Свойства наноаэрозоля, образующегося при нагреве органических соединений тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.17 ВАК РФ

На правах рукописи

Бакланов Анатолий Максимович

СВОЙСТВА НАНО АЭРОЗОЛЯ, ОБРАЗУЮЩЕГОСЯ ПРИ НАГРЕВЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

01.04.17 - химическая физика, горение и взрыв, физика экстремальных состояний вещества

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

I 5 Г КЗ ¿015

Новосибирск - 2014

005557428

005557428

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук

Научный Онищук Андрей Александрович, доктор химических наук,

руководитель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук

Душкин Александр Валерьевич, доктор химических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук

Береснев Сергей Анатольевич, кандидат физико-математических наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт оптики атмосферы им. В.Е. Зуева Сибирского отделения Российской академии наук, 634021, г. Томск, площадь Академика Зуева, 1.

Защита состоится «25» февраля 2015 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д 003.014.01 Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук по адресу: 630090, г. Новосибирск, Институтская ул., 3.

Официальные оппоненты:

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ИХКГ СО РАН, http ://www.kinetics.nsc.ru.

Автореферат разослан «26 » декабря 2014 г. Заместитель председателя /

диссертационного совета, O^L, Н.П. Грицан

доктор химических наук С7//

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Роль техногенного наноаэрозоля (размер частиц в диапазоне от 1 до 100 нм) в современном мире возрастает с каждым годом. Можно выделить два типа техногенного наноаэрозоля: побочный продукт человеческой деятельности (сварка, продукты работы бензиновых и дизельных двигателей) и целевой продукт в нанопроизводстве (полупроводниковые оксиды металлов для сенсоров и фотокатализа, углеродные нанотрубки, бактерицидные наночастицы серебра и висмута, и др.). В настоящее время нельзя игнорировать возможное негативное влияние наночастиц на здоровье персонала, связанное с несанкционированными выбросами наночастиц в технологическую зону, так же как и загрязнение окружающей среды. К настоящему времени уже накоплен достаточный научный материал, вызывающий обеспокоенность по поводу вредного воздействия наночастиц на живые организмы. Важно также отметить, что негативная роль наночастиц, образующихся в промышленном производстве, сводится не только к их повышенной токсичности. Так, например, серьезную озабоченность вызывает вопрос влияния угольных наночастиц на взрывобезопасность в угольных шахтах. Взрывы горючих газов и угольной пыли на угольных шахтах часто приводят к катастрофам с большим количеством человеческих жертв. Нередко аварии на шахтах связаны с неправильными оценками взрывоопасное™. Обычно взрывы в шахтах связывают с взрывами смесей метана с воздухом. Однако воздушная среда в шахте может содержать не только метан, но и другие компоненты, играющие важную роль с точки зрения взрывоопасности. В частности, аэрозоль, образующийся при работе комбайна также взрывоопасен. Строго говоря, степень опасности горных выработок по взрывам необходимо определять не только с учетом концентрации, но также дисперсности и химического состава аэрозоля, образующегося в зоне работы комбайна.

Для надежной оценки взрывоопасности атмосферы и выбора эффективных средств и способов взрывозащиты в выработках угольных шахт необходимо фундаментальное исследование аэрозолеобразования при механическом разрушении угля и влияния аэрозоля на процессы горения газовых смесей.

Как было выше отмечено, наноаэрозоль может быть не только побочным продуктом человеческой деятельности, но и целевым продуктом в нанопроизводстве. В частности следует отметить, что в течение последних трех десятков появились новые наноаэрозольные формы доставки лекарственных средств. В том числе быстро расширяется спектр системных лекарств наноразмерного диапазона, которые могут быть доставлены ингаляционным путем. По скорости воздействия ингаляционная доставка сопоставима с инъекциями. Однако ингаляционный способ доставки системных лекарств обладает рядом преимуществ по сравнению с инъекциями и оральным введением. В частности, респираторное введение позволяет избежать потерь в

желудочно-кишечном тракте и метаболизма в печени. В отличие от инъекций ингаляционная терапия является неинвазивной, и, потому, более удобна и безопасна. С другой стороны, аэрозольная доставка не имеет ограничений, связанных с использованием водонерастворимых лекарственных средств. Ингаляция наноразмерных частиц обладает преимуществом по сравнению с частицами микронного и субмикронного диапазона, поскольку эффективность осаждения частиц размером порядка 10 нм в легких в несколько раз выше, чем для микронных и субмикронных частиц.

Таким образом, очевидна необходимость исследования процессов образования наноаэрозоля лекарственных средств и его биологического действия на живые организмы.

Цель и задачи работы Основным механизмом образования наноаэрозоля в больших концентрациях является конверсия газ - частица. В этой широкой области явлений особое место занимает процесс гомогенной нуклеации из пересыщенного пара. Гомогенная нуклеация играет важную роль в природных процессах, а также в промышленности приводя к образованию как целевого нанопродукта, так и побочного аэрозоля. Наиболее распространенным продуктом описанных явлений является органический наноаэрозоль. Поэтому целью работы является исследование образования наноаэрозоля при возгонке органических соединений и возможной роли этого аэрозоля в медицине и промышленности. В ходе исследование выделены две области, где наноаэрозоль играет особенно важную роль: наноаэрозольная доставка системных лекарственных средств в живые организмы и влияние органического наноаэрозоля на взрывобезопасность в угольных шахтах. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1) Создание средства измерения дисперсности и концентрации наноаэрозоля -диффузионного аэрозольного спектрометра, обладающего совокупностью следующих параметров: портативность, отсутствие пробоподготовки, оперативность снятия спектра размеров, оперативность измерения аэрозольной концентрации, возможность разрешения до трех мод в спектре.

2) Разработка термоконденсационного метода генерации лекарственного наноаэрозоля в диапазоне размеров 5 - 200 нм с высокой концентрацией (до 108 см"5).

3) Исследование диффузионного осаждения наночастиц лекарственных средств в дыхательных путях лабораторных мышей и крыс и определение биологического действия наноаэрозоля нестероидных противовоспалительных соединений и гипотензивных средств в экспериментах на лабораторных животных.

4) Исследование механизма образования наноразмерного угольного аэрозоля и его влияния на горение метано-воздушных смесей.

Научная новизна

Установлено, что механическое дробление угля приводит к выделению в газовую фазу большого количества органических соединений, с последующей нуклеацией образованного пара, конденсацией его на поверхности органических наночастиц и крупнодисперсных угольных частиц (образованных в результате дробления угля), осаждением наночастиц на поверхность угольных крупнодисперсных частиц. В результате в газовой фазе в аэрозольном состоянии содержится большое количество углеводородных соединений неучтенных современными методами контроля взрывобезопасности в угольных шахтах. Наличие данной органической составляющей аэрозоля приводит к понижению нижнего концентрационного предела метано-воздушной смеси, повышению скорости нарастания давления при ее воспламенении и самого максимального давления.

Экспериментально определена эффективность осаждения наночастиц в дыхательных путях лабораторных мышей и крыс в зависимости от среднего размера частиц.

Практическое значение работы Созданный вариант портативного диффузионного аэрозольного спектрометра может представлять большой интерес для контроля вредных наноразмерных выбросов на промышленном производстве - в сварочных цехах, литейном производстве, угольной промышленности, производстве наноматериалов.

Полученные данные относительно биологического действия могут быть использованы для создания новых наноаэрозольных форм лекарственных средств. Проведенные исследования образования лекарственного наноаэрозоля воплощены в конструкцию портативного ингалятора готового к промышленному производству.

Полученные данные относительно взрывоопасное™ наноаэрозольной составляющей, полученной при дроблении угля, позволят разработать мероприятия по повышению пожаро-взрывобезопасности на угольных шахтах. Положения, выносимые на защиту

• Разработка портативного диффузионного аэрозольного спектрометра.

• Экспериментальный метод оперативного измерения скорости диффузионного

осаждения в дыхательных путях лабораторных мышей и крыс.

• Эффективность осаждения лекарственного наноаэрозоля в легких

лабораторных мышей и крыс в зависимости от среднего диаметра наночастиц.

• Аналитические формулы для определения ингаляционной дозы для

лабораторных мышей и крыс в ингаляционных камерах.

• Эффект снижения дозы лекарственных средств в наноаэрозольной форме на

пять порядков для индометацина, ибупрофена и на два порядка для нисолдипина по сравнению с оральной формой при том же биологическом действии.

• Эффект влияния органического наноаэрозоля, выделяющегося при механическом измельчении угля, на процесс горения метано - воздушных смесей.

Апробация работы Результаты работы были представлены на следующих всероссийских и международных конференциях и симпозиумах: European Aerosol Conference, Hungary, Budapest, 2006; European Aerosol Conference, Austria, Saltzburg, 2007; European Aerosol Conference, Greece, Thessaloniki, 2008; European Aerosol Conference, Karlsruhe, Germany, 2009; European Aerosol Conference, England, Manchester, 2011.

Состав и структура диссертации

Диссертация состоит из Введения, четырех глав, Выводов, четырех приложений, списка литературы, содержащего 106 наименований, а также 87 рисунков и 8 таблиц.

Личный вклад соискателя

Автор участвовал в постановке задач, обсуждаемых в данной диссертации, лично проводил экспериментальные исследования, представленные в работе, получил оригинальные результаты, а также квалифицированно провел их анализ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении кратко отражено современное состояние и актуальность проблемы, которой посвящена данная диссертация, и сформулированы основные цели работы.

Первая глава представляет собой литературный обзор, в котором подробно рассмотрены современные методы генерации наноразмерных систем и методы их исследования. Особое внимание в литературном обзоре уделено исследованиям гомогенной нуклеации из пересыщенного пара.

Вторая глава (Диффузионный аэрозольный спектрометр) посвящена созданному в данной работе портативному Диффузионному Аэрозольному Спектрометру (ДСА). Первая часть этой главы кратко описывает историческое развитие диффузионной батареи - главного элемента аэрозольного спектрометра, позволяющего восстановить функцию распределения аэрозольных частиц по подвижности. Во второй части этой главы обсуждается назначение прибора, его технические характеристики, устройство и принцип работы. Приведено сравнение спектра размеров ДСА с результатами электронномикроскопического анализа. Продемонстрирована возможность разрешать близлежащие пики (на примере спектра размеров с максимумами на 60 и 140 нм). Помимо лабораторных тестов ДСА, проведено сравнение ДСА в полевых условиях с современными зарубежными аэрозольными измерительными приборами (DMPS, TSI Inc., и NAIS, университет Хельсинки). В частности, показано хорошее совпадение кривых суточного хода концентрации и параметров атмосферного аэрозоля, измеренные с помощью ДСА и DMPS.

В заключении Главы 2 констатируется, что создан портативный диффузионный аэрозольный спектрометр, отвечающий современным требованиям и обладающий следующей совокупностью параметров: современная элементная база; портативность (вес 5 кг); отсутствует предварительная пробоподготовка (в частности не требуется электрическая зарядка частиц); оперативность измерения аэрозольной концентрации (5 сек), оперативность измерения спектра размеров (2-4 мин), возможность разрешения до трех мод в спектре.

Прибор одобрен Сибирским государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательским институтом метрологии (ФГУП СНИИМ) для регистрации в Государственном реестре средств измерения.

Третья глава посвящена экспериментальному исследованию образования наноаэрозоля при гомогенной нуклеации пересыщенного пара лекарственных соединений, диффузионного осаждения наночастиц в дыхательных путях лабораторных животных, а также исследованию биологического действия лекарственного наноаэрозоля.

Методика эксперимента. Генератор аэрозоля лекарственных средств (нестероидных противовоспалительных (НПВС) и гипотензивных) представлял собой горизонтальную кварцевую трубку внутренним диаметром 1.0 см с внешним резистивным нагревом (Рис. 1). На вход генератора подавался поток воздуха или аргона с объемной скоростью потока 17 см3/с (при стандартных условиях). Испаряемое вещество помещалось внутрь области нагрева. В результате образовывался насыщенный пар в зоне испарения. На выходе из зоны нагрева генератора температура потока воздуха/аргона, насыщенного паром, понижалась. Таким образом, пар становился пересыщенным, что приводило к аэрозолеобразованию в результате гомогенной нуклеации. Аэрозольный поток смешивался с воздухом в соотношении 1:10 и подавался в ингаляционные камеры с лабораторными мышами или крысами. Концентрация аэрозоля и распределение частиц по размеру определялось с помощью диффузионного спектрометра ДСА. Размер частиц варьировался в диапазоне 3 -200 нм изменением температуры генератора. Типичные распределения частиц по размерам приведены на Рис. 2. Спектры частиц хорошо описывались логнормальным распределением со стандартным геометрическим отклонением ав=1.4. Типичные зависимости концентрации частиц и среднего их диаметра от температуры генератора приведены на Рис. 3. Для того чтобы убедиться, что нагрев вещества в генераторе не приводит к его разложению, проводился хроматографический анализ аэрозоля, отобранного на волокнистый фильтр Петрянова. Использовался прибор Милихром 1, снабженный иУ детектором. В качестве элюэнта использовался ацетонитрил. Хроматографический анализ показал, что химический состав аэрозольных частиц индометацина и ибупрофена (НПВС) и нисолдипина (гипотензивное средство) идентичен таковому исходного вещества (Рис. 4).

В ингаляционных экспериментах использовали камеры в основном "Whole

- Body" (WB) (рис. 5), объемом 2000 см3, выполненные из кварца и нержавеющей стали. Ингаляционные камеры, были изготовлены в мастерских ИХКГ СО РАН. В камерах WB находилось по одному лабораторному животному: крысы Вистар (Wistar), гибридная альбиносная линия, выведенная в Вистаровском институте в 1906 г., или НИСАГ (ISIAH), крысы с наследственно-индуцированной стрессом артериальной гипертензией, не ограниченных в перемещении по камере. Кроме того, в некоторых экспериментах использовались "Nose-Only" (NO) камеры (см. Рис. 6).

Исследование диффузионного осаждения наночастиц в дыхательных путях мышей. Для определения массы осевших в легких частиц необходимо знать эффективность е осаждения наночастиц в легких, т.е. отношение числа частиц, осевших в легких за один дыхательный цикл к общему числу частиц, попавших в легкие при вдохе. Для количественного описания диффузионного осаждения наночастиц в дыхательных путях обычно используют модель легкого в виде разветвляющихся цилиндрических каналов. Во время вдоха аэрозоль движется вдоль дыхательных путей, одновременно оседая на стенки за счет диффузионного транспорта. Осаждение аэрозоля в легких лабораторных животных изучалось с помощью специально созданной экспериментальной установки (см. Рис. 7). Аэрозоль подавался в канал, в котором последовательно были расположены несколько камер типа "Nose Only". Таким образом, канал состоит из нескольких сегментов, так, что на каждый сегмент приходится по одной камере. Схематическое изображение сегмента приведено на Рис. 8. Сегмент представляет собой цилиндрический соединительный канал, в конце которого расположена камера с животным. Использовались две линии последовательных камер (в случае с мышами - шесть последовательно расположенных сегментов). Одна линия - с лабораторными животными, другая

- с пустыми камерами. Рассмотрим движение аэрозоля в сегменте. При движении аэрозольного потока концентрация частиц уменьшается в результате процесса осаждения на стенках канала (см. Рис. 8). В конце сегмента расположена ингаляционная камера с лабораторным животным, которое в результате процесса дыхания также приводит к уменьшению концентрации аэрозоля в потоке. При рассмотрении этих двух процессов, приводящих к истощению аэрозоля в сегменте, можно считать их независимыми, поскольку истощение аэрозоля за счет дыхания происходит в конце сегмента, когда осаждение на стенки уже закончилось.

Скорость осаждения частиц на стенки описывается кинетикой первого порядка:

где / - время движения цилиндрического слоя газа вдоль канала, ктМ . эффективная константа скорости осаждения на стенках, пл - средняя

(1)

Воздух исходная -субстанция

на

...... ...... Аэрозоль

Рис. 1. Схематическое изображение (а) и внешний вид (б) лабораторного термоконденсационного генератора наноаэоозоля.

10 20 30 40 50 60 70

сУ/нм

Рис. 2. Пример спектра размеров наночастиц ибупрофена, измеренного с помощью ДСА.

5

о

10'

го о.

и 10°

о;

го 5

5 ю5

о

о о.

т <

О 100 200 300 400 500

объем элюэнта / микролитр

Рис. 4. Сравнение хроматограмм аэрозольных частиц и исходного вещества (индометацин).

410

90807060 50 40 302010 0

420

430

440

Т/К

400 410

420 430 440

Т/К

450

Рис. 3. Счетная концентрация (а) и средний диаметр наноаэрозоля нисолдипина, в зависимости от температуры в зоне нагрева генератора наночастиц (измерено с помощью ДСА).

Рис. 6. Схема эксперимента с камер "Nose Only".

ингаляционного использованием

Рис. 5. Ингаляционная проточная наноаэрозольная камера \\ТЗ, рассчитанная на 1 крысу или четыре мыши.

концентрация аэрозольных частиц в движущемся цилиндрическом слое газа. В случае если лимитирует диффузионный

3.66.0

транспорт к стенкам к„иН =-, где £>„ -

коэффициент диффузии частиц, Я - радиус цилиндрического канала. Было установлено, что концентрация аэрозоля при прохождении через сегмент падает за счет дыхания животного примерно на 5%, что является дополнительным аргументом в пользу того, что дыхание животного незначительно влияет на кинетику осаждения на стенки. Таким образом, уравнение (1) можно решать независимо, не учитывая осаждение в легких животных. Очевидно, что решением уравнения (1) будет:

out По

(2)

где л0 - концентрация аэрозоля на входе в сегмент, концентрация, которая была бы на выходе из сегмента, если бы убыль аэрозоля происходила бы только благодаря осаждению на стенки, т - время прохождения потока через сегмент, П„,н - доля аэрозоля, оставшегося после прохождения через сегмент, если бы убыль аэрозоля происходила только благодаря осаждению на стенки. Заметим, что доля аэрозоля, осевшего на стенки сегмента (также как и в результате дыхания животного) составляет около 5%. Скорость Wan осаждения частиц в легких животных определяется объемом Fb воздуха, проходящего через легкие за секунду, и эффективностью s осаждения наночастиц в легких (т.е. разностью между числом частиц во вдохе и выдохе, деленное на число частиц во вдохе):

WanaFb^ch- (3)

Очевидно, что доля а частиц, осевших в легких при прохождении потока через

Аэрозольный спектрометр

-si

SHE

ею

W.

wall

Аэрозольный поток

Рис. 7. Схема экспериментальной установки для измерения эффективности

Поток аэрозоля

Рис. 8. Схематическое изображение сегмента.

ВеЛИЧИНЫ \Vwaii И ^'а,, отражают скорость

осаждения на стенки и в

сегмент составит:

а

Fbs

(4)

где ^ - объемная скорость потока газа через сегмент. Тогда доля аэрозоля, оставшегося после прохождения через сегмент, в случае если бы убыль аэрозоля происходила только благодаря дыханию животного составит:

п°"

^=- = 1-«- (5)

"о

где - концентрация, которая была бы на выходе из сегмента, если бы убыль аэрозоля происходила бы только благодаря дыханию животного. Общая доля частиц 77, оставшаяся в потоке после прохождения через один сегмент составит:

Л = Л™,Лап = — = (1 -а) ехр(-£ии;/г) "о

(6)

гДе пош " аэрозольная концентрация на выходе из сегмента с животным в случае, когда имеет место и осаждение на стенках, и поглощение частиц в легких. Если в линии последовательно расположено N камер с животными то доля 77 у аэрозольных частиц, оставшихся после прохождения этих камер, составит:

Пы =Л

N

(7)

Если мы теперь рассмотрим сегмент с пустой камерой, то убыль частиц будет обусловлена только осаждением аэрозоля на стенки. Тогда доля т]0, оставшихся после прохождения пустого сегмента составит: п°

Ло = — = ехр(-кшат)ш 8)

п0

где л °,„ = «","" - аэрозольная концентрация на выходе из сегмента без животного в случае, когда имеет место только осаждение на стенках. После прохождения последовательности из N пустых сегментов доля r]0N аэрозольных частиц, оставшихся после прохождения этих камер, составит:

Von = Ло (9)

Как видно из уравнений (4) - (9):

Лл

Von

где пк по концентрация аэрозоля на выходе из N каскадов камер с мышами (или крысами) и без мышей (крыс), соответственно (в нашем случае N= 6 для мышей и 4 для крыс). Таким образом, из уравнения (10) следует, что доля частиц а, осевших в легких при прохождении потока аэрозоля через одну стеклянную камеру:

Г \N f \

[iL] - Паи,

UoJ Iй»J

п

(10)

По

а = 1 —

í \i,N п

(П)

V"o У

Далее, в качестве примера рассмотрим случай осаждения частиц в легких лабораторной крысы. Средняя скорость осаждения частиц D [s"'] в легких одного животного может быть записана в виде:

D~F anav, (12)

где nav - средняя величина между концентрациями на входе и выходе линии с крысами. Используя функцию D можно определить дозу, осевшую в легких, (вес частиц, в среднем осевших в легких одной крысы):

Dose = Dmt (13)

где m - средняя масса аэрозольных частиц, t - время ингаляции (с). Чтобы определить количество аэрозольных частиц, осевших в легких в произвольно взятой ингаляционной камере необходимо знать эффективность осаждения частиц в легких s. Эта эффективность осаждения может быть получена из очевидного уравнения:

60 Fcl^VES (14)

где VE (см3/мин) - минутный объем, т.е. количество воздуха, проходящее через легкие в одну минуту (фактор 60 используется, чтобы пересчитать минуты в секунды). Рекомендованный минутный объем для крыс может быть оценен [1]:

V E (cm3 / min) К 490 * (bw/kg)0 75 (15)

где bw - вес животного. Таким образом, из уравнений (11, 14 и 15) получаем:

60F

V а

- C \ UN'

1- -]

l"oJ

(16)

Эффективность е осаждения в легких крыс линии ВИСТАР, полученная с использованием экспериментально измеренных значений п и и0 приведена на Рис. 9 как функция среднего диаметра частиц. Видно, что е стремится к величине 0.6 при малых значениях диаметра частиц, что находится в разумном согласии с численными расчетами осаждения аэрозольных частиц в дыхательных путях крыс [2]. Функцию e(d) можно аппроксимировать следующим выражением (сплошная кривая на Рис. 9):

'd-d«

s{d) = Л2+(Л, -Л2)/\ 1 + ехр

3d

(17)

где А, = 0.83; А2 = 0.19; с10 = 12.0 нм; <5У = 24.0 нм.

Объединяя выражения (11) - (17), можно теперь оценить ингаляционную дозу для любой ингаляционной камеры с помощью формулы:

( d(nm)-\2.0Л

К* У 7\ , VE

Dose = — п ,„e(d)mt = — п, 60 "v 60

0.19 + (0.83 — 0.19) / 1 + ех

хр^-

24.0

mt (18)

здесь пт - средняя аэрозольная концентрация в ингаляционной камере. Следует отметить, что точность определения е главным образом определяется

неопределенностью величины УЕ в знаменателе уравнения (16). Однако

ошибка определения ингаляционной дозы не связана с неточностью УЕ, поскольку в

Рис. 9.

Эффективность осаждения в легких крыс ВИСТАР (отношение числа частиц, осевших в легких, к полному числу вдыхаемых частиц) в зависимости от среднего диаметра наночастиц.

S 1-°

I °'9 if 08 g 0.7 f2 s0.6

g'io.5

S QJ S 4 0.4

В й 0.3

0.2

■§■ 0.1 -■в"

(Г) 0.0L 0

60 80 100 120 d I нм

уравнение (18) входит произведение Vf. е независящее от Vе • При определении ингаляционной дозы для камер WB, конечно, возникнет некоторая ошибка, связанная с тем, что величина а была определена для камер N0. Действительно, минутный объем крыс неподвижно находящихся в камерах NO, может отличаться от такового для камер WB примерно на 20 % [3-5]. Поэтому, можно утверждать, что точность уравнения (18) также составляет около 20%. Последнее предположение согласуется с экспериментальными измерениями осаждения частиц ТЮ2 и латунных аэрозольных частиц. В этих экспериментах было установлено [6], что разница в скорости осаждения в камерах WB и NO составляет около 20%.

Противовоспалительное действие наноаэрозоля индометацина.

Индометацин относится к производным индолуксусной кислоты. Он является одним из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако из-за многочисленных побочных действий данное средство с осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста. Применение индометацина в аэрозольной форме позволяет надеяться существенно снизить терапевтическую дозу и уменьшить побочные явления. Схема экспериментальной установки, использовавшаяся в эксперименте, приведена на Рис. 10. При исследовании противовоспалительного эффекта индометацина использовались беспородные мыши (самцы) весом 25 - 30 г. В каждом эксперименте мыши были разделены на три группы по 8 животных в каждой. Первой группе (контроль) вводили внутрижелудочно воду (по 0,2 мл/10 г массы тела), второй группе - водно-твиновую взвесь субстанции индометацина в дозе 15 мг/кг. Третью группу подвергали воздействию аэрозоля индометацина. Во время ингаляции животных попарно помещали в две параллельно установленные камеры.

Рис. 10. Схема экспериментальной установки

через каждую из которых пропускали поток аэрозоля (или чистого воздуха) с объемной скоростью 45 см3/с. Время экспозиции составляло 20 мин.

Мыши первой и второй групп экспонировались в одних и тех же условиях чистым воздухом. Через час после экспозиции всем группам вводили субпланарно в заднюю лапу 0.1% водный раствор гистамина в объеме 0.05 мл. Через 6 часов после введения флогогена мышей забивали путем цервикальной дислокации, отсекали нижние конечности по голеностопный сустав и определяли массу каждой. Индекс отека определяли как отношение разности масс воспаленной и здоровой лап к массе здоровой лапы. Относительный индекс отека определяли как отношение индекса отека мышей группы 3 (или 2) к среднему индексу отека мышей группы 1. На Рис. 11 приведен относительный индекс отека в зависимости от массы индометацина, осевшего в легких. Для сравнения, величина относительного индекса отека при пер-оральном введении препарата представлена на графике в виде треугольника (точность определения дозы, введенной перорально, составляет 1%). Как видно из рисунка, аэрозольная форма более эффективна (приводит к меньшему значению относительного индекса отека), чем пероральная даже в случаях, когда аэрозольная доза в 106 раз меньше пер-оральной. Средний диаметр частиц указан на рисунке для каждой точки. В пределах точности эксперимента можно утверждать, что лекарственный эффект наночастиц индометацина не зависит от среднего диаметра частиц и определяется массой вещества, осевшей в легких.

оральное введение

Ю-9 Ю"8 10"7 Ю-6 10~5 1СГ4 10"3 10~2 10й 10° 101

Доза (мг/кг)

Рис. 11. Относительный индекс воспаления в зависимости от введенной дозы индометацина (круги - аэрозоль, треугольник оральное введение). Средний аэрозольный диаметр указан для каждой точки.

В экспериментах с индометацином проводился гистологический анализ после ингаляции наночастиц диаметром 200 и 9 нм, при этом дозы составили 1.1x10° (группа 3.1) и 1.2x10"6 мг на животное (группа 3.2), соответственно. Установлено, что мыши всех групп имели нормальную структуру легких без патологических изменений, о

<и <=z

о 0)

J3

с;

CD I CD

С CD

F— S О О х I-

О

1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

, 24 nm .....* т оральное введение

37 nm 14 ■

25 77 nm \

32'nm \ >* \

85 nm \ 93 nm Y

- аэрозольное введение , Д -

Рис. 12.

Относительный анальгетический индекс в зависимости от дозы ибупрофена.

10'° 10 е 10"7 10"6 105 10"4 10"3 ю 2 ю1 ю° ю' ю2 ю3 Доза (мг/кг)

0.4-,

О WHOLE BODY

Д NOSE ONLY

Ъ ИНЪЕКЦИИ

О ОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Рис.13.

Относительное понижение артериального давления (Р0-Р)/Р0 для крыс \VISTAR (Р0 и Р - давление до и после воздействия нисолддипина, соответственно) в зависимости от дозы лекарственного средства.

0.0001 0.001 0.01 0.1

Доза / мг на кг

Анальгетическое действие наноаэрозоля ибупрофена. При исследовании анальгетического эффекта использовались беспородные мыши (самцы) весом 25 - 30 г. Время экспозиции составляло 20 минут. В каждом ингаляционном эксперименте мыши были разделены на три группы по 8 животных в каждой.

Первой группе (контроль) вводили внутрижелудочно воду (по 0,2 мл/10 г массы тела), второй группе - водно-твиновую взвесь субстанции ибупрофена в дозе 15 мг/кг. Третью группу подвергали воздействию аэрозоля ибупрофена. Затравку проводили одновременно в двух параллельных камерах \УВ (по 4 животных на камеру), через которые пропускали поток аэрозоля. Анальгетический эффект определялся методом уксусных корчей [7]. Через 1 час после экспозиции 0.1 мл 0.75% раствора уксусной кислоты в воде вводился перитонеально всем животным. Через 5 мин после инъекции измерялось число корчей в течение 3 мин. На рис. 12 приведен относительный анальгетический индекс (т.е. среднее число корчей после аэрозольной ингаляции, отнесенное к среднему числу корчей контрольных животных). Здесь же для сравнения приведен анальгетический индекс для случая оральной терапии. Видно, что аэрозольная ингаляция требует на 3 - 5 порядков величины меньшей дозы, чем оральная доставка при том же лекарственном эффекте.

Проводился также гистологический анализ после ингаляции наночастиц диаметром 100 нм, при этом доза составила 5,5х10"3 мг/кг. Установлено, что мыши из групп 1 и 2 имели нормальную структуру легких без патологических изменений. После ингаляции частиц также не наблюдались признаки венозной гиперемии и другие патологические изменения.

Гипотензивное действие наноаэрозоля нисолдипина. Измерение понижения артериального давления в результате ингаляционной доставки нисолдипина проводили следующим образом. Животных делили на четыре группы. Первую группу подвергали воздействию аэрозоля в камерах \УВ или N0 в течение 40 мин. Второй группе вводили внутривенно субстанцию нисолдипина, при этом доза варьировалась от 2.2х10"2 до 3.5x10"' мг на кг живого веса. Животным третьей группы нисолдипин вводился орально. Четвертая группа подвергалась воздействию чистого воздуха в течении 40 мин в камере (контроль). Поток аэрозоля или чистого воздуха через камеры составлял 45 см3/с. Крысы первой и четвертой групп экспонировались в одних и тех же условиях (четвертая группа - чистым воздухом, первая - аэрозолем). Перед экспозицией и непосредственно после экспозиции проводилось неинвазивное измерение артериального давления с помощью хвостовой манжеты на приборе ЬЕ 5 007 (Рап1аЬ, Испания). Относительное понижение давления определялось как разность между исходным давлением и давлением после экспозиции, отнесенная к исходному давлению. На Рис. 13 для крыс \VISTAR проведено сравнение относительного понижения давления для различных способов доставки лекарственного средства в зависимости от дозы. Можно увидеть, что в случае аэрозольной доставки понижение давления наблюдается уже при дозах 0.1 мг на кг. Важно отметить хорошее совпадение дозозависимых эффектов для аэрозольного и внутривенного способов доставки. Это совпадение говорит о том, что ингаляционная доза примерно равна системно доставленной дозе. Важно также отметить, что при аэрозольной ингаляции наблюдается такой же

гипотензивный эффект, что и при оральной доставке, но при ингаляционной дозе на два порядка меньшей, чем оральная доза.

Для того, чтобы выявить возможные морфологические изменения в легких после ингаляционной доставки, был проведен гистологический анализ. Животные подверглись ингаляции аэрозоля диаметром 80, 120 и 200 нм, что соответствовало ингаляционной дозе 0.04, 0.12 и 1.2 мг на кг, соответственно. Анализ изображений не выявил патологических отклонений у животных.

Глава 4. Исследование роли и влияния наноаэрозольной фракции техногенной угольной пыли на горение метано-воздушных смесей. С помощью спектрометра ДСА были проведены измерения спектра размеров и концентрации наноаэрозоля в галерее одной из угольных шахт Кузбасса. Результаты представлены на Рис. 14. Общая счетная концентрация частиц составила 10 частиц/см3, при этом 90 % общего количества частиц имели размер менее 200 нм.

Важно отметить, что обычно при дроблении твердого тела образующийся аэрозоль имеет спектр размеров в диапазоне от нескольких долей микрона до сотни микрон. Причем пик распределения, как правило, находится в диапазоне от нескольких микрон до нескольких десятков микрон. Как видно из Рис. 14, измеренный спектр размеров демонстрирует пики с максимумами при 20 и 100 нм. Такой аэрозоль может образоваться только в ходе нуклеации из газовой фазы (либо из газообразных прекурсоров). Важно отметить, что измеренная концентрация существенно превышает (как минимум на порядок) типичную концентрацию аэрозоля, образующегося при дроблении твердых тел. Такая высокая концентрация может быть образована только при аэрозолеобразовании из газовой фазы (пиролиз углеводородов, нуклеация из пересыщенного пара). Таким образом, можно предполагать, что источником аэрозоля, спектр которого приведен на Рис. 14, являются органические компоненты, содержащиеся в угле, и выделившиеся в газовую фазу при локальном прогреве породы в ходе выработки. Заметим, что пик в районе 20 нм, по-видимому, представляет собой исходный аэрозоль, образованный в ходе гомогенной нуклеации, а пик в районе 100 - 200 нм обусловлен коагуляцией исходного аэрозоля. Наличие коагуляционного аэрозоля указывает на то, что локальная концентрация исходного аэрозоля была довольно высока - не менее 107 - 108 частиц/см3 (коагуляционный предел), поскольку при меньших концентрациях коагуляция за реальное время (< 1 сек) при константе коагуляции порядка 109 см3/с невозможна.

Для того, чтобы исследовать морфологию наноразмерной составляющей угольной пыли были проведены отборы проб в лаве шахты Ерунаковская VIII для анализа с помощью электронной микроскопии. Отбор проб осуществлялся термофоретически. Электронномикроскопическое изображение наночастиц, образованных при работе комбайна приведены на Рис. 15. Наноаэрозоль образуется в виде отдельных частиц, диаметром 10-50 нм, либо в виде агрегатов, состоящих из первичных частиц. В среднем агрегат

состоит из 10 первичных частиц. Образование агрегатов свидетельствует о высокой локальной концентрации концентрации аэрозоля в зоне работы комбайна (не менее 108 частиц/см3. Малый размер частиц однозначно указывает на механизм нуклеации из пересыщенного пара. Таким образом, данные электронной микроскопии подтверждают предположение о том, что в ходе работы проходческого комбайна образуется значительное количество наноразмерного аэрозоля в результате нуклеации пересыщенного пара органических соединений, выделившихся из угля. Заметим, что при работе в забое существуют требования к содержанию метана и общей запыленности. Однако используемые в шахтах датчики запыленности нечувствительны к наноразмерной составляющей аэрозоля. Поэтому возникает вопрос, насколько сильно может влиять эта наноразмерная составляющая на горение метано-воздушных смесей?

Для того, чтобы ответить на вопрос о роли наноразмерной составляющей аэрозоля в процессе горения метано-угольной смеси были проведены лабораторные эксперименты по диспергированию угля, взятого из шахт "7 ноября" и Ерунаковская VIII. Был изготовлен генератора пыли, работающий по принципу дробления угля вращающимся ножом при одновременной продувке объема воздухом или другим газом (см. Рис. 16). Как видно из Рис. 17 генератор пыли дает спектр близкий таковому, измеренному в шахте. Характерный размер наноразмерной моды около 20 нм. Важно отметить, что доля счетной концентрации наноаэрозоля (с размером меньшим 200 нм) составляет около 80%. При обычных режимах работы генератора температура стенок камеры поднимается до 150 °С. На дробящей кромке ножа она, очевидно, еще выше. Температура стенок зависит от количества исходного угля, загруженного в камеру. При уменьшении количества загруженного угля, рабочая температура камеры понижается до 60 °С. Заметим, что в последнем

d / nm

Рис. 14. Спектр размеров наноаэрозоля, измеренного в галерее угольной шахты.

случае наноразмерная составляющая аэрозоля не образуется. Таким образом, можно предположить, что причина образования наноаэрозоля заключается в испарении органических компонентов угля с образованием пересыщенного пара и последующей его нуклеации. В поддержку предположения об образовании наноаэрозоля из пересыщенного пара свидетельствуют также то, что концентрация наноаэрозоля зависит от времени работы генератора пыли. Обычно максимальная концентрация наноаэрозольной составляющей достигалась через время работы 15-20 мин, затем она постепенно уменьшалась, и после одного часа работы в спектре частиц наноразмерная составляющая практически отсутствовала. Причем, концентрация частиц крупнее 200 нм с течением времени существенно не менялась. Данное уменьшение концентрации наноаэрозоля можно объяснить истощением органической составляющей угля. Таким образом, можно было варьировать содержание наноразмерной фракции в спектре, не меняя концентрацию микронных частиц.

Влияние угольного наноаэрозоля на процесс горения метано-воздушной смеси. Для исследования влияния угольного аэрозоля на процесс горения газовых смесей использован сферический реакционный сосуд (бомба) объемом 10 л., созданный в ИХКГ СО РАН. Через генератор угольной пыли (рабочий объем 100 см3) пропускалась метано-воздушная смесь (6.5%СН4) и далее, поток обогащенный аэрозолем пропускался через бомбу с объемной скоростью 1 л/мин при атмосферном давлении и комнатной температуре. Концентрация наноаэрозоля измерялась на выходе из бомбы с помощью аэрозольного спектрометра. Через 10 минут поток перекрывался, и бомба отсекалась от аэрозольной магистрали вентилями. Поджиг осуществлялся с помощью искры. После воспламенения смеси производился

Рис. 15. Электронномикроскопические изображения наночастиц, образованных при работе очистного комбайна.

I 10

Рис. 16. Схема генератора пыли с рабочим объемом 100 см3. Скорость вращения ножа 10000 об/мин.

общая концентрация 1.1 Е5 см"3 счетная доля частиц меньших 200 нм - 90%

4 6 810 20 40 608000 200

с! / пт

Рис. 17. Типичный спектр размеров наноразмерной фракции аэрозоля, полученного диспергированием угля из шахты "7 ноября". Использовался генератор пыли с рабочим объемом 100 см3.

мониторинг давления в бомбе с помощью датчика давления в режиме реального времени. На Рис. 18 проведено сравнение кривых давления для чистой метановой смеси и смеси с аэрозолем. Видно, что аэрозоль, полученный дроблением угля, влияет на процесс горения. В частности, наличие аэрозоля приводит к существенному увеличению (в несколько раз) скорости роста давления в бомбе по сравнению с чистой смесью. Дополнительно проводились специальные эксперименты, в которых сравнивались две кривые воспламенения аэрозоле-метано-воздушных смесей. В первом случае в спектре аэрозоля, полученного дроблением угля, присутствовала наноразмерная составляющая, во втором случае в спектре присутствовала только крупноразмерная составляющая. Было установлено, что добавление крупноразмерного угольного аэрозоля в метано-воздушную смесь не приводит к изменению характера воспламенения. Вместе с тем при наличии наноразмерной моды в спектре скорость нарастания давления превышает таковую для чистой метано-воздушной смеси. Таким образом, можно предположить, что именно наноразмерная фракция оказывает влияние на процесс горения метано-воздушной смеси. Проведенные эксперименты позволяют предполагать, что в ходе механического дробления угля, в результате подъема локальной температуры происходит выделение газообразных органических компонентов с последующей их нуклеацией и агрегацией. Данный органический наноаэрозоля оказывает существенное влияние на процесс горения метано-воздушной смеси.

го с

0)

<и с; т го

с=С

0.) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

1-1-1-1-1-1-1-1-г

аэрозоль + метан (6.5%) + воздух

метан (6.5%) + воздух

0.0

Рис. 18. Зависимость давления в бомбе от времени.

0.0 0.2 0.4

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Время/с

1.6

нагреватель

ПЭМ

уголь

пар нуклеация-Й

разбавитель

фильтр

регулятор

потока

Рис. 19. Схема

экспериментально

й установки, по

образованию

аэрозоля из угля

методом

возгонки.

воздух

Е

с

150

200

250 300

т/°с

350

200 220 240 260 280 300 320 340

т/°с

Рис. 20. Зависимость концентрации и среднего диаметра термоконденсационного аэрозоля от температуры нагрева генератора.

0.8 п

0.7-

з

аэрозоль (145 г/м )

Рис. 21. Зависимость давления в бомбе от

^ 0.65 0.5-| 0.4-

времени,

при

воспламенении

У

термоконденсационн ого угольного

аэрозоля в сравнении с метано-воздушной смесью.

метан 42 г/м3 (6.5%) + воздух

0.0

0

500 1000 1500 2000

Время / мс

Таким образом, важной задачей является исследование процесса выделения

органических соединений из угля при его нагреве и конверсии пара в частицы в ходе гомогенной нуклеации. В следующем разделе приведены результаты исследования процесса образования наноаэрозоля при возгонки органических компонентов из угля.

Образование наноаэрозоля из угля в результате процесса возгонки -нуклеации, и его свойства. Схема эксперимента по образованию аэрозоля из угля методом возгонки приведена на Рис. 19. Использовался так называемый термоконденсационный генератор аэрозоля. Генератор представляет собой кварцевую трубку внутренним диаметром 0.9 см. Снаружи расположен нагреватель, позволяющий варьировать температуру внутри трубки в пределах 300 - 1000 °С. В горячую зону внутри трубки помещается кварцевая ложечка с углем (Ерунаковское месторождение). На вход трубки подается поток фильтрованного воздуха с объемной скоростью 1 л/мин при нормальных условиях. При прохождении вдоль горячей зоны поток насыщается паром органических компонентов. По мере выхода потока из горячей зоны его температура понижается, пар становится пересыщенным и начинается гомогенная нуклеация. На выходе концентрация и размер аэрозоля регистрируются с помощью аэрозольного спектрометра. Кроме того, термофоретически производится отбор для просвечивающего электронного микроскопа. На Рис. 20 приведена зависимость концентрации и среднего диаметра аэрозоля от температуры нагрева. Для того, чтобы сопоставить химический состав исходного угля и аэрозоля, образующегося при его механическом дроблении и возгонке, использовался метод хромато-масс-спектрометрии. Обнаружено, что спектры обоих типов аэрозоля и угля приблизительно совпадают и содержат в основном линии алканов (С10-С15) и ароматических соединений.

Учитывая тот факт, что при относительно невысоких температурах нагрева угля образуется значительное количество термоконденсационного

аэрозоля, представляет интерес выяснить, насколько взрывоопасен термоконденсационный аэрозоль? На Рис. 21 приведено сравнение кривых нарастания давления при воспламенении смесей метан - воздух и аэрозоль -воздух. Как можно увидеть, термоконденсационный аэрозоль, образованный из угля воспламеняется даже без добавок метана. Был измерен нижний предел воспламенения смеси аэрозоль - воздух который соответствует массовой концентрации термоконденсационного аэрозоля 120 г/м3.

Большое количество наноаэрозоля, образующегося при нагреве угля вполне объяснимо. При нагреве органические компоненты в угле представляют собой жидкий раствор. Так, например, температура 300 - 400 °С соответствует температуре кипения алканов Сп - С27• Можно поэтому предполагать, что в результате нагрева при достижении точки кипения происходит фазовый переход, сопровождающийся макроскопическим переносом пара, что в свою очередь, приводит к резкому увеличению скорости аэрозолеобразования.

ВЫВОДЫ

1. Для исследования кинетики диффузионного осаждения наночастиц в дыхательных путях и влияния угольного наноаэрозоля на воспламенение метановоздушных смесей создан современный вариант аэрозольного спектрометра, обладающий совокупностью следующих параметров: портативность (вес 5 кг), отсутствие пробоподготовки, оперативность снятия спектра размеров (2-4 мин), оперативность измерения аэрозольной концентрации (5 сек), возможность разрешения до трех мод в спектре.

2. Разработан экспериментальный подход позволяющий генерировать лекарственный наноаэрозоль в диапазоне размеров 5 - 200 нм с высокой концентрацией до 108 см'3.

3. Разработана экспериментальная схема измерения скорости диффузионного осаждения в дыхательных путях лабораторных животных. Получены аналитические формулы для определения ингаляционной дозы. Измерена эффективность е осаждения лекарственного аэрозоля в легких в зависимости от среднего диаметра наночастиц. Установлено, что е меняется от 1 до 0.2 и от 0.6 до 0.2 для мышей и крыс, соответственно, при уменьшении диаметра частиц от 10 до 100 нм.

4. Измерено биологическое действие при наноаэрозольном введении нестероидных противовоспалительных и гипотензивных средств в экспериментах с беспородными белыми мышами и крысами. Установлено, что аэрозольные формы индометацина, ибупрофена и нисолдипина гораздо более эффективны, чем традиционные оральные формы. Обнаружен эффект снижения наноаэрозольной ингаляционной дозы на пять порядков для индометацина, ибупрофена и на два порядка для нисолдипина по сравнению с оральной формой.

5. Установлено, что выработка угольных пластов современными комбайнами приводит к образованию значительного количества органического аэрозоля, неучтенного современными методами контроля взрывобезопасности в шахтах. Наличие данного аэрозоля в метано-воздушной среде может существенно сдвинуть порог воспламенения и значительно увеличить скорость нарастания давления при взрыве. Измерен нижний концентрационный предел воспламенения органического наноаэрозоля в воздухе, который составляет 120 г/м3.

Литература

1. Arms, A.D. & Travis, С.С. (1988). Reference Physiological Parameters in Pharmacokinetic Modeling, Washington DC: U.S. Environmental Protection Agency, Office of Health and Environmental Assessment; EPA report no. EPA/600/6-88/004. Available from: NTIS, Springfield, VA; PB88-196019.

2. Hofmann, W., Asgharian, В., Bergmann, R., Anjilvel, S„ & Miller, F.J. (2000). Toxicological Sciences 53, 430-437.

3. Currie, W.D., van Schaik, S., Vargas, I., & Enhorning, G. (1998). Eur. Respir. J. 12, 288 - 293.

4. Schaper, M., & Brost, M.A. (1991). Arch. Toxicol. 65, 671-677.

5. Hamelmann, E., Schwarze, J., Takeda, K., Oshiba, A., Larsen, G.L., Irvin, C.G., & Gelfand, E.W. (1997). Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 156, 766-775.

6. Yeh, H.C., Snipes, M., Eidson, A.F., & Hobbs, C.H. (\990Inhalation Toxicology 2, 205-221.

7. Koster R, Anderson M, and Deber EI: Fed Proc. 1959;18:412^И4.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях.

1. А. А. Онищук, Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина, А. М. Бакланов, В. В. Карасев, В. В. Болдырев, В. М. Эффект наночастиц индометацина при осаждении в легких (получение наноразмерных аэрозольных форм слаборастворимых в воде лекарственных препаратов) Доклады Академии Наук 2009, т. 425, № 4,стр . 692-695.

2. A.A.Onischuk, T.G.Tolstikova, A.M.Baklanov, M.V.Khvostov, I.V. Sorokina, N.A.Zhukova, S.V.An'kov, O.V.Borovkova, G.G.Dultseva, V.V. Boldyrev, V.M.Fomin, G.Steven Huang, Generation, inhalation delivery and anti-hypertensive effect of nisoldipine nanoaerosol, Journal of Aerosol Science 2014, 78,41-54.

3. A. M. Бакланов, С. В. Валиулин, С. H. Дубцов, В. В. Замащиков, В.И. Клишин, А. Э. Конторович, А. А. Коржавин, А. А. Онищук, Д. Ю. Палеев, П. А. Пуртов, Наноаэрозольная фракция в техногенной угольной пыли и ее влияние на взрывоопасность пылеметановоздушных смесей, ДАН, 2015, 461, №3, стр. 303 - 306.

4. A. A. Onischuk, T. G. Tolstikova, I. V. S., N. A. Zhukova, A. M. Baklanov, V. V. Karasev, О. V. Borovkova, G. G. Dultseva, V. V. Boldyrev, V. M. Fomin,

Analgesic Effect from Ibuprofen Nanoparticles Inhaled by Male Mice // Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, 2009, Vol. 22, No. 3, 245-253

5. Onischuk A.A, Tolstikova T.G, Sorokina I.V, Zhukova N.A, Baklanov A.M, Karasev V.V, Dultseva G.G, Boldyrev V.V, Fomin V.M. // Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, 2008, 21, No. 3, p. 231-244.

6. D. Gonzalez, A.G. Nasibulin, A.M. Baklanov, S.D. Shandakov, D.P. Brown, P. Queipo, E.I. Kauppinen A New Thermophoretic Precipitator for Collection of Nanometer-Sized Aerosol Particles // Aerosol Science and Technology, 2005, 39:1064-1071.

7. Baklanov A.M., Kozlov V.S., Panchenko M.V., Ankilov A.N., Vlasenko A.L. Generation of soot particles in submicron range. // J. Aerosol Sci. 1998. V. 29. SI, P. 919- 920.

8. Бакланов A M, Анкилов A H, Образование высокодисперсного аэрозоля в температурном цикле. ДАН СССР, 1991, т. 319, №3, стр. 365 - 369.

9. Бакланов A.M. Горбунов Б.З., Какуткина Н.А., Кравченко Н.П., Сидоров А.И., Пащенко С.Э. Исследование дисперсности и льдообразующей активности аэрозолей йодистого серебра, генерируемых пиросоставами.// Изв. АН СССР, ФАО, 1982, т. 18, с. 506-502.

Подписано в печать 23.12.2014 г. Печать цифровая. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1 Тираж 100 экз. Заказ № 245

Отпечатано в типографии «Срочная полиграфия» ИП Малыгин Алексей Михайлович 630090, Новосибирск, пр-т Академика Лаврентьева, 6/1, оф.104 Тел. (383) 217-43-46, 8-913-922-19-07