vol.25(8).—P. 839-842.

72. Webb R.R. Synthesis of a Tetramethyl Analogue of Teleocidin./ Webb R.R., Venuti M.C., Eigenbrot CM J. Org. Chem.—1991.—Vol.56(15)—P. 4706-4713.1. TJi

73. Tse-Lok Ho. One-Step Synthesis of Acetylenes from Ketones./ Tse-Lok Ho, Wong C.M.// Synthetic Communications—1974.—Vol 45.—P. 25-27.

74. Jieping Zhu. A Convergent Synthesis of 14-Membend F-O-G Ring Analogs of the Teicoplanin Binding Pocket via Intramolecular SnAr Reaction./ Jieping Zhu, Beugelmans R., Bourdet S. Chastanet J., Roussi G.//J. Org. Chem.—1995.—Vol.60(20).—P. 6389-6396.

75. Jayabalan L. A Photochemical route to benzoa.acridines./ Jayabalan L., Shanmugam P.// Synthesis.—1991.—P. 217-220.

76. Richard Royer. The Preparation of 4-amino-2-styrylquinoline and some related compounds./ Richard Royer.// J. Chem. Soc.—1949.—P. 1803-1806.

77. Dahse H.M. Differentiation between inducers of apoptosis and nonspecific cytotoxic drugs by means of cell analyzer and immunoassay./ Dahse H.M., Schlegel B. and Grafe U.// Die Pharmazie.—2001.—Vol.56.—№6.—P. 489-491.1. Q-У

78. Першин Г.М. Методы экспериментальной химиотерапии./ Першин Г.М.// М.: — Медицина.—1971.—С. 357-359.

79. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. // Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч.—- В двух частях.: 4.2 , М.: Мир.— 1980.—583с.ос

80. Казанский Б.А. Синтезы органических препаратов./ Казанский Б.А.// М.:— Иностранная литература.— Сб.4.—1953.— С. 114.

81. Dean Toste. Formamidine as a Versatile Protecting Group for Primary Amines: A Mild Procedure for Hydrolytic Removal./ Dean Toste, James McNulty.// Synthetic Communications.—1994.— Vol.24.—№11.—P. 1617-1624.1. Я7 •

82. Franz Esser. Cyclic Guanidines; IV. Intramolecular Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen in (3-Nitrophenyl)guanidines./ Franz Esser, Karl-Heinz Pook.// Synthesis.—1992.— Vol.6.—P. 596-601.