Синтез, строение и свойства ряда соединений, содержащих моно-, би- и трикарбоциклические структуры тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Методы получения ряда соединений, содержащих moho-, би- и трикарбоциклические структуры.

1.1.1 Методы получения производных адамантана.

1.1.2 Диеновый синтез как способ получения соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру.

1.1.3 Синтез соединений, содержащих монокарбоциклическую структуру.

1.2 Терапевтическая актуальность.

1.2.1 "Сходство с лидером " - современная концепция медицинской органической химии.

1.2.2 Примеры производных адамантана, используемых в качестве лекарственных препаратов.

1.2.3 Производные бициклогептена и бициклооктена - физиологически активные вещества.

1.2.4 Монокарбоциклические системы как лекарственные препараты широкого терапевтического действия.

1.3 Обобщение.

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Синтез, строение и свойства ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал.

2.1.1 Пресинтетическое исследование жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал.

2.1.2 Экспериментальные исследования: влияние условий проведения реакций на выход целевого продукта.

2.1.3 Моделирование реакции аминирования и-адамантилбензилбромида

• аминами различной основности и квантово-химические расчеты предложенных моделей.

2.2 Молекулярный дизайн, строение и свойства ряда соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру.

2.2.1 Пресинтетическое исследование соединений, содержащих бикарбоциклическую структуру.

2.2.2 Создание библиотеки структурных аналогов, содержащих бициклооктеновую структуру.

2.2.3 Строение структурных аналогов, содержащих бициклооктеновую

• структуру.

2.2.4 Способы модификация структурных аналогов, содержащих бикарбоциклический фрагмент.

2.3 Дизайн и свойства ряда полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфонильный, карбамидный и циклопропановый фрагменты.

2.3.1 Синтез 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)циклопропан-карбоновой кислоты.'.

2.3.2 Дескрипторный анализ 1-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил)-циклопропанкарбоновой кислоты и ее ациклических аналогов.

• 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Исходные вещества, растворители, катализаторы.

3.2 Методы аналитического контроля.

3.3 Методики получения, выделения и идентификации синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы

Одной из значительных проблем современного естествознания является направленный поиск новых биологически активных веществ с различным физиологическим действием. Очевидно, что эффективные решения этой проблемы возможны только при использовании всех современных знаний органической химии, биохимии, фармакологии и других наук.

Среди огромного разнообразия практически значимых направлений исследований в органической химии на протяжении многих лет не ослабевает внимание к изучению методов синтеза, строения и свойств соединений, содержащих различные карбоциклические структуры. Это внимание объясняется тем, что, во-первых, изучение соединений данного типа многократно приводило к успеху в целом ряде актуальных терапевтических направлений, к созданию эффективных препаратов, действующих на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, различных антиинфекционных, противоопухолевых и противовоспалительных агентов, модуляторов иммунного ответа и т.д. Во-вторых, очевидно, что использование карбоциклических соединений даёт неограниченные возможности варьирования их структурой - модификации размеров, количества циклов и их положения в системе, функционализа-ции циклической системы, введения различных биоактивных боеголовок, другие биоизостерные трансформации, приводящие к широкому разнообразию карбоциклических соединений и к переходу к новым классам активных веществ. В связи с этим, актуальной задачей современной медицинской органической химии является изучение закономерностей оригинальных методов органического синтеза с целью расширения существующего разнообразия карбоциклических хемотипов, пригодных для исследований в фармакологии и агрохимии, их оптимизации и определения профиля потенциальной биологической активности синтезируемых веществ.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К. Д. Ушинского по теме "Разработка методов мультистадий-ного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований" и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием "Контакт-Сервис", г. Долгопрудный, Московской обл. (2000-2002 г.), с химической компанией "Chemical Diversity Labs Inc.", Сан-Диего, США (2003 г.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на 2003-2004 годы" в рамках проекта "Теоретические основы получения функционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения" (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова).

Цели работы

1. Разработка методов синтеза и изучение строения ряда сложных органических соединений, содержащих моно-, ди- и трикарбоциклические структуры в сочетании с широким разнообразием других фрагментов и с наличием активной функциональной группы.

2. Модификация синтезированных карбоциклических соединений, содержащих активные функциональные группы, путём генерирования библиотек структурных аналогов методами комбинаторного синтеза.

3. Описание закономерностей строения синтезированных соединений.

4. Расчёт основных молекулярных дескрипторов для всех синтезированных соединений и анализ их фармакокинетических характеристик на соответствие требованиям, предъявляемым к химическим соединениям на стадии тестирования их биологической активности.

Научная новизна и практическая значимость работы

Предложен новый метод синтеза ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал.

С использованием квантово-химических расчётов и экспериментальных данных изучены закономерности протекания реакции и-адамантил-бензилбромида с 1^-нуклеофилами.

Показан подход к дизайну структур, содержащих одновременно би-циклооктеновый и имидный фрагменты и к их оптимизации, результатом которой явилось получение аналогов, обладающих высокой липофильностью, не характерной для большинства имидных производных.

Впервые предложен универсальный метод синтеза полифункциональных соединений, содержащих гетероциклический, сульфо- и циклоалкановый фрагменты с широкими возможностями функционализации по активной карбонильной группе.

Синтезировано и идентифицировано методом ЯМР !Н 87 новых, ранее не описанных в литературе соединений. Для всех синтезированных соединений проведён анализ наиболее существенных молекулярных дескрипторов, что позволило составить прогноз их потенциального фармакокинетического профиля.

Публикации и апробация работы

По теме работы опубликовано 3 статьи в научных журналах и 7 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях. Результаты работы были доложены на V Международной конференции "Наукоемкие химические технологии-98", Ярославль, 1998 г.; Конференции молодых ученых ЯГПУ, Ярославль, 1998 г.; Региональной научно-технической конференции, посвященной 55-летию Ярославского государственного технического университета, Ярославль, 1999 г.; Юбилейной научной конференции, посвященной 30-летию ЯрГУ - Актульные проблемы естественных и гуманитарных наук на пороге XXI века, 2000 г.; Молодежной научной школы по органической химии, Екатеринбург, 2-5 мая 2000 г.; 4-ом Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Органическая химия - Упадок или возрождение?", 5-7 июля 2003 г.; 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 14-17 октября 2003 г.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтез ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал.

2. Закономерности реакции нуклеофильного замещения п-адамантилбензилбромида с И-нуклеофилами.

3. Синтез ряда имидокислот и их амидных производных, содержащих бициклические структуры.

4. Синтез (гетерилсульфонил)циклоалканкарбоновых кислот, включающий стадию циклоалкилирования метиленовой группы, активированной соседними сульфонильной и сложноэфирной группами.

5. Описание строения и свойств синтезированных карбоцикличе-ских соединений с использованием дескрипторного анализа с целью выявления соединений с наиболее благоприятными фармакокинетическими характеристиками, удовлетворяющими требованиям концепции "сходство с лидерами".

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа изложена на 138 страницах, включает 25 схем, 26 рисунка и 7 таблиц. Список литературы включает 117 источников.

выводы

1. Разработана схема синтеза ряда жирноароматических вторичных и третичных аминов, содержащих адамантильный радикал, путем последовательного проведения реакции каталитического алкилирования толуола 1-бромадамантаном, радикального бромирования боковой цепи я-адаман-тилтолуола и аминирования я-адамантилбензилбромида различными N-нуклеофилами.

2. На основании экспериментальных данных и квантово-химических методов расчетов установлено своеобразие влияния адамантильного радикала в реакциях нуклеофильного замещения я-адамантилбензилбромида с N-нуклеофилами. При взаимодействии с аминами высокой основности субстрат ведет себя аналогично алкилзамещенным бензилгалогенидам, реакция протекает по механизму Sn2. Взаимодействие с аминами средней и низкой основности осуществляется при использовании карбоната щелочного металла, роль которого заключается как в образовании карбока-тиона-субстрата, так и в депротонировании реагента. При этом реакция протекает по пограничному механизму.

3. Разработана схема синтеза и определены наиболее эффективные условия получения ряда имидокислот и их амидных производных, содержащих бициклическую структуру.

4. Разработан общий подход к синтезу (гетерилсульфонил)циклоалканкарбо-новых кислот, включающий стадию циклоалкилирования метиленовой группы в условиях межфазного катализа.

5. На основании результатов дескрипторного анализа и оценки способности преодоления гемато-энцефалического барьера, синтезированные в рамках настоящей работы соединения, содержащие moho-, би- и трикарбоцикли-ческие структуры, могут быть рекомендованы для биологических испытаний, как вещества с благоприятными фармококинетическими характеристиками, удовлетворяющие большинству требований концепции "сходство с соединениями-лидерами".

1. Топурия Э.Н. // Сообщ. АН ГССР. 1977. Т. 85, № 2. С. 363-365; РЖХим. 1977. 16П297.

2. Багрий Е.И. Адамантаны получения, свойства, применение. М.: Наука, 1989.-264 с.

3. Багрий Е.И., Амосова Е.И., Санин П.И. // Нефтехимия. 1971. Т. 11, № 5. С. 639-647.

4. Якубсон З.В., Арефьев O.A., Петров Ал.А. // Нефтехимия. 1971. Т. 13, №3. С. 345-351.

5. Arpino Р., Schmitter J.M., Selves J.L. // Rev. Inst. fr. petrol. 1978. Vol. 33, № 3. P. 467-483; РЖХим. 1978. 24Г290.

6. Schleyer P.R. // J. Amer. Chem. Soc. 1957. Vol. 79, № 12. P. 3292.

7. Берман C.C., Денисов Ю.В., Мураховская A.C. и др. // Нефтехимия. 1974. Т. 14, № 1. С. 3-8.

8. Пат. 3356751 США, МКИ2 С 07 С. Preparation of metyladamantane and dimethyladamantanes / A. Schneider//РЖХим. 1975. 116Н115П.

9. Schleyer P.R., Gleicher G.J., Cupas C.A. // J. Org. Chem. 1966. Vol. 32, № 6. P. 2014-2015.

10. Nomura M., Schleyer P.R., Arz A.A. // Ibid. 1967. Vol. 89, № 14. P. 36573659.

11. Stetter H., Scwarz M., Hirschorn A. // Chem. Ber. 1959. Bd. 92, № 7. S. 1629-1635.

12. Степанов Ф.Н., Баклан В.Ф. // Журн. общ. хим. 1964. Т. 34, № 2. С. 579584.

13. Rundel W. // Chem. Ber. 1966. Bd. 99. № 7. S.2707-2710.

14. Perking R., Bennett E., Bowering E., et all // Chem. Ind. 1980. №19. P. 790792.

15. Диколенко Е.И. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата химических наук, Киев, 1974. 22с.

16. Stetter H., Weber G., Wulf С. // Chem. Вег. 1964. Bd.97. №12. S.3488-3492.

17. Степанов Ф.Н., Даниленко Г.И., Диколенко Е.И., Новикова М.И. // Вест. Киевск. политехи, ин-та. Сер. Хим. машиностр. и технол., Вып. 6, 1969.

18. Пат. 3883603 США; РЖХим., 7 Н 245 П (1976).

19. Хардина И.А., Радченко С.С. В кн. Тез. докл. науч. конф. по химии органических полиэдранов. Волгоград, 1981, С. 64.

20. Козлов О.Ф., Новикова М.А., Филиппова М.И. . // Вест. Киевск. политехи. ин-та. Сер. хим. машиностр. и технол., Вып.15,1982.

21. Моисеев И.К., Дорошенко Р.И. // Журн. орг. хим, 1982. Т. 18, С. 12331237.

22. A.c. 1122658 СССР; РЖХим., 11 Н 208 П (1985).

23. Вассерман А. Реакция Дильса-Альдера М.: Мир, 1968. - 135 с.

24. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:Химия. -1968. с.

25. Grummitt О., Christoph F.J. // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. № 9. P. 3479-3486.

26. Alder K., Stein G. // Ann. 1933. Bd. 78, S. 247-248.

27. Allen C.F.H., Eliot C.G., Bell A. // Can. J. Res. 1939. 17B. S. 75.

28. Backer H.J. // Ree. Trav. Chim. 1939. Bd. 58. S. 643-647.

29. Backer H.J., Strating J. // Ree. Trav. Chim. 1937. Bd. 56. S. 1069-1073.

30. Alder K., Windemuth E. // Ber. 1938. Bd. 71, S. 1939-1942.

31. Nudenberg W., Butz L.W. // J. Am. Chem. Soc. 1944. Vol. 66. № 2. P. 307317.

32. StaundingerH. //Ann. 1928. Bd. 73, S. 467-470.

33. Alder K., Stein G. // Ber. 1934. Bd. 67, S. 613-625.

34. Prill E.A. // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 62. № 1. P. 62-70.

35. Diels O., Koch W., Frost H.//Ber. 1938. Bd. 71, S. 1163-1167.

36. Bailey W., Lawson W.B. II J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. № 7. P. 14441450.

37. Windaus A., Luttringhaus A. // Ber. 1931. Bd. 64, S. 850-855.

38. Alder K., Rickert H.F. // Ber. 1937. Bd. 70, S. 1364-1366.

39. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. Издание 4-е. М.: Химия, 1991.-448 с.

40. Клетцель М.С. Органические реакции. Т. 4-й. М.:ИЛ, 1951.

41. Alder К. New methods of Preparative Organic Chemistry. New York, 1948. P. 381.

42. Alder K., Stein G. // Angew Chem. 1937. Vol. 50. P. 510-513.

43. Alder K., Stein G. // Angew Chem. 1934. Vol. 47. P. 837-841.

44. Ингольд K.K. Механизмы реакций и строение органических соединений. М.: Ил, 1959. - 430 с.

45. Новиков С.С., Швехгеймер Г.А., Дудинская А.А. // Успехи химии. 1960. Т. 29. С. 187-200.

46. Кузнецова Т.С. Циклопропаны с гем. карбофункциональными заместителями. Методы получения, свойства и синтетическое применение: Дис. . д-ра хим.наук. М., 1991. - 359 с.

47. Royals Е.Е.Advanced Organic Chemistry. New Jersey: Prentice-Hall, 1954.

48. Whitesides G.M. and Gutowski F.D. IIJ. Org. Chem. 1976, Vol. 41, № 6. P. 2882-286.

49. Ruzicka L., Stoll M. and Schinz H. //Helv. Chim. Acta. 1926. Bd. 9, S. 249153.

50. Sicher J. // Prog. Stereochem. 1962. Vol. 3, P. 202-203.

51. Bloomfield J J., Owsley D.C. and Nelke J.M. // Org. Reaction. 1976. Vol. 23, P. 259-264.

52. Simmons H.E. and Smith R.D. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. № 7. P. 5323-5328.

53. Kirmse W. Carbene Chemistry. Academic, New York. 1971.

54. Зефиров Н.С., Кузнецова Т.С., Будыка М.И., Козьмин А.С. // Ж. орг. хим. 1978. Т. 14. Вып. 9, С.200-208.

55. Зефиров Н.С., Кузнецова Т.С., Будыка М.И., Козьмин А.С. // Ж. орг. хим. 1979. Т.15. Вып. 9, С.1779-1780.

56. Гала С., Кураш М., Ланда С. // Нефтехимия. Т. 6. № 1. С. 3-8.

57. Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., etc. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. P. 1308-1315.

58. Rishton G.M. // Drug Disc. Today. 2003. Vol. 8. N. 2. P. 86-96.

59. Gudermann Т., Nurnberg В., Schultz G. // J. Mol. Med. 1995. Vol. 73. P. 51-63.

60. Drews V. // Science. 2000. 287. P. 1960-1964.

61. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. // J. Adv. Drug Delivery Rev. 1997. Vol. 23. P. 3-25.

62. Eustache J., Bernardon J.-M., Shroot, B. (CIRD Galderma) / Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compsns. US 5173289 .

63. Serradell M.N., Castacer J., Robinson C.P. "Rimantadine Hydrochloride". // J. Drugs of the Future. 1984. V. 9. № 9. P. 660-664.

64. Abou-Gharbia M.A. et al. "Synthesis and SAR of adatanserin: Novel ada-mantyl aryl- and heteroarylpiperazines with dual serotonin 5-HT1A and activity as potential anxiolytic and antidepressant agents. " // J Med Chem. 1999. Vol. 42. P. 5077-5079.

65. Kraus G.A. (Iowa State University) "Method for the synthesis of adaman-tane amines". US 5599998.

66. Maffrand, J.P., Gully D., Boigegrain R., Soubrie P., Kitabgi P., Rostene W., Le Fur G. "Neurotensin receptor agonists and antagonists. " // J. Drugs of the Future. 1993. V. 18. № 12. P. 1137-39.

67. Yiotakis A. et al. "Protection of the hydroxyphosphinyl function of phosphinic dipeptides by adamantyl. Application to the solid-phase synthesis of phosphinic peptides/7//J. Org. Chem. 1996. Vol. 61, № 19, P. 6601-6606.

68. Moe S.T., Smith D.L., Sheehan S.M. et all. //Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases." EP 1037878; JP 2001524468; WO 9926927 .

69. Oka M. et al. "Synthesis and anti-influenza virus activity of tricyclic compounds with a unique amine moiety".// Chem Pharm Bull. 2001. Vol. 49. № 4. P. 379-384.

70. Blancafort P., Serradell M.N., Hopkins S.J. et all. // J. Drugs of the Future. 1983. V. 8. №4. P. 310-314.

71. Narayanan V.L., Sausville E.A., Kaur G., Varma R.K. (US Department of Health & Human Services); Disubstd. lavendustin A analogs and pharmaceutical compsns. comprising the analogs. EP 1060160; WO 9943636

72. Prous J., Castacer J. //Drugs of the Future. 1988. V. 13. № 7. P. 613-615.

73. Silvestre J., Graul J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1998. V. 23. № 2. P. 161-164.

74. Jeppesen L.H., Andersen P.H., Hansen L.B. US Pat 5250538. 1993.

75. Drug Data Rep 1994. Vol. 16. № 4. P. 358-360.77. "Antidepressant-like activity of compounds with varying efficacy at 5-HT1A receptors". // Neuropharmacology. 1993. Vol. 32. № 4. P. 331-340.

76. Lee J.Y., Hancock A.A., Warner R.B., Bruñe M.E., Meyer M.D., DeBer-nardis J.F. "Cardiovascular activity of A-74283, a 5-hydroxytryptamine 1A agent, in the spontaneously hypertensive rat".// Pharmacology. 1998. Vol. 56. № 1. P. 17-29.

77. Drug Data Rep 1992. Vol. 14. № 3. P. 192-195.'

78. Danswan G.W., Ramm P.J., Matharu S., Taylor J.B. "hepatoprotective agents. II. Maleopimaridyl morpholides. Arzneim-Forsch". // Drug Res. 1976. V. 26. № 12. P. 2190-92.

79. Castacer J., Prous J., Mealy N. // J. Drugs of the Future. 1994. V. 19, № 11, P. 1011-14.

80. Robinson C.P. "MUROCTASIN." // J. Drugs of the Future. 1989. V. 14. № 5. P. 432-35.

81. Sakai K., Amemiya S., Kojima K. "A novel synthesis (±)-carbacyclin." // Chem Pharm Bull. 1984. V. 32. № 4. P. 1349-54.

82. Pfister J.R. et al. "Synthesis and biological evaluation of the enantiomers of the potent and selective Al-adenosine antagonist 1, 3-dipropyl-8-2-(5,6-epoxynorbonyl).xanthine". // J Med Chem. 1997. V. 40. № 12. P. 1773-1776.

83. Seidel D., Conrad M., Brehmer P., Mohrs K., Petersen U. "Synthesis of car-bon-14 labelled moxifloxacin hydrochloride. " // J Label Compd Radio-pharm. 2000. V. 43. № 8. P. 795-797.

84. Prous J., Castacer J. // J. Drugs of the Future. 1993. V.18. № 3. P. 203-6.

85. Buckett W.R., Harris P.J. "SIBUTRAMINE HYDROCHLORIDE. " // J. Drugs of the Future. 1988. V. 13. № 8. P. 736-40.

86. Briley M. "Midalcipran Hydrochloride." // J. Drugs of the Future. 1986. V. 11. №1. P. 21-27.

87. Harris P.J., Heal D.J. (The Boots Company pic); "1-Arylcycloalkyl sulphides, sulphoxides and sulphones for the treatment of depression, anxiety and Parkinson's disease. " EP 0715620; JP 1996510222; US 5652271; WO 9426704.

88. Castacer J., Roberts P.J. "Nalbuphine." // J. Drugs of the Future. 1977. V. 2. №9. P. 613-17.

89. ConwayT.T., Monkovic I. // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 23. P. 7910-12.

90. Castacer J., Prous // J. Drugs of the Future. 1986. V. 11. № 6. P. 470-73.

91. Graul A., Rabasseda X., Castacer J. "Efavirenz".// J. Drugs of the Future. 1998. V. 23. №2. P. 133-38.

92. Hargrave K.D., Grozinger K.G., Proudfoot J.R. et al. "Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones."//J. Med. Chem. 1991. Vol. 34. № 7. P. 2231-41.

93. Brighty K.E. (Pfizer Inc.) "Azabicyclo quinolone and naphthyridone car-boxylic acids." US 5164402.

94. Heifetz C.L., Johnson J., Hagen S.E., Domagala J.M. "Synthesis and biological activity of 5-alkyl-l,7,8-trisubstituted-6-fluoroquinoline-3-carboxylic acids." // J. Med. Chem. 1991. Vol. 34. № 3. P. 1155.

95. Serradell M.N., Blancafort P., Castacer J., Hopkins S.J. "Carboplatin// // J. Drugs of the Future. 1983. V. 8. № 6.P. 489-94.

96. Aulenbacher P., Engel J., Hilgard P., Gbnther E., Voegeli R. "Lobaplatin."// J. Drugs of the Future. 1992. V. 17. № 10. P. 883-88.

97. Aulenbacher P., Engel J., Hilgard P. Et all. // Lobaplatin. Drugs Fut 1992. V. 17. № 10. P. 883-885.

98. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической химии. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1965. - 470 с.

99. Elder J.S., Mann J., Walsh E.B. // Tetrahedron. 1985. Vol. 41. № 15. P. 3117-3225.

100. Граник В.Г. Лекарства. M.: Вузовская книга. 2001. 407 с.

101. Abou-Gharbia М., Moyer J.A., Haskins J.T. // Drugs of the Future. 1989. V. 14. № 5. P. 442-444.

102. Abou-Gharbia M. // J. Med. Chem. 1988. V. 31, P. 1382-1389.

103. Prous J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1988. V. 13. № 7. P. 613-615.

104. Silvestre J., Graul J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1998. V. 23. № 2. P. 161-164.

105. Lee J.Y., Hancock A.A., Warner R.B. // Pharmacology. 1998. V. 56. № 1. P. 17-29.

106. Ishizumi K., Kojima A., Antoku F. // Chem. Pharm. Bull. 1991. V. 39. № 9. P. 2288-2293.

107. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. 384с.

108. Cantin A.M., Woods D.E., Maiti S.N. // Drugs of the Future. 1998. V. 023. № 06. P. 635-643.

109. Unterhalt B. Drugs of the Future. 1980. V 5. № 1. P. 27-34.

110. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. 420.

111. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Мир, 1971. в 2-х томах.

112. Органикум. Практикум по органической химии. II том. Пер. с нем. / под ред. Потапова В.М., Пономарева С.В. М.: Мир. 1979.443.

113. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия. 1974. 407.

114. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541.