Синтез, свойства и антиокислительная активность ẇ-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Тиоалкилзамещенные фенолы как полифункциональные антиоксиданты (литературный обзор).

1.1. Механизм ингибирующего действия.

1.2. Гидроксиарилметантиолы и их производные.

1.2.1. Способы синтеза.

1.2.2. Окислительные превращения и антиоксидантная активность.

1.3. Серосодержащие производные гидроксиарилалкильного типа.

Современное производство органических материалов - полимеров, каучуков, топлив, технических масел, а также пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств, - не обходится без использования добавок антиоксидантного типа, способствующих увеличению срока службы (хранения) и улучшению потребительских качеств данных товаров. Вследствие постоянно расширяющихся ассортимента и областей применения синтетических органических материалов, задача поиска новых антиоксидантных добавок для них и в настоящее время сохраняет свою актуальность.

В качестве практических антиоксидантов наиболее широкое распространение получили алкилзамещенные фенолы, замедляющие окислительную деструкцию органических материалов посредством инактивации свободных радикалов. Обобщение обширных исследований, проведенных в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО), свидетельствует о том, что на сегодняшний день эффективность лучших из известных современных ингибиторов класса алкилированных фенолов близка к теоретическому пределу и перспективность синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизму действия, чрезвычайно мала [1]. В то же время значительное увеличение антиоксидантной активности (АОА) фенольных ингибиторов может быть достигнуто через синергическое сочетание антирадикальной активности фенольных соединений с противопероксидной активностью вторичных антиоксидантов (сульфидов, фосфитов и пр.), т.е. посредством создания полифункциональных ингибиторов фенольного типа.

Исследования в области синтеза и изучения свойств полифункциональных, главным образом серосодержащих, ФАО ведутся на протяжении нескольких десятилетий, однако эти работы носят разрозненный, несистематический характер. Закономерности влияния структуры таких ингибиторов на их АОА остаются невыясненными, и это не позволяет, в свою очередь, осуществлять направленный синтез новых полифункциональных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

После получения в НИОХ СО РАН со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алканолов и разработки эффективных способов их превращения в со-(4-гидроксиарил)галогеналканы, последние стали весьма удобными и доступными полупродуктами для получения соответствующих серосодержащих производных. Так, на их основе были синтезированы симметричные сульфиды различного строения [2], включая бис-[3-(3,5-ди-/я/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид - термостабилизатор полимерных материалов СО-3, - который существенно превзошел по своей эффективности и комплексу других потребительских свойств предложенные ранее аналоги (ТБ-3, Фенозан 30). В этой связи, синтез и сравнительное исследование АОА структурных аналогов СО-3 представляется перспективным направлением поиска новых высокоэффективных ингибиторов.

Анализ структуры молекулы СО-3 с позиции современных представлений о механизмах прогивоокислительного действия алкилированных фенолов и диалкил-сульфидов не позволяет считать её «идеальной», поскольку при взаимодействии фенольных групп одной молекулы СО-3 с активными радикалами может образоваться 4 молекулы гидропероксидов, однако сульфидный фрагмент способен восстановить только две из них, вследствие чего оставшиеся гидропероксиды выходят в объем окисляющегося субстрата и могут участвовать в реакциях разветвления цепей окисления. Это позволило нам предположить, что аналоги СО-3, содержащие фе-нольные и сульфидные фрагменты в соотношении 1:1 могут существенно превосходить СО-3 по эффективности антиоксидантного действия. Ключевыми синтонами для серосодержащих ФАО такого рода могли быть со-(4-гидроксиарил)алкантиолы, однако они до последнего времени являлись малодоступными реагентами.

В этой связи, цель настоящей работы заключалась в синтезе и исследовании химических превращений и противоокислительных свойств со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов и производных на их основе.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Отработать эффективные и удобные способы синтеза со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов из соответствующих о)-(4-гидроксиарил)галогеналканов.

2. На основе названных тиолов осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов серо(фосфор)содержащих производных фенольного типа (сульфидов, тиоэфи-ров, тиофосфитов и др.).

3. Провести сравнительное исследование АОА синтезированных соединений во взаимосвязи со строением и в отношении различных модельных субстратов.

В результате проделанной работы предложен новый эффективный метод получения (о-(4-гидроксиарил)алкантиолов по реакции соответствующих галоген-алканов с водным раствором NH4HS, который прошел успешную апробацию в условиях автоклавного отделения Опытно-химического производства НИОХ СО РАН и по своей универсальности и простоте технологического оформления выгодно отличается от ранее предложенного одностадийного способа синтеза а>-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов, основанного на применении металлического натрия и газообразного сероводорода [3].

Предложены также эффективные лабораторные методики синтеза (о-(4-гид-роксиарил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов (о-(4-гидрокси-арил)алкил- тиоцианатов, тиосульфонатов, дисульфидов и изотиурония гапогенидов. Разработанная нами методика получения 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиола-1 с использованием тиомочевины успешно апробирована в Опытно-химическом производстве НИОХ СО РАН с наработкой опытной партии для промышленных испытаний.

Изучены превращения, претерпеваемые 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиолом-1, при нагревании с бромоводородной и хлорной кислотами. Установлено, что наряду с кислотно-катализируемым де-т/?ет-бутилированием названного тиола протекают побочные реакции образования и распада трет-бугш-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов. Показано, что т/?ет-бутил-[3-(4-гидрокси-арил)пропил]сульфиды образуются и при де-т/?ет-бутилировании названного тиола под действием соляной кислоты и кислот Льюиса (ZnCh и AICI3).

Установлено, что взаимодействие 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с 2-бром-2-метилпропаном в условиях повышенного давления и температуры сопровождается протеканием моно-де-т/?ет-бутилирования, вследствие чего наряду с ожидаемым т/?т-бутил-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфидом образуется т/?ет-бутил-[3-(3-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфид, причем, варьируя длительность проведения реакции, в качестве основного продукта можно получить любой из названных сульфидов.

Взаимодействием й>-(4-гидроксиарил)алкантиолов с галогеналканами различного строения и галогенангидридами карбоновых и фосфорных кислот получены соответствующие алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды, $-[<о-(Ъ,5-т-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантиоаты, три-[со-(3,5-ди-/и/?ет-бутил-4-гидрок-сифенил)алкилтио]фосфиты и фосфаты, образующие структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются строением серо(фосфор)содержа-щего фрагмента, числом метиленовых звеньев, отделяющих его от ароматического ядра, а также числом трет-бугшъшлх заместителей в ортяо-положениях фенольного кольца.

Для ряда синтезированных соединений выделены и охарактеризованы продукты их селективного окисления по серо-, фосфорсодержащим фрагментам.

В целом при выполнении настоящей работы было синтезировано более 40 соединений, подавляющее большинство из которых в соответствии с данными поиска в сети STN International являются новыми, не описанными ранее в литературе.

С привлечением манометрического и титриметрического методов проведено сравнительное исследование АОА синтезированных соединений в модельных реакциях термического самоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метил-олеата. Выявлены определенные закономерности изменения АОА синтезированных соединений в зависимости от их структуры и свойств субстрата окисления.

Установлено, что во всех использованных модельных системах синтезированные соединения проявляют выраженную АОА, а лучшие из них на ряде субстратов существенно превосходят по эффективности известные реперные антиоксиданты, включая СО-3. Показано, что высокая АОА синтезированных соединений обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма.

Некоторые из синтезированных соединений прошли испытания на Охтинском НПО «Пластполимер», по результатам которых получены авторские свидетельства и патенты РФ на использование этих соединений в качестве термостабилизаторов полиэтилена и сополимеров стирола.

В НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН изучены защитные свойства ряда синтезированных серо(фосфор)содержащих соединений в модельных системах in vitro (окисление выделенных липопротеинов низкой плотности плазмы крови доноров) и in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей). Показано, что некоторые из них перспективны для дальнейших исследований в качестве антиатерогенных и гепатопротекторных препаратов.

Представленная диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главах 2-4 обобщены результаты собственных исследований в области синтеза, изучения химических превращений и АОА со-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе. Экспериментальная часть представлена в 5-й главе. Общий объем диссертации (без приложений) - 162 машинописных листа, включая 18 таблиц и 12 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы состоит из 212 наименований, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы.

Выводы

1. Проведена оптимизация условий взаимодействия 3-(3,5-ди-т/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с водным раствором гидросульфида аммония и на её основе предложен эффективный метод получения со-(4-гид-роксиарил)алкантиолов с различной степенью пространственной экраниро-ванности фенольной ОН-группы по реакции соответствующих галогеналка-нов с NH4HS (водн.), позволяющий получать целевые продукты с выходом до 92 %.

2. Предложены эффективные методики синтеза оо-(4-гидроксиарил)алкан-тиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов соответствующих тиоцианатов, дисульфидов, тиосульфонатов и изотиурония галогенидов, и их последующего восстановления или гидролиза до целевых тиолов. Разработанная методика получения 3-(3,5-ди-/я/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропан-тиола-1 с использованием тиомочевины (без выделения промежуточного полупродукта) успешно апробирована в Опытно-химическом производстве НИОХ СО РАН с наработкой опытной партии названного тиола для промышленных испытаний.

3. Установлено, что при нагревании 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с кислотными агентами (соляная, бромоводородная, хлорная кислоты, а также ZnCb) наряду с де-трет-бутилированием протекают реакции образования трет-бутил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов. Показано, что взаимодействие названного тиола с 2-бром-2-метилпропаном в условиях повышенного давления и температуры сопровождается протеканием моно-де-/я/?еш-бутилирования, вследствие чего в данной реакции образуется как /лрет-бутил-[3-(3,5-ди-т/?<?т-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид, так и его моно-о/?шо-незамещенный аналог.

4. Взаимодействием серо(фосфор)содержащих производных на основе 3-(3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с гидропероксидами в среде уксусной кислоты получены, а затем выделены и охарактеризованы продукты селективного окисления серо(фосфор)содержащих фрагментов этих соединений (дисульфид, тиолсульфинат, тиолсульфонат, тиофосфат, сульф-оксиды и сульфоны).

5. На основе ю-(4-гидроксиарил)алкантиолов осуществлен синтез широкого спектра новых серо(фосфор)содержащих производных (несимметричных сульфидов, сложных тиоэфиров, тиофосфитов и др.), образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются пространственным экранированием фенольной ОН-группы, строением серо-(фосфор)содержащего фрагмента, числом метиленовых звеньев, отделяющих его от ароматического ядра, а также строением углеводородного заместителя у атома серы.

6. Проведено сравнительное исследование антиоксидантной активности синтезированных соединений в модельных реакциях термического самоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Показано, что синтезированные соединения проявляют выраженную антиоксидантную активность, что обусловлено синергическим сочетанием противоокислительного действия их фенольных и серо(фосфор)содержащих фрагментов. Выявлены закономерности изменения ингибирующих свойств синтезированных соединений в зависимости от их структуры и свойств субстрата окисления.

7. Результаты испытаний, проведенных на Охтинском НПО «Пластполимер», и собственные экспериментальные данные свидетельствуют, что ряд синтезированных нами соединений существенно превосходят по антиоксидантным свойствам используемые в промышленности аналоги и могут найти применение в качестве антиоксидантов для полимерных материалов, смазочных масел и липидосодержащих продуктов.

145

1. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. - М.: Наука, 1988. - 247 с.

2. Просенко А.Е. со-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ - Новосибирск, 2000.-230 с.

3. Способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилалкилмеркаптанов: А.С. 1074865 СССР / Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П. и др. (1983).

4. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир, 1977.606 с.

5. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - №5(18).-С. 1261-1267.

6. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизаторов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - № 6 (18). - С. 13951403.

7. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. М.:

8. Пищепром из дат, 1961. 385 с.

9. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 544 с.

10. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с.

11. Ю.Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1979. - С. 12-16.

12. П.Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

13. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.-Л.: Наука, 1985.-230 с.

14. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

15. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О. Сазерленда и Д.Н. Джонса. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Э.Е. Нифантьева. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

16. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.

17. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 12. — С. 2720-2725.

18. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975. -Т. 15.-№ 1.-С. 146-150.

19. Грасси Н., Скотг Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

20. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Реакционная способность некоторых дисульфидов и продуктов их окисления как акцепторов кумилпероксирадикалов. // Нефтехимия. 1982. - Т. 22. - № 3. - С. 394-399.

21. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Кинетика взаимодействия гидропероксидов с некоторыми дисульфидами. // Нефтехимия. 1982. -Т. 22.-№4.-С. 504-509.

22. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Взаимодействие дибен-зилдисульфида с трет-бутилгидропероксидом. // Нефтехимия. 1985. - Т. 25. -№ 1. - С. 84-89.

23. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Характеристика продуктов окисления дибензилдисульфида как ингибиторов окисления. // Нефтехимия. 1985.-Т. 25.-№4.-С. 562-565.

24. Алиев А.С., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм ингибирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975.-Т. 15.-№6.-С. 890-895.24.25,26,27,28,29,30