Синтез пиридинов с акцепторными заместителями и исследование рециклизации их четвертичных солей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шкиль, Галина Павловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Омск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1999
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
На правах рукописи УДК 547.82:547.551
О© ЪА
Шкиль Галина Павловна
СИНТЕЗ ПИРИДИНОВ С АКЦЕПТОРНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕЦИКЛИЗАЦИИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ
02.00.03. Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
Омск - 2000
Работа выполнена на кафедре органической химии химического факулы Омского государственного университета
Научный
руководитель: доктор химических наук, профессор Сагитуллин P.C. Официальные
Ведущая
организация: Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится 3 марта 2000 года в 11 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета KP 064.23.04 по присуждению учёной степени кандидата химических наук при Тюменском государственном университете по адресу: 625003, Тюмень, ул. Перекопская, 15а, ауд. 118.
оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская М.А. доктор химических наук, старший научный сотрудник Шкурко О.П.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменского госуниверситета.
Автореферат разослан 2 февраля 2000 года
Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Беляцкий М. К.
v о о г^
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Настоящая работа является продолжением исследований, начало которым положено в лаборатории азотистых оснований химического факультета МГУ, где была выполнена серия работ по новым перегруппировкам азотистых гетероциклов пиридинового и пиримидинового ряда, совокупность которых в 1978 году была признана научным открытием и зарегистрирована за № 205 под названием "Явление изомеризационной редиклизации азотистых гетероаро-матических соединений."
В результате многолетних исследований, проведенных в этом направлении, накоплен большой экспериментальный материал по рецикли-зациям различных гетероциклических систем, в том числе объектов природного происхожденния. В частности, открыто два новых подхода к производным индола, осуществлены новые синтезы производных карбазола, 2-аминопиридинов, нафтиламинов, 2-аминобифенилов и др.
Дальнейшее развитие этой реакции продолжается в двух направлениях: изучение новых гетероциклических систем, потенциально способных к изомеризационной рециклизации, и её использование для направленного синтеза практически полезных соединений.
Особенно актуальным представляется изучение превращений синтетически доступных гетероциклических соединений, продукты рециклизации которых трудно или вообще невозможно получить другими известными методами.
К таким соединениям можно отнести пиридины Ганча, что и обусловило выбор их в качестве объектов исследования.
Настоящая работа выполнена в рамках грантов РФФИ 94-03-08030 "Поиск и изучение новых методов синтеза карбо- и гетероциклических соединений" (1994) и 96-03-33389 "Разработка новых методов синтеза в химии азотсодержащих гетероциклических соединений" (1996), а также гранта Конкурсного центра при Уральском государственном техническом университете - У ПИ "Раз работка новых подходов к синтезу биологически активных пиридинов" (1992).
Цель работы. В соответствии с вышеизложенным целью данной работы является синтез пиридинов с акцепторными заместителями и изучение рециклизации их четвертичных солей; изучение возможности превращения четвертичной соли нитроаминопиридиния в производные пиррола; разработка нового подхода к синтезу метациклофана; исполь-
зование продуктов рециклизации б качестве исходных соединений для синтеза новых карбо- и гетероциклических соединений.
Научная новизна. Впервые подробно изучено поведение большого ряда четвертичных солей пиридиния, как симметричного, так и несимметричного строения в условиях изомеризационной рециклизации.
Установлено, что при рециклизации солей пиридиния с ацильными группами в положениях 3 и 5 в образовании нового цикла принимает участие одна из имевшихся ацильных групп, а также образующаяся при раскрытии пиридинового кольца.
Показано, что рециклизация солей 3,5-дицианопиридинов протекает по схеме двойной перегруппировки с образованием 2-метиламино-З-ацетил- 5-цианопиридинов.
Показано, что рециклизация солей 3,5-диэтоксикарбонилпиридинов протекает с участием сложноэфирной группы с образованием производного пиридона-2.
Предложен новый метод синтеза пиррольного ядра путём рециклизации нитроаминопиридиниевой соли.
Осуществлён синтез соли нитропиридинофания, рециклизация которой приводит к труднодоступному аминометациклофану, представляющему новый тип пространственно затруднённых ароматических аминов.
Практическая ценность. Показано, что рециклизация синтетически доступных пиридинов Ганча позволяет получать новые карбо-и гетероциклические соединения, которые трудно или невозможно получить известными методами.
Установленные в процессе работы структурные факторы и закономерности рециклизации пиридиниевых солей позволяют осуществить целенаправленный синтез нитропирролов и пространственно затруднённых ароматических аминов нового типа.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на Международной конференции по органической хммш памяти академика Постовского (Екатеринбург, 1998), Межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка 1995), Межвузовской конференции "Научные основы создания химио терапевтических средств" (Екатеринбург, 1993), Всесоюзной конферен ции "Ароматическое нуклеофильное замещение" (Новосибирск, 1989)
В связи с тем, что в работе исследована возможность нового подход, к синтезу метациклофанов путём рециклизации четвертичных соле!
пиридинофания, литературный обзор посвящён пиридинофанам.
Структура и объём работы. Диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвящённого пиридинофанам, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 20 таблиц, 12 рисунков, список цитируемой литературы состоит из 127 наименований.
Основные результаты работы и их обсуждение
Пиридиновое ядро является ключевым фрагментом в изомеризаци-онной рециклизации азотистых гетероциклов, как моноциклических, так и конденсированных. Для прогнозирования способности к рециклизации конкретных пиридиновых структур, которых к настоящему времени описано огромное множество, необходимо выяснить более детально факторы, обеспечивающие лёгкость расщепления связи СЧЧ ядра пиридина и последующее замыкание нового цикла, а также возможность участия функциональных групп в пиридиновом ядре в формировании нового гетеро- или карбоцикла.
Из всего многообразия описанных к настоящему времени пириди-нов нас интересовали в первую очередь соединения с акцепторными заместителями в ядре, наличие которых облегчает раскрытие пиридинового цикла.
Одним из наиболее удобных методов получения функционально замещённых пиридинов является синтез Ганча, который и был в основном использован нами для получения необходимых соединений. По ранее описанным методикам были получены пиридины, содержащие в положениях 3 и 5 следующие функции: сложноэфирную, ацетильную, пропионильную, бензоильную, циано, а также нитрогруппу.
1. Синтез симметрияных 1,4-дигидропиридинов
2,6-Диметил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридины (1-3) синтезированы по модифицированному способу Ганча, нагреванием в спирте соответ-- ствующих 1,3-дикетонов и уротропина в присутствии ацетата аммония.
(1):К=СН5, (2):Я=С2Н5. (3):К=С6Н5
3,5-Диацетил-1.4-дигидропиридины 4а,б, замещённые в положении 4 синтезированы реакцией ацетилацетона, соответствующего альдегида и аммиака. Соединение 4в получено конденсацией 3-(4-нитро-бензилиден)пентандиона-2,4 и 4-аминопенген-3-она-4.
2,6-Диметил-3,5-дикарбэтокси-1,4-дигидропиридины 5а-в и 2,6-ди-метил-3,5-дициано-1,4-дигидропиридины получены конденсацией ацетоукусного эфира и 3-аминокротононитрила с соответствующими альдегидами.
а) 1*=Н. б) И=СНз; а) Р=С6Н5 (5=Н 6) Я=СН3. в) К=С6Н5;
г) В=4-С1С6Н4; В) И=4-СНзОСбН4; е) К=2,ЧСНзО)2С6Нз; ж) И=2-фур«л: э) Н=4-Ы02С6Н4
2. Окисление 1,4-дигидропиридинов
Для ароматизации 1,4-дигидропиридинов использовались следующие окислители: хромовый ангидрид в уксусной кислоте (7а), нитрит натрия в уксусной кислоте 7б-г, 11а-з; хлоранил 10а-в. Были получены следующие пиридины Ганча:
яос-
НзС "м^'^снз
(ЬьО а) 6) И=СбН5, в) Р=4-С!С5Н4. Г) Р=4-М02СбН4
СОЙ
СН3
Н3С^ N
(5.2)
(8): Я=С2Н5; (2): (?=С6Н5
N
(Юз-»)
а) К=Н. 6) (?=СН3; в) Я=С0Н5
N
(Ни)
а) Я=Н. 6) R=СН3, в) (?=СбН5; г) И=4-С1С6Н4; я) К=«-СН3ОС6Н4; е) 1*=2Л-(СН30)2СбН3; ж) Я=2-фурял; з) К=4-Ю2С6Н4
3. Синтез несимметричных пиридинов
Конденсацией нитромалонового диальдегида с аминокротоновым эфиром получен этиловый эфир 2-метил-5-нитроникотиновой кислоты (12). Для активации нитромалонового диальдегида его предварительно ацилировали тоз и л хлоридом. ^со2с2и3
О 2Л1.
с но о2м
N30
ОТз
сно
н2м
02Л|
сн3
ДМФА
(12)
со2с2н.
СНз
2-Метил-3-карбамоил-5-нитропиридин (13) получен реакцией ни-тропиридина 12 с карбонатом аммония при температуре 80 °С. Обработкой соединения 13 в растворе диметилформамида хлорокисью фосфора получен 2-метил-3-циано-5-нитропиридин (14).
1С II ДМФА
02) (11) (И)
2,4,б-Триметил-3-бензоиламино-5-нитропиридин (17) получен в три
стадии: нитрованием 3-бромколлидина нитратом калия в олеуме был получен З-бром-5-нитроколлидин (15), аммонолиз которого в запаянной ампуле при температуре 150 "С приводит к З-амино-5-нитрокол-лидину 16, бензоилированием которого по Шоттен-Бауману получен пиридин 12-
Н3с-
МНСОС6Н5
Взаимодействием 5-нитропиримидина 18 с енамином циклододека-нона 1£ получен орто-пиридинофан 2Д- Образование пиридина 2Ц происходит по схеме [4-1-2] циклоприсоединения обогащённого электронами 1-морфолиноциклододецена (диенофил) к 5-нитропиримидину, выполняющему функции обедненного электронами аза-диена. Полная схема реакции представлена в литературном обзоре диссертации.
Строение пиридина 20 подтверждено данными элементного анализа, ПМР, ИК и масс-спектра.
Необходимый в этом синтезе 5-нитропири.мидин 1£ синтезирован в несколько стадий по схеме:
эн
н3ссоое
Циклоконденсацией ацетата формамидина с малоновым эфиром был получен 4,6-диоксипиримидин (21), последующее нитрование которого дымящей азотной кислотой приводит к 5-нитропиримидину (22)
4,6-Дихлор-5-нитропиримидин (23) получен реакцией 4,6-диоксипири-мидина (22) с хлорокисью фосфора. Действием безводного гидразина метоксигруппы в соединении 24 замещали на гидразиновые, которые затем окисляли ацетатом серебра.
4. Получение ]Ч-метилпиридиниевых солей
Исследованные в работе четвертичные соли пиридиния получены известным методом - нагреванием пиридиновых оснований с избытком диметилсульфата. Образующиеся метилсульфаты пиридиния затем переводили в перхлораты действием насыщенного раствора перхлората натрия, так как перхлораты пиридиния, в отличие от метил-сульфатов, хорошо кристаллизующиеся вещества.
нзсос
сосн3
исо
Н3С'
соя н5с2о2с
-ч®
сю? сн3
(2 6а-г) >) 6)С6Н5; «) Р=2-СНЗ0С6Н4. Г) К=2-Р2СНОСбН4; г) R=4.N0гC6H4; е) Р=4-С1С6Н5 Я
СЮ?
СНз
С02С2Н-,
СНз СН3
(27. 28) (29а-в)
(27); Я=С2Н5; (28). Й=С6Н5 »! 5) R=CИз. ») К=С6Н5
СбН5
СН3 (ЗОащ)
а)Я=Н: 6) R=CHз. ») Н=С6Н5;
(И)
Ш). К=С02С2Н5. (32)" И~СОСНз; (33)К=СМ
г) Я=4-С1СйН4; а) Р=«-СНзОС6Н4, е) Я=2.4-(СНз)2СбНз. ж) R~2-4)yp»lл, з) К-4-Г>Ю2СбН4
02М
| сю?
СНз (34=25)
(21). Я=С02С2Н5; Ш): Н=СОМН2. (35):
МНСОС6Н5
Соли 26г,д и 31-33 получены в Латвийском институте органического синтеза (г. Рига).
5. Рециклизания четвертичных солей пиридиния
Интенсивное развитие синтеза Ганча сделало доступными производные пиридина с различными акцепторными заместителями в положениях 3 и 5 пиридинового ядра, откуда наиболее эффективно активируется нуклеофильная атака в положения 2 и 6, которая обеспечивает возможность протекания изомеризационной рециклизации. Однако, поведение четвертичных солей таких пиридинов в условиях этой реакции и, в частности, направление рециклизации в случае несимметричных пиридинов далеко не всегда предсказуемо. В связи с этим мы исследовали поведение солей пиридинов Ганча, содержащих в положениях 3 и 5 ацетильные, бензоильные, пропионильные, сложноэфирные и цианогруппы, как симметричного, так и несимметричного строения в условиях изомеризационной рециклизации.
Первые сведения о рециклизации четвертичных солей пиридинов Ганча были опубликованы в 20-30 годах. Так, в 1938 году Мумм описал превращение 3,5-диацетил-1,2,4,6-тетраметилпиридиниевой соли под действием щёлочи в 2,4-диацетил-3,5-диметилфенол. Мы повторили эту реакцию в несколько иных условиях, исходя из предположения, что здесь возможна рециклизация с сохранением метиламинного фрагмента, т. е. изомеризационная рециклизация. В продуктах реакции наряду с фенолом, который описал Мумм, мы обнаружили ожидаемый 2,4-диацетил-1\т,3,5-триметиланилин, но в следовых количествах. Этот результат побудил нас расширить круг солей диацетилпириди-нов. Оказалось, что диацетилпнридиниевая соль 26а без заместителя в положении 4 легко рециклизуется с образованием ожидаемого N,5-диметиланилина 22й с выходом 85%. При наличии арильного заместителя в положении 4 пиридиниевой соли выход анилинов существенно уменьшается и сопровождается образованием фенолов. Так, перхлорат 4-фенилпиридиния 266 при нагревании со щёлочью даёт соответствующий анилин 276 и фенол 4Ц. Аналогично были получены другие З-арил-К-метиланилины 39а-е.
СНз
>) б) й=СбН5: в) В=«-С1С6Н4; г) К=2-СН30С6Н4; д) Р=2-Р2СНОС6Н4; г) Я=4-№Э2С6Н4
Рециклизация 3,5-диацетилпиридиниевых солей под действием щёлочи в замещённые анилины 39а-е происходит путём атаки гидроксила по атому С-2 кольца и образования псевдооснования 41, последующего разрыва связи С^ кольца и внутримолекулярной кротоновой конденсацией ациклического интермедиата 42. Образование фенола 406 происходит в результате гидролиза раскрытого интермедиата 42 с отщеплением метиламинного фрагмента. Схема дана на примере соли 266. которая рециклизуется в производное анилина 396.
(266)
с6н5
Н3С0С. ,СОСН3
е 71 ^Г
С«н5
с6н5
сосн3 Н3СОС._Х.СОСН3
НзСОС
сосн3
(406) " " (Ш)
Следует отметить, что в раскрытой структуре 42 имеются две ацетильные группы, каждая из которых может участвовать в образовании нового цикла и давать один и тот же продукт: ацетильная группа, находившаяся ранее в положении 3, а также образующаяся после раскрытия пиридинового цикла.
Для выяснения вопроса о возможности участия в циклизации ациль-ной группы в положении 3 мы синтезировали 3,5-дипропионилпири-дшшевую соль 2Ъ Её рециклизация привела к двум изомерным продуктам 42 и 44 в сотношении 1:1, суммарный выход изомеров составил 90%. Таким образом, на основании этих данных можно утверждать, что обе ацильные группы, как имевшаяся, так и образовавшаяся при раскрытии пиридинового цикла, в равной мере принимают участие в
образовании карбоцикла. Анилин 42 образуется путём замыкания цикла за счёт ацетильной группы, образующейся после раскрытия цикла, а второй изомер М образуется за счёт замыкания карбонила пропио-нильной группы, после поворота по связи 3-4, на ту же метильную группу.
В случае рециклизации соли 3,5-дибензоил-1,2,4-триметилпиридиния 28 бензоильная группа не участвует в замыкании нового цикла и образуется только один 2,4-дибензоил-М,5-диметиланилин 4£> с выходом 95%. Строение изомерных анилинов 42 и М установлено на основании спектральных данных.
Ещё один пример рециклизации пиридина Ганча, который также описал Мумм, это образование 3-ацетил-5-карбэтокси-1,4,6-триметил-пиридона-2 (41) при действии водной щёлочи на 3,5-дикарбэтокси-1,2,4,6-тетраметилпиридиниевую соль (29а).
В этом случае после присоединения гидроксильного аниона и образования псевдооснования 4£ происходит раскрытие пиридинового кольца по связи С-И и замыкание нового цикла за счёт сложноэфирной группы с отщеплением этилового спирта и образованием пиридона 47а.
Мы повторили опыт Мумма в других условиях, допуская возможность образования соответствующего ароматического амина. Наши опыты показали, что при редиклизадии четвертичной соли 29а под действием водно-спиртового раствора гидроксида натрия в продуктах реакции отсутствуют, как пиридон 47а, так и продукт прямой рецикли-зации. Вероятно, в данном случае происходит деструкция молекулы в результате кислотного расщепления раскрытой формы, представляющей собой производное ацетоуксусного эфира.
При рециклизации соли 29а под действием спиртового раствора метиламина образуется пиридон 47а с выходом 77%. Нагревание соли 29а в спирте в присутствии анионита АРА-8 (ОН форма) в качестве рециклизующего агента пиридон 47а образуется с выходом 93%.
Рецикл изация солей 296,в под действием водно-спиртового раствора гидроксида натрия приводит к образованию пиридонов 476,в с выходом 90%.
Следует отметить, что наличие заместителей в положении 4 пириди-ниевых солей 29а-в со сложноэфирными группами не снижает выхода продуктов рециклизации, в отличие от диацетилпиридиниевых солей.
При замене одной сложноэфирной группы на нитрогруппу рецикли-зация четвертичной соли 34 под действием водного метиламина приводит не только к образованию пиридона 42, но и нитроанилина 4£. Атака гидроксила происходит по стерически менее экранированному
Основным направлением этой реакции является образование пиридона 49.
Рециклизация четвертичных солей 3,5-дициано-1,2,6-триметилпири-дипия ЗОа-з проходит ещё более сложным путём и заканчивается образованием производных 2-метиламинопиридинов 51а-з. Процесс может быть представлен следующей схемой:
д) И=4-СН3ОС6Н4; е) К=2.4-(СН30)2СйН3; ж) В=2-фурил;
После раскрытия псевдооснования происходит поворот по связи 3,4 и затем нуклеофильная атака аминогруппы на углеродный атом циа-ногруппы с образованием циклического амидина 50- Дальнейшее превращение идёт по обычной схеме перегруппировки Димрота, в результате которой метиламинный фрагмент выходит из цикла и образуется соответствующий 2-метиламинопиридин (51).
При замене одной цианогруппы в пиридиновом ядре на нитрогруппу соответствующая соль 3£ рециклизуется под действием водного метиламина при комнатной температуре с образованием нитроаминопири-дина £2 в смеси с его шиффовым основанием £2 по аналогичной схеме.
сн3 сн3
Перхлорат 5-нитро-З-карбамоилпиридиния 35 под действием водного метиламина рециклизуется в нитроамид М и нитропиридон 55 с выходами 36 и 9% соответственно.
Особый интерес в плане многообразия возможных направлений ре-циклизации представляют производные несимметричных пиридинов.
Мы установили, что рециклизация соли 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолиния 32 с цианогруппой в положении 3 и кетогруппой в положении 5 идёт по схеме описанной выше двойной перегруппировки
и приводит к 3-ацетил-2,5-диоксо-4-фенил-7,7-диметил-5,6,7,8-тетра-гидрохинолину (52) с выходом 51%. Рециклизация соли 32 со слож-ноэфирной группой в положении 3 под действием метиламина происходит с участием этой группы в построении нового гетеродикла и образуется 3-ацетил-2,5-диоксо-4-фенил-1,7,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-хннолин (56) в смеси с основанием Шнффа Перегруппировка соли 3-ацетилпиридиния 32 происходит через атаку гидроксила в положение 2 кольца с гидролизом енаминного фрагмента на стадии раскрытой формы, что приводит к образованию соответствующего фенола 53-Продукт прямой рециклизации обнаружен не был.
Анализируя экспериментальные данные, можно сделать вывод о том, что большинство четвертичных солей пиридинов рецикл изуют-ся под действием оснований. При наличии цианогруппы в положении 3 пиридинового ядра рециклизация во всех случаях идёт с её участием и приводит к образованию соответствующих 2-аминопиридинов. Рециклизация четвертичной соли симметричных пиридинов Ганча со слож-ноэфириыми группами протекает с участием сложнозфирной группы в формировании нового гетероцикла. 3,5-Диацетилпиридиниевые соли иод действием щёлочи рециклизуются в 2,4-диацилапилин с высокими выходами при отсутствии заместителя в положении 4 соответствующей соли. По активирующему влиянию на рециклизацию пиридиние-вых солей акцепторные заместители можно расположить в следующий ряд: Ю2>СН>СООС2Н5>СОС6Н5>СОСН3.
6. Новый синтез пиррольного ядра
На многочисленных примерах по рециклизации пиридиниевых солей, содержащих в положении 3 ядра циано-, сложноэфирную, аце-
тильную, амидную и амидинную группы, выполненых нами, а также опубликованных ранее, установлено, что во многих случаях под действием оснований происходит разрыв связи С-И кольца пиридина и последующее замыкание нового гетеро- или карбоцикла с участием функциональной группы в положении 3. На основании этих данных можно было предположить, что при рециклизации 3-аминопиридиние-вой соли возможно образование пиррольного ядра за счёт участия внекольцевой аминогруппы в замыкании цикла. На примере четвертичной соли З-бензоиламино-5-нитроколлидиния 31 мы показали, что её рециклизация действительно приводит к ожидаемому 2-ацетил-4-нитропирролу (60) с выходом 69%. Реакция происходит путём атаки гидроксильного аниона в положение 6 пиридинового кольца, дальнейшим раскрытием образующегося псевдооснования и последующим взаимодействием ацетильной группы с аминогруппой с отщеплением бензойной кислоты и метиламина. сн3
мнсос6н5
1ИНС0С6Н5 -СИзМ,
^-Сб^СоЗн
шсосбн5
■-Н20 '
нзсни
.^^-соснз н №
мнсос6н5
нзснн
(41)
Вторым направлением реакции является прямая рециклизация соли 37 с образованием замещённого п-фенилендиамина £1 с выходом 19%.
Строение полученных нитропиррола (Щ и п-фенилендиамина £1 установлено по данным спектральных методов и элементного анализа.
7. Новый подход к синтезу метациклофана
Важным этапом в изучении изомеризационной рециклизации азотистых гетероциклов являлось осуществление рециклизации нитро-пиридиниевых солей под действием алкиламинов в соответствующие нитроанилины. Этот результат имел принципиальное теоретическое значение как простой и наглядный пример прямого перехода от гетероциклической системы к карбоциклической. С синтетической точки зрения представляется интересным использование этого метода для
получения соединений, которые невозможно получить другими методами, например, получение пространственно затрудненных ароматических аминов нового типа, в которых аминогруппа окружена полиме-тиленовым кольцом.
Исходным соединением для получения такого аминоциклофана 62 может служить четвертичная соль [10](2,3)пиридинофана 38- При нагревании соли 3S со спиртовым раствором метиламина в запаянной ампуле при 100 "С в течение 4 часов действительно образуется 12-нитро-15-метиламино(9)метациклофан (£2) с выходом 90%. Реакция протекает по следующей схеме:
Как видно из схемы, замыкание карбоцикла происходит путём конденсации формильной группы, образующейся после присоединения гидроксильного аниона и последующего разрыва связи с а-метиленовым звеном полиметиленового мостика.
Это превращение представляет собой новый подход к синтезу мета-циклофана и одновременно к пространственно затруднённым ароматическим аминам нового типа.
При нагревании соли 38 со спиртовым раствором морфолина выход циклофана 62 составил 74%.
В спектре ПМР аминоциклофана 62 идентифицируются сигналы аксиальных и экваториальных протонов при углеродных атомах С] и С5 полиметиленовой цепи. Дублет триплетов с центром при 3,06 м.д. принадлежит экваториальным протонам, а дублет дублета дублетов при 2,51 м.д. - аксиальным протонам. Характер расщепления и интегральная интенсивность аксиальных и экваториальных протонов, наблюдаемых в спектре, согласуется с ожидаемыми сигналами спин-спинового взаимодействия соединения 62, легко определяемых из рассмотрения проекции Ньюмена (см. рис.).
Определить химические сдвиги остальных метиленовых протонов
(ppm)
Рис. Спектр ПМР (в CDC13) 12-нитро-15-метиламино-[9]метациклофана (62)
углеродной цепи из одномерного спектра нельзя. Для отнесения сигналов всех протонов и атомов углерода проведена регистрация спектров* гомоядерной корреляции химических сдвигов протонов (COSY) и ге-тероядерной корреляции химических сдвигов 13С и *Н (HETCOR)*.
8. Синтез карбо- и гетероциклических соединений
В настоящем разделе рассматриваются возможности использования продуктов рециклизации для синтеза новых карбо- и гетероциклических соединений.
8.1. Синтез 5-ацетил-1Ч,3,6-триметилиндазола и его производных
Как было показано выше (разд. 3) четвертичная соль 3,5-диацетил-лутидиния 26а под действием водно-спиртовой щёлочи при комнатной температуре рециклизуются в 2,4-диацетиланилин 39а с выходом 85%.
Доступность исходной пиридиниевой соли и высокий выход полифункционального аминодикетона 39а позволяет рассматривать его как перспективное сырьё для синтеза новых карбо- и гетероциклических соединений.
Ароматические о-аминокетоны традиционно используются в качестве исходных соединений в синтезе конденсированных гетероциклов, в частности, в синтезе хиназолинов, бензодиазепинов, индазолов.
На схеме представлены реализованные нами пути синтеза новых соединений на основе о-аминодикетона 39а. сн3 сн3
на основе продуктов рециклизации
(32а)
(63а. 6) СНз a) R=H. 6) R=CH3
CH;~ ----- — — СН3
(CH3!2N(CH2)
сосн3
СНз
0 0 он
HON "
ГН, II II I
<L"3 с2н5ос-с-сн
(69) СН,
(68) СНз
* Двумерная спектроскопия выполнена к.х.в. Кисиным А. В.
Нитрозированием аминодикетона 39а нитритом натрия в уксусной кислоте и последующим восстановлением нитрозопроизводного цинковой пылью был получен 5-ацетил-Ы,3,6-триметилиндазол (М)- Обе стадии синтеза проходят в мягких условиях и с высоким выходом.
Ацилирование 5-ацетилиндазола £6 диэтилоксалатом приводит к получению этилового эфира (1Ч,3,б-триметилиндазоил-5)пировиноград-ной кислоты (70).
Реакцию Манниха проводили нагреванием 5-ацетилиндазола с параформом и гидрохлоридом диметиламина в диоксане. Аминоме-тилирование соединения £6 в этаноле идет с низким выходом, а в диоксане выход гидрохлорида М,3,5-триметил-5-(/3-аминодиметилпро-пионил)индазола (67) составил 96%.
Перегруппировку Бекмана кетоксима ££ осуществляли под действием пятихлористого фосфора в абсолютном эфире. Выход ацетамино-индазола Ш 56%. Исходный кетоксим 6§ получен с количественным выходом нагреванием 5-ацетилиндазола с гидрохлоридом гидроксила-мина в абсолютном этаноле в присутствии пиридина.
8.2. Синтез пиразоло[3,4-Ь]пиридинов
Рециклизация четвертичных солей 3,5-дицианопиридинов приводит к производным 2-аминопиридинов с препаративными выходами.
В связи с закрытием взрывоопасного производства 2-аминопиридина по реакции Чичибабина и прекращением выпуска лекарственных препаратов на его основе, новый подход к производным 2-аминопиридина 51, безусловно, заслуживает внимания. Строение этих соединений позволяет рассматривать их как удобные предшественники в синтезе конденсированных гетероциклов, например, производных нафтириди-на, пиридопиримидина, а также пиразолопиридина. Учитывая, что некоторые представители пиразоло[3,4-Ь]пиридинов обладают широким спектром биологической активности, мы осуществили синтез новых представителей этого класса соединений на основе функционально замещенных 2-аминопиридинов 51 путём достройки пиразольного цикла.
Выбранная нами двухстадийная схема синтеза включает нитрози-рование вторичной аминогруппы пиридина 51 и последующее восстановление М-нитрозопроизводного Ц с одновременной внутримолекулярной циклоконденсацией образующейся гидразиновой группировки с ацетильной группой.
Наши опыты показали, что замещённые 2-аминопиридины 51б-ж легко нитрозируются нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте и дают с выходом 80-90% соответствующие М-нитрозопроизводные 716-ж.
Восстановление нитрозопроизводных 71б-ж в соответствующие пи-разолопиридины осуществляли цинковой пылью в уксусной кислоте при комнатной температуре.
К I? I* я
ЦС^СОСНЗ нСуЦ^С0СН» ^СчЖ^СНз —|^СНз
СН3-%<^МНСН3 CH3^N^-fj-N0 CHS-^A^N
СНз сн3 СН3
(516-») (716-ж) (72&И) (Ш1)
(51-71-73): 6) R=CH3; .) R=C6H5; г) R=*-CIC6H4 (51, 71-72). я) R=*-CH3OC6H4; е) R=2.4-(CH30)2C6H3; ж) R=2-tJ>yp™
При нагревании пиразоло[3,4-Ь]пиридшюв 72б-г в концентрированной серной кислоте происходит гидролиз цианогруппы до соответствующего амида 736-г.
Строение полученных веществ установлено на основании данных спектров ПМР, ИК и масс-спектров.
Таким образом, описанный в настоящей работе синтез пиразоло[3,4-Ь]пиридинов, подтверждает перспективность использования 2-метил-амино-З-ацетил-5-цианопиридинов 51 в качестве исходных соединений для получения новых потенциально биологически активных веществ.
Выводы
1. Синтезирован ряд пиридинов с различными акцепторными заместителями и исследовано поведение их четвертичных солей в условиях изомеризационной рециклизации.
2. Установлено, что при рециклизации 3,5-диацилпиридиниевых солей в образовании нового цикла принимает участие одна из имевшихся ацильных групп, а также образующаяся при раскрытии пиридинового кольца.
3. Показано, что при наличии цианогруппы в положении 3 пиридинового ядра рециклизация во всех случаях идёт с её участием и приводит к образованию производных 2-аминопиридина.
4. Показано, что рециклизация солей пиридиния со сложноэфир-ными группами происходит с участием одной из них, что приводит к образованию производных пиридона-2.
5. На примере рециклизации четвертичной соли З-бензоиламино-5-нитроколлидиния показан новый путь синтеза пиррольного ядра.
6. На примере рециклизации четвертичной соли нитропиридинофа-ния показан новый подход к синтезу труднодоступных мета-циклофанов Полученный таким путём 12-нитро-15-метиламино(9)метациклофан пре, ставляет собой новый тип пространственно затруднённых ароматических аминов.
7. Показаны синтетические возможности продуктов рециклизации пиридшшевых солей для получения новых карбо- и гетероциклических соединений.
8. В процессе выполнения работы синтезировано свыше 80 новых соединений.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
[1] Шкиль Г. П., Муцениеце Д. X., Лусис В. К., Сагитуллин Р. С. Рециклизация солей 3,5-диацетил- и 3,5-дицианопиридиния под действием оснований // Тезисы Всесоюзной конференции "Ароматическое нуклеофильное замещение". Новосибирск, 1989. — с. 42.
[2] Шкиль Г. П., Лусис В. К., Муцениеце Д. К., Сагитуллин Р. С. О рециклизации солей 3,5-диацетил- и 3,5-дицианопиридиния под действием оснований // ХГС. — 1990. — № 6. — с. 848-849.
[3] Zandersons A., Shkil G., Lusis V., Muceniece D., Sagitullin R. S., Duburs G. 5-Okso-5,6,7,8-tetrahydroquinolinium Salts //J. Chem. Research (S). — 1993. — P. 350; J. Chem. Research (M) — 1993. P. 2401-2410.
[4] Shkil G. P., Sagitullin R. S. A. New Synthesis of the Pyrrole Ring // Tetrahedron Lett. — 1993. — V. 34. — № 37. — P. 5967-5968.
[5] Фисюк А. С., Шкиль Г. П., Воронцова М. А. Разработка новых подходов к синтезу биологически активных пиридинов // Тезисы Межвузовской конференции "Научные основы создания химио-терапевтических средств" — Екатеринбург. — 1993. — с. 14.
1. Введение
2. Пиридинофаны (Литературный обзор)
2.1. Номенклатура
2.2. (2,6)Пиридинофаны
2.3. (2,5)Пиридинофаны.
2.4. (2,4)Пиридинофаны
2.5. (3,5)Пиридинофаиы.
2.6. (2,3)Пиридинофаны.
2.7. (3,4)Пиридинофаны
3. Синтез пиридинов с акцепторными заместителями и исследование рециклизации их четвертичных солей (Обсуждение результатов)
3.1. Синтез симметричных 1,4-дигидропиридинов
3.2. Окисление 1,4-дигидропиридинов
3.3. Синтез несимметричных пиридинов
3.4. Получение К-метилпиридиниевых солей
3.5. Рециклизация четвертичных солей пиридиния
3.6. Новый синтез пиррольного ядра
3.7. Новый подход к синтезу метациклофана . —
3.8. Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе продуктов рециклизации
3.8.1. Синтез 5-ацетил-]Ч,3,6-триметилиндазола и его производных —:.
3.8.2. Синтез пиразоло[3,4-Ь]пиридинов
4. Экспериментальная часть
4.1. Синтез симметричных 1,4-дигидропиридинов
4.2. Окисление 1,4-дигидропиридинов
4.3. Синтез несимметричных пиридинов
4.4. Получение ]Ч-метилпиридинеевых солей
4.5. Рециклизация четвертичных солей пиридиния
4.6. Новый синтез пиррольного ядра
4.7. Новый подход к синтезу метациклофана
4.8. Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе дуктов рециклизации
4.8.1. Синтез 5-ацетил-1Ч,3,6-триметилинд азола и его производных
4.8.2. Синтез пиразоло[3,4-Ь]пиридинов
5. Выводы
5. Выводы ч
1. Синтезирован ряд пиридинов с различными акцепторными заместителями и исследовано поведение их четвертичных солей в условиях изомеризационной рециклизации.
2. Установлено, что при рециклизации 3,5-диацилпиридиниевых солей в образовании нового цикла принимает участие одна из имевшихся ацильных групп, а также образующаяся при раскрытии пиридинового кольца.
3. Показано, что при наличии цианогруппы в положении 3 пиридинового ядра рециклизация во всех случаях идёт с её участием и приводит к образованию производных 2-аминопиридина.
4. Показано, что рециклизация солей пиридиния со сложноэфир-ными группами происходит с участием одной из них, что приводит к образованию производных пиридона-2.
5. На примере рециклизации четвертичной соли З-бензоиламино-5-нитроколлидиния показан новый путь синтеза пиррольного ядра.
6. На примере рециклизации четвертичной соли нитропиридинофа-ния показан новый подход к синтезу труднодоступных мета-циклофанов. Полученный таким путём 12-нитро-15-метиламино(9)метациклофан представляет собой новый тип пространственно затруднённых ароматических аминов.
7. Показаны синтетические возможности продуктов рециклизации пиридиниевых солей для получения новых карбо- и гетероциклических соединений.
8. В процессе выполнения работы синтезировано свыше соединений.
1. Кост А. Н., Сагитуллин Р. С., Громов С. П., Изомеризация индо-лизинов в индолы // ДАН СССР — 1976. — т. 230. — № 5. — с. 1106-1109.
2. Кост А. Н., Юдин А. Г., Сагитуллин Р. С., Муминов А., Превращение йодметилата никотирина в 1-метил-З-формилиндол // ХГС — 1978. — № 11. — с. 1566.
3. Кост А. Н., Ступникова Т. В., Сагитуллин Р. С., Земский Б. П., Шейнкман А. К., Новый синтез карбазольного ядра // ДАН СССР — 1979. — т. 244. — № 1. — с. 103-105.
4. Sagitullin R. S., Kost A. N., Danagulyan G. G., Rearrangement of 2-alkylpyrimidines to 2-aminopyridines // Tetrahedron Letters — 1978. —- № 43. — p. 4135-4136.
5. Кост A. H., Юдин JI. Г., Сагитуллин Р. С., Теренин В. И., Ивкина А. А., Изомеризация пиридинового цикла у солей 1,2-диалкилизохинолиния // ХГС — 1979. — № 10. — с. 1386-1389.
6. Kost A. N., Sagitullin R. S., Fadda A. A., New Synthesis of 2-Aminobiphenyles // Org. prep, and proced. Int. — 1981. — Vol. 13. — № 2. — p. 203-207.
7. Сагитуллин P. С., Кост A. H., Новые перегруппировки азотистых гетероароматических соединений // ЖОрХ — 1980. — т. 16. — с. 658-669.
8. Kost A. N., Gromov S. P. and Sagitullin R. S., Pyridine ring nucleophilic recyclizations // Tetrahedron — 1981. — Vol. 37. — № 20. — p. 3423-3454.
9. Теренин В. И., Румянцев А. H., Кабанова Е. В., Перегруппировка Коста-Сагитуллина // Вестн. Моск. Ун-та — сер. 2. — Химия. — 1992. — т. 33. — № 3. — с. 203-220.
10. Gromov S. P., Kost A. N., Enamine Rearrangement // Heterocicles1994. — Vol. 38. — № 5. — p. 1127-1155.
11. Smith B. H., Bridged Aromatic Compounds. — N. Y.; London: Acad. Press, 1964. — Vol. 2. — P. 1-23.
12. Micetich R. G., Pyridinophanes // Chemistry of Heterocyclic Compounds. / Eds. A. Weissberger, R. A. Abramovich. — N. Y.: J. Willey and Sons, Inc., 1974. — Vol. 14. — P. 323-326.
13. Fujita S., Nozaki H., Heterophanes. Syntheses and Structures // J. Synth. Org. Chem. Japan. — 1972. — Vol. 30. — № 8. — P. 679693.
14. Newcome G. R., Sauer J. D., Roper J. M., Hager D. C., Construction of Synthetic Macrocyclic Compounds Possessing Subheterocyclic Rings, Specifically Pyridine, Furan, and Thiophene // Chem. Rev.1977. — Vol. 77. — P. 513-597.
15. Newcome G. R., Traynhan J. G., Baker G. R., Heterophanes // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Eds. A. R. Katritzky.,
16. C. W. Rees — Oxford ect.: Pergamon Press, 1984. — Vol. 7. — P. 763784.
17. Newcome G. R., Gupta V. K., Sauer J. D. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. / Eds. A. Weissberger, C. Taylor. — N. Y.: J. Willey and Sons, Inc., 1984. — Vol. 14. — P. 447-633.
18. Vogtle F., Neumann P., Zur Nomenklatur der Phane // Tetrah. Lett.1969. — №. 60. — P. 5329-5334.
19. Vogtle F., Neumann P., Zur Nomenklatur der Phane // Tetrahedron.1970. — №. 24. — P. 5847-5873.
20. Cram D. J., Steinberg H. Macro Rings. I. Preparation and Spectra of the Paracyclophanes // J. Amer. Chem. Soc. — 1951. — Vol. 73. — № 12. — P. 5692-5704.
21. Cram D. J., Abell J. Macro Rings. VIII. Aromatic Substitution of the 6.6]Paracyclophane// J. Amer. Chem. Soc. — 1955. — Vol. 77. — № 5. — P. 1179-1190.
22. Schubert W. A., Sweeney W. A., Latourette H. K. // J. Amer. Chem. Soc. — 1954. — Vol. 76. — P. 5462.
23. Tamao K., Kodama S-, Nakatsuka T., Kiso Y., Kumada M. One-Step Preparation of Metacyclophanes and (2,6)Pyridinophanes by Nickel-Catalyzed Grignard Cyclocoupling //J. Amer. Chem. Soc. — 1975.1. Vol. 97. — P. 4405-4406.
24. Негиси Е. Реакции кросс-сочетаиия, катализируемые палладием или никелем, с участием гетерофункциональных реагентов // Современные направления в органическом синтезе / Под ред. X. Нодзаки. — М.: Мир, 1986. — С. 361-389.
25. Schinz Н., Ruzicka L., Geyer V., Prelog V. Muscopyridin, eine Base C16H25N aus natürlichem Moschus // Helv. Chim. Acta. — 1946. — Vol. 29. — № 6. — P. 1524-1528.
26. Biemann K., Büchi G., Walker В. H. The structure and Synthesis of Muscopyridine // J. Amer. Chem. Soc. — 1957. — Vol. 79. — P. 5558-5564.
27. Saimoto H., Hiyama Т., Nozaki H., A New Synthesis of dl-Muscopyridine Based on the Regioselective Cyclopentenone Annulation // Tetrah. Lett. — 1980. —Ж 21. — P. 3897-3898.
28. Nozaki H., Fujita S., Mori T. 7](2,6)Pyridinophane and [7](2,6)Pyri-lophanium Perchlorate // Bull. Chem. Soc. Japan. — 1969. — Vol. 42. — P. 1163.
29. Fujita S., Nozaki H. Synthesis and conformational studies of 7](2,6)pyridinophanes // Bull. Chem. Soc. Japan. — 1971. —Vol. 44.10. — P. 2827-2833.
30. Sakane S., Matsumura Y., Yamamura Y., Ishida Y., Maruoka K., Yamamoto H. Olefinic Cyclizations Promoted by Beckmann Rearrangement of Oxime Sulfonate //J. Amer. Chem. Soc. — 1983.1. Vol. 105. — P. 672-674.
31. Ямамото X., Маруока К. // Современные направления в органическом синтезе / Под ред. И. П. Белецкой. — М.: Мир, 1986 — С. 378.
32. Dubs Р., Stüssi R. Novel Synthesis of a 10](2,6)Pyridinophane, a Structural Isomer of Muscopyridine // J. Chem. Soc. Chem. Commun. — 1976. — №24. — P. 1021.
33. Balaban А. Т., Gavat M., Nenitzescu C. D. Pyrilium salts obtained by diacylation of olefins. VIII. Intramolecular diacylation. // Tetrahedron. — 1962. — Vol. 18. — P. 1079-1081.
34. Georgi U. K., Retey J. Synthesis of a 10]-(2,6)-Pyridinophane // J. Chem. Soc. Chem. Commun. — 1971. — № 1. — P. 32-33.
35. Isele G. L., Scheib K. l-Amino-2,6-hexacosamethylen-4-pyridon, eine Ausgangsverbindung für eine mögliche Catenan-Synthese // Chem. Ber. — 1975. — Bd 108. — S. 2312-2319.
36. Gerlach H., Huber E. Synthese und Eigenschaften von n](2,5)Pyridinophanen und ihren Derivativen // Helv. chim. acta. — 1968. — Vol. 51. — P. 2027-2044.
37. Reinshagen H., Schulz G., Stutz A. Synthesen an ansabrücken von (2,5)-pyridinophanen II. Heterophane// Monatch. Chem. — 1979. — Bd 110. — № 3i — S. 577-588
38. Reinshagen H., Stutz A. Synthesen an Ansabrücken von (2,5)-Pyridinophanen I. Heterophane // Monatch. Chem. — 1979. — Bd 110. — S. 567-575.
39. Nitta M., Kobayashi T. A new simple approach to the 6](2,5)pyridinophane ring system // Tetrah. Lett. — 1984. — Vol. 25.9. — P. 959-960.
40. Kobayashi T., Nitta M. Synthesis and Properties of the n](2,5)Pyridinophane Ring System // Bull. Chem. Soc. Japan. — 1985. — Vol. 58. — P. 3099-3103.
41. Stiitz A., Reinshagen H. Cyclic conjugated acetylenes: their utility in the synthesis of heterophanes // Tetrah. Lett. — 1978. — № 31. — P. 2821-2822.
42. Marchesini A., Bradamante S., Fusco R., Pagani G. Studies in the heterophanes field 9]heterophanes of six-membered aromatics // Tetrah. Lett. — 1971. —№ 8. — P. 671-674.
43. Bradamante S., Pagani G., Marchesini A. Pagnoni U. M. 9] meta-Heterophanes of 7r-deficient heteroaromatics // Chimica E L'industria. — 1973. — Vol. 55. — № 15. — P. 962-963.
44. Dhanak D., Reese C. B. Synthesis of 6](2,4)Pyridinophanes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. — 1987. — № 12. — P. 2829-2832.
45. Kanomata N., Nitta M. Synthesis and structural studies of n] (2,4)pyridinophane ring system // Tetrah. Lett. — 1988. — Vol. 29.1. P. 5957-5960.
46. Kanomata N., Nitta M. The Reactions of N-Vinyliminophosphoranes. Part 14. A Short New Synthesis of n](2,4)Pyridinophane Ring
47. System (n = 9-6): Static and Dynamic Structural Studies of 7.- and [6] (2,4)Pyridinophanes //J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. — 1990. — № 4. — P. 1119-1126.
48. Balaban A. T. Pyrylium salts formed by diacylation of olefins. XVIII. Diacetylation of cyclododecene // Tetrah. Lett. — 1968. —Ж 44. — P. 4643-4644.
49. Balaban A. T. Reaction of pyrylium salts with nucleophiles. X. N (12)-substituted ll,13-dimethyl-9](2,6)-pyridinophanium Perchlorates // Rev. Roum. Chim. — 1973. — Vol. 18. — № 9. — P. 1609-1612.
50. Balaban А. Т., Badileskcu I. I. Pyrylium salts formed by diacylation of olefins. XXI. Diacetylation of cyclodecene to 9,ll-dimethyl-7](2,6)-pyrylophanium Perchlorate // Rev. Roum. Chim. — 1976. —Vol. 21. — № 9-10. — P. 1339-1343.
51. Заявка 61-218576 Япония / Такаяси Я., Тоёхико К. 10](3,5)Пи-ридинофан // РЖХим. — 1988. — 10Р498П.
52. Prelog V., Geyer U. Cycloalkeno-pyridine. Cyclopentadeceno-2,3-pyridin // Helv. Chim. Acta. — 1945. — Bd 28. — S. 1677-1684.
53. Dornow A., Neuse E. Zur Darstellung von a-oxy-und a-aminosubstituierten Heterocyclen. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen, X. Mitteilung // Arch. Pharm. — 1955. — Bd 288. —№ 4. — S. 174-185.
54. Junek H., Wolfbeis 0. S., Sprintschnik H., Wolny H., Synthesen von Alkyl- bzw. Cycloalkylpyridinen und Naphthyridinen / / Monatch. Chem. — 1977. — Bd 108. — S. 689.
55. Bouchon G., Spohn K.-H., Breitmaier E. Synthese von Cycloalkenob] Pyridinen aus 2-(Aminomethylen)cycloalkanonen und 1,3-Dicarbony¡Verbindungen // Chem. Ber. — 1973. — Bd 106. — S. 1736-1742.
56. Basu U. Synthese von Bz-Tetrahydrochinolinen // Lieb. Ann. Chem. — 1937. — Bd 530. — S. 131-141.
57. Epsztajn J., Hahn W. E., Tosik B. K. Cykloparafiny skondensowane z pierscieniami heterocyklicznymi. XIV. Synteza 6-metylo-2,3-cycloalkenopirydyn // Roszn. Chem. — 1970. — Vol. 44. — P. 431439.
58. Prelog V., Hinden W., Uber Cyclohepteno-2.3-pyridin // Helv. chim. acta. — 1944. — Vol. 27. — P. 1854-1859.
59. Ohashi M., Kamachi H., Kakisawa H., Stork G. Transformation of 4-(3-Oxoalkyl)isoxazoles into Pyridines // J. Amer. Chem. Soc. — 1967. — Vol. 89. — P. 5460-5461.
60. Breitmaier E., Bayer E. Eine bequeme Synthese von 2,3-Cycloalkenopyridinen // Tetrah. Lett. — 1970. — № 38. — P. 32913294.
61. Матвеева Е. Д., Тунгусова Е. Е., Бундель Ю. Г., Сагитул-лин Р. С.Синтез2,3-полиметиленпиридинов из 3-аминоакролеина и циклических кетонов // ХГС. — 1986. — №12. — С. 1649.
62. Pat. 2639702 Ger. Offen / Beschke H., Neinz F., Offermans H., 2,3-Cycloalkenopyridines // С. A. — 1978. — Vol. 88. — 190604.
63. Marchalin S., Kuthan J. Cyclocondensation reactions of 4-R-benzylidene-4-phenylbenzoylacetonitriles with cycloalkanones // Collect. Czech. Chem. Commun. — 1984. — Vol. 49. — P. 1395-1408.
64. Pat. 3528602 Ger., C07 D 215/18. 1,4-Dihydropyridinenderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Azzneimitteln / Meyer H., Franckowiak G., Thomas G., Schramm M., Kyaser M., Bechern M., Groß R.; Заявлено 9.08.85; Опубл. 12.02.87.
65. Захаркин JI. И., Чурилова И. М., Получение 3-(2-Оксоциклододе-цил)пропионитрила из циклододеканона и акрилонитрила и некоторые его превращения // ЖОрХ. —1987. — Т. 23. — С. 21462180.
66. Dammertz W., Reimann Е. Synthese von 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-cyc-loheptab]pyridin-5-on // Arch. Pharm. — 1977. — Bd 310. — № 2. — S. 172-174.
67. Berg-Nielsen K., Skatterbol L. Amino-Claisen Rearrangement of Vinyl Propargylamines and Pyrindane Synthesis from a Divinyl Ketone // Acta Chem. Scand. B. — 1978. — Vol. 32. — P. 553-556.
68. Roth H. J., Troschütz R. Versuche zur Synthese pharmakologisch wirksamer Heterocyclen via Mannich-Reaction, I. 3-Acetylpyridine und partiell hydrierte Chinoline // Arch. Pharm. — 1977. — Bd 310.1. S. 48-55.
69. Thesing J., Müller A. Uber eine neue Methode zur Darstellung von a-Pyridonen und die Synthese des Nicotellins // Chem. Ber. — 1957.1. Bd90. — S. 711-723.
70. Селимов Ф. А., Хафизов В. Р., Джемилев У. М. Циклодиме-ризация а,ш-цианоацетиленов, катализируемая низковалентными комплексами кобальта // Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1983 — № 8.1. С. 1885-1886.
71. Charushin V. N., Pias Н. С. van der, Ring Transformations Of 5-Nitropyrimidine Via Inverse Diels-Alder Reactions // Tetrah. Lett.1982. — Vol. 23. — P. 3965.
72. Marcelis А. Т. M., van der Pias H. С. Inverse electron demand Diels-Alder reactions of 5-nitropyrimidine with enamines. Synthesis of 3-nitropyridine derivatives // Tetrahedron. — 1989. — Vol. 45. — № 9.1. P. 2693-2702.
73. Shkil G. P., Sagitullin R. S. A New Route to the Metacyclophane System// Tetrah. Lett. — 1994. — Vol. 35. — P. 2075.
74. Freeman F., Farquhar D. K, Walker R. L. Reaction of 2-Acetylcyclohexanone with Malononitrile and Cyanoacetamide // J. Org. Chem. — 1968. — Vol. 33. — № 9. — P. 3648-3650.
75. Freeman F., .Ito Т. I. Reaction of Cyanoacetamide and Some 2-Acylcyclanones //J. Org. Chem. — 1969. — Vol. 34. — P. 3670-3672.
76. Prelog V., Metzler 0. Cyclopenteno-3,4-pyridin. Cyclopenteno-3,4-pyridin // Helv. Chim. Acta. — 1946. — Vol. 29. — P. 1170-1173.
77. Селимов Ф. А., Рутман О. Г., Джемилёв У. М. Простой путь синтеза бициклических пиридиновых оснований из 1- этинилциклоал-канолов и хлорангидридов карбоновых кислот// Изв. АН СССР. Сер. хим. — 1988. — № 11. — С. 2604-2607.
78. Упадышева А. В., Григорьева Н. Д., Сергеева Г. С., Знаменская А. П. Новый метод синтеза бициклических и трицикли-ческих 2-пиридонов из 1-амино-2-циано-1-циклопентена и кето-нов // ЖОрХ. —1976. — Т. 12. — С. 687.
79. Boger D. L., Panek J. S. Diels-Alder Reaction of Heterocyclic Azadienes. 1. Thermal Cycloaddition of 1,2,4-Triazine with Enamines: Simple Preparation of Substituted Pyridines // J. Org. Chem. — 1981. — Vol. 46. — P. 2179-2182.
80. Van Staveren C. J., Aarts V. M. L. J., Grootenhuis P. D. J., Droppers W. J. H., Eerden J. van, Harkema S., Reinhoudt D. N.
81. Synthetic Molecular Receptors for Urea. Macrocyclic Ligands with Intraannular Acidic Groups and the Complexes with Urea // J. Amer. Chem. Soc. — 1988. — Vol. 110. — R 8134-8144.
82. Хираока M. Краун-соединенйя. Свойства и применение. — М. — Мир, 1986. — с. 80.
83. Озоле JI. Д., Дубуре Р. Р., Виганте Б. А. Бундуле М. Ф., Зуйка И. В., Бруверис 3. И., Дурус Г. Я., 2,6-Диметил-3,5-диалканоил-1,4-дигидропиридины // Латвийский химический журнал. — 1991. — № 2. — с. 209-215.
84. Palecek J., Vondra К., Kuthan J. On Dihydropyridines. XX. Reactions of Organomagnesium and Organolithium reagents with 3,5-Dicyano-2,6-dimethylpyridine // Collect. Czech. Chem. Commun. — 1969. — Vol. 34. — P. 2991-2998.
85. Улдрикис Я. P., Кумерова А. О., Дубур Г. Я. Окисление 1,4-дигидропиридинов. 11*. Реакционная способность при окислении хлоранилом // ХГС. — 1973. — № 5. — с. 691-694.
86. Лусис В. К., Зандерсонс А. 3., Муцениеце Д. X., Дубур Г. Я. Новые производные 4-арил-2,6-диметил-3,5-диацетил-1,4- и 1,2-дигидропиридинов // ХГС. — 1983. — № 4. — с. 508-513.
87. Rehberg R., Kröhnke F. Michael-Additionen von 1-3 Diketonen an ct!,/3-ungesättigte Ketone // Liebigs Ann. Chem. — 1968. — Bd 717. S. 91-95.
88. Berson B. J., Brown E. Studies on Dihydropyridines. I. The Preparation of Unsymmetrical 4-Aryl-l,4-dihydropyridines by the Hantzsch-Beyer Synthesis //J. Amer. Chem. Soc. — 1955. — Vol. 77. — № 1.— P. 444-447.
89. Улдрикис Jl. P., Дубур Г. Я., Дипан И. В., Чекавичус Б. С. Синтез и окисление эфиров 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты // ХГС. — 1975. — № 9. — 1230-1237.
90. Loev В., Snader К. М. The Hantzsch Reaction. I. Oxidative Dealkiliation of Certain Dihydropyridines //J. Org. Chem. — 1965.
91. Vol. 30. — № 6. — P. 1914-1916.
92. Hofmann D., Kosower E. M., Wallenfels К. The Effect of Solvent on Spectra. VII. The "Methyl Effect" in the Spectra of Dihydropyridines // J. Amer. Chem. Soc. — 1961. — Vol. 83. — № 15. — P. 3314-3319.
93. Lukes R., Kuthan J. Uber Dihydropyridine II. Beitrac zur reaction des Grignardreagenz mit dem Pyridinkern // Collect. Czech. Chem. Commun. — 1961. — Vol. 26. — S. 1422-1428.
94. Зандерсонс A. 3., Лусис В. К., Муцениеце Д. X., Дубур Г. Я. Синтез N-незамещённых и N-метилпроизводных 4-арил-2,6-диметил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов // ХГС. — 1987. —№ 1.1. С. 81-85.
95. Tomasik P., Drzeniek W. The synthesis of 3,5-Dinutro~2,4,6-collidine / Roczn. Chem. —1969. — Vol. 43. — P. 569-572.
96. Kenner F. W., Lythgoe B., Todd A. R., Tophan A. Einige Reactionen von Amidinen mit Molonsàrederivaten //J. Chem. Soc. — 1943. — P. 388-390.
97. Boon W. R., Jones W. G., Ramage G. R. Pteridines. Part I. An Unambiguous Synthesis of 7:8-Dihydro-6-hydroxypteridines // J. Chem. Soc. — 1951. — P. 96-102.
98. Rose F. R., Brown D. J. An Anomalous Reaction of 4:6-Dichloro-5-nitropyrimidine //J. Chem. Soc. — 1956. — P. 1953-1956.
99. Krackov M. H., Christensen B. E. The Cyclization Reactions of Certain 5-Amino-4-chloro-6-hydrazinopyrimidines with Phosgene // J. Org. Chem. — 1963. — Vol. 28. — P. 2677-26-82.
100. Mumm О., Petzold R. Zur Kenntnis der Pyridon-methide // Ann. Chem. — 1938. — Bd 536. — S. 1— 29.
101. Mumm 0., Hingst G. Über Pyridon-methide // Chem. Ber. — 1923.1. Bd 56. — S. 2301-2313.
102. Mumm 0. Über Pyridon-methide // Ann. Chem. — 1925. — Bd 443.1. S. 272-309.
103. Schnekenburger J., Heber D. Reaktionen von N-alkoxycyclimonium-salzen II. Heterocyclen aus Ringöffnungsreaktionen von N-Methoxypyridinium salzen // Tetrahedron — 1974. — Vol. 30. — P. 4055-4057.
104. Schnekenburger J.; Heber D. Reaktionen von N-Alkoxycyclimoniumsalzen. 3. Mitt. Zur Stabilität von Derivaten des 1-Methoxyiminopentadiens // Arch. Pharm. — 1975. — Bd 308.3. — S. 225-230.
105. Gündel W. H. Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen, IX 1. Pyridiniumsalze mit Amidingruppe. Darstellung und Reaktion mit Base // Z. Naturforsch — 1979. — Bd 34. — S. 1019-1023.
106. Сагитуллин Р. С., Громов С. П., Кост А. Н. Рециклизация солей пиридиния в анилины // ДАН. — 1977. — Т. 236. — № 3. — с. 634-636.
107. ZenchofF G. S., Walser A., Fryer R. I. The Synthesis of Indazoles via 2,3-Dihydroindazoles (1) // J. Het. Chem. — 1976. — Vol. 13. — № 1. — p. 33-39.
108. Haverbeke X., Maquestian A., Vanden Eynde J. J. Synthese de 1H-pyrazolo3,4-b]pyridines et de pyrazolo[l,5-a]pyrimidines // J. Het. Chem. — 1979. — Vol. 16. — № 4. — P. 773-777.
109. Пат. 5300498 США, МКИ5А 61K 31/55 С 07 Д 471/04. 6-Piperazinyl-lH-pyrazolo3,4-b]pyridine-3-carboxylic, acids, esters, amides and related compounds / Shutske Gregory M. Hoechst-Roussel Pharmaceuticals. — Inc — 71008; Заявлено 04.01.93; Опубл. 05.04.94.
110. Brignell P. J., Eisner U., Farrell P. G. Substituent Effects in the Ultraviolet Spectra of 1,4-Dihydropyridines //J. Chem. Soc. B. — 1966. — № 11. — P. 1083-1088.
111. Katritzky A. R., Ostercamp D. L., Yousaf T. I. The mechanism of the Hantzsch pyridine sinthesis: a study by 15N and 13C NMR spectroscopy // Tetrahedron. — 1986. — Vol. 42. — № 20. — P. 5729-5738.
112. Тирзит Г. Д., Скрастинын И. П., Дубур Г. Я. Нитрование 3,5-дикарбонилных производных 4-фенил-1,4-дигидропиридина // ХГС. — 1987. — № 1. — с. 68-69.114.
113. Lukes R., Kuthan J. Über Dihydropyridine. III. Uber die Reaktion von Methylmagnesiumjodid mit 3,5-Dicyan-2-methylpyridin und 3,5-Dicyan-2,4,6-trimethylpyridin // Collect. Czech. Chem. Commun. — 1961. — Vol. 26. — № 7. — P. 1845-1851.
114. Пат. 86477 ПНР, кл. С 07 Д 211/82 / Sposob wytwarzonia nowych 4-podstawinonych pochodnych 2,6-dwumetylo-3,5-dwucyiano-l,4-dwuhydropirydyny / Balicki R., Mordarski M. Заявлено 1.09.73. № 164978. Опубликовано 15.11.76.
115. Ehsan A., Karimullah Hantzsch Synthesis in agueous solution at low pH range. Part I. // Pakistan J. Scient. and Industr. Res. — 1968. — Vol. 11. — № 1. — P. 5-8.
116. Ahmad K., Mansoor A., Nazar M. Aromatization of some 4-substituted 2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-l,4-dihydropyridines to pyridines // Bull. Chem. Soc. Japan. — 1964. — 37. — № 5. — P. 610-612.
117. Morisawa Y., Kataoka M., Kitano N., Matsuzawa T. Studies on Anticoccidial Agents. 10. Synthesis and Anticoccidial Activity of 5149
118. Nitronicotinamide and Its Analogues //J. Med. Chem. — 1977. — Vol. 20. — № 1. — P. 129-133.
119. Taylor E. C., Ehzhart W. A. A Convenient Synthesis of Formamidine and Acetamidine Acetate //J. Amer. Chem. Soc. — 1960. — Vol. 82.1. P. 3138-3141.
120. Пат. 2267301 Франция, кл. С 07 С 49/54, А 61 КХ. Заявлено 12.04.74. № 7413101; Опубликовано 07.11.75. РЖХим 1977 1Р974.
121. Mumm О. Uber Pyridon-methide / Ann. Chem. — 1925. — Bd 433.1. S. 289-307.
122. Муцениеце Д. X., Лусис В. К., Дубур Г. Я. Синтез и свойства этиловых эфиров некоторых 1,2-дигидроксипиридин-3,5-дикарбоновых кислот // ХГС. — 1982. — № 9. — с. 1225-1228.
123. Naik N. R., Amin A. F., Patel S. R. Synthese and Spectral Study of l-Methyl-2-(R)-l,4-dihydro-4-oxochinazoline derivatives //J. Indian Chem. Soc. 1979. — Vol. 56. — № 7. — P. 708-711.
124. Shinde B. R., Shenoy S. J., Pai N. R. Mercapto-(lH)-l,3,2 A5-Benzodiazaphosphorine-2,4-dithiones. I. Synthesis and Spectral studies // Indian J. Chem. B. — 1990. — Vol. 29. — № 8. p. 711-720.
