Синтез структурных аналогов гидрированных 1,4-бенздиазепинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АВЕРЬЯНОВА ЕЛЕНА ВИТАЛЬЕВНА

СИНТЕЗ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ ГИДРИРОВАННЫХ 1,4-БЕНЗДИАЗЕПИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Барнаул 2006

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Бийского технологического института (филиала) Алтайского государственного технического университета им. И.И. Ползунова

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

кандидат химических наук, доцент

Севодин Валерий Павлович

доктор химических наук, профессор

Гареев Гегель Амирович

кандидат химических наук, доцент

Сиянко Петр Иванович

Ведущая организация: Институт проблем химико-энергетических технологий СО РАН, г. Бийск

Защита состоится 27 октября 2006 года в 12.00 часов в ауд. № 304 на заседании диссертационного совета К 212.004.06 в Алтайском государственном техническом университете им. И.И. Ползунова по адресу: 656038, г. Барнаул, пер. Некрасова 64 (химический корпус).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного технического университета им. И.И. Ползунова.

Автореферат разослан « 27 » сентября 2006 года

Учёный секретарь диссертационного совета к.х.н., доцент

Напилкова О.А.

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные 1,4-бенздиазепинов до настоящего времени занимают ведущее место, в первую очередь, среди транквилизирующих лекарственных средств. Структурной основой углеродного фрагмента молекулы бенздиазепинов служит, как правило, бензгидрильный, или, в более общем случае, диарилметиновый фрагмент. Вероятно, наличием такого фрагмента объясняется побочное транквилизирующее действие таких лекарственных средств, как димедрол, фенкарол, тавегил и др.

Для производных бенздиазепинов детально изучено влияние заместителей на их биологическую активность. Результатом такого планомерного изучения явилось создание лекарственных средств нового поколения, таких как флунитразепам, темазепам, флуразепам. В тоже время в литературе недостаточно представлены работы по синтезу в ряду гидрированных производных 1,4-бенздиазепинов, а также их нециклических аналогов.

В этой связи поиск общих препаративных методов синтеза подобных структур является актуальной задачей, так как открывает новые пути для целенаправленного поиска соединений 1,4-бенздиазепинового ряда с ценными практическими свойствами.

Целью работы является разработка простых препаративных методов получения гидрированных бенздиазепинов, а также их циклических и нециклических аналогов.

Для достижения поставленной цели решались следующие

задачи:

— синтез на основе доступного 2-хлор-5-нитробензофенона бензгидрильных производных аминов;

— синтез бензоксазинов с последующим их аминированием до диалкиламинобензгидрилов;

— синтез моноарилированных бифункциональных аминов;

— разработка на основе водного раствора этилендиамина способа получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина — исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а также ключевого промежуточного продукта в синтезе нитразепама.

— синтез Ы-алкилированных и М-ацилированных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Научная новизна:

— изучено поведение производных 2-амино-5-нитробензофенона в реакциях восстановления;

— впервые показана возможность окислительного деалкилирования N-алкилзамещенных 2-амино-5-нитробензофенонов;

— разработан новый одностадийный метод синтеза фенилбензоксазинов;

— на примере синтеза 2-амино-5-нитробензгидрилморфолина показана принципиальная возможность получения диалкиламинобензгидрилов при аминировании фенилбензоксазинов;

— разработан простой способ получения N-алкил- и N-ацилзамещенных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза Ы-моно-(2-замещенных-4-нитрофенил)пиперазинов, который позволяет получать нециклические аналоги 1,4-бенздиазепинов.

Предложен простой способ получения диалкиламинобензгидрилов, дающий возможность получать подобные соединения из фенилбензоксазинов в одну стадию с удовлетворительным выходом.

Показана возможность замены безводного этилендиамина на его 70%-ный раствор в процессе получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - промежуточного продукта в синтезе нитразепама и гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Разработан общий метод синтеза 1-ацил- и 4-алкилзамещенных 1,4-бенздиазепинов, среди которых могут быть найдены вещества, обладающие биологической активностью.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработка подходов к синтезу орото-диалкиламино-5-нитробензофенонов и орото-диалкиламино-5-нитробензгидролов.

2. Синтез N-замещенных 2-аминобензгидриламинов и их циклических аналогов.

Апробация работы. Результаты работы представлены в докладах Всероссийских научно-практических конференций "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г. Бийск, 1997, 1998; Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий" г. Бийск, 1999; Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г. Бийск, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Наука-производство-технология-экология" г. Киров, 2006; IX международной научно-практической конференции "Химия — XXI век: новые технологии, новые продукты" г. Кемерово, 2006; VIII Международной научно-практической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" г. Пенза, 2006;

Международной научной конференции "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий" г. Томск, 2006.

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 11 работах, из них статей в изданиях, рекомендованных ВАК — 3.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и изложена на 129 страницах, включающих 15 таблиц, списка литературы из 134 наименований и приложения.

Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности.

2 КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении кратко сформулирована актуальность, цель, задачи исследования и научная новизна работы.

В первой главе представлено обобщение результатов исследований по методам синтеза и химическим свойствам 2-аминобензгидролов, 2-аминобензгидриламинов и тетрагидробенздиазе-пинов, выполненных как зарубежными, так и отечественными авторами.

Во второй главе представлены результаты собственных исследований, их обсуждение и анализ.

В третьей главе приведены характеристики используемых в работе веществ, описаны методики синтезов и исследования свойств бензгидрильных производных аминов и 1,4-бенздиазепинов.

В приложении приведены ИК-, УФ-, ЯМР-спектры синтезированных соединений.

3 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

3.1 Постановка задачи

Так как 1,4-бенздиазепины представляют собой конденсированные гетероциклические системы, состоящие из бензгидрильного фрагмента и 1,4-диазепинового ядра, присутствие в их молекуле иминной и аминной (а в случае бенздиазепин-2-онов амидной) связей позволяет предположить, что полученные в результате МГС2 и Ы4-С5 расчленения вещества (схема 3.1) могут оказаться перспективными в качестве исходных соединений для синтеза циклических и нециклических аналогов 1,4-бенздиазепинов.

в О с

Схема 3.1

3.2 Синтез ^замещённых 2-амино-5-нитробензофенонов

Для синтеза структур В, С, Б, Е, полученных в результате ретросинтетического анализа, в качестве исходного реагента был выбран 2-хлор-5-нитробензофенон, который является доступным соединением, и вступает в реакцию нуклеофильного замещения с первичными и вторичными аминами.

Синтез соединений ряда Ы-моно- и НМ-дизамещённых 2-амино-5-нитробензофенонов За-н осуществлен реакцией арилирования аминов согласно схеме 3.2.

1 2 а-н 3 а-и

Схема 3.2

Реакция арилирования проводилась в типичных для подобных превращений условиях: полярный растворитель, продолжительность реакции от 0,5 до 8 часов при температуре от 55 до 130 °С в зависимости от исходного амина. Высокие выходы полученных аминов хорошо согласуются с наличием в бензольном кольце электроноакцепторной нитрогруппы.

В результате реакции арилирования получены ТЧ-моно- и дизамещённые 2-амино-5-нитробензофеноны, выходы и температуры плавления которых, а также условия реакции (температура процесса — Т, продолжительность — т, растворитель) приведены в таблице 3.1.

Таблица 3.1 - Зависимость выхода Г^-замещенных 2-амино-5 нитробензофенонов от условий реакции арилирования аминов

3 т,°с Растворитель, выход, % Тпл., °С

а Н н 130 4 ЭГ 75 166-168

б СН3 СНз 60 0,5 ДМФА 100 133-134

в Н СНз 80 0,5 ДМФА 95 168-170

г Н С2н5 80 0,5 ДМФА 97 170-172

д Н о 90 4 дмсо 97 100-101

е Н РЬ 60 1 дмсо 83 145

ж н Вг 80 0,5 дмсо 94 117

3 н -^Н-РЬ сн3 90 0,5 дмсо 80 101-102

и н (СН2)2ОН 65 7 ИПС 78 126,5-127,5

к (СН2)2ОН (СН2)2ОН 65 8 ИПС 96 146,5-147

л -(СН2)2-0-(СН2)2- 55 4 ИПС 93 130-131

м -(СН2)2-МН-(СН2)2- 65 3 ИПС 90 141-142

н о II -СН£-С-0-(СН2)Г 100 8 ДМСО 90 118-120

Строение полученных соединений подтверждено спектральными методами. В ИК-спектрах синтезированных кетонов За-н в области 3200-3460 см"1 имеются полосы поглощения свободных и водородносвязанных групп N-£1, карбонильной группы при 1628-1640 см"1 и другие полосы, обычно регистрируемые для ароматических систем, подтверждающие структуру полученных соединений. В УФ-спектрах имеются три полосы поглощения: первая характеризует

бензольные кольца (202-205 нм), вторая — сопряженную с бензольным кольцом аминогруппу (226-258 нм), третья - нитрогруппу (360-388 нм).

Для Й-алкилзамещенных 2-амино-5-нитробензофенонов показана возможность удаления алкильной группы. Расщепление связи С-Ы проведено по реакции окислительного деалкилирования хромовым ангидридом в уксусной кислоте по схеме 3.3. Отмечено, что продуктами реакции являются карбонильные соединения и 2-амино-5-нитробензофенон, который оказался стабилен в условиях реакции и выделен из реакционной массы с выходом 75 %:

РЬ

За

где Я - бензил; а-фенилэтиламин; циклогексил;

А — бензальдегид; ацетофенон; адипиновая кислота.

Схема 3.3

Среди синтезированных ТЧ-замещенных орто-аминобензофенонов имеются как моно-, так и бифункциональные соединения — диэтаноламино-, морфолино-, пиперазинобензофеноны. Наибольшую сложность в реакциях нуклеофильного замещения представляют соединения, в структуру которых входит этилендиаминовый фрагмент, в частности пиперазин, который в условиях реакции дает продукты как моно-, так и бис-арилирования. Моноарилированные пиперазины являются нециклическими аналогами 1,4-бенздиазепина, но получить их известными способами не представляется возможным из-за наличия в молекуле пиперазина двух равноценных реакционных центров.

Нами показано, что для получения продукта моноарилирования (схема 3.4) целесообразно постепенно прибавлять кетон к раствору амина и установлено, что на соотношение продуктов реакции существенное влияние оказывают температура и выбор растворителя.

РЬ

н

3 жл,и

СЮ3 АсО

8

где 1, 3, 8: Я= -РЬ; 4, 6:11=-ОН; 5, 7:11= -ОСН3.

Схема 3.4

Строение продукта моноарилирования Зм подтверждено встречным синтезом, а именно, циклизацией 2-Ы",Н-(Р-галоген)диэтиламино-5-нитробензофенонов тозиламидом, с последующим удалением защитной группы в жестких условиях. (Схема 3.5).

Схема 3.5

По этой же методике продукты моноарилирования были получены для 2-хлор-5-нитробензойной кислоты и её метилового эфира. При арипировании пиперазина метиловым эфиром 2-хлор-5-нитробензойной кислоты можно было ожидать протекания конкурирующей реакции ацилирования. Для выяснения направления реакции были получены в качестве свидетелей замещенные М-бензоил-

и М.М'-дибензоилпиперазины в водно-ацетоновом буфере. Однако продукты реакции ацилирования при арилировании не обнаружены. Наличие в молекуле N,>1-дибензоилпиперазина атома хлора в орто-положении к карбонильной группе подтверждено реакцией аминирования диметиламином.

Таким образом, можно утверждать, что разработанный нами метод моноарилирования пиперазина является общим и достаточно простым.

Молекула пиперазина содержит в своей структуре этилендиаминовый фрагмент, однако, этилендиамин, имеющий первичные аминогруппы, в отличие от пиперазина, в условиях реакции арилирования, в зависимости от соотношения реагентов, дает различные соединения, согласно схемам 3.6 и 3.7. Так, в случае избытка этилендиамина образуется основание Шиффа 9, а при избытке кетона наблюдается арилирование этилендиамина по обеим аминогруппам:

+ 2

гр

гр

N Х-Ы

н н

10

Схема 3.6

При эквимолярном соотношении реагентов образуется продукт циклизации 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепин 11:

ын,

2р

Кроме того, показано, что при использовании в качестве растворителя этиленгликоля продуктом реакции аминирования по данным ТСХ является исключительно 11 в независимости от соотношения реагентов. В ходе работы установлено влияние соотношения реагентов на продолжительность реакции (т), выход и качество целевого продукта 11. Данные проведенных экспериментов представлены в таблице 3.2.

Таблица 3.2 — Зависимость выхода 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бегадиазепина от условий реакции

Соотношение реагентов ХНБФ: этилендиамин т, мин. Концентрация этилендиамина, % Выход, % Т пл., °С

1:5 240 70 63,3 205-208

1 :2 240 100 99,1 209-211

1 :2 120 100 97,1 209-211

1 : 1,2 240 100 90,6 211-211,5

1 : 1,5 180 100 99,5 - 207,5-209

1 : 1,5 90 70 91,8 201-206

1 : 1,5 120 70 96,8 205-207

На основании полученных результатов показана возможность замены безводного этилендиамина на коммерческий реактив, с содержанием основного вещества 70 %, при этом качество и выход получаемого продукта различаются несущественно.

3.3 Исследование закономерностей восстановления 1Ч-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов

Для получения функциональных производных по атому углерода карбонильной группы проведено восстановление № замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

Несмотря на легкость восстановления исходного 2-хлор-5-нитробензофенона изопропилатом алюминия в изопропиловом спирте по реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея, получить производные 2-амино-5-нитробензгидрола этим методом не удалось даже при большом избытке восстанавливающего агента, что связано со стереоэффектом заместителя в орто-положении к карбонильной группе и возможностью образования комплексов аминогруппы с солями алюминия.

Общим методом восстановления бензофенонов, содержащих в положении 5 бензольного кольца нитрогруппу, по-видимому, можно считать восстановление комплексными гидридами металлов, такими как боргидрид натрия. Преимуществом этого метода восстановления являются высокие выходы бензгидролов, протекание реакции в мягких условиях за непродолжительное время и селективность восстановления карбонильной группы. Реакцию проводили в изопропиловом спирте при температуре кипения растворителя в течение 3 часов.

Схема 3.8

Таким образом, был получен ряд замещенных бензгидролов, приведенных в таблице 3.3.

Таблица 3.3 — Некоторые характеристики синтезированных бензгидролов

12 Я, 112 Выход, % Тпл., °С V, см'1 (ОН)

а Н н количественный 116-117 3377

б СН3 СНз количественный 85-86 3472

к (СН2)2ОН (СН2)2ОН 73 119-120 3380

о (СН2)2С1 (СН2)2С1 65 94-96 —

л -(СН2)2-0-(СН2)2- количественный 116-117 3363

м -(СН2)2->Щ-(СН2)2- количественный 189-190 3406

В ИК-спектрах синтезированных бензгидролов 12 отсутствует полоса в области 1700 см"1, характерная для карбонильной группы, а в УФ-спектрах имеется две полосы поглощения, имеющие близкие значения длин волн.

При восстановлении карбонильной группы амино- и ацетамидобензофенона гидразингидратом по Кижнеру-Вольфу в жестких условиях происходит осмоление продуктов реакции, а в мягких условиях получены производные гидразона 13 и бензотриазоцина 14, соответственно, согласно схеме 3.9.

Схема 3.9

3.4 Синтез бензоксазинов

В ряде работ показана возможность получения орто-амино-бензгидриламинов восстановлением диарилметилиденаминов, полученных из о/шо-аминобензофенонов. Определенный практический интерес могут представлять о/тяо-аминобензгидрилдиалкиламины как средства, улучшающие мозговое кровообращение, антигистаминные препараты и др., однако, в литературе отсутствуют надежные способы их получения. Нами показано, что для синтеза диалкиламинобензгидрилов, являющихся структурными аналогами 1,4-бенздиазепинов, могут быть использованы в качестве исходных соединений бензоксазины.

Бензоксазины 15 получены из замещенных 2-амино-бензгидролов 12 двумя методами (см. схему 3.10): циклизацией фосгеном (метод А) и из трихлорацетамида 16 с последующей циклизацией в присутствии оснований (метод Б).

16

где X = N02 или С1

Оказалось, что второй метод не дает каких-либо преимуществ, так как выходы в пересчете на исходный бензгидрол различаются несущественно, кроме того, отмечена необходимость подбора растворителя на стадии циклизации по методу Б. Так, при замене заместителя в соединении 12 с электронодонорного хлора на электроноакцепторную нитрогруппу в метаноле происходит гидролиз амидной связи, а в присутствии этилового спирта образуется бензоксазин, что связано с различной основностью реагента в спиртах.

ИК-, УФ- и ЯМР-спектры бензоксазинов, полученных разными методами, идентичны.

Наличие в ордио-аминобензгидролах 12 гидроксильной и аминогруппы подтверждено реакцией конденсации с бензальдегидом, которая показана на примере 2-(Ы-а-фенилэтил)амино-5-нитробензгидрола Зз по схеме 3.11.

+ ,с-рь

КН Н

31

Схема 3.11

Исходя из структуры бензоксазинов и способности к расщеплению их гетероциклов, следует, что соединения этого класса могут вступать в реакции аминирования. Расщепление оксазинового цикла осуществлено путем аминирования морфолином в жестких условиях. Через 6 часов нагревания в диэтиленгликоле при 210 °С выделен 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин 17 с выходом 30 % по схеме 3.12:

Схема 3.12

Строение полученного соединения 18 подтверждено спектральными методами и данными элементного анализа.

3.5 М-Алкилирование и 1Ч-ацилирование 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина

Известно, что 1,4-бенздиазепины при кипячении с метилиодидом в ацетоне кватернизуются согласно схеме 3.13.

Х=-На1 Я=-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН2-СООС2Н3.

Схема 3.13

Этим методом получены соли 1,4-бенздиазепина 19, различающиеся характером заместителя И. у атома К4 диазепинового кольца. Существенное влияние на условия проведения реакции и выходы солей оказывает характер заместителя Я и степень чистоты растворителя. Так, отмечено, что соли образуются только в абсолютном ацетоне, присутствие «следовых» количеств воды приводит к их гидролизу. Показано, что хлорпроизводные алкилирующих агентов в реакцию не вступают, йодпроизводные реагируют с высоким выходом, а из бромпроизводных в реакцию вступил только бромистый аллил.

Для восстановления азометиновой связи полученных солей был выбран боргидрид натрия в изопропиловом спирте. В ходе проведенных экспериментов отмечено, что восстановление солей легко и с хорошими выходами проходит при добавлении к реакционной массе каталитических количеств воды. В вводно-спиртовых растворах, при концентрации изопропилового спирта 98 % и ниже, соли гидролизуются до 11, а в абсолютном спирте реакция не идет. В результате восстановления были получены 1,2,3,4-тетрагидробенздиазепины 20.

И^ВОз

В условиях реакции возможен гидролиз солей до 2-амино-5-нитробензофенонов. Для определения направления реакции проведен гидролиз соли 19 (11=СНз, Х=1). Отмечено, что щелочной гидролиз приводит к 11, а кислотный гидролиз возможен лишь в жестких условиях при длительном кипячении в концентрированной соляной кислоте с образованием 2-К(Ы'-метиламино)этиламино-5-нитро-бензофенона21:

,СН,

Схема 3.15

При ацилировании 1,4-бенздиазепина 11 по атому азота в положении 1 возможно протекание побочной реакции по атому азота в положении 4. Для предотвращения протекания побочной реакции атом И4 блокировали посредством иодметилирования. Однако получить амид 22 удалось лишь с выходом 35 % даже при четырехкратном избытке ацетилхлорида.

АсС1

О^СН3

02Ы" ^

РЬ 'сн3

20

сб Н,М(СН3)2 бензол

N. РЬ сн,

22

Схема 3.16

В случае отсутствия блокировки у N , при ацилировании был получен амид 23 с выходом 20 %, который при кватернизации с метилиодидом дает соль 24. Выход соли составил 9 %. При попытке восстановления соли предложенным методом была получена смесь четырех веществ, которая согласно данным ТСХ состоит из соли 24, 2-амино-5-нитробензофенона За, 7-нитро-1 -ацетил- 1,2-дигидро-3[Н]- 1,4-бенздиазепина 23 и неидентифицированного вещества.

С6Н5И(СН3)2

АсС1

02Ы

11

РЬ

23

РЬ

(СН3)2СО

СН31

о2ы

ЫаВН4

-X-

22

РЬ СН3

Схема 16

Таким образом, можно утверждать, что структурные аналоги 1,4-бенздиазепина и его производные являются интересными и перспективными исходными соединениями, которые могут быть использованы в различных направлениях органического синтеза.

Богатые возможности, связанные с наличием в их структуре, как минимум двух, реакционноспособных центров, обеспечивают подходы к получению многочисленных органических, в том числе и гетероциклических производных, представляющих интерес для последующего биологического изучения.

1. Синтезированы структурные аналоги 1,4-бенздиазепина: 2-пиперазино-5-нитробензгидрол, 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин, 2-К(Й-метиламино)этиламино-5-нитробензофенон, Ы-алкил- и И-ацил-производные гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

2. Изучены условия реакции восстановления Ы-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов; полученные Ы-замещенные 2-амино-5-нитробензгидролы, являются исходными соединениями в синтезе лекарственных препаратов, структурную основу которых составляет бензгидрильный фрагмент - оксатамид, циннаризин, нитразепам, клоназепам, мезапам и др.

3. Впервые показана возможность получения 2-амино-5-

нитробензофенона путем окислительного деалкилирования алкилированных2-амино-5-нитробензофенонов.

4. Разработан новый одностадийный метод синтеза бензоксазинов циклизацией 5-замещенных 2-аминобензгидролов с

ВЫВОДЫ

фосгеном, позволяющий получать целевые продукты как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в бензольном кольце.

5. Впервые синтезирован 2-амино-5-нитробензгидрилморфо-лин аминированием 4-фенил-6-нитро-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она в жестких условиях.

6. Разработан общий препаративный метод синтеза Ы-моно-(2-замещенных 4-нитрофенил)пиперазинов, позволяющий получать моноарилированные пиперазины без применения защитной группы у одного из атомов азота.

7. Показана возможность использования водного 70%-ного раствора этилендиамина для синтеза 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина — исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а также лекарственного препарата «Нитразепам».

8. Изучены условия реакций получения Ы4-алкил- и "Ы1-ацетил-2,3 -дигидро-7-нитро-5-фенил- 1Н-1,4-бенздиазепина, позволяющие синтезировать И-акил- и М-ацилдигидро-1,4-бенздиазепины, а также труднодоступные другими методами 2-Ы(ТЧ/-алкиламино)-этиламино-5-нитробензофеноны.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Севодин В.П. Постадийное исследование процесса производства 2-амино-5-нитробензофенона и его Ы-замещенных / В.П. Севодин, Р.Ю. Митрофанов, В.М. Буров, Е.В. Аверьянова // Материалы региональной научно-практической конференции «Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов». - Бийск, 1997. - С. 47-55.

2. Аверьянова Е.В. Окислительное дебензилирование 1Ч-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов / Е.В. Аверьянова, Р.Ю. Митрофанов, В.П. Севодин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов». — Ч. 1. - Бийск, 1998. - С. 21-23.

3. Аверьянова Е.В. Синтез К-замещенных пиперазинов / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин, Т.С. Мамутина // Материалы региональной научно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий». — Бийск, 2000.-С. 121-127.

4. Аверьянова Е.В. Способ получения К^-дизамещенных 2-амино-5-нитробензгидролов и их физико-химические характеристики / Е.В.

Аверьянова, В.П. Севодин, Т.А. Чучина // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья». -Бийск, 2001.-С. 87-89.

5. Аверьянова Е.В. Синтез 2-хлор-5-нитробензгидрилхлорида / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Наука - производство - технология -экология». - Киров, 2006. - Т. 3. - С. 187-188.

6. Аверьянова Е.В. Оптимизация условий синтеза феназепама / Е.В. Аверьянова, О.О. Писаренко, В.П. Севодин // Труды IX международной научно-практической конференции «Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты». - Кемерово, 2006. - С. 55-56.

7. Аверьянова Е.В. Синтез 2-пиперазино-5-нитробензгидрола / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин II Ползуновский вестник. - 2006. - Вып. 2,-4.2. -С. 4-6.

8. Аверьянова Е.В. Арилирование пиперазина 2-замещенными 4-хлорнитробензолами / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Известия ВУЗов. Химия и хим. технол. - 2006. - Т. 49. - Вып. 8. - С. 102-106.

9. Аверьянова Е.В. Ацилирование N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов // Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Новые химические технологии: производство и применение». - Пенза, 2006. - С. 3-5.

10. Аверьянова Е.В. Изучение условий кватернизации 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина / Е.В. Аверьянова, Е.М. Панова, В.П. Севодин // Материалы IV Международной научной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий». - Томск, 2006.—T. 1.-С. 185-186.

11. Аверьянова Е.В. Новый синтез бензгидриламинов / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Ж. орган, химии. - 2006. - Т.42. - № 9. -С. 1430-1431.

Подписано в печать 25.09.06 г. Формат 60x84 1/16 Печать —ризография. Усл.п.л. 1,39 Тираж 100 экз. Заказ 2006-77

Издательство Алтайского государственного технического университета, 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 46

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АМИНОБЕНЗГИДРОЛОВ, 2-АМИНОБЕНЗГИДРИЛАМИНОВ И ТЕТРАГИДРОБЕНЗДИАЗЕПИНОВ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Синтез и свойства 2-аминобензгидролов.

1.1.1 Восстановление 2-аминобензофенонов.

1.1.2 Орто-гидроксибензилирование N-замещенных анилинов.

1.1.3 Другие методы.

1.2 Синтез 2-аминобензгидриламинов.

1.2.1 Аминирование бензгидролов.

1.2.2 Восстановление иминов бензофенонов.

1.3 Восстановление 1,4-бенздиазепинов.

1.3.1 Электрохимическое восстановление.

1.4 Окисление 1,4-бенздиазепинов.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

2.2 Исследование некоторых закономерностей восстановления N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

2.3 Синтез бензоксазинов.

2.4 Алкилирование 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез 2-хлор-5-нитробензофенона.

3.2 Арилирование аминов 2-хлор-5-нитробензофеноном.

3.3 Окисление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

3.4 Восстановление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

3.5 Синтез производных мета-нитробензойной кислоты.

3.6 Синтез производных 2-пиперазино-5-нитробензофенона.

3.7 Синтез и аминирование бензоксазинов.

3.8 Ацилирование 5-замещенных 2-аминобензофенонов.

3.9 Синтез 1,4-бенздиазепинов циклизацией амидов.

3.10 Алкилирование 1,4-бенздиазепинов.

ВЫВОДЫ.

Бензгидрильные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия, таких как антигистаминные препараты, анальгетики, нейролептики, снотворные препараты, средства для лечения паркинсонизма и др. [1-12]. Частным случаем соединений, содержащих подобный фрагмент, являются транквилизаторы 1,4-бенздиазепинового ряда [13-16]. Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов, открытых в середине прошлого века [17] исследования в области синтеза различных производных этого класса получили широкое распространение в промышленно развитых странах, в том числе и в России.

Для производных бенздиазепинов детально изучено влияние заместителей на их биологическую активность [2, 14-16]. Результатом такого планомерного изучения явилось создание таких лекарственных средств, как флунитразепам, темазепам, флуразепам [18-20]. В тоже время недостаточно представлены работы по синтезу и изучению связи структура - биологическая активность в ряду гидрированных производных бенздиазепинов, а также их нециклических аналогов. Поэтому поиск новых и совершенствование известных методов синтеза перспективны, а создание новых структур, содержащих диарилметановый фрагмент актуально.

Так как 1,4-бенздиазепины представляют собой конденсированные гетероциклические системы, состоящие из бензгидгильного фрагмента и 1,4-диазепинового ядра [2,21-22], присутствие в их молекуле аминной (а в случае 1,4-бенздиазепинонов амидной) и иминной связи позволяет предположить, что полученные в результате Ni-C2 и N4-C5 расчленения вещества, могут оказаться перспективными в качестве исходных соединений в синтезе циклических и нециклических аналогов 1,4-бенздиазепинов [23-25].

При разрыве N1-C2 связи образуются замещенные орто-аминобензгидриламины, среди которых найдены структуры, проявляющие холинолитическое, противогрибковое, муколитическое действия и др. [1-6].

Расчленение N4-C5 связи приводит к алкилированным (или ацилированным) бензгидрильным производным с различными гетероатомами, связанными с диарилметановым фрагментом. Подобные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия: антигистаминные препараты; препараты, улучшающие мозговое кровообращение; «мягкие» транквилизаторы и др. [1-12].

При одновременном расщеплении амидной (аминной) и иминной связей можно подойти к замещенным орто-гышо- и о/дая-галогенбензофенонам. Как показывает анализ литературных данных, кетоны такого типа оказались удобными исходными соединениями для получения ряда гетероциклических систем - бензоксазинов, бензотриазоцинов, бензодиазепинов и др. [26-29].

В этой связи поиск общих препаративных методов синтеза структур, отвечающих подобным расчленениям открывает новые подходы для целенаправленного поиска соединений 1,4-бенздиазепинового ряда и их аналогов с ценными свойствами.

Целью работы является разработка простых препаративных методов получения гидрированных бенздиазепинов, а также их циклических и нециклических аналогов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- синтез на основе доступного 2-хлор-5-нитробензофенона бензгидрильных производных аминов;

- синтез бензоксазинов с последующим их аминированием до диалкиламинобензгидрилов;

- синтез моноарилированных бифункциональных аминов;

- разработка на основе водного раствора этилендиамина способа получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а, также ключевого промежуточного продукта в синтезе нитразепама.

- синтез N-алкилированных и N-ацилированных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Научная новизна:

- изучено поведение производных 2-амино-5-нитробензофенона в реакциях восстановления;

- впервые показана возможность окислительного деалкилирования N-алкилзамещенных 2-амино-5-нитробензофенонов;

- разработан новый одностадийный метод синтеза фенилбензоксазинов;

- на примере синтеза 2-амино-5-нитробензгидрилморфолина показана принципиальная возможность получения диалкиламинобензгидрилов при аминировании фенилбензоксазинов;

- разработан простой способ получения N-алкил- и N-ацилзамещенных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза М-моно-(2-замещенных-4-нитрофенил)пиперазинов, который позволяет получать нециклические аналоги 1,4-бенздиазепинов.

Предложен простой способ получения диалкиламинобензгидрилов, дающий возможность получать подобные соединения из фенилбензоксазинов в одну стадию с удовлетворительным выходом.

Показана возможность замены безводного этилендиамина на его 70%-ный водный раствор в процессе получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - промежуточного продукта в синтезе нитразепама и гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Разработан общий метод синтеза 1-ацил- и 4-алкилзамещенных 1,4-бенздиазепинов, среди которых могут быть найдены вещества, обладающие биологической активностью.

Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г. Бийск, 1997, 1998; Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий" г. Бийск, 1999; Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г. Бийск, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Наука-производство-технология-экология" г. Киров, 2006; IX международной научно-практической конференции "Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты" г. Кемерово, 2006; VII Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" г. Пенза, 2006; Международной научной конференции "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий" г. Томск, 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка, включающего 134 наименования, приложений. Текст работы изложен на 129 страницах основного текста, в том числе 17 таблиц.

выводы

1. Синтезированы структурные аналоги 1,4-бенздиазепина: 2-пиперазино-5-нитробензгидрол, 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин, 2-М(Ы/-метиламино)этиламино-5-нитробензофенон, N-алкил- и N-ацил-производные гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

2. Изучены условия реакции восстановления N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов; полученные N-замещенные 2-амино-5-нитробензгидролы, являются исходными соединениями в синтезе лекарственных препаратов, структурную основу которых составляет бензгидрильный фрагмент - оксатамид, циннаризин, нитразепам, клоназепам, мезапам и др.

3. Впервые показана возможность получения 2-амино-5-нитробензофенона путем окислительного деалкилирования N-алкилированных 2-амино-5-нитробензофенонов.

4. Разработан новый одностадийный метод синтеза бензоксазинов циклизацией 5-замещенных 2-аминобензгидролов с фосгеном, позволяющий получать целевые продукты как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в бензольном кольце.

5. Впервые синтезирован 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин аминированием 4-фенил-6-нитро-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она в жестких условиях.

6. Разработан общий препаративный метод синтеза N-moho-(2-замещенных 4-нитрофенил)пиперазинов, позволяющий получать моноарилированные пиперазины без применения защитной группы у одного из атомов азота.

7. Показана возможность использования водного 70%-ного раствора этилендиамина для синтеза 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а также лекарственного препарата «Нитразепам».

8. Изучены условия реакций получения К4-алкил- и 1^-ацетил-2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина, позволяющие синтезировать N-акил- и М-ацилдигидро-1,4-бенздиазепины, а также труднодоступные другими методами 2-К(Ы/-алкиламино)этиламино-5-нитробензофеноны.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2006. -1200 с.

2. Богатский А.В. Транквилизаторы (1,4-Бенздиазепины и родственные структуры) /А.В. Богатский, С.А. Андронати, Н.Я. Головенко. Киев: Наукова думка, 1980. - 280 с.

3. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ /А.Т. Солдатенков, Н.М. Колязина, И.В. Шендрик. М.: Химия, 2001.-192 с.

4. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1980. - 416 с.

5. Яхонтов Л.Н. Синтетические лекарственные средства /Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков. М.: Медицина, 1983. - 272 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993.-432 с.

7. Lednicer D. The Organic Chemistry of Drug Synthesic /D. Lednicer, L.A. Mitscher. New-York: J. Wiley, 1984. - Vol. 3. - 387 p.

8. Lednicer D. The Organic Chemistry of Drug Synthesic /D. Lednicer, L.A. Mitscher, G.I. Georg. New-York: J. Wiley, 1990. - Vol. 4. -224 p.

9. Silvermen R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. San Diego: Academic Press, 1992. - 145 p.

10. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высшая школа, 1993. - 720 с.

11. Граник В.Г. Лекарства. Фармацевтический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

12. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001.-384 с.

13. Лукевиц Э. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств /Э. Лукевиц, Л. Игнатович Рига: Ин-т. орг. синтеза, 1992. - 40 с.

14. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973. - 334 с.

15. Вихляев Ю.И. Фармакология малых транквилизаторов (производных пропандиола и бензодиазепина) /Ю.И. Вихляев, Т.А. Клыгуль //Итоги науки. Сер. биология. М.: ВИНИТИ АН СССР, 1968. -С. 38-93.

16. Лапин И.П. Антидепрессанты. //Итоги науки. Серия биология. М.: ВИНИТИ АН СССР, 1971. - с. 7-45.

17. Карасик В.М. Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии. Л.: Медицина, 1965. - 184 с.

18. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 4-е изд. - М.: АстраФармСервис, 1998. - 3102 с.

19. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / Под ред. Г.Л. Вышковского. М.: ООО "РЛС-2004", 2004. -2560 с.

20. Успехи в создании новых лекарственных средств /Под ред. Д.А. Харкевича. -М.: Медицина, 1973.-227 с.

21. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: пер. с англ. М.: Мир, 1996. - 464 с.

22. Archer G.A. The chemistry of benzodiazepines /G.A. Archer, Sternbach L.H. //Chemical Rewiew. 1968. - Vol. 35. - P. 747-784.

23. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991.- 184 с.

24. Жунгиету Г.И. Основные принципы конструирования лекарств /Г.И. Жунгиету, В.Г. Граник. Кишинев: Издательско-полиграфический комплекс Государственного университета Республики Молдова. 2000. -350 с.

25. Ласло П. Логика органического синтеза. В 2-х томах: пер. с франц. М.: Мир, 1998. - 229 с.

26. Граник В.Г. 2,1-Бензизоксазолы (антранилы). Синтез и раскрытие изоксазольного цикла (обзор) /В.Г. Граник, В.М. Печенина,

27. H.А.Мухина //Химико-фармацевтический журнал. 1991. - №1 - С. 57-66.

28. Fletcher P. Synthesis of Benzophenones: Anomalous Friedel-Crafts Reactions /Р. Fletcher, W. Marlow. 1970. - Vol. 10. - P. 937-939.

29. Newman M.S. Urea as a base in organic reactions /M.S. Newman, Lala L.K. Hittragedron Letters. 1967. -№ 34. - P. 3267-3269.

30. DeTar D.F. Intramolecular Reactions. II. The Mechanism of the Cyclization of Diazotized 2-Aminobenzophenones /D.F. DeTar, D.I. Relyea //Journal American Chemical Society 1954. - Vol. 76. - P. 1680-1685.

31. Sternbach L.H. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines III. Substituted 2-amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine 4-oxides /L.H. Sternbach, E. Reeder, 0. Keller, W. Metlesics //Journal Organic Chemistry 1961. - Vol. 26.-№4.-P. 4488-4497.

32. Созинов B.A. Синтез 14С-гидрированного аналога феназепама /В.А. Созинов, О. П. Руденко, В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко, А. И. Лисицына //Химико-фармацевтический журнал. 1984. - № 4. - С. 12321236.

33. Walker G. N. Hydrogenation of Anthranils //Journal Organic Chemistry 1962. - Vol. 27. - № 5. - P. 1929-1930/

34. J. V. Braun, Der. Dtsh. Chem. Ges., 37,633 (1904)

35. Sugasawa T. Aminohaloborane in Organic Synthesis. 1. Specific Ortho Substitution Reaction of Anilines /Т. Sugasawa, T. Tojoda, M. Adachi,and К. Sasakura //Journal American Chemical Society 1978. - Vol. 100. - P. 4842-4852.

36. Niedenzu K. Boron-Nitrogen Compounds II. Aminoboranes, Part 1: The Preparation of Organic Substituted Aminoboranes a Grignard Reaction /К. Niedenzu J. W. Danson //Journal American Chemical Society, 1959. Vol. 81. -P. 5553-5555.

37. Kalish R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines LXVIII (1). 5-Heterocyclicsubstituted Benzodiazepines /R. Kalish, E. Broger, G.F. Field, T. Anton, T.V. Steppe, and L. H. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry. -1975.-Vol. 12.-P. 49-57.

38. Zagoumenny A. Ueber einige Derivate des Desoxybenzo'tns /А. Zagoumenny //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1877. - V. 184. - P. 163178.

39. Fryer R.J. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIII. Chromic Acid Oxidation of 1,4-Benzodiazepine Derivatives /R.J. Fryer, G.A. Archer, B. Brust, W. Zally, L.H. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - V. 30. -№4-P. 1308-1310.

40. Григорян А. Р. Синтез и фармакокинетика 14С-метилового эфира №(2-амино-5-бромбензгидрил)глицина /А. Р. Григорян, О. В. Жук,

41. О. П. Руденко, В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко //Химико-фармацевтический журнал. 1990. - №9 - С. 26-28.

42. Pat. 145714B DANMARK, С 07 С 87/60. Fremgangsmade til fremstilling af N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metylcyclohexylamin /В. Alhede, N. Gelting, H. Preikschat (DK). № 2300/79; Indl. 01.01.79; Frem. 07.02.83.

43. Bell S. C. l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepine-2-ones and Their 4-Oxides /S. C. Bell, Т. E. Sulkowski, C. Gochman, S. J. Childress //Journal Organic Chemistry -1962. Vol. 27. - № 2. - P. 562-566.

44. Bell S. C. A Rearrangement of 5-Aryl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepine-2-one 4-Oxides /S. C. Bell, S. J. Childress //Journal Organic Chemistry 1962. - Vol. 27. -№ 5. - P. 1691-1695.

45. Шамшин В.П. Синтез и нейротропная активность (гетерил-фенил-метил)-аминов и -мочевин /В.П. Шамшин, В.А. Алешина, С.А. Суханова, Т.Н. Кабанова //Химико-фармацевтический журнал. 2001. - № 7-С. 3-6.

46. Богатский А.В. Современное состояние химии 1,4-бенздиазепинов /А.В. Богатский, С. А. Андронати //Успехи химии. 1970. -Том 39.-С. 2217-2225.

47. Protiva М. Drugs of today? - New-York: J. Wiley, 1973. - 199 p.

48. Pat. 447188 Sch., С 07 D 53/06. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten /G.A. Archer, R.I. Fryer, L.H. Sternbach. № 10317/64; Anm. 6.08.64; Ausg. 29.03.68.

49. Walser A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. LXVI. Reactions of a Nitrosoamidine with Nucleophiles /А. Walser, R.I. Fryer //Journal Organic Chemistry 1975. - Vol. 70. - № 2. - P. 153-157.

50. Field G.F. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXXIII. Three Tautomeric Forms of the Benzodiazepine Ring System /G.F. Field, W.J. Zally, L.H. Sternbach //Journal American Chemical Society 1967. - Vol. 89. - № 2. -P. 332-339.

51. Felix A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XLIII (1). Oxidations with Ruthenium Tetroxides /А. Felix, J. Earley, R. Fryer, L. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry 1968. - Vol. 5. - P. 731-734.

52. Богатский А.В. 1,4-Бенздиазепины и их производные. V. Полярографическое восстановление и строение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-онов и -2-тионов /А.В. Богатский, С.А. Андронати, В.П.

53. Гультяй, Ю.И. Вихляев, А.Ф. Галатин, З.И. Жилина, Т.А. Клыгуль //Журнал общей химии. -1971. Т. XLI (CIII). - Выпуск 6. - С. 1358-1363.

54. Безуглый В.В. Азометины /В.В. Безуглый, В.Н. Дмитриева, Н.Ф. Левченко, Л.В. Кононенко, В.Б. Смелякова, Н.И. Мальцева. Ростов-на-Дону: Донской издательский дом, 1967. - 138 с.

55. Sternbach L.H. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. IV. Transformations of 7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine

56. Oxide /L.H. Sternbach, E. Reeder//Journal Organic Chemistry 1961. - Vol. 26.-P. 4936-4941.

57. Metlesics W. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIV. Reaction of l,4-Benzodiazepin-2-ones with Chloramine /W. Metlesics, G. Silverman, L. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1963. - Vol. 28. - P. 2459-2462.

58. Fryer R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIII. Chromic Acid Oxidation of 1,4-Benzodiazepine Derivatives /R. Fryer, G. Archer, B. Brust, W. Zally, L.Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - Vol. 30. -P. 1308-1310.

59. Pat. 3247187 USA. Oxidation of 1,4-Benzodiazepines to 1,4-Benzodiazepin-2-ones /R. Fryer, L. Sternbach (USA). №. 294142; Filed 10.07.63; Patented 19.04.66.

60. Felix A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XLIII (1). Oxidations with Ruthenium Tetroxides /А. Felix, J. Earley, R. Fryer, L. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry 1968. - Vol. 5. - P. 731-734.

61. Pat. 309448 Sch., С 07 D 53/06. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Saureadditionssalzen /F. Hoffman-La Roche. № 8046/72; Angem. 18.12.70; Ausg. 27.08.73. - РЖ Химия, 1974, 10Н280П.

62. Пат. 48-26034 (Яп.), 16E552, С 07d 53/06. Получение 7-нитро5.фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепинона-2 /X. Мэгуро, А. Табата, X.

63. Кубата, И. Микаши, Й. Усуи, Т. Масуда (Япония). Заявлено 15.11.1969; Опубл. 03.08.1973. - РЖ Химия, 1974, 10Н287П.

64. Ishizumi К., Mori К., Inaba S., Yamamoto Н. Chem. and Pharm. Bull., 1975,23, p. 2169.

65. Fryer R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXI. The Nitration of l,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ones /R. Fryer, J. Earley, L. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - Vol. 30. -P. 521-523.

66. Pat. 5136085 USA, С 07 С 259/06. Synthesis of 2-aminobenzophenones /М.С. Jonson, S.V. Frye (USA). № 725698; Filed 3.07.1991; Patented 4.08.1992.

67. Пат. № 2061678 РФ МКИ С 07 С 225/22. Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона /В.П. Севодин, В.Н. Аникеев. № 5042019/04. Заявлено 14.05.92; Опубл. 10.06.96. Бюл. № 26.

68. Шрайнер Р. Идентификация органических соединений пер. с англ. /Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кертин, Т. Моррилл. М.: Мир, 1983. -703 с.

69. Аверьянова Е.В. Синтез N-замещенных пиперазинов. /Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин, Т.С. Мамутина. //Материалы региональнойнаучно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий». Бийск, 2000. - С. 121-127.

70. Фойер Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. Том 1: пер. с англ-М.: Мир, 1972.-536 с.

71. Петрова JI.C. Получение моно-И-замещенных пиперазина /JI.C. Петрова, JI.P. Давиденков, С.С. Медведь //Журнал прикладной химии -1980. -№ 1. С. 199-203.

72. Adelson D.E. Derivatives of Piperazine. IV. Reactions with Derivatives of Monochloroacetic Acid /D.E. Adelson, C.B. Pollard //Journal American Chemical Society 1935. - Vol. 57. - P. 1280-1281.

73. Дорохова М.И. Синтез 1-метилпиперазина /М.И. Дорохова, Е.Н. Алексеева, И.А.Кузнецова, М.А. Портнов, Ю.М. Розанова, О.Я.Тихонова, В.А. Михалев //Химико-фармацевтический журнал. 1974. -№12.-С. 24-27.

74. МакОми Дж. Защитные группы в органической химии: пер. с англ. М.: Мир, 1976. - 391 с.

75. Аверьянова Е.В. Арилирование пиперазина 2-замещенными 4-хлорнитробензофенонами / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Известия ВУЗов. Химия и хим. технол. 2006. - Т. 49. - Вып. 8. - С. 102-106.

76. Демлов Э. Межфазный катализ /Э. Демлов, 3. Демлов. М.: Мир,- 1987.-485 с.

77. Вебер В. Межфазный катализ в органической химии /В. Вебер, £ Г. Гокель. М.: Мир, 1980. - 394 с.

78. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии: пер. с англ. М.: ГОНТИ Химическойлитературы, 1962. 299 с.

79. Физер JI. Реагенты для органического синтеза. Том II: пер. с англ. /Л. Физер, М. Физер. М.: Мир, 1970. - 478 с.

80. Бартошевич Р. Методы восстановления органических соединений: пер. с польского /Р. Бартошевич, В. Мечниковска-Столярчик, Б. Опшондек. М.: Изд-во иностранной литературы, 1960. - 406 с.

81. Репинская И.Б. Избранные методы синтеза органических v, соединений /И.Б.Репинская, М.С. Шварцберг Новосибирск: Изд-во

82. Новосибирского университета, 2000. 284 с.

83. Vingiello F.A. Synthesis of Some Trichloromethyl-2-Benzylcarbinols /F.A. Vingiello, G.J. Buese, P.E. Newallis //Journal Organic Chemistry 1958. - Vol. 23. - P. 1139-1142.

84. Аверьянова Е.В. Синтез 2-пиперазино-5-нитробензгидрола / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Ползуновский вестник. 2006. - Вып. 2. -4.2. - С.4-6.

85. Родионов В.М. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн.1 /В.М. Родионов, Н.Г. Ярцева. М.: Госхимиздат, 1951. -310с.

86. Pat. 2308-064 Ger. C07D 336/06. Analgesic and sedative benzotriazocines /М. Shindo, M. Kakimoto, H. Nagano, Y. Fujimuro (Япония). -№ 7216382. Appl. 18.02.1972; For. 06.09.1973. Chemical Abstract 126537e. 1973.-Vol. 79.-P. 414.

87. Pat. 3835125 USA. C07D 55/54. Benzotriazocine derivatives /М. Shindo, M. Kakimoto, H. Nagano, Y. Fujimuro (Япония). № 330240. Appl. 18.02.1972; For. 10.09.1974.

88. Китаев Ю.П. Гидразоны /Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин М.: Наука, 1974.-415 с.

89. Головенко H.JI. Синтез и противосудорожные свойства 4-фенилтиосемикарбазонов 5-замещенных 2-аминобензофенонов /H.JI. Головенко, Т.Д. Карасева, В.И. Павловский, А.С. Яворский, Т.В. Столетова //Химико-фармацевтический журнал. 1988. -№ 3. - С. 1060-1062.

90. Bell S.C. The Separation of Ketimine Isomers /S.C. Bell, G.L. Conklin, S.J. Childress //Journal Organic Chemistry 1964. - Vol. 11. - P. 2368-2372.

91. Физер JI. Реагенты для органического синтеза. Том III: пер. с англ. /Л. Физер, М. Физер. М.: Мир, 1970. - 477 с.

92. Аверьянова Е.В. Синтез 2-хлор-5-нитробензгидрилхлорида / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Наука производство - технология -экология». - Киров, 2006. - Т. 3. - С. 187-188.

93. Аверьянова Е.В. Новый синтез бензгидриламинов / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Ж. орган, химии. 2006. - Т.42. - № 9. - С. 1430-1431.

94. Аверьянова Е.В. Ацилирование N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов // Материалы VIII Международной научнопрактической конференции «Новые химические технологии: производство и применение». Пенза, 2006. - С. 3-5.

95. Pat. 3951981 USA. C07D 295/12. Substituted benzodiazepine and method of use /SR. Safir, R.Edge (USA). № 552022. Appl. 24.02.1975; For. 20.04.1976. РЖ Химия 50192П. - 1977. - С. 47.

96. Pat. 309455 Sch. C07D 53/06. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Saureadditionssalzen /F. Hoffman-La Roche (Sch.). № 8054/72. Ang. 18.12.1970; Aus. 27.08.1973. РЖ Химия 10Н286П. - 1974. - С. 60.

97. Ютилов Ю.М. Синтез аналогов тиклопидина на основе спинацеамина и 2-азаспинацеамина /Ю.М. Ютилов, Н.Н. Смоляр, М.Г. Абрамянц, Н.П. Изотова //Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 5. -С. 25-27.

98. Ютилов Ю.М. Новый синтез производных спинацеамина /Ю.М. Ютилов, О.Г. Эйлозян //Химия гетероциклических соединений. -1981.-№7.-С. 992-994.

99. Ютилов Ю.М. Синтез производных 2-азаспинацеамина /Ю.М. Ютилов, Н.Н. Смоляр //Журнал органической химии. 1994. - № 3. - С. 440-446.

100. Синтезы органических препаратов. Сборник 2: пер. с англ. /Под ред. Б.А. Казанского. М.: Иностранная литература, 1949. - 645 с.

101. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии: пер. с нем. /Вейганд К., Хильгетаг Г. Под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968.-944 с.

102. Беркенгейм A.M. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. M.-JL: Госхимиздат, 1942. -232 с.

103. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. /Рубцов М.В., Байчиков А.Г. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

104. Некрасов В.В. Химия отравляющих веществ. Д.: Научтехиздат Всехимпрома ВСНХ СССР, 1930. - 188 с.

105. Реакции и методы исследования органических соединений. Книга 6. М.: Госхимиздат, 1957. - 786 с.

106. Губен И. Методы органической химии. Том III. Выпуск 3. -М.: ОНТИ, 1935. 1031 с.

107. Препаративная органическая химия: пер. с польского /Под ред. Н.С. Вульфсона. М.: Госхимиздат, 1959. - 888 с.

108. Андреева Н.И. Снотворный препарат нитразепам //Химико-фармацевтический журнал. 1980. - № 12. - С. 107-112.

109. Закусов В.В. Новый психотропный препарат феназепам //Химико-фармацевтический журнал. 1979. - № 10. - С. 108-112.

110. Литвин А.А. Взаимосвязь между физико-химическими свойствами и фармакокинетическими параметрами производных 1,4-бенздиазепина /А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, А.П. Арзамасцев //Химико-фармацевтический журнал. 2004. - № 11. - С. 3-5.

111. Головенко Н.Я. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах /Н.Я.

112. Головенко, В.Г. Зиньковский //Химико-фармацевтический журнал. 1978. -№ 1. - С. 3-14.

113. Раевский О.А. Оценка влияния заместителей в 1,4-бензодиазепинах на их психотропную активность /О.А. Раевский, A.M. Сапегин, И.И. Китова, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, С.А. Андронати //Химико-фармацевтический журнал. 1989. -№ 1. - С. 62-66.

114. Якубовская JI.H. Синтез феназепама-14С и его потенциальных метаболитов /Л.Н. Якубовская, А.В. Богатский, С.А. Андронати, В.Г. Зиньковский, Н.Я Головенко //Химико-фармацевтический журнал. 1979. - № 2. - С. 85-89.

115. Пат. 120083 ПНР. C07D 243/26. Способ получения N-алкилированных производных 1,4-бензодиазепина /Б. Кравчянска, Б. Моравски, А. Джазковска-Макоса, Я. Калич (ПНР). Заявлено 20.10.1978; Опубл. 25.07.1983. РЖ Химия 1984, 80Ю1П.

116. Лабораторный регламент на производство 2-амино-5-нитробензофенона. Разработан в лаборатории «Фитохим». г. Бийск -1992 г.

117. Simpson J.C.E. o-Amino-ketones of Acetophenone and Benzophenone Types /Simpson J.C.E., Atkinson C.M., Schofield K., Stephenson //Journal American Chemical Society 1945. - № 3. - P. 646-657.

118. Хейльброн И. Словарь органических соединений Т III. /И.Хейльброн, Г.М.Бэнбери М: Ин. лит., 1949, -871 с.

119. Jochitake A. Synthesis of l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzdiazepin-2-one-14C (nimetazepam-5-14C) /А. Jochitake, J. Makari, M. Eudo //Journal Labelled Compounds. 1972. - Vol. 8. - № 4. - P. 615-621.

120. Аверьянова Е.В. Оптимизация условий синтеза феназепама / Е.В. Аверьянова, О.О. Писаренко, В.П. Севодин // Труды IX международной научно-практической конференции «Химия XXI век: новые технологии, новые продукты». - Кемерово, 2006. - С. 55-56.

121. ФС 42-2411-99. Феназепам. Срок введения в действие 02.09.1999 г.

122. Ф.С. 42-2317-84. Нитразепам. Срок введения в действие 26.04.1984.

123. Европейская фармакопея 4-е издание 2002 г. Клоназепам № 01/2002:0890.-С. 947-948.

124. УФ-спектры производных пиперазина1,400гт1,0000,000190,0 300,0 450,01. Wavelength (nm.)1. File Name: SAMPLE1

125. Created: 10:58 15.02.00 Data: Original1. Measuring Mode: Abs.1. Scan Speed: Fast1. Slit Width: 1,01. Sampling Interval: 1,01. O.N.1. Peak Pick

126. Образец 2, растворитель этанол1. No. Wavelength (nm.) Abs.1 377,00 0,28392 249,00 0,35293 202,00 0,6229