Синтез, строение и реакционная способность некоторых N-гетарилэтиленов и соединений на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Но

О'/Гб

На правах рукописи для служебного пользования Экземпляр № 3___

ХЛЕБНИКОВ Андрей Иванович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ НЕКОТОРЫХ Ы-ГЕТАРИЛЭТИЛЕНОВ И СОЕДИНЕНИЙ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 "Органическая химия"

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Иркутск - 2000 г.

Работа выполнена в Алтайском государственном техническом университете им. И.И. Ползунова и в Томском политехническом университете

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук

Корчевин H.A.

Василевский С.Ф. Левковская Г.Г.

Ведущая организация:

Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения РАН

Защита состоится 3 О ¿и Си. Д 2000 года в 9ии часов на заседании диссертационного совета Д 002.56.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук в Иркутском институте химии Сибирского отделения РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1

Автореферат разослан 2-9 3--, 2000 года

"Ученый секретарь диссертационного

совета, к.х.н. /) И.И. Цыханская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы сформировалось представление о химии М-гетарилггиленоп. Особенностью, которая определяет их химические свойства, является наличие атома азота, участвующего в двух конкурирующих эффектах сопряжения с ароматическими кольцами гете-роцикла и с экзоциклической олефиновой связью. В отличие от енаминов и виниловых эфиров, в Ы-гетарилэтиленах сравнительно мало изучены структурные проблемы взаимовлияний гетероцикла и олефинового фрагмента. Имеется весьма мало данных о реакционной способности двойной связи. Решение этих и других основополагающих проблем химии М-гетарилэтиленов сдерживается отсутствием общих методов синтеза, а также методологии изучения реакционной способности, электронной и пространственной структуры этого класса соединений. В особенности это касается производных, содержащих функциональные группы, присоединенные к олефиновому фрагменту.

Среди представителей Ы-гетарилэтиленов сравнительно хорошо изучены лишь И-винилпирролы, 10-винилфепотиазин и 9-алкенилкарбазолы (АК); последние находят применение в качестве ценных мономеров для получения полимеров и сополимеров с фоточувствительными свойствами. Аналогичными свойствами обладают поли-Ы-винилфсноксазин и поли-Ы-винилфенотиазин. В связи с этим наибольший практический интерес из Ы-гетарилэтиленов наряду с АК представляют 10-алкенилфенотиазины (АФТ) н 10-алкенилфеноксазины (АФО). Эти мономеры могут также явиться удобными синтонами для получения разнообразных Ы-замещенных гетероцнклов, многие из которых, как известно, обладают биологической активностью.

При использовании АК, АФО, АФТ в качестве синтонов определенную проблему представляет их относительно малая устойчивость в кислых средах. В связи с этим весьма интересным с практической точки зрения является получение и исследование циклопропановых производных АК, АФО и АФТ. Напряженный трехчленный цикл, имея устойчивость по отношению к кислотам, сохраняет высокую реакционную способность и склонность к реакциям раскрытия цикла самыми разнообразными реагентами. Исследование циклопропановых производных 14-гетарилэтиленов, и в особенности гем-дигалогенциклопропанов, целесообразно также в теоретическом плане в связи с малой изученностью химии циклопропиламинов.

Мель работы состоит в разработке удобных методов синтеза Ы-алкенильных производных феноксазнна и фенотиазина, некоторых а-замещенных Ы-гетарилэтиленов и 9-алкенилкарбазолов, функционализи-рованных ацилокси-заместителем, в исследовании взаимосвязи электронного и пространственного строения Н-гетарилэтиленов на основе фенокса-

чина, фенотиазина и карбазола с их реакционной способностью в электро-фильных средах. Задачей диссертационной работы является также исследование реакции дихлорциклопропанирования АК, АФО, АФТ, некоторых превращений полученных ге.и-дихлорциоопропановых производных и поиск путей практического использования Ы-гетарилэтиленов и соединений на их основе.

Научная новизна работы заключается в следующем. Разработаны способы получения неизвестных ранее 9-(2-ацилоксиапкенил)карбазолов и 10-алкенилфеноксазинов. Исследованы особенности протекания и стереохимия соответствующих реакций. Впервые предложены карбонильные соединения в присутствии оксохлорида фосфора как удобные общие реагенты Ы-алкенилировання феноксазина и фенотиазина. Расчетными и экспериментальными методами проведено систематическое исследование электронного и пространственного строения Ы-гетарилэтиленов и некоторых модельных соединений. Изучено взаимодействие олефиновой связи АК, АФО, АФТ, 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов с электрофильными реагентами. При этом впервые синтезированы ге.к - д и хл ор ци к л о п ро п а 1 ] о в ы с ад-дукты 10-пропенилфеноксазина, в одинаковых условиях определена сравнительная реакционная способность двойной связи Ы-гетарилзтилснов, содержащих различные гетероциклические заместители. Установлены основные закономерности, связывающие направление протекания реакций дихлорциклопропанирования, кислотного гидролиза, а также активность Ы-гетарилэтиленов в этих процессах, с их строением и строением интер-медиатов. Обнаружена новая для ¿•е.к-дихлорциклопрониламинов реакция щелочного алкоголиза 1-(Ы-гетарил)-2,2-дихлорциклопропанов, приводящая к новому ряду соединений: а-алкоксипропаргилзамещенным карбазола, феноксазина и фенотиазина. Установлено, что в условиях кислотного катализа 1/ыс-10-проиенилзамещснные фенотиазин и феноксазин образуют олигомеры, обладающие рядом полезных свойств, или подвергаются ди-меризации с образованием новых гетероциклических соединений - производных 1Н-пиридо[3,2,1-к,1]фенотиазина и 1Н-пиридо[3,2,1-к,1]феноксазина. Разработан оригинальный подход (метод фронтальных многоугольников) к установлению количественных соотношений между структурой органических соединений и их биологической активностью (КССА). Для ряда структурно разнообразных антиконвульсантов — производных фенотиазина и карбамидсодержащих соединений - впервые построены КССА-модели хорошего качества, обладающие высокой прогнозирующей способностью. Обнаружена возможность некоторых фенокса-зинов образовывать прочные фермент-субстратные комплексы с микросо-мальным цитохромом Р-450 печени.

Гномическая ценность работы состоит в том, что разработаны удобные методы синтеза АФО, общий одностадийный способ получения а-замещенных Ы-гетарилэгиленон, найден синтетический путь к 9-(2-

ацилоксиалкенил)карбазолам. Предложены методы синтеза ге.м-дихлорциклопропановых производных пропенилфепоксазинов, а-алкоксипропаргилпроизводных карбазола, фенотиазина и феноксазина. В результате перечисленные соединения стали доступными в качестве мономеров, полупродуктов в органическом синтезе биологически активных соединений. Исследованные механизмы реакций, а также полученные зависимости реакционной способности от строения субстратов являются основой для целенаправленного использования N-гетарилэтиленов в органическом синтезе. При исследовании продуктов совместной олигомериза-ции цмс-10-пропенилфенотиазина с 9-винилкарбазолом показано, что оли-гомеры обладают хорошей фоточувствительностью, пленкообразующей способностью и могут быть использованы в электрофотографии. С помощью разработанного автором метода фронтальных многоугольников установлена количественная взаимосвязь между противосудорожными свойствами и структурой некоторых N-замещенных фенотиазинов и производных мочевины, пригодная для скрининга антиконвульсантов. Показано, что 10-аллилфеноксазин и i/uc-10-пропснилфеноксазин обладают высоким сродством к микросомальному цитохрому Р-450 и перспективны как регуляторы антитоксической функции печени.

Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на XVI конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984); Менделеевской межвузовской конференции (Томск, 1984); научно-практической конференции, посвященной 85-летию ХТФ Томского политехнического института (Томск, 1985); Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений", посвященной памяти А.М.Бутлерова (Казань, 1986); II краевой научно-практической конференции "Физико-химические метод!»! контроля и исследования новых химических материалов и процессов" (Барнаул, 1986); IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Новосибирск, 1987); региональной конференции Сибири и Дальнего Востока "Перспективы развития малотоннажной химии" (Красноярск, 1989); VIII Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Новосибирск, 1990); научно-практической конференции, посвященной 50-летию Алтайского политехнического института (Барнаул, 1992); I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); 3 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996); XVII Международном конгрессе по биохимии и молекулярной биологии (Сан-Франциско, США, 1997); II конференции "Материалы Сибири" (Барнаул, 1998); Всероссийской научно-практической конференции "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" (Бийск, 1998); II Российско-Корейском Международном симпозиуме по науке и технологии "KORUS '98" (Томск, 1998); Всероссийской конференции молодых уче-

пых "Математическое моделирование в естественных науках" (Пермь, 1998); Гордоновской конференции по химии гетероциклических соединений (Ньюпорт, США, 1998). Основной материал диссертации содержится в 50 публикациях, в том числе в 1 обзоре (глава в книге).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 317 с. (основной текст - 240 е.), содержит введение, пять глав, выводы, список, литературы из 372 наименований, приложение.

На защиту выносятся следующие научные положения.

- способы получения Ы-гетарилэтиленов по реакциям прототроп-ной изомеризации 10-аллилфеноксазина, присоединения феноксазина и фенотиазина к фенилацетилену, взаимодействия карбазола, фенотиазина и феноксазина с карбонильными соединениями в присутствии РОС1з или Р205;

- метод функционализации 9-алкенилкарбазолов ацилокси-заместителем путем ацилирования 9-(2-гидрокси-1-мстоксиалкил)карбазолов и последующего отщепления спирта;

- результаты изучения физико-химических свойств трео- и эритро-диастереомеров 9-(2-гидрокси-1 -мстоксипропил)карбазола;

- результаты исследования электронной и пространственной структуры М-гетарнлэтиленои методами молекулярной механики, спектроскопии ЯМР |3С, электронной спектроскопии комплексов с переносом заряда;

- результаты изучения кинетики кислотного гидролиза Ы-гетарплэтиленов и диастереомеров 9-(2-гидрокси-1 -мстокснпропил)карбазола, а также препаративного изучения гидролиза 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов в кислой и щелочной средах;

- методы синтеза гам-дихлорциклопропановых производных 10-пропенилфеноксазинов и результаты, полученные при исследовании влияния электронных и пространственных факторов на реакционную способность Ы-гетарилэтиленов но отношению к дихлоркарбену;

- способ синтеза а-алкоксипропаргилзамещенных карбазола, фенотиазина и феноксазина по реакции гел/-дихлорциклопропановых производных этих гетероциклов в системе спирт - Г-ВиОК - ДМСО;

-результаты исследования реакций г/ис-10-пропенилфенотиазина и ¡/(/оЮ-пропешшфеноксазина в безводной среде в присутствии ВР3-ОЕ12, приводящих к олигомерным продуктам и к пиридопроизводным фенотиазина и феноксазина;

- результаты измерения электрофотографических характеристик сополимеров г/ис-Ю-пропенилфенотиазина с 9-винилкарбазолом;

- новый метод построения количественных соотношений между структурой органических соединений и их биологической активностью, основанный на принципе локального трехмерного подобия молекул; результаты использования метода для моделирования противосудорожной активности некоторых производных фенотиазина и мочевины;

- результаты in vitro - исследования биологической активности фе-ноксазина, 10-аллилфеноксазина и ¡{ис-10-пропенилфеноксазина как соединений, обладающих сродством к микросомальному цитохрому Р-450 печени.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез N-апкенильных производных феноксазина и фенотиазина

1.1. Синтез и изомеризация 10-аллил- и Ю-иропеиилфеноксазинов.

Присоединение феноксазина и фенотиазина к фенилацетнлену

Одним из методов синтеза пропениламинов является прототропная изомеризация соответствующих аллиламинов. Использование этой реакции в ряду феноксазина "1" не изучено. Мы обнаружили, что изомеризация 10-аллилфеноксазина."2" в присутствии /-ВиОК приводит к ¡/ис-10-проленилфеноксазину "3" с выходом 90-95%. Достоинством этой схемы является г/ис-стереоспецифичность изомеризации при 20-25°С, а к недостаткам можно отнести необходимость выделения промежуточного продукта "2". С целыо упрощения процесса мы разработали однорсакторный способ получения 10-пропеннлфеноксазина по реакции феноксазина с ал-лилбромидом (схема 1).

сн3

"1" "3" "4"

При количествах 1,4-1,6 моль аллилбромида и 2,5-4 моль КОН на 1 моль гетероцикла "1" образуется смесь изомеров "3" и "4" с выходом 95-99%. Соотношение продуктов "3"/"4" зависит от температуры реакции и изменяется от 90/10 при 50°С до 61/39 при 130°С. При 25-30°С был получен 10-аллилфеноксазин (выход 80%). Таким образом, варьируя температуру процесса, можно получать продукт с желаемым положением двойной связи в боковой цепи.

Установлено, что в присутствии /-ВиОК увеличение продолжительности аллил-пропенильной изомеризации приводит к установлению равновесия "3" — "4". Исходя из значений констант равновесия при 70-100°С рассчитаны энтальпия ДН=10,0±0,7 кДж/моль и энтропия цис-транс- изомеризации Д8=22,6+2,0 Дж/(моль-К). Следовательно, 10-пропенилфеноксазин относится к "аномальным" олефинам, г/г/с-изомеры

которых термодинамически более стабильны, чем соответствующие п;/инс-изомеры.

Другим синтетическим путем к Ы-гетарилэтиленам является присоединение аминов к гомологам ацетилена. Известно, что ацетилены особенно легко вступают в эту реакцию в суперосновной среде (например, ДМСО - гидроксид щелочного металла). Мы впервые изучили взаимодействие феноксазина и фенотиазина с фенилацетиленом в ДМСО в присутствии КОН при 100-130°С. Реакция протекает региоспецифично и цис-стереоселективно (для феноксазина — стереоспецифично), давая цис-10-стирилфеноксазин "5" или смесь цис- и транс-изомеров 10-стирилфенотиазина с выходами более 90%.

1.2. Конденсация феноксазина, фенотиазина к карбазола с карбонильными соединениями'

Мы обнаружили, что феноксазин и фенотиазин взаимодействуют с кетонами в присутствии оксохлорида фосфора. Например, реакция фенотиазина "6" с ацетофеноном в присутствии РОСЬ в смешанном растворителе, состоящем из ацетофенона и пиридина, приводит к 10-(1-фенилвинил)фенотиазину "7" (схема 2).

(2)

н рьсн=сн2

Аналогично по реакции феноксазина с ацетоном, ацетофеноном и изомас-ляным альдегидом были синтезированы соответственно 10-изопропенилфеноксазин "8", 10-(1-фенилвинил)феноксазин "9" и 10-изобутенилфеноксазин "10". В ряде случаев в качестве основания предпочтительно использовать Ы,Ы-диметиланилин или его смесь с пиридином. Конденсацию карбазола с рядом кетонов различных типов - ацетоном, ацетофеноном, циклогексаноном — удалось осуществить при 150°С в гетерогенной системе: бензол, пиридиновое основание, Р205, силикагель. Таким способом были получены 9-изопропенилкарбазол "11", 9-(1-фенилвинил)карбазол "12", 9-(циклогексен-1-ил)карбазол "13" (табл. 1).

' Результаты получены совместно с Н.В.Москалевмм.

Таблица 1

Условия синтеза АФО, АФТ и АК по реакции феноксазина, фенотиазлна и карбазола с карбонильными соединениями

Целевое Гетеро- Карбонильное РОС13, Диме- Ру, Вре- 1?ы-

соеди- а ЦИКЛ соединение ммоль тилани- мл сс мя, ход,

нение (ммоль) (ммоль) ЛИН, МП ч %

"7" ФТ (22,6) МеСОРЬ (231) 36,26 - 63 80 94 69

"8" ФО (16,4) Ме2СО (245) 26,2б 30 12 40 113 52

"9" ФО (16,4) МеСОРЬ (154) 26,2 42 - 40 166 76

"10" ФО (16.4) 1-РгСНО (198) 26.2 42 - 40 30 78

"10" ФО (16,4) ¡-РгСНО (27,5) 26,2 42 - 40 452 46

"11" К (30,0) Ме2СО (326) 63,4" - 6Г 150 6 70

"12" К (6,0) МеСОРЬ (25,6) 21,1® - 1 150 3 82

"13" К (6,0) циклогексанон 21,Г - 1 150 3 88

(78,0)

Примечания. 8 ФО - феноксазин, ФТ — фенотиазин, К - карбазол. 6 РОСЬ добавляли порциями с интервалом 22-24 ч. в Вместо РОС13 использовали Р2О5. Реакцию проводили в бензоле над силикагелсм. г В качестве основания использовали 2,6-лутидин.

1.3. Акилирование 9-(2-П1дрокси-1-иетоксиалкил)карбазолов с последующим отщеплением спирта как способ функциоиализации 9-алкеннлкарбазолов

Известно, что окисление АК надкислотами в присутствии спиртов [риводит к 9-(1-алкокси-2-гидроксиалкил)карбазолам, которые можно осматривать как предшественники функционально замещенных АК. С елью синтеза (5-ацилоксизамещенных АК нами выполне!го О-цилирование 9-(1-метокси-2-гидроксиалкил)карбазолов уксусным ангид-идом, ацетилхлоридом и бснзоилхлоридом. Синтез большинства 9-(1-[етокси-2-ацилоксиалкил)карбазолов протекает при комнатной темпера-уре в диоксане в присутствии пиридина. С выходами порядка 90% полу-ены 9-(2-ацетокси-1-метоксиэтйл)карбазол "14", 9-(2-бензоилокси-1-етоксиэтил)карбазол "15", 9-(2-ацетокси-1-метоксипропил)карбазол "16" прео- и э/ш/я/ю-диастереомеры), 9-(2-бензоилокси-1-

етоксипропил)карбазол "17" (трео-диастереомер), 9-(2-ацетокси-1-етоксиизобутил)карбазол "18".

Элиминирование метанола от продуктов О-ацилирования осу-[ествляли двумя способами - в присутствии ацетилхлорида и пиридина хема 3), а также в условиях пиролиза. В таблице 2 приведены результаты зоведения реакции в ДМФА при 110-120°С.

Г~Л\

ы'

ЛсС1, Ру

сн3о

О^ Ж

О

НС=С(К)-0-С-11'

т

я о

"14"-"17" "19"-"22"

Я=И, Я'=СН3 ("14", "19"), Я=Н, Я'=С6Н5 ("15", "20"), И= Я'=СНз (" 16", "21"), Я=СНз, Я - С6Н3 (" 17", "22")

Таблица 2

Условия деапкоксилирования соединений "14"-" 17" и выходы полученных 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов

Исходное со- СН3СОС1, Пиридин, ДМФА, Время, Выход

единение (ммоль) ммоль Ммоль мл ч продукта, %

"14" (31,0) 62,0 68,2 45 3 71

"15" (8,04) 16,1 19,2 40 3 66

трео" 16" (2,80) 5,60 6,16 14 4 75

эримро-" 16" (6,06) 12,1 13,3 15 3,5 84

трсо-" 17" (2,12) 4,24 4,66 10 4 89

Процесс протекает региоспецифично: продуктов отщепления кар-боновой кислоты не обнаружено. Бснзоилоксивинилкарбазол "20" синтезирован в виде ¡/«с-и'юмсра, а для соединения "19" получены как цис-, так и транс-изомер. Соединение трео-" 16" было подвергнуто пиролизу при температуре около 290°С, что привело к продукту деапкоксилирования "21" с несколько меньшим выходом (58%), чем в растворе ДМФА.

2. Электронное и пространственное строение молекул Ы-гетарилэтипенов

Для установления взаимосвязи между строением молекул Ы-гетарилэтиленов и их электронными свойствами были выполнены расчеты этих соединений на ЭВМ но методу молекулярной механики с использованием модифицированной параметризации Дашевского. При этом применялся разработанный нами комплекс программ, позволяющий легко менять систему параметров и проводить оптимизацию геометрии в координатах разного типа (широкие позмпжности для модификации системы параметров в рамках программного комплекса показаны на примере выбора силовых постоянных для конформационных расчетов азот- и серусодер-

жащих гетероциклов, дн-, три- и поликарбонильных соединений). Основными расчетными величинами в случае Ы-гетарилэтиленов являлись угол складывания гетероцикла 0, угол у, а также торсионные углы х и ср (рис. 1), отсчитываемые от положения с максимальным перекрыванием р-орбиталей. В табл. 3 приведены соответствующие энергетическим минимумам углы х и ф, а также химические сдвиги атомов Ср и С12 в спектрах ЯМР ,3С для соединений общей формулы Аг2ЫК, где Аг2Ы — гетероцикл. Значения ф свидетельствуют о существенном нарушении р,7Г-сопряжения в большинстве исследованных соединений (исключение составляют алке-нилфенотиазины "29", "31", "33". Различие величин ф для цис- и трансизомеров составляет 20-40°, что говорит о значительном стерическом взаимодействии г/г/с-заместителя с гетероциклом, которое еще более велико в а-замещенных производных "7" и "8". Расчет производных карбазола при-

Рис. 1. Основные геометрические характеристики !\'-замещенных феноксазинов и фенотиазинов

вел к планарному строению гетероцикла. Для остальных Ы-гетарилэтиленов получено неплоское строение гетероцикла, которое более выражено в АФТ (0=147-155°, у=125-145°), чем в АФО (0=163-176°, 7=151-165°). Значения 7 свидетельствуют о квази-аксиальной ориентации алкенильной группы (ех/га-геометрия) в молекулах АФО и АФТ.

Исследование Ы-гетарнлэтиленов методом ЯМР |3С имело целью выявить степень резонансного взаимодействия алкенильной группы с гетероциклом, а также роль конкурирующего сопряжения р-электронов атома азота с ароматическими кольцами. Снижение химического сдвига ё(С') особенно выражено для винилфенотиазина "29" в соответствии с малым углом ф. Чтобы приближенно отделить влияние гетероцикла от эффектов других заместителей, мы вводили поправки к величинам З(С^), вычитая инкременты групп СНз и СбН5. Учтено также щс- и геминальное расположение заместителей по аддитивной схеме, обычно используемой для ал-килэтиленов. Скорректированные таким образом значения приведе-

ны в табл.3.

5

Таблица 3

Результаты конформационных расчетов и химические сдвиги атомов С и С12 N -гетарилэтиленов (в дейтероацетоне)

Соед. Аг2Ы И 6(СР) 5(СР)' 5(С12:

"23'"а Кар- СН=СН2 0 33,8 101,08 101,08 124,0

"24"а базол ¡^с-СН-СНСПз 0 53,9 119,57 110,07 123,6:

"25"а транс- СН=СНСН3 0 32,6 117,15 106,55 123,9!

"II"6 С(СНз)=СН2 0 50,7 114,45 119,85 123,1«

"26"а г^с-СН=СНС6Н5 12,8 53,4 120,13 107,83 122,1!

"27"а т/7я«с-СН=СНС6Н5 0 34,1 119,84 106,44 124,0:

"28" Фен- СН=СН2 24,7 41,3 100,56 100,56 147,6'

"3" окса- !,ыс-СН=СНСН3 13,0 65,3 124,55 115,05 144,4-

"8" зин С(СН3)=СН2 13,0 90 120,86 126,26 144,71

"9" С(С6Н5)=СН2 13,5 90 119,16 126,26 144,5

"29" Фено- сн=сн2 47,2 18,2 88,34 88,34 129,81

"30" тиа- г,ыс-СН=СНСН3 35,9 56,1 126,32 116,32 121,9!

"31" зин транс-С Н=СНСН3 47,3 18,8 114,19 103,59 125,6!

"32" 1/ис-СН=СНС6Н5 36,8 42,0 126,41 114,11 122,6(

"33" транс- СН=СНС6Н5 47,6 17,5 107,21 93,81 129,2'

"7" С(С6Н5)=СН2 43,4 90 118,85 126,45 120,5<

Примечания. а Химические сдвиги заимствованы из работ В.Д.Филимонова с соавт. 6 Спектр ЯМР снят в СОС13 (данные Н.В.Москалева).

Известно, что для ^замещенных фенотиазинов угол складывания гетероцикла линейно связан с величиной 5(С' ), которая может служить критерием делокализации электронной пары атома азота в ароматические кольца. Мы распространили этот подход на Ы-гетарилэтилены. Оказалось, что 5(С12) линейно связаны со значениями 6(СР)'. Для АФТ и АК получены уравнения регрессии (1) и (2) соответственно, отражающие конкуренцию между эффектами сопряжения электронной пары с ароматическими кольцами и с алкенилыюй группой.

5(С|2)=-0,267(8) 6(СР)' + 153,6(8), (1]

/-=0,990; 5=0,62; я=6;

6(С12)= -0,058(4) 5(СР)' + 130,0(4) , (2)

г=0,955; 5=0,16; п=6.

Наибольшая чувствительность экранирования атома С12 к величине 5(СВ)' в АФТ, по-видимому, объясняется выраженной антибатной взаимосвязью между 1 и ф (табл. 3).

Данные ЯМР С и конформационных расчетов хорошо согласуются с энергиями электронных переходов в спектрах комплексов с переносом заряда (КПЗ) (акцептор - 2,4,7-тринитрофлуоренон). Например, для винилфенотиазина "29" наблюдается сильный гипсохромный сдвиг длинноволновой полосы переноса заряда (Д.т=563 нм) по сравнению с другими АФТ (А.пз=657-685 нм). Этот факт можно объяснить хорошим р,л-сопряжением атома азота и винильной группы (<р=18°), которая в этом случае может проявлять акцепторные свойства по отношению к гетеро-циклу и снижать его электронодонорность.

Результаты конформационных расчетов и спектральных исследований показывают, что существенным отличием Ы-гетарилэтиленов от классических снаминов является взаимосвязь глубины р,тг-сопряжения с дело-кализацией электронной пары в ароматические кольца. Степень этой взаимосвязи повышается в ряду АК, АФО, АФТ и определяется влиянием конформациопной лабильности молекул на перераспределение электронной плотности.

3. Реакционная способность олефиновой связи Ы-гетарилэтипенов

3.1. Исследование кинетики кислотного гидролиза

Для оценки активности двойной связи по отношению к электро-фильным реагентам мы изучили кинетику гидролиза АФО, АФТ, изопро-пенилкарбазола "11" и г/ис-Ю-пропенилфеногиазин-Б-окснда "34" в смешанном растворителе диоксан - вода (3:2 об.) при катализе НС1. Продуктами гидролиза являются незамещенный гетероциклический амин и альдегид (кетон). Реакция имеет первый порядок по катализатору и субстрату. В табл. 4 приведены константы скорости при 61°С, энтальпии АН* и энтропии активации, кинетические изотопные эффекты среды к|¡/ко-

Полученные данные позволяют интерпретировать механизм гидролиза как А8|-2 с С^-протонированием в лимитирующей стадии и образованием карбений-иммониевого интермедиата.

Сопоставление экспериментальных данных для влнилпроизводных и других исследованных соединений дает возможность в "чистом" виде оценить влияние заместителей у олефиновой связи на реакционную способность Ы-гетарилэтиленов. АФТ наиболее активны в реакции кислотного гидролиза, а наименее активны — АК. Высокая реакционная способность АФО и АФТ объясняется л-избыточностью и неплоским строением гетероциклов феноксазина и фенотиазина и, следовательно, лучшей стабилизацией переходного состояния неподеленной электронной парой (НЭП) азота.

Введение заместителей по двойной связи приводит к уменьшению реакционной способности 1^-гетарилэтиленов. р-Заместители понижают электронную плотность на С^-атоме и создают стерические препятствия подходу протона. Заместители в цпс- и гелмюложснии относительно гете-роцикла, кроме того, вызывают нарушение копланарности гетероциклического и олефинового фрагментов молекулы (табл. 3), что приводит к нарушению р,я-сонряжения. Спектральные данные ЯМР иС подтверждают снижение электронной плотности на атоме Ср при введении как а-, так и р-заместителя. Вышеперечисленные факторы, а также различия в свободных энергиях переходных состояний приводят к уменьшению реакционной способности АК, АФО и АФТ в зависимости от положения заместителя в ряду гем->траис->цис-.

Таблица 4

Параметры активации и кинетические изотопные эффекты реакции кислотного гидролиза АК, АФО, АФТ. Растворитель диоксан-вода (3:2 об.)

Соеди- Я ка, л/(моль'с) АН", ДБ*, к„/кп,6

нение кДж/моль Дж/(мольК)

"23" СН=СН2 0,219 70,2±2,4 -48,2+7,4 3,1+0,3

"25" транс-СН=СНСНз (4,44±0,17) 10~3 "

"1Г С(С1Ь)=СН, (1,11+0,01)" Ю~2 68,1 + 1.2 -79,2+3.6 5,210,7

"28" СМ=СН2 99.4 64,7±1.3 -13.914.2 3,210,1

"3" ¡/ис-СН-СНСНз (4,76±0,17) Ю-3 74,6±2.9 -66.818,9 3,010,4

-4" т/?анс-СН=СНСНз 1,8410,04 62,0±0,8 -55,112,5 2,810,1

"5" г/ис-СН-СНРЬ (7,6410,12) 10~3 80,9±1,1 -44,5+3,2 2,410,2

"8" С(СИ3)=С1Ь 69,7 78,9+2.0 25,410,8 5,2+0,3

С(РЬ)=СН2 (5,6810,15)10~2 84.9+2.3 -15,7+5,3 4,0x0,4

"29" сп=сн2 324 49.310.8 -50,112.5 3,410,1

"30" цис-С11=СНСНз 0,271 71,014,1 -44,2±12,9 3,110,1

"31" ш/)йнс-СН~СИСНз 15,7 46,712,4 -83,117,9 3,310,2

"32" 1/иоСН=СНРЬ 0,324 73,615,1 -34,918.5 3,610,3

"33" транс- СН=СИРЬ 0,838 54,713,1 -83,8±7,8 3,1 ±0,2

"7" С(РЬ)=СН2 13,1 ±0,3 '

"34" цыс-СН=СНСН, 1,41 Ю-* 64,7+1,2 -126,713.5

Примечания: 3 Приведены константы скорости при 61°С. Величины без указания погрешностей рассчитаны по уравнению Аррениуса. "Изотопные эффекты для соединений "32" и "33" определены при 60°С, а для остальных соединений - при 40°С. "Константа скорости измерена при 60°С.

Введение фенильного радикала в винильный фрагмент молекулы вызывает еще большее снижение гидролитической активности Ы-

гетарилэтиленов, чем наличие метальных заместителей. При нахождении фенильной группы в (З-положепии немалую роль играет мезомерное взаимодействие фенил - двойная связь, уменьшающее л-электронную плотность на [3-углероде, но все же не приводящее к изменению центра прото-нирования и образованию катионов бензильного типа.

3.2. Гидролиз 9-(2-яцнлоксиал1сенил)карбазолов в кислой н щелочной средах

Приведенные выше данные показывают, что углеводородные заместители, включая фенильиую группу, не приводят к изменению направления атаки электрофила на двойную связь. Иная ситуация имеет место для 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов, кислотный гидролиз которых изучался препаративно. 9-(2-Ацилоксиалкенил)карбазолы гидролизуются довольно трудно, о чем свидетельствуют высокие необходимые концентрации НС1 (0,9-1,6 моль/л) и тот факт, что бензоилоксивинилкарбазол "20" и ацетоксипропенилкарбазол "21" без нагревания практически не реагируют с водой. Соединение "22" не удалось прогидролизовать даже при повышенной температуре в течение 20 суток.

Дизамещенные этилены "19", "20" (цис- и транс-изомеры) и триза-мещенный этилен "21" в условиях реакции образуют различные продукты, что соответствует протеканию процесса по направлениям (а) и (б) (схема

4).

I ^ а СН

II

Р СЯ

н3о+

I

о=с

I

Г -н2о о

I г + II , н2° I * л

СНо-С—ОСЯ1 —► СНт-С —Я -I и'соон

- н

II

о

ЫАг2

о о о

II II л НгО ^ II 1

- СН-СН-ОСЯ1 —► Аг7ЫН + с-сн-ося' р1 б | -н+ и' '

к к н Н в

АггЫ = 9-карбазолил

Р-Ацилоксинроизводные винилкарбазола гидролизуются по направлению (б): методом ТСХ в реакционной смеси обнаружен карбазол, препаративно выделенный с выходом 90-92%, т.е. атака протона на оле-финовую связь в этом случае происходит по атому С1*, как в случае АК. Характерно, что, несмотря на стерические напряжения при цис-расположении карбазольного ядра и бензоилоксигруппы в соединении "20", атом азота гетероцикла не утрачивает определяющего влияния на направление протоннрования двойной связи. Это отличает исследуемые соединения от (/нс-9-(2-алкоксившшл)карбазолов, в которых, как известно,

определяющим является резонансный эффект Р-алкоксигруппы. П< видимому, в Р-ацилоксшруппе, за счет частичной делокализации эле: тронной плотности с кислорода на связь С—О, с олефиновой связью в з; метнон степени сопряжен лишь атом азота.

Кислотный гидролиз соединения "21" протекает по направлена (а) с образованием карбазолилацетона (препаративный выход 89%); др? тих карбазолилсодержащих продуктов не обнаружено. Следовательно, этом случае атака протона направлена на атом Са. Это можно объяснит противоположной направленностью индуктивного эффекта Д-метильног заместителя и резонансного эффекта гетероцикла, что приводит к утрат определяющей роли карбазольного ядра в поляризации олефиновой связи

9-(2-Ацилоксиалкенил)карбазолы представляют собой произво; ные карболовых кислот, содержащие сложноэфирную группу при двойно связи. Поэтому представлялось целесообразным исследовать реакцию щс лочного гидролиза этих функционально замещенных алкенилкарбазоло! Гидролиз р-ацетоксипроизводных изучали при комнатной температуре присутствии №ОН. Обнаружено, что ацетоксипропенилкарбазол "21" условиях реакции образует 9-карбазолилацетон. Щелочной гидролп транс-изомера соединения "19" приводит к карбазолилуксусному альде гиду, который в условиях реакции подвергается кротоновой конденсаци до 2,4-ди-(9-карбазолил)-2-бутеналя. Последняя особенность расширяе препаративные возможности 9-(2-ацилоксивинил)карбазолов, позволя использовать их для синтеза формилпроизводных АК.

3.3. [1+21-Ц||кло1фнсоединенне днхлоркарбена к 1Ч-гстарилэтнлсна.м

Ранее взаимодействием Ы-винилзамещенных карбазола, фснокса зина и фенотиазииа с дихлоркарбеном были получены соответствующи гак-дихлорциклопропаны. Отмечалось, что реакционная способност уменьшается в ряду 10-винилфенотиазин > 10-винилфеноксазин > 9 винилкарбазол, согласуясь с величинами констант скорости кислотног гидролиза и с электрофилыюй природой дихлоркарбена (ДХК). В настоя щей работе исследовано дихлорциклопропанирование цис- и транс-10 проиенилфеноксазинов в двухфазной системе хлороформ - водный рас твор №ОН в присутствии ВщМк как катализатора межфазного переноса Реакция ДХК с г/ис-изомером "3" протекает намного труднее, чем с ви нилфеноксазином: лишь периодическое добавление ЫаОН и ВщЫВг по зволяет довести процесс практически до конца, но приводит к значитель ному осмолению (выход г/ис-(10-феноксазинил)-2г2-дихлор-3 метилциклопропана "35" составил 25%). Поскольку транс-изомер "4" ] чистом виде не получен, дихлорциклопропапированию подвергали смеа изомеров "3" и "4". Используя большое различие в реакционной способ ности этих изомеров, удалось в более мягких условиях осуществить селек тивное присоединение ДХК только к транс-изомеру и получить транс

(10-феноксазинил)-2,2-дихлор-3-метилциююпропан "36". Стерсоспеци-фичность реакции согласуется с синхронным механизмом процесса и частичной локализацией положительного заряда на а-углеродном атоме. Наличие электронной пары атома азота обеспечивает резонансную стабилизацию переходного состояния. Активирующее влияние атома азота подчеркивается тем фактом, что 10-аллилфеноксазин не реагирует с ДХК в условиях межфазного катализа.

На примере алкилзамещенных стиролов в литературе показано, что геминальное расположение заместителей способствует дихлорциклопро-панированию. Однако нами обнаружено, что изопропенилфеноксазин "8" не вступает в реакцию с ДХК в системе хлороформ - водный раствор №ОН. По-видимому, наличие громоздкого гстероцикла феноксазина вблизи реакционного центра приводит к определяющему влиянию пространственных факторов. Подход ДХК к молекуле субстрата возможен лишь в определенной области пространства, которую можно представить в виде конуса с осью, проходящей перпендикулярно олефиновому фрагменту через центр связи ОС. Известно, что, если наибольший угол <|/ конуса, не содержащего каких-либо атомов или атомных группировок, превышает 60°, то ДХК атакует субстрат беспрепятственно; при \|/<30° реакция становится невозможной. Используя пространственные модели исследуемых субстратов, полученные методом молекулярной механики, мы определили углы В случае И-винилпроизводных карбазола, феноксазина и фенотиа-зина, а также трапе-изомера "4" возможен почти свободный подход ДХК к олефиновой связи (^(=55-60°), и реакционная способность определяется электронными факторами. При наличии г/ис-заместителя (соединение "3", \|/=46°) подход ДХК затруднен, а в случае изопропенилфеиоксазииа "8" практически невозможен (^=22°), что согласуется с изменениями активности исследуемых соединений в реакции с ДХК.

Высокие стерические требования отличают реакцию дихлорцикло-пропанирования Т^-гетарилэтилеиов от реакции кислотного гидролиза и от дихлорциклопропаннрования стиролов, енаминов, алкениловых эфиров.

3.4. Взаимодействие ¡Ч-пропенилзамещенных фенотиазина н феноксазина с электрофнлами в безводной среде2

В присутствии кислых катализаторов при использовании безводного растворителя (в условиях, исключающих кислотный гидролиз) мы попытались получить олигомеры г/г/с-Ю-пропенилфенотиазина "30". Оказалось, что основным продуктами реакции (растворитель - этилацетат) является тетрациклическая конденсированная система "37", образованная в результате внутримолекулярной циклизации димерного растущего катио-

2 Исследования выполнены совместно с Н.Г'.Доминой и С.П.Журанковым.

на Л, и пиридопроизводнос "38", получающееся при дальнейшем отщеплении фснотиазина (схема 5).

Продукты "37" и "38" могут быть использованы в качестве антиокислительных присадок к смазочным маслам и стабилизаторов полимерных материалов (обнаружено С.П.Журавковым, ИХН СО РЛН).

В случае г/ис-10-пропенилфеноксазяна получено небольшое количество (до 23%) олигомера со степенью полимеризации 4-5, обладающего пленкообразующими свойствами и имеющего хорошую адгезию к стеклу и металлам. Однако основным продуктом реакции является тетрацикличс-ская система того же типа, что и "38".

4. Некоторые химические и физико-химические свойства продуктов окисления, дихлорциклопропанирования и

олигомеризации Ы-гетарилэтиленов. Направления практического использования полученных соединений

4.1. Физико-химические свойства диастереомеров 9-(2-гидрокси-1-мстокснпрон11л)карбазола

Продукты окисления 9-алкенилкарбазолов органическими надкис-лотами в присутствии метанола - 9-(1-метокси-2-гидроксиалкил)карбазолы, использованные для синтеза 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов, синтезированы в виде трео- и эритро-диастереомеров. Физико-химические свойства диастереомеров изучены сравнительно мало. Эти соединения являются аналогами 9-(1-алкоксиалкил)карбазолов. С целью установления влияния р-гидроксильной группы на реакционную способность мы исследовали кинетику гидролиза трео- и эритро-диастереомеров 9-(2-гидрокси-1-

меюксипропил)карбазола "39". Найдено, что порядки реакции по катализатору и субстрату равны единице, причем происходит увеличение скорости реакции в среде с дейтерием (табл. 5). Это согласуется с механизмом А1, включающим быструю стадию обратимого протонирования субстрата по кислороду метокси-1руппы и медленный распад оксониевого иона на спирт и карбений-иммониевый ион.

Таблица 5

Параметры активации и кинетические изотопные эффекты реакции кислотного гидролиза соединений трео-"39", эритро-"39"

Соединение к при 40°С, ДН', Дв*. к[Дц

л/(моль-с) кДж/моль Дж/(моль-К)

трео-" 39" (2,91±0,04)-10'4 93,1 ±2,2 -5,5±7,0 2,1 ±0,6

эритро-" 39" (2,25±0,05)-Ю^ 93,2±2,1 -6,4±6,6 1,4±0,1

Константы скорости , а также энтальпии и энтропии активации диастереомеров близки между собой. Тем не менее, как показало исследование трео-э/?отиро-изомеризации диастереомеров, проведенное нами методом ПМР, исходные состояния заметно различаются по термодинамической стабильности (ДН=24,5±0,5 кДж/моль; Д8=74,9±1,6 Дж/(моль-К)). Относительно высокая термодинамическая устойчивость трео-диастереомера легко объясняется на основе конформационного анализа (рис. 2).

Н

трео-" 39"а

трео-" 39"б

011 трео-139"в

эритро-" 39"а

ОН

эритро-"39"б

эритро-"39'"в

Рис. 2. Заторможенные конформации соединений трео-"39" и эритро-"39" (А^ = 9-карбазолил)

Наиболее заселенными должны быть конформеры (в) как имеющие минимальное количество гош-взаимодействий. При этом для трео-диастереомера возможно образование внутримолекулярной водородной связи ОН—ОСН3. Следовательно, близкая гидролитическая активность днастереомеров может быть объяснена аналогичным различием в стабильности переходных состояний: в случае шрео-диастереомера в лимитирующей стадии уходящая молекула спирта остается сольватированной за счет водородной связи с ОН-группой.

4.2. Алкоголнзгем-днхлорциклоиронановых производных карбазола, фенотиазина и феноксазина

С целью оценки полезности геи-дихлорциклопролановых производных карбазола, феноксазина и фенотиазина как синтонов мы исследовали некоторые их химические свойства. Обнаружено, что эти производные мало чувствительны к действию сильных кислот, что выгодно отличает их от исходных Ы-гетарилэтиленов. Раскрытие циклопропанового кольца осуществляли путем алкоголиза в системе /-ВиОК - спирт - ДМСО. I-(9-Карбазолил)-2,2-дихлорциклопропи1 "40", 1 -(10-фенотиазинил)-2,2-дихлорциклопропан "41" и 1-(10-феноксазинил)-2,2-дихлорциклопропан "42" при комнатной температуре образуют неизвестные ранее а-алкоксипропаргилпроизводные (схема 6, табл. 6).

Лг2М С1 КОц,1-ПиОК Лг2Ы

Лг2К

>

а дмсо ко' а _11С1 яо

"40"'."41 "."42" "43", "44",

"45", "46"

(6)

А^ = 9-карбазолил ("40","43","44"), 10-фенотиазинил ("41","45"), 10-феноксазиннл ("42", "46"); Я = СНз ("43", "45", "46"), /-С3Н7 ("44")

Таблица 6

Условия алкоголиза гелг-дихлорциклопропановых производных карбазола, фенотиазина и феноксазина

Исходное соединение (ммоль) Спирт (ммоль) трет-ВиОК, ммоль ДМСО, мл Время, ч Выход продукта, %

"40" (12,7) СН3ОН (125) 27,9 35 3 96

"40" (11,0) СН3ОН (75) 24,5 30 5 92

"40" (12,7) /-С3Н7ОН (125) 37,5 35 4 55

"41" (10,7) - СНзОН(ЮО) 29,5 35 3,5 90

"42" (11,3) СН3ОН(ЮО) 35,8 30 7 84а

Примечание. а Соединение "46" выделено в смеси с феноксазином.

Вероятно, реакция по схеме 6 протекает аналогично алкоголизу гс?.и-дихлорциклопропиловых эфиров: в щелочной среде происходит цик-лопропил-аллильная перегруппировка, затем в результате взаимодействия со спиртом образуется а-алкокси-Р-хлораллиламин. Дальнейшее отщепление хлористого водорода приводит к а-алкоксипропаргилпроизводному. Следует отметить, что прежние попытки синтеза а-алкоксипроизводных по реакции феноксазина и фенотиазина с альдегидами и спиртами (по аналогии с реакциями карбазола) оказались малоуспешными. Получение таких производных раскрытием трехчленного цикла показывает перспективность использования гем-дихлорциклопропанов на основе карбазола, фенотиазина и феноксазина как синтонов.

4.3. Электрофотографичсскне характеристики олигомеров на основе ^ис-Ю-пропенилфенотназнна и 9-виннлкарбазолп

Для расширения путей практического использования N-гетарилэтиленов мы исследовали фоточувствительные свойства продуктов совместной олягомеризации винилкарбазола "23" и г/ыс-10-пропенилфенотиазина "ЗО".3 В сравнении с поли-9-винилкарбазолом (ПВК) были измерены величины предельного потенциала V0, темпового спада потенциала ДУТ, остаточного потенциала V0CT, а также показатели фоточувствительности S0 j олигомеров, содержащих мономерные звенья соединений "23" и "30" в соотношениях 9:1, 4:1, 2:1. Увеличение доли звеньев пропенилфенотиазина в продуктах совместной олигомеризаиии приводит к улучшению всех перечисленных показателей относительно ПВК. Для олигомера с соотношением звеньев "23"/"30"=2/1 и для IIBK в скобках приводятся экспериментальные данные, полученные при инжек-ционной сенсибилизации: V0, В (670; 340); AVT, % (28; 29); Vf,c.T, % (7,5; 23); So.I при 550 нм, м'/Дж (640; 370).

4.4. Спектральное исследование комплексов мнкросомального цнтохрома Р-450 печепн с производными феноксазина4

10-Аллилфеноксазин "2" и tywolO-пропенилфеноксазин "3" образуют фермент-субстратные комплексы с цитохромом Р-450. Этот фермент играет ключевую роль в процессах окислительного метаболизма и является ответственным за антитоксическую функцию печени. Исследования проводили in vitro и а суспензиях микросом, выделенных нз печени экспериментальных животных. Суспензию переносили в кюветы спектрофотометра, добавляя в одну нз них раствор исследуемого соединения. В ре-

3 Пролукгы совместной олигомеризаиии соединений "23" и "30" синтезированы О.Л.Напилковой.

4 Исследования выполнены совместно с Р.Р.Ахмеджановым. О.И.Пабока, В.В.Шиловым.

чультате получали характерный дифференциальный спектр, амплитуда спектральных изменений в котором зависит от концентрации соединения (субстрата). Математическая обработка этих зависимостей позволяет вычислить константы нестойкости фермент-субстратных комплексов, значения которых для исследованных феноксазинов "2" и "3" довольно малы и составляют 2-5 мкмоль/л, что говорит о высокой склонности этих субстратов к комплексообразованию с цитохромом Р-450 и о возможности использования их для модулирования антитоксической функции печени.

4.5. Метод фронтальных многоугольников - новый подход к анализу взаимосвязи структура — биологическая активность. Применение метола к анализу протнвосудорожной активности некоторых производных фенотиазина и мочевины5

В настоящей работе исследованы количественные соотношения структура - биологическая активность (КССА) для ряда фенотиазинов совместно с карбамидсодержащими соединениями. Изучаемые объекты являются антиконвульсантами (обладают противосудорожным действием) и представляют собой структурно разнообразный набор веществ. В подобных случаях традиционные способы установления КССА оказываются неприменимыми. Нами разработан оригинальный подход к поиску таких соотношений — метод фронтальных многоугольников (ФМ), — отличительная черта которого состоит в моделировании реальной биологической мишени (рецептора) набором участков структуры (мультиплетов), содержащих центры активности (ЦА). Мультиплеты представляют собой "отпечатки", снятые с приблизительно планарных периферийных граней молекулы, в значительной мере обладающей заданным видом биологической активности. При этом ЦА являются проекциями атомов, находящихся в окрестности грани, на плоскость фронтального многоугольника, аппроксимирующего грань. Каждая проекция характеризуется, в частности, расстоянием Их до атома-прообраза X и последовательностью свойств этого атома (ах). Для установления соответствия некоторой молекулы предполагаемому рецептору выполняется поиск оптимальных наложений ее отпечатков на мультиплеты с учетом информации о характеристиках проекций /г.у, ахь Структурное соответствие в методе ФМ трактуется как локальное трехмерное подобие, поэтому он применим к сериям соединений разных классов, молекулы которых заметно отличаются по размерам и форме. В рамках метода ФМ существенно преодолена проблема конформационной лабильности, присущая многим другим подходам, в явном виде использующим трехмерное строение молекул. Построение КССА осуществляется на основе информации, заключенной в массиве оптимальных наложений.

5 Результаты получены совместно с А.В.Пустовойтовым.

Тестирование метода ФМ и его сравнение с известными КССА-методологиями проведено на рядах биологически активных соединений, описанных в литературе (триазины Бейкера и вещества, обладающие фер-ментиндуцирующим действием). Кроме того, для целей проверки метода оыли поставлены эксперименты по определению констант диссоциации фермент-субстратных комплексов широкого ряда аминов, амидов, мочевин и карбамидсодержащих гетероциклов.6

В настоящей работе метод ФМ применялся для поиска КССА среди фенотиазинов "6", "30", "32", "33", 10-аллилфенотиазина "47", облагающих противосудорожной активностью, совместно с производными мочевины. Биологическую активность выражали величиной антикоразо-иового индекса (АКИ). Для ряда из 38 сруктурно разнообразных соединений получены КССА-модели высокого качества (множественные коэффи-днснты корреляции 0,91-0,95), обладающие хорошей прогнозирующей способностью в процедуре скользящего контроля (Я^, =0,75-0,84). С помощью метода ФМ установлено, что процессы молекулярного распознавания, ответственные за проявление противосудорожной активности в исследуемом ряду соединений, контролируются в основном пространствсн-!ыми факторами (такими, как объем молекулярных группировок) и в иеньшей степени - распределением заряда и гидрофобными взаимодействиями. О решающей роли стерических факторов для проявления фено-гиазинами "6", "30", "32", "33", "47" противосудорожной активности свистел ьствует также обнаруженная нами корреляция величин АКИ этих соединений с углом складывания гетероцикла 0 и с дескриптором 1=/3/(/|+/2+/з), где 11, ¡2, А-главные моменты инерции молекул. Величины ), /[, ¡2, Iз определены по результатам конформационных расчетов (см. 5ыше). В ряду "6", "30", "32", "33", "47" имеет место тесная связь АКИ с ¡еличинами 9 и А, выражаемая регрессионным уравнением с высоким ■тожественным коэффициентом корреляции (11=0,99).

ВЫВОДЫ

. Один из основных результатов настоящей диссертационной работы заключается в появлении не исследованных ранее рядов гетероциклических фоизводпых алкенов - 10-алкенилфснотиазинов, 10-шкенилфеноксазинов, 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов, которые наряду : 9-алкенилкарбазолами, М-вннилпирролами и Ы-вннилиндолами образу-эт новый класс соединений - М-гетаридзтилены. Изучение строения и войств последних показало, что они представляют значительный интерес (ля органической химии и большую практическую ценность. Это позволя-

Тестировапие метода ФМ, а также необходимые для этого эксперименты выполнены овместно с Р.Р.Ахмеджановым, О.И.Набока, А.А.Бакибаеным, Т.П.Новожеевой.

ет говорить о рождении нового научного направления - химии >1-гетарилэтиленов.

2. Разработан удобный способ получения 10-аллилфеноксазина, а также стереоселсктивный метод синтеза 10-пропенилфеноксазина по реакции феноксазина с аллилбромидом в одну препаративную стадию. Изучена прототропная изомеризация 10-аллилфеноксазина в диметилсульфоксиде при катализе трет-бутилатом калия, которая при 20-25°С протекает сте-реоспецифично с образованием цис- 10-пропенилфеноксазина. Исследована термодинамика цис-транс-чзомеризшчп 10-пропенилфеноксазина. Показано, что, в отличие от большинства 1,2-дизамещенных этиленов, цис-изомер термодинамически более стабилен, чем транс-10-пропенилфеноксазин.

3. Впервые обнаружено, что присоединение феноксазина и фенотиазина к фенилацетилену протекает региоспецифично и г/ыс-стереоселективно (в случае феноксазина - стереоспецифично) с образованием цис-10-стирилфеноксазина, а также цис- и транс-изомеров 10-стирилфенотиазина.

4. Феноксазин и фенотиазин в присутствии РОСЬ, а карбазол в присутствии Р20з взаимодействуют с кетонами и органическими основаниями, что использовано для разработки нового общего способа получения а-замещенных Ы-гстарнлэтилснов. На примере реакции феноксазина с изо-масляным альдегидом показано, что этот способ может применяться также для синтеза ({-замещенных производных.

5. Найден удобный синтетический путь к 9-алкенилкарбазолам, функцио-нализированным ацилокси-заместителем. Взаимодействие 9-(2-гидрокси-1-метоксиалкил)карбазолов с адетилхлоридом, бензоилхлоридом, уксусным ангидридом приводит к 9-(2-ацилокси-1-метоксиалкил)карбазолам, деалкоксилированием которых в присутствии ацетилхлорида и пиридина впервые получены 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолы.

6. Методом молекулярной механики изучено пространственное строение М-гетарилэтиленов. Определена геометрия молекул, соответствующая минимумам на поверхности потенциальной энергии. Производные феноксазина и фенотиазина характеризуются неплоским строением гетероциклов с квази-аксиальной ориентацией алкенилыюй группы.

7. Методами .ЯМР |3С, УФ-спектроскопии и спектроскопии комплексов с переносом заряда проведено систематическое исследование электронного строения молекул Ы-гетарилэтиленов. Ненасыщенные И-заместители выступают в роли акцепторов по отношению к гетероциклу. На примере Г\1-винил производных показано, что фенотиазиновый заместитель вызывает гораздо большее экранирование концевого олефинового углерода С'"' (5=88,34 м.д.), чем гетсроциоы феноксазина и карбазола (100,56 и 101,18 м.д. соответственно). Обнаружены закономерности, связывающие элек-

тронное строение молекул М-гетарилэтиленов с их геометрической структурой.

8. Впервые для широкого ряда И-алкенильных производных феноксазинз и фенотиазина, а также 9-изопропенилкарбазола в одинаковых условиях исследована кинетика реакции кислотного гидролиза в сравнении с ранее полученными результатами для 9-алкенилкарбазолов. Лимитирующей стадией процесса является протонирование субстрата по р-углеродному атому (механизм А5Е2), что отличает М-гетарилэтилены от классических ена-минов. Среди И-винилпроизводных и транс-изомеров наибольшей гидролитической активностью обладают производные фенотиазина, а наименьшей - производные карбазола. Одинаковые заместители в различных положениях олефинового фрагмента молекулы увеличивают активность двойной связи в ряду цис-, транс-, гаи-. Установлено, что в результате гидролиза 9-(2-ацилоксивинил)карбазолов в присутствии соляной кислоты образуется карбазол, а кислотный гидролиз 9-(2-ацето1ссипропенил)карбазола приводит к 9-карбазолилацетону. Направление протонирования олефиновой связи согласуется с расчетными значениями электронной плотности на атомах Са, Ср и объясняется различной глубиной сопряжения фрагментов молекул со связью С=С.

9. Взаимодействие 9-(2-ацетоксиалкенил)карбазолов с водой в присутствии щелочи приводит к ¡З-карбонилсодержащим Ы-замешенным кар-базолам. Образующийся 9-карбазолилуксусный альдегид в условиях реакции подвергается кротоновой конденсации до 2,4-ди-(9-карбазолил)-2-бутеналя, что расширяет препаративные возможности 9-(2-ацшюксиалкенил)карбазолов и позволяет использовать их для получения формнлзамещенных 9-алкенилкарбазолов.

10. Впервые исследована реакция [1+2]-циклоприсоединения дихлоркар-оена к 10-пропенилфеноксазинам в условиях межфазного катализа. Получены неизвестные ранее геиг-дихлорциклопропановые производные фе-иоксазина. Благодаря большому различию в реакционной способности ■/г/с-Ю-пропенилфеноксазина и /лрянс-Ю-пропенилфеноксазина по отно-лешпо к дихлоркарбену, для неразделяющейся смеси этих изомеров было зроведено селективное дихлорциклопропанирование только транс-«омера. Показано, что присоединение дихлоркарбена происходит сте-эеоспецифично.

11. Всесторонне изучено влияние строения Ы-гетарилэтиленов на их активность в реакции дихлорциклопропанирования. Показано, что при ог-:утствии гем- и г/г/оалкильных заместителей активность соединений по >тношению к дихлоркарбену определяется электронными факторами и 'мепьшается в ряду 10-винилфенотиазин > 10-винилфеноксазин > 9-ишилкарбазол. Введение цис- или ге.м-заместитсля искажает геометрию шлекулы и делает стерические факторы в реакции дихлорциклопропани-ювания доминирующими. Активность алкеннлфепоксазинов уменьшается

в ряду 10-винилфеноксазин > г/ис-Ю-пропенилфсноксазин > 10 изопропенилфеноксазин.

12. Обработкой гам-дихлорциклопропановых производных 9 винилкарбазола, 10-винилфеноксазина и 10-винилфенотиазина в систем! спирт - i-BuOK - ДМСО получен новый ряд соединений: а алкоксипропаргилзамещенные карбазола, фенотиазина и феноксазина, чт< демонстрирует перспективность использования указанных дихлорцикло пропанов в качестве синтонов.

13. Установлено, что г/ыс-Ю-пропенилфенотиазин в этилацетате в при сутствии BF3'OEt2 образует димер: 2-метил-1-этил-3-(10-фенотиазинил) 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-к,1]фенотиазин. Отщепление фенотиазина о-димера приводит к 2-метил-1-этил-Ш-пиридо[3,2,1-к,1]фенотиазину. Kai диыер, так и продукт отщепления фенотиазина обладают свойствами ста билизаторов полиолефинов и повышают термоокислительную стабиль ность смазочных масел.

14. По реакции катионной" полимеризации в этилацетате под действиен BF3OEt2 синтезирован олигомер I О-пропенилфеноксазина, обладающш пленкообразующими свойствами. Олигомеризация сопровождается про цессом циклизации димерного растущего катиона с образованием 2 метил-1-этил-1Н-пиридо[3,2,1-к,1]фепоксазина. Показано, что продукть совместной олигомеризации цис-10-пропенилфенотиазина и 9 винилкарбазола обладают лучшими электрофотографическими характери стиками при инжекционной сенсибилизации, чем поли-9-винилкарбазол.

15. Разработан принципиально новый подход к установлению количе ственных соотношений между структурой органических соединений и ш биологической активностью - метод фронтальных многоугольников. Про ведено всестороннее тестирование метода на примере триазпнов Бейкера -ингибиторов дигидрофолатредуктазы и карбамидсодержащих веществ обладающих ферментиндуцирующим действием. Показаны преимуществ; метода ФМ в сравнении с другими известными подходами. В ряду произ водных фенотиазина и структурно разнообразных карбамидсодержащиз соединений найдена общая взаимосвязь противосудорожной активности со структурой, пригодная для скрининга антиконвульсантов.

16. Впервые изучено комплексообразование феноксазина, 10 аллилфеноксазина, цис-\О-пропенилфеноксазина и некоторых аминов < микросомальным цитохромом Р-450 печени. Показано, что производньк феноксазина обладают высоким сродством к цитохрому Р-450 и перепек тивны в плане использования их для регулирования антитоксическо! функции печени.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНОЙ МАТЕРИАЛ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хлебников А.И., Анфиногенов В.А., Смирнова Е.Р. Синтез и реакционная способность С=С связи 10-алкенилфеноксазинов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85-лстию Х'ГФ. Томский политехнич. нн-т. - Томск, 1985. - С.101-103. Деп. в ОНИИТ-ЭХИМе, г.Черкассы, № 60-хп.

2. Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Филимонов В".Д., Соколова И.В. Синтез, электронное строение и реакционная способность г/г/с- и трансизомеров 10-пропенил- и 10-(2-фенилвинил)феноксазинов // IV Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Тез. докл. - Новосибирск, 1987. - С.208.

3. Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Филимонов В.Д., Огородников В.Д. N-Гетарилэтилены. I. . Синтез и изомеризация 10-аллил- и 10-пропенилфеноксазинов // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - № 12. -С.1674-1678.

4. Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Малкова H.H., Напилкова O.A. N-Гетарилэтилены на основе карбазола, фенотиазина и феноксазина // Региональная конференция Сибири и Дальнего Востока " Перспективы развития малотоннажной химии". Тез. докл. - Красноярск, 1989. - С.36.

5. A.c. 1505936 СССР. Способ получения 10-аллилфеноксазина /

B.А.Анфиногенов, Л.И.Хлебников. — Опубл. не подлежит.

6. Хлебников А.И., Анфиногенов В.А., Филимонов В .Д. Одностадийный синтез 10-пропенилфеноксазина // Изв. вузов. Химия и хим. технол. -1990. -Т.ЗЗ, Вып.6. - С.96-99.

7. Хлебников А.И., Анфиногенов В. А., Рыбальченко Т. А., Филимонов В. Д. N-Гетарилэтилены. IX. Исследование донорных свойств N-алкенильных производных феноксазина и фенотиазина методом электронной спектроскопии комплексов с переносом заряда // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 1996. - Т.39, Вып. 1-2. - С.31-35.

8. Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Зуйкова С.А. Ацилирование 9-(2-гидрокси-1-метоксиалкил)карбазолов и синтез 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов//Ж. орган, химии. - 1999. - Г.35, Вып.8. -

C. 1246-1251.

Анфиногенов В.А., Напилкова O.A., Снроткина Е.Е., Филимонов В.Д., Хлебников А.И. Стереохимия присоединения фенотиазина к фенилаце-тилсну. Структура и кинетика кислотного гидролиза цис- и транс-10-(2-фенилвинил)фенотиазинов // Материалы Менделеевской межвузовской конференции. - Томск, 1984. - С.111-113; Деп. в ОНИИТЭХИМ, г.Черкассы, № 1202хп-84Деп.

10.Анфииогенов В.Л., Напилкова O.A., Сироткика Е.Е., Филимонов В.Д., Хлебников А.И. 10-Алкенилфснотиазиньь 2. Синтез и механизм кислотного гидролиза цис- и транс- 10-(2-фенилвинил)фенотиазииов // Химия гетероцикл. сосдин. - 1986.-№ 10. - С.1420-1424.

11.Анфиногепов В.А., Хлебников А.И., Филимонов В.Д., Бородина JI.H. Синтез и механизм кислотного гидролиза ¡/ыс-10-(2-фенилвинил) фе-ноксазина // Изв. вузов. Химия и хим. тсхнол. - 1991. — Т.34, Вып.2. -С.38-43.

12.Букина Е., Захаренко С., Анфиногенов В.А., Хлебников А.И. Синтез феноксазина // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 50-летию Алтайского политехнического института. Тез. докл. -Барнаул, 1992.-С.23.

1 З.Хлебников А.И., Анфиногенов В.А., Москалев Н.В., Филимонов В.Д. N-Гетарилэтилены. VII. N-Алкенилирование карбазола, феноксазина и фенотиазина карбонильными соединениями // Ж. орган, химии. - 1993. -Т.29, Вып.9.-С.1891-1895.

М.Сироткина Е.Е., Анфиногенов В.А., Напилкова O.A., Филимонов В.Д., Хлебников А.И. Синтез и реакционная способность непредельных производных фенотиазина // Тез. XVI конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. - Рига, 1984. -С.235-236.

15.Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Филимонов В.Д. Теоретический конформационный анализ N-алкенилзамещенных карбазола, феноксазина и фенотиазина // VIII Всесоюзный симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Тез. докл. — Новосибирск, 1990. - 4.1. - С.111.

16.Хлебников А.И., Овсянников А.И., Анфиногенов В.А. Комплекс программ для теоретического конформационного анализа молекул // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 50-летию Алтайского политехнического института. Тез. докл. - Барнаул, 1992. -C.2I.

17.Filimonov V.D., Khlebnikov A.I., Volovodenko A.V. A theoretical investigation of polycarbons // Abstracts of the Second Russian-Korean International Symposium on Science and Technology (KORUS '98). -Tomsk, 1998. -P. 110.

18.Хлебников A.M., Пустовойтов A.B., Овсянников А.И. Комплекс программ для конформационного анализа с различными силовыми полями // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 1996. - Т.39, Вып. 4-5. - С.44-49.

19.Анфиногенов В.А., Хлебников А.И., Филимонов В.Д., Огородников В.Д. N-Гетарилэтилены. XIII. Конформационный анализ и спектры ЯМР ПС N-алкенильных производных карбазола, феноксазина и фенотиазина //Ж. орган, химии. - 1999. - Т.35, Вып.З. - С.481-488.

О.Анфиногенов В.А., Охтеменко H.H., Хлебников А.И., Филимонов В.Д. N-Гетарилэтилены. XII. Влияние заместителей у олефииовой связи и природы гетероцикла на реакционную способность М-алкенильпых производных феноксазина, фенотиазина и карбазола в кислотном гидролизе//Ж. орган, химии,- 1997. - Т.ЗЗ, Вып.7. - С. 1097-1102. 1 .Анфиногенов В.А., Напилкова O.A., Сироткина Е.Е., Филимонов В.Д., Хлебников А.И. 10-Алкенилфенотиазины. III. Кинетика и механизм кислотного гидролиза цис- и /л/ганс-изомеров 10-пропенилфенотиазина // Ж. орган, химии. - 1987. - Т.23, Выл.9. - С.2001-2003.

2.Хлебников А.И., Анфиногенов В.А., Филимонов В.Д., Соколова И.В. N-Гетарилэтилены. II. Влияние природы гетероцикла на реакционную способность цис- и OT/ja/ic-N-пропенилзамещенных феноксазина, фенотиазина и карбазола в кислотном гидролизе//Ж. орган, химии. - 1989. -Т.25, Вып.7.-С.1547-1553.

3.Анфиногенов В.А., Малкова H.H., Напилкова O.A., Хлебников А.И., Иванкова В.II Синтез и реакционная способность олефинов с гетероциклическими заместителями в реакциях гидратации и электрофильного окисления // Всесоюзная конференция "Химия непредельных соединений", посвященная памяти А.М.Бутлерова. Тез. докл. - Казань, 1986. -Ч.2.-С.44.

4.Хлебников А.И., Анфиногенов В.А. Механизм кислотного гидролиза 10-алкенилфеноксазинов // II краевая научно-практическая конференция "Физико-химические методы контроля и исследования новых химических материалов и процессов". Тез. докл. - Барнаул, 1986. - С.67.

5.Анфиногенов В.А., Домина Н.Г., Журавков СЛ., Напилкова O.A., Хлебников А.И. N-Гетарилэтилены на основе фенотиазина и феноксазина в качестве удобных синтонов для синтеза новых гетероциклических соединений // Труды Алтайского государственного технического университета им. И.И.Ползунова. - Барнаул, 1995. - Вып.4. - С.4-15.

6.Сироткииа Е.Е., Анфиногенов В.А., Напилкова O.A., Хлебников А.И. Синтез олигомеров на основе фенотиазина, феноксазина и карбазола // Вторая конференция "Материалы Сибири". Тез. докл. - Ьарнаул, 1998. -С.163-164.

7.Анфиногенов В.А., Охтеменко И.Н., Хлебников А.И. N-Гетэрнлэтилены. XIV. Дихлорциклопропаннрование 10-пропенилфеноксазинов. Влияние структуры субстратов на реакционную способность по отношению к дихлоркарбену // Ж. орган, химии. - 1999. -Т.35, Вып. 10.- С. 1574—1577.

8.Хлебников А.И., Овсянников А.И., Анфиногенов В.А. Конформацион-ное исследование трео- и эритро- диастереомеров 9-(1-метокси-2-падроксипропил) карбазола // Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 50-летию Алтайского политехнического института. Тез. докл. - Барнаул, 1992. - С.20.

29.Анфпногеиов В.А., Зуйкова С.А., Хлебников А.И. Кинетика и механизм кислотного гидролиза диастереомеров 9-(1-метоксн-2-гидроксипропил)карбазолов // Труды Алтайского государственного технического университета им. И.И.Ползунова. - Барнаул, 1995. - Вып.4. -С.23-29.

30.Анфиногенов В.А., Зуйкова С.А., Хлебников А.И., Огородников В.Д Ы-(а-Алкоксиалкил)амины. VI. Термодинамика изомеризации и кинетика кислотного гидролиза диастереомеров 9-(1-метокси-2-гидроксипропил)карбазола // Ж. орган, химии. - 1994. - Т.ЗО, Выи.З. -С.416-419.

ЗКАнфиногенов В.А., Напилкова O.A., Хлебников А.И., Горшкова В.К. Филимонов В.Д., Саратиков A.C. Исследование взаимосвязи структура -противосудорожная активность для некоторых производных фенотиа-зина // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференциг "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов". - Бийск, 1998. - 4.1. - С.46-49.

32.Анфиногенов В.А., Охтеменко И.Н., Хлебников А.И. Взаимодействие гелг-дихлорциклопропановых производных карбазола, фенотиазина i феноксазина со спиртами // Деп. в ВИНИТИ 16.08.99. - № 2666-В99.

33.Бакибаев A.A., Горшкова В.К., Тигнибидина Л.Г., Саратиков A.C., Пус-товойтов A.B., Хлебников А.И. Синтез и противосудорожная активность трициклических аналогов бензгидрилмочевины // Хим.-фарм журн. - 1995. -Т.29, № 5. - С.37-38.

34.Ахмеджанов P.P., Хлебников А.И., Набока О.И., Саратиков A.C., Ново жеева Т.П., Краснов К.А. Исследование фермент-субстратных комплек сов карбамидсодержащих 1етсроциклов с микросомальным цитохромо.\ Р-450 методом электронной спектроскопии // Хим.-фарм. журн. - 1999 - Т.ЗЗ, № 9. - С.38-40.

35.Ахмеджанов P.P., Хлебников А.И., Набока О.И., Саратиков A.C. Спектральное исследование фермент-субстратных комплексов производны> мочевины и дифенилмегана с цитохромом Р-450 микросом печени. -Хим.-фарм. журн. - 1998. -Т.32, № 12.-С.43-45.

36.Ахмеджанов P.P., Хлебников А.И., Набока О.И., Новожеева Т.П., Саратиков A.C. Фермент-субстратные комплексы производных дифенила с микросомальным цитохромом Р-450. Электронные спектры и константь диссоциации. - Хим.-фарм. журн. - 1999. - Т.ЗЗ, № 3. - С.51-53.

37.Ахмеджанов P.P., Набока О.И., Шилов В.В., Хлебников А.И., Новожеева Т.П., Саратиков A.C. Спектральное исследование комплексов микро-сомалыюго цитохрома Р-450 печени с производными имидазола, бензо-триазола, феноксазина и дифениламина // Хим.-фарм. журн. - 2000. -Т.34, № 1. - С.38-42.

38.Саратиков A.C., Новожеева Т.П., Горшкова В.К., Ахмеджанов P.P., Капов Н.В., Бакибаев A.A., Хлебников А.И., Тигнибидина Л.Г. Синтетиче-

ские производные мочевины как основа создания новых фармакологических средств // 3-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 16-20 апреля 1996. Тез. докл. - М., 1996. - С.47.

39.Хлебников А.И., Набока О.И., Ахмеджанов P.P., Новожеева Т.П., Сара-тиков A.C. Количественные соотношения структура - активность для индукторов цитохрома Р-450 фенобарбиталового типа // Хим.-фарм. журн,- 1998.-Т.32,№ 7.-С.35-41.

40.Хлебников А.И. Метод фронтальных многоугольников: новый подход к анализу взаимосвязи структура - биологическая активность // Хим.-фарм. журн,-1994,-Т.28,№ 11.-С.32-35.

41.Хлебников А.И., Пустовойтов A.B., Бакибаев A.A., Ахмеджанов P.P., Новожеева Т. П., Саратиков А. С. Применение метода фронтальных многоугольников к анализу взаимосвязи структура - активность для производных мочевины - индукторов цитохрома Р-450 печени // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т.29, № 7. - С.24-29.

42.Хлебников А.И. Алгоритм установления локального подобия молекул // Журн. структур, химии. - 1995. - Т.36. - С.1083-1087.

43.Хлебников А.И. Метод фронтальных многоугольников для конформа-ционно нежестких молекул. Взаимосвязь структура - активность в ряду триазинов Бейкера - ингибиторов дигидрофолатредуктазы // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т.31, № 3. - С.41 -48.

44.Хлебников А.И., Набока О.И. Новый подход к изучению взаимосвязи структура - биологическая активность и его применение к производным мочевины - индукторам монооксигеназной системы печени // В сб.: Успехи химии в создании новых биологически активных соединений-Томск: 1Ш1, 1998.-С. 163-179.

45.Хлебников А.И. Алгоритм оптимального построения химических структур из молекулярных фрагментов // Журн. структур, химии. - 1998. - Т.39, № 4. - С.698-707.

46.Саратиков A.C., Новожеева Т.П., Ахмеджанов P.P., Хлебников А.И., Канов Е.В. Новые ферментиндуцирующие средства - индукторы фенобарбиталового типа среди карбамидсодержащих соединений II Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Тезисы I Съезда Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 9-13 октября 1995).-Москва, 1995.-С.376.

47.Хлебников А.И., Бакибаев A.A., Ахмеджанов P.P., Новожеева Т.П., Саратиков A.C. Количественные соотношения структура-активность в ряду производных мочевины — индукторов цитохрома Р-450 печени. Анализ модифицированным методом фронтальных многоугольников // Хим.-фарм. журн. - 1997. -Т.31, № 6. - С.44-48.

48.KhIebnikov A.I., Naboka O.I., Akhmedzhanov R.R., Novozheeva T.P., Bakibacv A.A., Yagovkin A.Yu., Saratikov A.S. A QSAR Study and

32 ^ : 6 M R

Molecular Design of Carbamide-Containing Cytochrome P450 Inductors // FASEB Journal. - 1997. - Vol. 11, No.9. - Page A836.

49.Набока О.И., Хлебников А.И., Ахмеджанов P.P. Количественные связи структура - активность в ряду субстратов цитохрома Р-450 И Математическое моделирование в естественных науках. Тез. докл. Всероссийской конф. молодых ученых. - Пермь: ПГТУ, 1998. — С.73.

ЗО.Хлебпиков А.И., Ахмеджанов P.P., Набока О.И., Новожеева Т.П., Сара-тиков А.С. Количественные соотношения структура - константа диссоциации для комплексов микросомапьного цитохрома Р-450 с некоторыми производными мочевины, дифенила, дифенилметана и карбамидсо-держащими гетероциклами // Хим.-фарм. журн. - 1999. - Т.ЗЗ, № 12. -С. 17-23.

Отпечатано в типографии АлтГТУ. Объем 1,86 п.л. Тираж 100 экз.