Термодинамика и физико-химический анализ сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой и их смесей с диметил- и диоктилфталатом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

ЧУПРОВА СВЕТЛАНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ТЕРМОДИНАМИКА И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОПОЛИМЕРОВ БУТИЛМЕТАКРИЛАТА С МЕТАКРИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ И ИХ СМЕСЕЙ С ДИМЕТИЛ- И ДИОКТИЛФТАЛАТОМ

02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Нижний Новгород - 2003

Работа выполнена на кафедре физической химии химического факультета Нижегородского государственного университета им. Н. И. Лобачевского

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор кандидат химических наук, доцент Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор кандидат химических наук, доцент

Н. В. КАРЯКИН В. Ф. УРЬЯШ

Н. Б. МЕЛЬНИКОВА В. Л. КРАСНОВ

Ведущая организация:

Институт металоорганической химии им. Г. А. Разуваева РАН

Защита состоится " 2003 г. в -//ч. на заседании

диссертационного совета Д 212.165.0S в Нижегородском государственном техническом университете по адресу: 603600, Н. Новгород, ул. Минина, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного технического университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета

Соколова Т.Н.

1Щ

механ

Актуальность работы. Исследование физических, химических, анических и других свойств пластифицированных полимеров и сополимеров проводятся уже не один десяток лет. Это связанно с использованием таких систем в различных отраслях промышленности и технологий (пленки, композиционные материалы, узлы и детали машин и агрегатов). В последнее время такие системы получили широкое применение в медицине, что позволило значительно повысить ее эффективность и расширить возможности в области диагностики и лечения заболеваний. Одной из перспективных областей использования полимеров в медицине является конструирование на их основе макромолекулярных терапевтических систем и, в частности, трансдермальных, способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу - мишени в строго регламентированных временных интервалах. При этом требуется индивидуальный подбор материала в каждом конкретном случае. В этой связи первостепенное значение имеет изучение физико-химических и, в частности, термодинамических характеристик подобных систем, поскольку эти исследования в конечном итоге дают возможность оптимизировать состав полимерной системы в зависимости от возможных областей применения.

Цель работы. Изучить физико-химические свойства и термодинамические характеристики гомо- и сополимеров в зависимости от температуры и состава. Исследовать влияние пластификаторов на температуры физических переходов в сополимерах. • На основании полученных результатов выбрать состав полимерной системы, оптимально подходящей для использования в качестве связующего для трансдермальных терапевтических систем (TTC), способной обеспечить хорошую адгезию к коже и подложке, необходимое время выхода лекарственного вещества, а также обладающей атмосферостойкостью, эластичностью, способностью к плёнкообразованию и не вызывающей при этом отрицательных реакций.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с единым заказ-нарядом Минобразования РФ в 1998-1999 гг., тема А-1, Х-1, ННГУ 3.1.96.3 "Теоретические и экспериментальные исследования реакционной способности металлоорганических соединений переходных металлов в процессах органического синтеза и катализа"; в 2000-2005 гг., тема 3M.321, ННГУ 1.32.01 "Создание теоретических основ синтеза полимеров, изучение их строения . и физико-химических' характеристик; термодинамика полимеров, полисахаридов и элементорганических соединений"; научно-технической программой Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина".

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые измерена теплоемкость ряда сополимеров в области ,6(80)»320- К---« рассчитаны их термодинамические функции в области

! Нам

закономерности изменения Ср°, АН°, AS° и AG° в зависимости от состава мономерной смеси. Определены температуры физических переходов в изученных сополимерах и исследовано влияние пластификаторов — эфиров фталевой кислоты на них. Впервые калориметрическим методом по энтальпии плавления фазы «свободного» диметилфталата (ДМФ) определена концентрация насыщенного при 273 К раствора ДМФ в «мягкой» фазе сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК), содержащем 7.6 мол.% МАК. По полученным данным построены и проанализированы диаграммы физических состояний систем БМА - МАК в зависимости от состава: сополимер БМА - МАК (7.6 мол.%) - ДМФ; сополимер БМА -МАК (7.6 мол.%) - диоктилфталат (ДОФ); сополимер БМА - МАК (25.1 мол.%) - ДОФ. Указанные диаграммы в литературе отсутствуют. В результате рекомендован конечный состав связующего для TTC. Эксперименты по адгезии к коже и диффузии лекарственного вещества показали, что предлагаемое связующее обладает хорошей адгезией к коже и подложке и обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата.

Апробация работы и публикации. Результаты работы докладывались на II и IV конференциях молодых ученых-химиков (Россия. Н. Новгород. 1999, 2001), семинаре РФФИ: "Современные тенденции малотоннажных химических продуктов; научные основы использования, интеграция исследований, инновации для создания конкурентоспособных технологий" (Россия. Нижнекамск. 1999), Международной научной конференции: "Молодая наука-XXI веку" (Россия. Иваново. 2001), Международной научно-практической конференции молодых ученых: "Современные проблемы естествознания" (Россия. Владимир. 2001), Международной научно-технической конференции: "Межфазная релаксация в полимерах" (Россия. Москва. 2001), VI межвузовской студенческой конференции: "Актуальные проблемы естествознания" (Россия. Н. Новгород. 2001), XIV Международной конференции по химической термодинамике (Россия. С.-Петербург. 2002), Международной конференции: "Физико-химический анализ жидкофазных систем" (Россия. Саратов. 2003), Юбилейной научной конференции: "Герасимовские чтения" (Россия. Москва. 2003). По результатам работы опубликовано 13 печатных работ и тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав (I — литературный обзор на тему: "Полимеры в медицине"; II -аппаратура и методика измерений, методы расчета и обработки результатов, объекты исследования; III — экспериментальные результаты и их обсуждение), заключения, выводов и приложения.

Материал диссертации изложен на 118 страницах, включает 34 рисунка и 16 таблиц. Библиография насчитывает 113 наименований цитируемой литературы.

ГШ ».

Основное содержание работы 1. Методы исследования и аппаратура

Основными методами исследования были адиабатная калориметрия и дифференциальный термический анализ (ДТА), которые применялись для измерения теплоемкости (С') в широкой области температур и изучения физических переходов. В главе II описана установка для измерения теплоемкости от 80 до 320 К конструкции Харьковского физико-технического института низких температур АН Украины. Установлено, что использованная аппаратура и методика позволяют измерять С* веществ с погрешностью 0.3 % в области 80-320 К.

Теплоемкость в интервале 6 - 80 К измеряли в адиабатическом вакуумном калориметре (ТАУ-1) с автоматизированной системой поддержания адиабатичности условий измерения. Калориметр позволяет получать значения Ср веществ в твердом и жидком состояниях с погрешностью 1.5% -в интервале от 6 до 12 К, 0.5% - в интервале 12-40 К и 0.2% - от 40 до 80 К.

ДТА проводили в атмосфере гелия. Эталоном служил кварц. Температуру образца и разность температур между образцом и эталоном измеряли хромель-копелевой термопарой с погрешностью 0.5 К. Запись ДТА-кривых проводили двухкоординатным самописцем.

2. Расчет термодинамических функций, определение температур и энтальпий физических переходов

Термодинамические функции веществ [Н°(Т) - Н°(0)] и [5°(Т) - 8°(0)] рассчитывали интегрированием кривых СР°=/(Т) и Ср°=/(1пТ) соответственно, а функцию Гиббса [С°(Т) - С°(0)] - по уравнению Гиббса-Гельмгольца.

Для расчета термодинамических функций полученные зависимости Ср° = /(Т) сополимеров экстраполировали к 0 К от 6 по функции теплоемкости Дебая, от 80 К по методу Келли-Паркса-Хаффмана с использованием уравнения Ср- Ср>э (А + В-Т). Коэффициенты в уравнение подбирались таким образом, .чтобы решение его совпадало с экспериментально определенными значениями С'р сополимера в интервале 80-100 К с погрешностью не хуже 0.5 %.

В качестве эталонного вещества использовали сополимер БМА - МАК, содержащий 25.1 мол.% МАК, теплоемкость (С"р>э) которого измерена от 6 К.

Температуру стеклования определяли из зависимости Ср/Т=Г(Т) с погрешностью ±1 К. За температуру плавления (Тпл) фазы кристаллического ДМФ в образце сополимер - ДМФ, содержащем его избыток над растворимостью в сополимере, принимали среднее значение температуры в интервале минимального подъема ее в процессе непрерывного нагрева

образца в области плавления фазы свободного ДМФ. Воспроизводимость результатов составляла 0.1 К.

Энтальпию плавления фазы свободного ДМФ измеряли методом непрерывного ввода энергии в калориметр.

При обработке результатов ДТА за Тс принимали среднюю температуру интервала, в котором происходил переход. Воспроизводимость результатов составляла 2 К.

Растворимость ДМФ в сополимере, другими словами, концентрацию насыщенного при 273 К раствора ДМФ в нем (©, мас.%), определяли по энтальпии плавления фазы «свободного» ДМФ в образце сополимер - ДМФ, содержащем его избыток над растворимостью в сополимере, при измерении теплоемкости в области 80-320 К.

Погрешность определения растворимости этим методом составляет 0.5 - 2% (выражена доверительным интервалом с вероятностью 95%).

Массовую долю ДМФ в насыщенном при 273 К растворе его в сополимере (со) определяли также по данным ДТА. Погрешность определения растворимости этим методом составляет 2-3 %.

3. Характеристика изученных объектов

Изученные сополимеры были синтезированы сотрудниками лаборатории полимеризации НИИ Химии ИНГУ по запатентованному способу синтеза сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой методом суспензионной полимеризации до глубоких конверсий. Используемые при синтезе мономеры были очищены фракционированием при пониженном давлении. Отобранные фракции имели плотность и показатель преломления, соответствующие надёжным литературным данным. В качестве инициатора использовали перекись бензоила в количестве 1 мае. % от массы мономерной смеси. Процесс сополимеризации проводился при 343 - 353 К в течение 4-х часов. После этого сополимер промывался несколько раз дистиллированной водой, а затем сушился. Молярная масса сополимеров изменяется от 88 до 100 тыс. в зависимости от содержания МАК. Рентгеноструктурный анализ показал, что статистические сополимеры БМА - МАК полностью аморфны. По данным элементного анализа содержание С, Н и О в них соответствовало формульному с точностью 0.5 %.

Использовавшиеся в качестве пластификаторов эфиры фталевой кислоты (диметилфталат и ди-2-этилгексилфталат) были квалификации "чистые". Их дополнительно очищали фракционированием при пониженном давлении.

Приготовление пластифицированных образцов заключалось в следующем: рассчитанные навески порошкообразного сополимера и пластификатора смешивались в присутствии гомогенизатора этанола, изопропанола или тетрагидрофурана. Для более равномерного распределения пластификатора в полимере образцы термостатировались при 353 К в

течение 6 часов. Затем гомогенизаторы удаляли в вакууме. В результате получались визуально однородные прозрачные образцы.

4. Экспериментальные результаты и их обсуждение 4.1. ДТА и фазовый состав сополимеров БМА — МАК

У всех образцов сополимеров проявилось две или три области расстеклования со средними температурами переходов ТС1, Тс2 и Тс3 (табл. 1). Ни на одной термограмме не проявились релаксационные переходы в области расстеклования мономера БМА. Это однозначно указывает на его отсутствие в сополимерах.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о многофазности статистических сополимеров БМА - МАК. Вероятно, наличие нескольких Тс связано с двумя причинами. Во-первых, с распределением МАК между водной фазой и каплями эмульсии БМА в процессе синтеза сополимера. Во-вторых, с конверсионной неоднородностью по составу, которая возникает при полимеризации до глубоких конверсий.

Таблица 1

Температуры релаксационных переходов ряда сополимеров БМА - МАК

x2, мол. % МАК 0 гомополимер ПБМА 7.6 12.2 15.9 21.1 22.0 25.1 28.5 32.2 34.5 37.3 100 гомополимер ПМАК

Те, 295 306 301 308 308 310 321 327 325 312 299 ....

Тй — — — — 326 322 347 366 358 355 337 —

Тез — 419 420 417 418 416 421 421 427 421 418 433

4.2. Теплоемкость и термодинамические функции ряда сополимеров БМА - МАК

На рис. 1 приведены температурные зависимости С°р изученных сополимеров. Для сравнения, на этом же рисунке приведены значения теплоемкости гомополимеров Г7БМА (кривая 1) и ПМАК (кривая 6), полученные ранее1,2.

Теплоемкость сополимера с содержанием МАК 7.6 мол.%, (рис. 1, кривая 2) монотонно возрастает в интервале 6-290 К. Далее наблюдается аномалия эндотермического характера, связанная с расстеклованием сополимера,

'Павлинов Л. И., Рабинович И. Б., Окладнов Н. А., Аржаков С. А. Теплоемкость сополимеров метилметакрилата с метакриловой кислотой в области 25-190 С У/ Высокомолек. соед. 1967. Т. А 9. № 3. С. 483-487.

2Lebedev В. V., Kulagina Т. G., Smirnova N. N. Thermodynamics of butylmethacrylate and perdeututylmethacrylate at temperatures from 0 to 330 К // J. Chem. Thermodynamics. 1994. V. 26. P. 941-957.

(ТС| = 306 К). Теплоемкость сополимера, содержащего 25.1 мол.% МАК, (рис. 1, кривая 3) монотонно возрастает в интервале температур 6 - 310 К. Более резкий подъем при 310 К объясняется начинающимся расстеклованием, средняя температура которого по данным ДТА ТС1 = 321 К (табл.1). Аналогичная картина наблюдается для образца БМА - МАК (28.5 мол.%), чья теплоемкость (рис. 1, кривая 4) монотонно возрастает в интервале 80-310 К. Далее также наблюдается более резкий подъем, относящийся к началу расстеклования, средняя температура которого по данным ДТА ТС1 = 327 К (табл.1). На кривой теплоемкости сополимера с содержанием МАК 37.3 мол.% (рис. 1, кривая 5) наблюдается один физический переход со средней температурой ТС1 = 299.5 К и начало следующего, средняя температура которого по данным ДТА Тс2 = 337 К

Рис. 1. Температурная зависимость теплоемкости сополимеров БМА-МАК, содержащих МАК, мол.%: 1 - 0; 2 - 7.6; 3 - 25.1; 4 - 28.5; 5 - 37.3; 6 - 100

Наличие на кривых теплоемкости нескольких температур стеклования также свидетельствует о многофазности сополимеров. Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции изученных сополимеров в зависимости от температуры приведены таблицах 2-5*.

"В таблицах 2-5 теплоемкость и термодинамические функции приведены в расчете на молярную массу повторяющегося звена (услов.моль) сополимера: М = (1-Х2)'М| + Хг-Мг, где Хг - мольная доля МАК в сополимере; М] и Мг - молярные массы повторяющихся звеньев ПБМА и ПМАК соответственно.

Таблица 2

Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции сополимера БМА - МАК, содержащего 7.6мол.% МАК

т,к Дж/(ус лов. МО ль) К Н°(Т)- Н°(0), кДж/ услов.моль 8°(Т)-8°(0), Дж/(услов.моль)-К -[С°(Т)-С°(0)], кДж/ услов.моль

0 0 0 0 0

10 2.897 0.0077' 1.033 0.002642

20 12.15 0.0805 5.716 0.03379

80 68.50 2.542 53.83 1.764

140 115.2 8.114 104.6 6.529

200 153.6 16.17 152.1 14.25

260 195.4 26.62 197.5 24.74

298.15 228.4 34.64 226.3 32.82

320 268.0 40.09 243.9 37.95

Таблица 3

Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции сополимера БМА - МАК, содержащего 25.1 мол. % МАК

Т,К Дж/(услов.моль)К Н'(Т)-Н'(0), кДж/ услов.моль 8'(Т)-8°(0), Дж/(услов.моль)-К -[0'(Т)-С'(0)], кДж/ услов.моль

0 0 0 0 0

10 2.600 0.0065 0.867 0.002164

20 10.60 0.0700 4.953 0.02904

80 61.85 2.292 48.33 1.574

140 102.8 7.253 93.54 5.842

200 137.4 14.48 136.2 12.75

260 174.8 23.81 176.7 22.14

298.15 204.3 31.00 202.5 29.37

320 226.1 35.70 217.7 33.96

Таблица 4

Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции сополимера БМА - МАК, содержащего 28.5 мол.% МАК

Т,К С Дж/(услов.моль)К Н"(Т)-Н"(0), кДж/ услов.моль Б'ГО-^СО), Дж/(услов.моль)-К -[О'т-О'СО)], кДж/ услов.моль

0 0 0 0 0

10 2.600 0.0065 0.867 0.002164

20 10.60 0.0700 4.953 0.02904

80 61.64 2.291 48.32 1.574

140 100.1 7.188 93.00 5.831

200 133.9 14.22 134.4 12.67

260 169.1 23.27 173.8 21.92

298.15 195.2 30.20 198.7 29.03

320 214.5 34.66 213.1 33.52

Таблица 5

Усредненные значения теплоемкости и термодинамические функции сополимера БМА - МАК, содержащего 37.3мол.% МАК

т,к Дж/(услов.моль)-К Н(Т)- Н°(0), кДж/ услов.моль 8°(Т)-8*(0), Дж/(услов.моль)-К -[о'пхз'сои, кДж/ услов.моль

0 0 0 0 0

10 2.600 0.0065 0.867 0.002164

20 10.60 0.0700 4.953 0.02904

80 59.60 2.261 47.88 1.569

140 95.20 6.902 90.24 5.732

200 128.8 13.65 130.0 12.35

260 163.6 22.39 168.0 21.30

298.15 190.5 29.08 192.0 28.16

320 202.6 33.41 206.0 32.51

4.3. Зависимость термодинамических характеристик сополимеров от их состава

Анализ изотерм концентрационных зависимостей теплоемкостей изученных композиций показал, что при температурах, при которых сополимер находится в неизменном физическом состоянии во всей области составов, изобарная теплоемкость БМА - МАК близка к линейной зависимости и уменьшается с увеличением концентрации МАК в составе сополимера. Отклонения от аддитивной зависимости в данном случае не велики и сопоставимы с погрешностью определения теплоемкости. Переход систем в высокоэластическое состояние сопровождается отрицательным отклонением от соответствующих линейных зависимостей. Описанные зависимости характерны для целого ряда статистических сополимеров.

Больший интерес представляют изотермы концентрационных зависимостей энтальпий, энтропий и функций Гиббса нагревания. Изотермы [Н (Т)- Н (0)] = /(состав) аддитивны при всех температурах, поскольку стеклование является безэнтальпийным переходом. На изотермах энтропии сополимеров характерные отрицательные отклонения проявляются более явно, чем на изотермах теплоемкости, и составляют от 3 до 9 %, что существенно превышает погрешность расчета энтропии. При этом слагаемое Т-[8 (Т)-Б (0)] вносит больший вклад в величины функций Гиббса нагревания в сравнении с энтальпийным членом в уравнении Гиббса-Гельмгольца при всех указанных температурах. Именно поэтому соответствующие изотермы [в (Т)-0 (0)] = /(состав) также имеют отрицательное отклонение от линейных зависимостей. Другими словами, для всех изученных сополимеров БМА - МАК основной вклад в изменение функции Гиббса вносит не энергия межмолекулярного взаимодействия, а упорядочение системы.

4.4. Диаграмма температуры стеклования — состав сополимера

Основными элементами диаграммы* (рис. 2) являются концентрационные зависимости ТсЬ Тс2, и Тсз.

Релаксационным переходам, отвечающим ТС| и ТС2, соответствуют процессы расстеклования систем в большей (так называемая «мягкая» фаза") и меньшей (так называемая «промежуточная» фаза) степени обогащенных БМА. При этом и Тс1; и Тс2 экстремально зависят от состава сополимера: с увеличением содержания МАК в сополимере они увеличиваются, достигая максимального значения для сополимера, содержащего около 30 мол.% МАК. Релаксационному переходу при Тс3 соответствует расстеклование так называемой «жесткой» фазы, представляющей собой сополимер, сильно обогащенный МАК. При этом в отличие от ТсЬ и ТС2 температура Тсз практически не зависит от состава сополимера в изученной области содержания МАК (средняя величина Тсз = 419±2 К).

'Сополимер с более высоким содержанием МАК не удается получить суспензионной полимеризацией вследствие физической неустойчивости суспензии. "Подчеркнем, что в строгом смысле понятие «фаза» применимо лишь к соответствующим частям равновесной системы. В этой связи можно дать следующее определение этого понятия: Фаза есть гомогенная часть равновесной гетерогенной системы, характеризующаяся одинаковыми физическими и химическими свойствами во всех ее частях. Попытки применения этого понятия к неравновесным системам до сих пор не были вполне удачными. В этом смысле полимеры не являются термодинамически равновесными системами, и их устойчивость определяется только кинетическими факторами3. Мы же употребляем этот термин только потому, что он упоминается в соответствующей литературе.

3 Карякин Н. В. Химическая термодинамика. Учебное пособие. Т.1 Н. Новгород. 1991.

мол % мяк

Рнс. 2. Концентрационная зависимость температур стеклования сополимеров БМА - МАК

197с.

Таким образом, в области I (рис. 2) сополимер характеризуется двумя температурами стеклования (Те) и Тсз) и, следовательно, представляет собой двухфазную систему: сополимер БМА - МАК, соответствующий по составу исходной мономерной смеси, и сополимер, сильно обогащенный МАК. Область II (рис. 2) — трехфазна, т.к. в ней сополимер характеризуется тремя температурами стеклования (ТС1, ТС2 и Тсз): сополимер, соответствующий исходной мономерной смеси, сополимер, отличающийся по составу от (

исходной смеси мономеров и сополимер, сильно обогащенный МАК.

Для использования в качестве матрицы для трансдермального введения Р-блокаторов наиболее подходит сополимер с содержанием МАК 7.6 мол.%. По составу он близок к выпускаемому ранее в нашей стране сополимеру БМК-5, на основе которого был изготовлен адгезив «БУТОЛ», разрешенный 1

к применению в медицине. Однако БМК-5 содержит остаточный мономер, и поэтому его свойства зависят от термической предыстории. Предлагаемый нами сополимер не содержит остаточного мономера. Поскольку при комнатных температурах сополимер этого состава находится в стеклообразном состоянии, необходимо введение пластификатора для понижения его Тс. Именно поэтому дальнейшие исследования были посвящены изучению пластифицированных систем: сополимер -диметилфталат и сополимер - диоктилфталат.

4.5. Влияние пластификаторов на температуры физических 4

переходов сополимеров БМА-МАК 4.5.1. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера БМА-МАК с ДМФ

Как уже было отмечено, сополимер, содержащий 7.6 мол.% I

метакриловой кислоты, представляет собой двухфазную систему и имеет две температурные области расстеклования со средними температурами Тс| = 306 К и Тсз = 419 К (табл. 1, рис. 2). У образцов пластифицированного кристаллизующимся диметилфталатом сополимера также проявляются те же две температурные области расстеклования, средние температуры (ТС| и Тсз) которых существенно понижаются в сравнении с исходным сополимером (табл. 6, рис. 3).

Таблица 6

Температуры физических переходов в системе сополимер БМА — МАК, содержащий 7.6мол.% МАК, +ДМФ

мас.% ДМФ 0 8.6 12.6 19.9 29.8 40.1 50.3 68.8 79.9 84.9 89.9 100

т„,к 306 243 228 208 200 195 196 194.5 195 195 194 192

Тсз, К 419 393 389 353 336 319 308 313 332 330 332 —

ТС|.К — — — 215 217 216 212 213 213 212 213

Т„л(ДМФ) — — 272 274 272 272 273 272 271 273 274

У образцов, содержащих более 18 мас.% пластификатора, наблюдается расстеклование насыщенного раствора диметилфталата в «мягкой» фазе сополимера и стеклообразной фазы избытка пластификатора (ТС|), которая затем кристаллизуется (рис. 3, кривая 3). После завершения кристаллизации образцы вновь охлаждались до 80 К. При повторном нагреве (рис. 3, кривая 3') у образцов проявляется расстеклование насыщенного раствора пластификатора в «мягкой» фазе, затем - плавление фазы избытка диметилфталата, после завершения которого расстекловывается раствор пластификатора в «жесткой» фазе (Тс3). По зависимости Тс3 - состав оценили растворимость ДМФ в «жесткой» фазе сополимера (около 40 мас.%).

ось для конвой 1

300 350 Т.К

ось для кривых 2,3,3'

Рис. 3. ДТА - кривые пластифицированных образцов сополимера БМА -МАК (7.6 мол %), содержащих ДМФ, мас.%: 1 - 0; 2 - 12.6; 3, У - 84.9

Определив площадь эндотермического пика плавления фазы «свободного» ДМФ для нескольких образцов, экстраполировали ее на нулевую площадь пика, как описано в п. 2.4.2. диссертации. Определили таким образом концентрацию насыщенного при 273 К раствора ДМФ в сополимере. Она оказалась равной © = 18+2 мас.% ДМФ.

4.5.2. Определение растворимости ДМФ в сополимере БМА - МАК, содержащем 7.6 мол.% МАК, калориметрическим методом

Для более точного определения растворимости диметилфталата в сополимере измерили теплоемкость образца смеси сополимера БМА - МАК, содержащего 7.6 мол.% МАК, с 85.1 мас.% ДМФ (рис. 4). Исходные данные и результаты двух опытов по определению растворимости приведены в табл. 7.

Перед измерением теплоемкости систему быстро охлаждали в калориметре до 80 К. При последующем медленном нагреве в области от 80 до 220 К на кривой теплоемкости при 191 К проявился переход (рис. 4, кривая 1), который относится к расстеклованию насыщенного раствора ДМФ в сополимере и стеклообразной фазы избытка ДМФ. После этого перехода

образовавшийся переохлажденный ДМФ закристаллизовывался. После повторного охлаждения системы до 80 К и последующего медленного нагрева на кривой теплоемкости при 218 К проявился переход (рис. 4, кривая 2), относящийся к расстеклованию насыщенного раствора ДМФ в сополимере. При 273 К наблюдали разрыв - эндотермический эффект, обусловленный плавлением закристаллизовавшегося избытка ДМФ.

Рис. 4. Температурная зависимость теплоемкости образца, содержащего сополимер БМА-МАК (7.6 мол.%) + 85.1 мас.% ДМФ: 1 - стеклообразный насыщенный раствор ДМФ в сополимере + стеклообразный избыток ДМФ; 2 - стеклообразный насыщенный раствор ДМФ в сополимере + кристаллический избыток ДМФ; 3 - высокоэластический насыщенный раствор ДМФ в сополимере + жидкий

избыток ДМФ

Таблица 7

Исходные данные и результаты опытов по определению растворимости ДМФ в образце: сополимер БМА - МАК (7,6 мол. %) + (85,1 мае. % или 80,1 мол. %) ДМФ

№№ опыта Масса исходной смеси, г Масса ДМФ в образце, г Энтальпия плавления образовавшихся кристаллов ДМФ, Дж Масса кристаллов ДМФ, г Растворимость

Мас.% Мол.%

1 3,5577 3,0249 255,64 2,9267 15,6 И,6

2 3,5577 3,0249 253,74 2,9077 18,0 13,5

Среднее значение: 17.0±1.0 12.5±1.0

Таким образом, результаты определения растворимости ДМФ в '«мягкой» фазе сополимера БМА - МАК (7.6. мол.%) по данным дифференциального термического анализа (со = 18±2 мас.%) и низкотемпературной калориметрии (со = 17±1 мас.%) практически совпадают между собой.

4.5.3. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК, содержащий 7.6 мол.% МАК, + ДМФ

По полученным данным о температурах стеклования, температурах плавления фазы избытка ДМФ и растворимости пластификатора в сополимере была построена диаграмма физических состояний

Рис. 5. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК (7.6 мол.%) + ДМФ

Основными элементами диаграммы являются концентрационные зависимости температур стеклования «мягкой» (кривая СО) и «жесткой» (кривая АВ) фаз. Линия ЕБ соответствует расстеклованию смеси насыщенного раствора пластификатора в «мягкой» фазе сополимера и-стеклообразной фазы избытка ДМФ. Такое состояние системы получается при быстром ( ~20 К/мин ) охлаждении. МЫ - линия температур плавления (272±2 К) фазы избытка ДМФ. Вертикаль вЕМР делит "диаграмму на две области. Слева - область концентраций, при которых весь введенный пластификатор растворяется в «мягкой» и «жесткой» фазах сополимера. Справа - кроме растворов пластификатора в фазах сополимера присутствует также фаза «свободного»* ДМФ.

*В данном случае употребление термина «свободный» несколько условно, поскольку в действительности существует раствор полимера в пластификаторе. Однако концентрация полимера в растворе мала настолько, что почти не влияет на температуру плавления диметилфталата, которая практически совпадает с температурой плавления чистого ДМФ, а следовательно мы имеем право называть избыток пластификатора «свободным», не забывая при этом об условности этого названия.

Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что ДМФ, как пластификатор для данного сополимера, обладает рядом недостатков. Избыток ДМФ может затруднить эксплуатацию изделий, а также транспортировку и хранение конечного продукта, так как его кристаллизация при нарушении температурного режима может вызвать повреждения связующего и привести терапевтическую систему в негодность. Поэтому значительный интерес представляло изучение влияния некристаллизующегося диоктилфталата (ДОФ) на температуры физических переходов сополимеров БМА - МАК.

4.5.4. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера БМА - МАК, содержащего 7.6 мол.% МАК, с ДОФ

В табл. 8 приведены результаты исследования методом ДТА смесей сополимера БМА-МАК, содержащего 7.6 мол.% МАК, с ДОФ.

Таблица 8

Температуры физических переходов в системе сополимер БМА - МАК, содержащий 7.6мол.% МАК, +ДОФ

ДОФ мас.% 0 6.1 11.8 15.2 19.1 30.1 40.1 49.9 70.4 100

Т,1 306 310 318 296 273 211 203.5 197 185 182.5

Тез 419 402 370.5 355 350 333.5 331 330.5 335

Сополимер с содержанием МАК 7.6 мол.% представляет собой двухфазную систему и имеет два температурных интервала расстеклования со средними температурами 306 и 419 К (табл.1, рис.2). У образцов пластифицированного сополимера также проявляется два температурных интервала расстеклования (табл. 8).

Введение пластификатора приводит к понижению Тсз до достижения предела растворимости ДОФ в «жесткой» фазе сополимера На ТС1 его влияние более сложное.

4.5.5. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК, содержащий 7.6 мол.% МАК, + ДОФ

По полученным методом ДТА данным была построена диаграмма физических состояний системы БМА - МАК (7.6 мол.%), пластифицированной ДОФ (рис. 6).

Основными элементами диаграммы являются концентрационные зависимости Тс «мягкой» (кривая СО) и «жесткой» (кривая АВ) фаз. При этом имеет место нетрадиционное влияние ДОФ на Тс сополимера. Небольшие количества пластификатора (до ~18 мас.%, область I ) . резко понижают температуру стеклования «жесткой» фазы сополимера, обогащенной полиметакриловой кислотой (кривая АВ), тогда как

температура стеклования «мягкой» фазы сополимера БМА - МАК повышается (кривая CD). При дальнейшем увеличении концентрации ДОФ (область II) понижение Тс3 замедляется, а ТС| начинает понижаться. Когда общее содержание ДОФ в смеси достигает 30 мас.%, Тс3 практически перестает изменяться, а Tci (область III) продолжает понижаться и достигает постоянного значения, близкого к Тс чистого ДОФ, при концентрации его в смеси около 70 мас.%. В области IV Тс обеих фаз остаются постоянными.

Рис. б. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК (7.6 мол.%) + ДОФ

Постоянство Тс указывает на достижение предела растворимости пластификатора в полимере. Таким образом, растворимость (coi) ДОФ в «жесткой» фазе сополимера равна 30±5 мас.%, а в «мягкой» фазе -а>2 = 70+5 мас.%. В областях I, И и III имеет место растворение ДОФ в обеих фазах сополимера; тогда как в области IV кроме двух пластифицированных фаз присутствует фаза «свободного» ДОФ, не растворяющегося в сополимерах.

Повышение Тс) при малых концентрациях ДОФ можно объяснить следующим образом. Первые порции ДОФ, по-видимому, полностью связываются «жесткой» фазой сополимера, обогащенной МАК, поскольку именно она образует «оболочку» гранул сополимера и является более доступной для пластификатора. При этом «жесткая» фаза все еще остается более жесткой, нежели «мягкая» фаза, и оказывает на* нее армирующее действие, т.е. выступает по отношению к ней наполнителем и, т.о. повышает Тс последней. При достижении предела растворимости ДОФ в «жесткой» фазе сополимера он растворяется преимущественно в мягкой фазе, понижая ее температуру стеклования.

4.5.6. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера БМА - МАК, содержащего 25.1 мол.% МАК, с ДОФ

Сополимер, содержащий 25.1 мол.% МАК, представляет собой трехфазную систему и имеет три температурные области расстеклования со средними температурами 321 К, 347.5 К и 421 К (табл. 1, рис. 2). У образцов пластифицированного сополимера также проявляется три температурных интервала расстеклования. В табл. 9 приведены результаты ДТА исследования пластифицированных образцов сополимера.

Таблица 9

Температуры физических переходов в системе сополимер БМА — МАК, содержащий 25.1 мол. % МАК, +ДОФ

ДОФ мас.% 0 7.8 15.3 20.7 25 34.2 41.5 51.6 61 85 100

Тс 321 310 294 284.5 234 213 206 196 188 182 182.5

Та 347.5 335 324 320 318.5 318 322 319 322 321 —

Тс3 421 409 398 398 388 377 376.5 379.5 386.5 396 —

Введение пластификатора приводит к понижению Тс2 фазы. Влияние же его на Тс3 и ТС] носит более сложный характер.

4.5.7. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК, содержащий 25.1 мол.% МАК, + ДОФ

По полученным данным была построена диаграмма физических состояний системы: сополимер БМА — МАК (25.1 мол.%), пластифицированный ДОФ (рис. 7).

Основными элементами диаграммы являются концентрационные зависимости Тс «мягкой» (кривая СО), «жесткой» (кривая АВ) и «промежуточной» (кривая ЕР) фаз. Небольшие количества пластификатора (до ~20 мас.%, область I) резко понижают температуру стеклования «жесткой» фазы сополимера, обогащенной МАК, и «промежуточной» фазы, тогда как температура стеклования, «мягкой» фазы сополимера БМА - МАК понижается несколько медленнее. Когда общее содержание ДОФ в смеси достигает 20 мас.%, Тс2 практически перестает изменяться и.выходит на плато, так как достигается предел растворимости ДОФ в ней. При увеличении содержания ДОФ до -40 мас.% (область И) Тс3 продолжает понижаться, а ТС1 начинает понижаться сильнее. В области III, когда концентрация ДОФ повышается до -80 мас.%, Тс] понижается и достигает постоянного значения, близкого к Тс чистого ДОФ. «Жесткая» фаза, напротив, обедняется пластификатором и Тсз начинает повышаться. При содержании ДОФ 75 мас% Тсз выходит на плато. В области концентраций ДОФ более 80 мас.% (область IV) Тсь Тс2 и Тс3 остаются постоянными. Таким

образом, растворимость ДОФ в «мягкой» фазе - ю2 = 75±5 мас.%, в «промежуточной» фазе - со3 = 20+5 мас.%. Однозначно ' оценить растворимость в «жесткой» фазе невозможно из-за сложного характера концентрационной зависимости Тс3. В областях I, II и III имеет место растворение ДОФ во всех фазах сополимера. Тогда как в области IV кроме трех пластифицированных фаз присутствует фаза «свободного» ДОФ, не

Рис.7. Диаграмма физических состояний системы сополимер БМА - МАК (25.1 мол.%) + ДОФ

В данном случае не наблюдается повышения Tci при малых концентрациях ДОФ, как в предыдущей системе (рис. 6). Это объясняется появлением промежуточной фазы, не позволяющей «жесткой» фазе армировать «мягкую».

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что ДОФ обладает рядом достоинств по сравнению с ДМФ. Его высокая растворимость в изучавшемся сополимере позволяет получить связующее, обладающее необходимыми свойствами и не содержащее избыток пластификатора. Но даже избыточное содержание ДОФ не затруднит эксплуатацию, транспортировку и хранение изделий, так как он не кристаллизуется, и, следовательно, не вызывает повреждения связующего при нарушении температурного режима.

Эксперименты по адгезии к коже и диффузии лекарства, проведенные в , НИИ трансплантологии и искусственных органов, показали, что в качестве матрицы для TTC лучше использовать сополимер, содержащий 7.6 мол.% МАК. Для придания связующему необходимых физико-механических свойств наилучшим образом подходит диоктилфталат, которого требуется вводить столько, чтобы достигался предел его растворимости, как в «жесткой», так и в «мягкой фазах» сополимера, т.е. 70-75 мас'.%.

Пластифицированный сополимер обладает хорошей адгезией к коже и подложке, обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата*.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных показал, что полимеры широко применяются в различных областях современной медицины. Одной из перспективных областей использования полимеров в медицине является конструирование на их основе макромолекулярных терапевтических систем, и, в частности, трансдермальных, способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу - мишени в строго регламентированных временных интервалах.

При этом требуется индивидуальный подбор полимерного материала в каждом конкретном случае. Из выпускаемых ранее в нашей стране составов на основе акриловых сополимеров хорошим пленкообразующим являлся сополимер бутилметакрилата и метакриловой кислоты БМК-5 (ОСТ 6-01-26-75). На его основе был изготовлен адгезив «БУТОЛ», разрешенный к применению в медицине для контакта с кожей. Однако в состав адгезива входил растворитель - этилацетат, что ограничивало его широкое применение в медицине. Кроме того, выпускаемый сополимер БМК-5, содержит остаточный мономер, а его физико-химические свойства зависят от термической предыстории.

Для создания эффективных композиций необходимо проведение физико-химических и, в частности, термодинамических исследований, что позволяет, прежде всего, получить диаграммы физических состояний, дающие возможность определить области физических состояний в зависимости от температуры и состава, а следовательно, оптимизировать количественное содержание соответствующих компонентов в сложных полимерных системах.

Для решения одной из таких задач в данной работе изучена изобарная теплоемкость (Ср°) сополимеров бутилметакрилата (БМА) и метакриловой кислоты (МАК), содержащих 7.6 и 25.1 мол.% МАК, в области от 6 до 320 К; сополимеров с содержанием МАК 28.5 и 37.3 мол.% МАК и сополимера БМА - МАК (7.6 мол.%), пластифицированного 80.1 мол.% диметилфталата (ДМФ), в области 80-320 К (всего 5 образцов).

Выполнен дифференциальный термический анализ в области 80-500 К полибутилметакрилата, полиметакриловой кислоты, сополимеров БМА -МАК с содержанием МАК: 7.6, 12.2, 15.9, 21.1, 22.0, 25.1, 28.5, 32.2, 34.5 и 37.3 мол.%; сополимера БМА - МАК (7.6 мол.%) с содержанием ДМФ: 8.6, 12.6, 19.9, 29.8, 40.1, 50.3, 68.8, 79.9, 84.9 и 89.9 мас.%; сополимера БМА-(7.6 мол.%) МАК, содержащего 6.1, 11.8, 15.2, 19.1,30.1, 40.1, 49.9 и 70.4 мас.%

'Автор выражает благодарность проф. Севастьянову В. И. и его сотрудникам за проведение исследований по диффузии лекарственных веществ из полимерной матрицы в организм больного.

диоктилфталата (ДОФ); сополимера БМА - МАК (25.1 мол.%), содержащего 7.8, 15.3, 20.7, 22.7, 25.0, 34.2, 41.5, 51.6, 61.0, 70.9 и 85.0 мас.% ДОФ (всего 41 образец).

Рассчитаны стандартные термодинамические функции [Н°(Т)-Н°(0)], [S°(T)-S°(0)] и [G°(T)-G°(0)] в интервале T-»0-s-320 К четырех сополимеров БМА-МАК и определены температуры физических переходов во всех изученных системах.

ВЫВОДЫ

1. По результатам низкотемпературной калориметрии и дифференциального термического анализа получены диаграммы физических состояний «температура — состав» систем бутилметакрилат (БМА) — метакриловая кислота (МАК), БМА - МАК (7.6 мол.%) - диметилфталат (ДМФ), БМА -МАК (7.6 мол.%) - диоктилфталат (ДОФ) и БМА - МАК (25.1 мол.%) -ДОФ.

2. Установлено, что система БМА - МАК до содержания 20 мол.% метакриловой кислоты двухфазна и характеризуется двумя температурами стеклования Тс1 (стеклование так называемой «мягкой» фазы) и Тс3 (стеклование так называемой «жесткой» фазы). При увеличении содержания МАК до 40 мол.% в системе появляется третья, так называемая «промежуточная» фаза, характеризующаяся температурой стеклования ТС2-

3. Методом низкотемпературной калориметрии по энтальпии плавления «свободного» пластификатора определена растворимость ДМФ в «мягкой» фазе двухфазного сополимера с содержанием 7.6 мол.% МАК, которая составила 17±1 мас.%. Его растворимость в «жесткой» фазе того же сополимера по данным дифференциального термического анализа -около 40 мас.%.

4. Методом дифференциального термического анализа определена растворимость некристаллизующегося ДОФ в двухфазном сополимере с содержанием 7.6 мол.% МАК. Она составила 70±5 мас.% в «мягкой» фазе и 30+5 мас.% в «жесткой» фазе сополимера.

5. Методом дифференциального термического анализа определена растворимость ДОФ в трехфазном сополимере, содержащем 25.1 мол.% МАК. Установлено, что его растворимость составила 75±5 мас.%, около 40 мас.% и 20±5 мас.% в «мягкой», «жесткой» и «промежуточной» фазах соответственно.

6. Установлено, что оптимальным для использования в качестве связующего для трансдермальной терапевтической системы оказался пластифицированный сополимер, содержащий 7.6' мол. % метакриловой кислоты и 70 - 75 мас.% диоктилфталата, который обладает хорошей адгезией к коже и обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

.1. Кулешова (Чупрова) C.B., Урьяш В.Ф. Изучение пластификации сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) ди-2-этилгексилфталатом (ДОФ) // «Вторая конференция молодых ученых-химиков г. Нижнего Новгорода»: Тез. докл. (19-20 мая 1999. Нижний Новгород. Россия)/Нижний Новгород. ННГУ. 1999. С 54-55.

2. Кулешова (Чупрова) C.B., Урьяш В.Ф. Физико - химический анализ бинарных смесей сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) с ди-2-этилгексилфталатом (ДОФ) И Вестник ННГУ. Серия Химия. / Нижегородский госуниверситет. Выпуск 2: Кратк. сообщения. 2000. С. 234-235.

3. Урьяш В.Ф., Князева Т.Е., Извозчикова В.А., Кокурина Н.Ю., Чупрова C.B. Конструирование полимерной матрицы для транедермального введения нитроглицерина // Семинар РФФИ. «Современные тенденции малотоннажных химических продуктов; научные основы использования, интеграция исследований, инновации для создания конкурентоспособных технологий»: Научн. нрогр., тез. докл. (16-17 сентября 1999. Нижнекамск. Россия) / Нижнекамск. НГТУ. 1999. С.82-83.

4. Чупрова C.B., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В. Изучение влияния диметилфталата (ДМФ) на физические переходы сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК)// Международная научная конференция «Молодая наука-XXI веку»: Тез. докл. Часть VII. Химия (19-20 апр.2001. Иваново. Россия) / Иваново. ИГУ. 2001. C.112.

5. Чупрова C.B., Кокурина Н.Ю., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В. Определение растворимости диметилфталата (ДМФ) в сополимере бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) калориметрическим методом // Международная научно-практическая конференция молодых ученых «Современные проблемы естествознания»: Тез. докл. (4-5 окт. 2001. Владимир. Россия) / Владимир. ВГПУ. 2001. С. 124-126.

6. Чупрова C.B., Кокурина Н.Ю., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В., Извозчикова В.А., Князева Т.Е. Изучение многофазности сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой и их смесей с пластификаторами по температуре стеклования // Международная научно-техническая конференция «Межфазная релаксация в полимерах»: Тез. докл. (26-30 ноября 2001. Москва. Россия) / Москва. МИРЭА. 2001. С.140-142.

7. Чупрова C.B., Кокурина Н.Ю., Извозчикова В.А., Урьяш В.Ф. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) - диметилфталат // «Четвертая конференция молодых ученых-химиков г. Нижнего Новгорода»: Тез. докл. (15-16 мая 2001. Нижний Новгород. Россия) / Нижний Новгород. ННГУ. 2001. С 45.

8. Чупрова C.B., Карякин Н.В., Урьяш В.Ф. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) - диметилфталат (ДМФ), применяемой для создания транедермальных терапевтических систем (TTC) // VI межвузовская студенческая конференция «Актуальные проблемы естествознания»: Тез.

докл. (24-26 мая 2001. Москва - Нижний Новгород. Россия) / Нижний Новгород. РГОТУПС. 2001. С. 22.

9. Чупрова C.B., Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю., Карякин Н.В., Извозчикова В.А., Князева Т.Е., Севастьянов В.И. Термодинамика и физико-химический анализ сополимеров бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) - компонентов трансдермальных терапевтических систем // «XIV Междунар. конфер. по' химич. Термодинам.»: Тез.докл. (1-5 июля 2002. С.-Петербург. Россия) / С.Петербург. НИИХ СПбГУ. 2002. С.446.

10. Чупрова C.B., Урьяш В.Ф., Князева Т.Е., Извозчикова В. А., Кокурина Н.Ю., Карякин Н.В. Влияние ди-2-этилгексилфталата на температуры физических переходов сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой // Вестник ННГУ. Серия Химия./ Нижегородский госуниверситет. 2001 г. С. 5-9.

11. Чупрова C.B., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В., Кокурина Н.Ю. Зависимость термодинамических характеристик сополимеров бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) от их состава // «VII Нижегородская сессия молодых ученых. Естественнонаучные дисциплины»: Тез. докл. (21 - 26 февраля 2002. Дзержинск. Россия) / Нижний Новгород. Нижегородский гуманитарный центр. 2002. С.155-156.

12. Чупрова С.В, Урьяш В.Ф., Кокурина Н.Ю., Карякин Н.В., Извозчикова В.А. Физико-химический анализ смесей полиметакриловой кислоты (ПМАК) с водой // Международная конференция «Физико-химический анализ жидкофазных систем»: Тез. докл. (30 июня - 4 июля 2003. Саратов. Россия.) / Саратов. СГУ. 2003. С. 161.

13. Чупрова C.B., Кокурина Н.Ю., Урьяш В.Ф., Карякин Н.В., Извозчикова В.А. Низкотемпературная теплоемкость и физические переходы в полиметакриловой кислоте // Юбилейная научная конференция «Герасимовские чтения»: Тез. докл. (29-30 сентября 2003. Москва. Россия.) / Москва. МГУ. 2003. С. 72.

Подписано в печать 30.10.03. Формат 60x84 '/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 713.

Нижегородский государственный технический университет. Типография НГТУ. 603600, Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

2<х>?-А

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПОЛИМЕРЫ В МЕДИЦИНЕ (Обзор литературы).

1.1 Основные направления применения полимеров в медицине.

1.2 Полимеры как лекарственные средства.

1.2.1. Лекарственные полимеры с собственной активностью.

1.2.2. Нейтральные лекарственные полимеры.

1.2.3. Полимеры полиэлектролитной природы.

1.2.4. Лекарственные полимеры привитого типа.

1.2.5. Внеклеточно действующие лекарственные полимеры.

1.2.6. Внутриклеточно действующие лекарственные полимеры.

1.3. Полимеры - основа макромолекулярных терапевтических систем.

1.3.1. Диффузионно-контролируемые макромолекулярные терапевтические системы.

1.3.2. Активируемые растворителем (набухающие) макромолекулярные терапевтические системы.

1.3.3. Активируемые растворителем макромолекулярные терапевтические системы: миниосмотические насосы.

1.3.4. Химически контролируемые макромолекулярные терапевтические системы.

1.3.5. Системы с (само)программируемой скоростью выхода лекарственных веществ.

1.4. Преимущества макромолекулярных терапевтических систем и особенности лекарственных веществ, вводимых с использованием макромолекулярных терапевтических систем.

1.4.1. Особенности лекарственных веществ, пригодных для введения с помощью макромолекулярных терапевтических систем.

1.4.2. Преимущества введения лекарственных веществ с помощью макромолекулярных терапевтических систем.

1.4.3. Трансдермальные терапевтические системы - перспективная форма введения лекарственных веществ.

1.5. Применение акриловых полимеров в медицинских целях.

ГЛАВА 2. АППАРАТУРА И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Аппаратура и методика измерения теплоемкости веществ в области 80-330 К.

2.1.1. Калориметр.

2.1.2. Вакуумная часть.

2.1.3. Электрическая часть.

2.1.4. Методика работы.

2.2. Калориметр для измерения теплоемкости в интервале 6-80 К.

2.3. Методика расчета термодинамических характеристик по калориметрическим данным.

2.3.1. Расчет термодинамических функций, определение температур и энтальпий физических переходов.

2.3.2. Калориметрический метод определения растворимости кристаллизующихся низкомолекулярных веществ в полимерах.

2.3.3. Определение растворимости некристаллизующихся жидкостей в полимерах.

2.4. Установка для дифференциального термического анализа.

2.4.1. Конструкция установки и методика работы.

2.4.2. Методика определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах методом дифференциального термического анализа.

2.5. Характеристика изученных объектов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Дифференциальный термический анализ и фазовый состав сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой.

3.2. Теплоемкость и термодинамические функции ряда сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой.

3.3. Зависимость термодинамических характеристик сополимеров от их состава.

3.4. Диаграмма температуры стеклования - состав сополимера.

3.5.Влияние пластификаторов на температуры физических переходов сополимеров бутилметакрилата с метакриловой кислотой.

3.5.1. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащего7.6. мол.% кислоты с диметилфталатом.

3.5.2. Определение растворимости диметилфталата в сополимере бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащем 7.6 мол.% кислоты калориметрическим методом.

3.5.3. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащий 7.6 мол.% кислоты + диметилфталат.

3.5.4. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащего 7.6 мол.% кислоты с диоктилфталатом.

3.5.5. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащий 7.6 мол.% кислоты + диоктилфталат.

3.5.6. Дифференциальный термический анализ смесей сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащего

25.1 мол.% кислоты с диоктилфталатом.

3.5.7. Диаграмма физических состояний системы сополимер бутилметакрилата с метакриловой кислотой, содержащий 25.1 мол.% кислоты + диоктилфталат.

Исследование физических, химических, механических и других свойств пластифицированных полимеров и сополимеров проводится уже не один десяток лет. Это связанно с использованием таких систем в различных отраслях промышленности и технологий (пленки, композиционные материалы, узлы и детали машин и агрегатов). В последнее время такие системы получили широкое применение в медицине, что позволило значительно повысить ее эффективность и расширить возможности в области диагностики и лечения заболеваний. Необходимым условием, определяющим возможность применения полимерного материала в любой сфере медицины, является наличие у него таких свойств, как нетоксичность, стойкость по отношению к биологическим средам, способность выдерживать стерилизацию без существенного изменения свойств. Более того, он не должен обладать сенсибилизирующим, канцерогенным, мутагенным и тератогенным действием.Этим требованиям отвечают многие виды полимеров, в частности, акриловые сополимеры. Однако требуется индивидуальный подбор материала в каждом конкретном случае. При этом, кроме наличия у материала перечисленных выше свойств, важную роль играют физикохимические, и в частности термодинамические характеристики, изучение которых позволяет оптимизировать состав полимера таким образом, чтобы он как можно более полно отвечал предъявляемым требованиям и подходил для решения поставленной задачи.Одной из перспективных областей использования полимеров в медицине является конструирование макромолекулярных терапевтических систем и, в частности, трансдермальных (ТТС), способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу — мишени в строго регламентированных временных интервалах. Такие терапевтические системы нового поколения являются пролонгированными. не вызывают болевого шока, а лекарственное вещество (ЛВ) не подвергается разрушающему действию в желудочно-кишечном тракте.Не менее важной проблемой является разработка такой технологии переработки подобранного полимера, которая позволила бы сохранить весь комплекс положительных качеств материала, а сам процесс сделать менее энергоемким и более экономичным с материальной точки зрения. Поэтому для разработки любого химического технологического процесса необходимо знание таких фундаментальных термодинамических характеристик веществ, как теплоемкость, энтропия, энтальпия и функция Гиббса в широкой области температур. Таким образом актуальность указанных проблем, как с точки зрения фундаментальной науки, так и их прикладного значения не вызывает сомнения.Цель работы. РЬучить физико-химические свойства и термодинамические характеристики гомо- и сополимеров в зависимости от температуры и состава. Исследовать влияние пластификаторов на температуры физических переходов изучаемых сополимеров. На основании полученных результатов выбрать состав полимерной системы, оптимально подходящей для использования в качестве связующего для ТТС, способной обеспечить хорошую адгезию к коже и подложке, необходимое время выхода ЛВ, а также обладающей атмосферостойкостью, эластичностью, способностью к плёнкообразованию и не вызывающей при этом отрицательных реакций перечисленных выше.Научная новизна и практическая ценность работы.Впервые измерена теплоемкость ряда сополимеров в области 6(80)-320 К и рассчитаны их термодинамические функции в области 0-320 К. Определены температуры физических переходов в изученных сополимерах и исследовано влияние пластификаторов - эфиров фталевой кислоты на них. Впервые калориметрическим методом по энтальпии плавления фазы свободного диметилфталата (ДМФ) определена концентрация насыщенного при 273 К раствора ДМФ в сополимере бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК), содержащем 7.6 мол.% МАК. По полученным данным построены и проанализированы диаграммы физических состояний: систем БМА - МАК в зависимости от состава; сополимер БМА - МАК (7.6 мол.%) + ДМФ; сополимер БМА МАК (7.6 мол.%) + ди-2-этилгексилфталат; сополимер БМА - МАК (25.1 мол.%) + ДОФ. Указанные диаграммы в литературе отсутствуют. В результате рекомендован конечный состав связующего для ТТС. Эксперименты по адгезии к коже и диффузии лекарственного вещества показали, что предлагаемое связующее обладает хорошей адгезией к коже и подложке и обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата.Для решения поставленных задач использовали классическую прецизионную адиабатную калориметрию в области 6(80)-320 К, а также общепринятые методики расчета термодинамических функций. Для увеличения информации о термических свойствах сополимеров БМА-МАК и их смесей с пластификаторами проведен дифференциальный термический анализ в области 80-500 К. Способы определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах оригинальны и защищены авторскими свидетельствами Российской Федерации.Диссертационная работа выполнялась в соответствии с единым заказнарядом Минобразования РФ в 1998-1999 гг., тема А-1, Х-1, ННГУ 3.1.96.3 "Теоретические и экспериментальные исследования реакционной способности металлоорганических соединений переходных металлов в процессах органического синтеза и катализа"; в 2000-2005 гг., тема ЗМ.321, ННГУ 1.32.01 "Создание теоретических основ синтеза полимеров, изучение их строения и физико-химических характеристик; термодинамика полимеров, полисахаридов и элементорганических соединений"; научнотехнической программой Минобразования РФ "Конверсия и высокие технологии, 1997-2000 годы", проект № 55-01-25 "Разработка терапевтических систем нового поколения для трансдермального введения нитроглицерина".

выводы

1. По результатам низкотемпературной калориметрии и дифференциального термического анализа получены диаграммы физических состояний «температура - состав» систем бутилметакрилат (БМА) — метакриловая кислота (МАК), БМА - МАК (7.6 мол.%) - диметилфталат (ДМФ), БМА -МАК (7.6 мол.%) - диоктилфталат (ДОФ) и БМА - МАК (25.1 мол.%) -ДОФ.

2. Установлено, что система БМА — МАК до содержания 20 мол.% метакриловой кислоты двухфазна и характеризуется двумя температурами стеклования Тс] (стеклование так называемой «мягкой» фазы) и Тс3 (стеклование так называемой «жесткой» фазы). При увеличении содержания МАК до 40 мол.% в системе появляется третья, так называемая «промежуточная» фаза, характеризующаяся температурой стеклования Тс2.

3. Методом низкотемпературной калориметрии по энтальпии плавления «свободного» пластификатора определена растворимость ДМФ в «мягкой» фазе двухфазного сополимера с содержанием 7.6 мол.% МАК, которая составила 17+1 мас.%. Его растворимость в «жесткой» фазе того же сополимера по данным дифференциального термического анализа — около 40 мас.%.

4. Методом дифференциального термического анализа определена растворимость некристаллизующегося ДОФ в двухфазном сополимере с содержанием 7.6 мол.% МАК. Она составила 70±5 мас.% в «мягкой» фазе и 30±5 мас.% в «жесткой» фазе сополимера.

5. Методом дифференциального термического анализа определена растворимость ДОФ в трехфазном сополимере, содержащем 25.1 мол.% МАК. Установлено, что его растворимость составила 75±5 мас.%, около 40 мас.% и 20±5 мас.% в «мягкой», «жесткой» и «промежуточной» фазах соответственно.

6. Установлено, что оптимальным для использования в качестве связующего для трансдермальной терапевтической системы оказался пластифицированный сополимер, содержащий 7.6 мол. % метакриловой кислоты и 70 - 75 мас.% диоктилфталата, который обладает хорошей адгезией к коже и обеспечивает необходимое время выхода лекарственного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных показал, что полимеры широко применяются в различных областях современной медицины. Одной из перспективных областей использования полимеров в медицине является конструирование на их основе макромолекулярных терапевтических систем и, в частности, трансдермальных, способных обеспечить доставку лекарственных веществ в определённой дозе к заданному органу - мишени в строго регламентированных временных интервалах.

При этом требуется индивидуальный подбор полимерного материала в каждом конкретном случае. Из выпускаемых ранее в нашей стране составов на основе акриловых сополимеров, хорошим пленкообразующим являлся сополимер бутилметакрилата и метакриловой кислоты БМК-5 (ОСТ 6-01-26-75). На его основе был изготовлен адгезив «БУТОЛ», разрешенный к применению в медицине для контакта с кожей. Однако в

Автор выражает благодарность проф. Севастьянову В. И. и его сотрудникам за проведение исследований по диффузии лекарственных веществ из полимерной матрицы в организм больного. состав адгезива входил растворитель — этилацетат, что ограничивало его широкое применение в медицине. Кроме того, выпускаемый сополимер БМК-5 содержит остаточный мономер, а его физико-химические свойства зависят от термической предыстории.

Для создания эффективных композиций необходимо проведение физико-химических и, в частности, термодинамических исследований, что позволяет, прежде всего, получить диаграммы физических состояний, дающие возможность определить области физических состояний в зависимости от температуры и состава, а следовательно, оптимизировать количественное содержание соответствующих компонентов в сложных полимерных системах.

Для решения одной из таких задач в данной работе изучена изобарная о теплоемкость (Ср) сополимеров бутилметакрилата (БМА) и метакриловой кислоты (МАК), содержащих 7.6 и 25.1 мол.% МАК, в области от 6 до 320 К; сополимеров с содержанием МАК 28.5 и 37.3 мол.% и сополимера БМА -МАК (7.6 мол.%), пластифицированного 80.1 мол.% диметилфталата (ДМФ), в области 80-320 К (всего 5 образцов).

Выполнен дифференциальный термический анализ в области 80-500 К полибутилметакрилата, полиметакриловой кислоты, сополимеров БМА -МАК, с содержанием МАК: 7.6, 12.2, 15.9, 21.1, 22.0, 25.1, 28.5, 32.2, 34.5 и

37.3 мол.%; сополимера БМА - МАК (7.6 мол.%), с содержанием ДМФ: 8.6, 12.6, 19.9, 29.8, 40.1, 50.3, 68.8, 79.9, 84.9 и 89.9 мас.%; сополимера БМА -МАК (7.6 мол.%), содержащего 6.1, 11.8, 15.2, 19.1, 30.1, 40.1, 49.9 и

70.4 мас.% диоктилфталата (ДОФ); сополимера БМА - МАК (25.1 мол.%), содержащего 7.8, 15.3, 20.7, 22.7, 25.0, 34.2, 41.5, 51.6, 61.0, 70.9 и 85.0 мас.% ДОФ (всего 41 образец).

Рассчитаны стандартные термодинамические функции [S°(T)-S°(0)] и [G°(T)-G°(0)] в интервале Т->0-к320 К четырех сополимеров БМА-МАК и определены температуры физических переходов во всех изученных системах.

1. Искусственные органы / Под ред. В. И. Шумакова; АМН СССР. М.: Медицина. 1990. 272 с.

2. Gebelein Charles G. The basics of artifical organs // Amer. Chem. Cos. Polym. Prepr. 1983 Vol.24. №1. P.l 1-12.

3. Cornell john A. The dental plastics in the future of fixed prosthodontics // "179th ACS Nat. Meet. Houston. Tex. 1980. Abstr. Pap." Washington, D. C., s. a.

4. Ali S. A. M., Jaworzyn J., Williams D. F. On the mechanisms of dentine coupling agents // S. Adhes. Sci. and Technol. 1990. Vol.4. №2. P.79-87.

5. Давыдов А. Б., Кропачев В. А. Полимеры в медицине. В кн. Энциклопедия полимеров. М.: Советская энциклопедия. 1974. Т.2. С.924-936.

6. Федоров С. Н. Имплантация искусственного хрусталика. М.: Медицина. 1977г.

7. Перова Н. В., Бузоверя М. Э., Валюнин И. Г. Структурные особенности и биологические свойства интраокулярных линз из полиметакрилата и силикона // Биосовместимость. 1995. Т.З. №1-2. С.63-71.

8. Воробьев В. В. Тара и упаковка из полимерных материалов // Пласт, массы. 1990. №12. С.79-82.

9. Шварева Г. Н., Рябова Е. Н., Шацкий О. В. Суперсорбенты на основе (мет)акрилатов, аспекты их использования // Пластические массы. 1996. №3. С.32-35.

10. Биосовместимость / Под ред. В. И. Севастьянова. М.: Информационный центр ВНИИгеосистем. 1999. 368 с.

11. Дедов А. Г., Никулина Е. П. Производство и применение синтетических полимеров в медицине за рубежом // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им Д. И. Менделеева. 1985. ТЗО. №4. С.465-471.

12. Sangder Merle R. Innovation in plastics takes center stage at MD and M West // Mod. Plast. Int. 1996. V.26. №3. C.31-34.

13. Липатова Т. Э., Липатов Ю. С. Синтез и применение полиуретанов в медицине // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им Д. И. Менделеева. 1985. ТЗО. №4. С.43 8-446.

14. Липатова Т. Э., Пхакадзе Г. А. Применение полимеров в хирургии. Киев: Наукова думка. 1977. 130 с.

15. Friedman G., Sperry P., Brossas J. Composition de polymers transparents pour lentilles de contact de type rigide, permeables a l'oxygene. заявка Франция №8900593. Заявл. 19.01.89. Опублик. 20.07.90.

16. Ando Ichiro, Kawaguchi Torn. Soft ocular lens and method for its preparation: Пат. США №119540. Заявл. 12.11.87. 0публ.27.02.90.

17. Платэ Н. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры и макромолекулярные терапевтические системы // Высокомол. соед. 1982. Сер. А Т.24. №4. С.675-695.

18. Розенберг Г. Я., Макаров К. Н. Проблемы создания искусственной крови // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им Д. И. Менделеева. 1985. ТЗО. №4. С.387-394.

19. Федоров Н. А., Козинер В. Б. Механизм действия полиглюкина. М.: Медицина. 1974.275 с.

20. Сидельковская Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. М.: Наука. 1970. 193 с.

21. Зезин А. В., Рогачева В. Б. В кн.: Успехи химии и физики полимеров. М.: Химия. 1973. С.3-21.

22. Галстян Д. А. Канцеролитическая активность ионитов, содержащих алкилирующие группы // Вопросы рентгенологии и онкологии. 1965. Т.8. №4. С.239-246.

23. Regelson W. J. The biologic activity of polyanions: past history and new perspectives // Polymer Sci., Polymer Symp. 1979. №66. P.483-494.

24. Могилевич И. M., Мейя Н. В. Полимерные системы регулируемого выделения лекарственных веществ (Обзор) // Хим.-фарм. ж. 1989. Т.23. №3. С.361-372.

25. Przybylski М., Fell Е., Ringsdorf Н., Zaharko D. S. Pharmacologically active polymers. 17. Syntheses and characterization of polymeric derivatives of the antitumor agent methotrexate // Makromol. Chem. 1978. Vol.B.179. №7. P.1719-1733.

26. Мартинек К. В кн.:Успехи биоорганического катализа. М.: изд-во МГУ. 1979. 105 с.

27. Ларионова Н.И., Торчилин В.П. Современное состояние и перспективы использования в медицине иммобилизованных физиологически активных веществ белковой природы (Обзор) // Хим.-фарм. ж. 1980. Т. 14. №4. С.21-36.

28. Панарин Е.Ф., Копейкин В.П., Афиногенов Г.Е. Биоорганическая химия. 1973. Т.4. №3. 375 с.

29. Снежко В.А.,Комар В.П.,Хомяков К.П.,Вирник А.Д., Жбанков Р.Г., Розенберг Г.Я., Роговин З.А. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенные антибиотики // Высокомол. соед. 1974. Сер.А. Т.16. №10. С.2233-2239.

30. Илиев П., Георгиева М., Кабаиванов В. Полимерные химиотерапевтические средства с канцеролитической активностью // Успехи химии. 1974. Т.43. №1. С.134-137.

31. Langer R., Karel М. Controlled release technology: polymers in medicine, food and agriculture // Polymer News. 1981. Vol.7. N6. P. 250-258.

32. Langer R., Peppas N. Chemical and physical structure of polymers as carriers for controlled release of bioactive agents: a review // J. macromolec. Sci. 1983. C23. №1. P.61-126.

33. Дубяга В. П., Перепечкин JI. П., Каталевский Е. Е. Полимерные мембраны. М. 1981г. 306 с.

34. Чалых А. Е. Диффузия в полимерных системах. М. 1987г. 290 с.

35. Higuchi Т. Mechanism of sustained-action medication // J. Pharm. Sci. 1963. Vol.52. №12. P.l 145-1149.

36. Jambhekar S. S., Makoid M. C., Cobby J. Relationship tetwen planer and elle-surface rate constans fo drugs formulated in wondisintegrating cylerdrieal slow-release tables // J. pharm. Sci. 1987. Vol.76. №2. P.146-148.

37. Полимеры в фармации./ Под ред. Тенцовой А. И., Алюшина М. Т. М. 1982. 171 с.

38. Langer R. Controlled release of macromolecules // Chemtech. 1982. Vol.12. №2. P.98-105.

39. Korsmeyer R. W., Gurny R., Doelker E., Buri P., Peppas N. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers // Int. J. Pharm. 1983. Vol.15. №l.P.25-35.

40. Брок Т. Мембранная фильтрация. М. 1987. 331 с.

41. Григорянц И. К., Триханова Г. А., Перцов Р. И. Системы управляемого выделения веществ: технология, материалы, конструкция. М. 1986. Вып.2. 174 с.

42. Платэ Н. А., Литманович А. Д., Ноа О. В. Макромолекулярные реакции. М. 1977. 137 с.

43. Linhardt R. J., Rosen Н. В., Langer R. Bioerodable polyanhydrides for controlled drug delivery // Amer. Chem. Cos. Polym. Prepr. 1983. Vol.24. №1. P.47-48.

44. Розенберг О. А. Перспективы создания органотропных липосом // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им Д. И. Менделеева. 1987. Т32. №5. С.514-521.

45. Edelman Е. R., Bobeck Н., Langer R. Machetically controlled delivery systems // Amer. Chem. Cos. Polym. Prepr. 1983. Vol.24. №1. P.49-50.

46. Knoch A., Merklenans P. Theorie und Praxistrans dermaler freigabesysteme. // Acta Pharm. Technol. 1985. Vol.31, №4. P. 197-209.

47. Barnhart S., Carrig T. Patch work // Adhes. Technol. 1998. Vol.15. №4. P. 10-12.

48. Дюг E. H., Тригубенко И. M., Барбэрошие И. Е., Чобану Н. Т., Спесивая Н. В. Исследование модельных лекарственных форм новокаинамида с целью его трансдермального введения // Здравоохранение. 1991. №2 С. 18-20.

49. Chiang С. М., Tenzel R. A. Solid matrix sustem for transdermal drug delivery. EU Patent №416 842 A. 1990.

50. Arznei-pflaster mit UV-Vernetzbaren Acrylat-Copolymeren. ФРГ Заявка № 4403487. Заявл. 04.02.94. Опубл. 10.08.95.

51. Лавров Н. А., Крыжановская Т. С. Полиакрилаты в медицине // Пластические массы. 1995. №2. С.42-43.

52. Dittgen М., Durrani М., Lehmann К. Acrylic polymers. A revive of pharmaceutical applications // STP pharma sci. 1997. Vol.7. №6. P.403-437.

53. Шварева Г. H., Рябова Е. Н., Шацкий О. В. Суперсорбенты на основе (мет)акрилатов, аспекты их использования // Пластические массы. 1996. №3. С.32-35.

54. Martines U. J., Matias M. S., Lorenzo V., De La Orden M. Abrasion resistance in the Tumble Test of Sol-gel hybrid coatings for ophthalmic plastic lenses // Mater. Lett. 2000. Vol.45. №6. P.293-297.

55. Самченко Ю. М., Ульберг 3. Р., Комарский С. А. РН-чувствительные гидрогели и взаимопроникающие сетки на основе акриловых мономеров // Коллоид, ж. 1998. Т.60. №6. С.821-825.

56. Урьяш В. Ф., Князева Т. Е., Извозчикова В. А. Способ синтеза сополимера бутилметакрилата с метакриловой кислотой // Патент России №2174522 от 10.10.01 г. Приоритет от 27.10.98 г.

57. Попов М. М., Колесов В. П. Определение истинной теплоемкости твердых веществ при низких температурах // Журн. общей химии. 1956. Т. 26. № 9. С. 2385-2393.

58. Скуратов С. М., Колесов В. П., Воробьев А. Ф. Термохимия. 4.2. Основные методики, используемые для получения термохимических данных. М.: Изд-во МГУ. 1966. 434 с.

59. Рабинович И. Б., Шейман М. С., Нистратов В. П., Камелова Г. П., Зорин А. Д. Теплоемкость и термодинамические характеристики тетраэтилгермана // Журн. физ. химии. 1985. Т.59. №10. С.2414-2417.

60. Рыбкин Н. Г., Орлова М. П., Баранюк А. К., Нуруллаев Н. Г., Рожновская Л. Н. Точная калориметрия при низких температурах // Измерит, техн. 1974. № 7. С.29-32.

61. Склянкин А. А., Стрелков П. Г. О воспроизводимости и точности современных численных значений энтропии и энтальпии конденсированных фаз при стандартной температуре // Журн. прикладн. механики и технич. физики. 1960. № 2. С. 100-111.

62. Малышев В. М., Мильнер Г. А., Соркин Е. Л., Шибакин В. Ф. Автоматический низкотемпературный калориметр // Приборы и техн. эксперим. 1985. № 6. С. 195-197.

63. Косов В. И., Малышев В. М., Мильнер Г. А., Соркин Е. JL, Шибакин В. Ф. Универсальная установка для теплофизических исследований, управляемая микро-ЭВМ // Измерит, техн. 1985. №11. С.56-58.

64. Varushchenko R. М., Druzhinina A.I., Sorkin Е. L. Low-temperature heat capacity of 1-bromperfluorooctane // J. Chem. Thermodyn. 1997. V. 29. P.623-637.

65. Рабинович И. Б., Нистратов В. П., Тельной В. И., Шейман М. С. Термодинамика металлоорганических соединений. Нижний Новгород.: Изд-во ННГУ. 1996. 297 с.

66. Перепечко И.И. Введение в физику полимеров. М.: Химия. 1978. 312 с.

67. Kelley К. К., Parks G. S., Huffman Н. М. A new method for extrapolating specific heat curves of organic compounds below the temperatures of liquid air//J.Phys.Chem. 1929. V.33. N 11. P.1802-1805.

68. Парке Г., Хаффман Г. Свободная энергия органических соединений. М.: ГИХЛ. 1936.214 с.

69. Бартенев Г. М., Сандитов Д. С. Релаксационные процессы в стеклообразных системах. Новосибирск: Наука. 1986. 238 с.

70. Perez J. Исследование полимерных материалов методом механической спектрометрии // Высокомолек. соедин. 1998. Т.Б40. № 1. С.102-135.

71. Рафиков С. Р., Будтов В. П., Монаков Ю. Б. Введение в физико-химию растворов полимеров. М.: Наука. 1978. 328 с.

72. Каргин В.А., Слонимский Г.Л. Краткие очерки по физико-химии полимеров. М.: Химия. 1967. 232 с.

73. Alford S., Dole М. Specific heat of syntetic high polymeres. VI. A study of the glass transition in polyvinil chloride // J. Amer. Chem. Soc. 1955. V.77. N 18. P.4774-4777.

74. Rabinovich I. В., Mochalov A. N., Tsvetkova L. Ya., Khlystova Т. В., Moseyeva Ye. M., Maslova V. A. Calorimetric methods and determination results of compatibility of a namber of plasticizers with polymers // Acta Polym. 1983. Bd.34. H.8. S. 482-488.

75. Uryash V. F., Rabinovich I. В., Mochalov A. N., Khlyustova Т. B. Thermal and calorimetric analysis of cellulose, its derivatives and mixtures with plasticizers // Thermochim. Acta. 1985. V.93. P.409-412.

76. Урьяш В. Ф., Мочалов А. Н., Покровский В. А. Установка для дифференциального термического анализа // Термодинамика органич. соедин. Межвуз. сб. ГГУ. 1978. Вып.7. С. 88-92.

77. Берг Л. Г. Введение в термографию. 2-е изд. доп. М.: Наука. 1969. 395 с.

78. Брагин Б. К., Пупышев Н. Г. Погрешность индивидуальной градуировки хромель-копелевых термопар // Измерит, техн. 1965. № 9. С.21-22.

79. Новейшие методы исследования полимеров / Под ред. Б. Ки. Пер. с англ. М.: Мир. 1966. 571 с.

80. Garn P. D., Menis О. Instrumental effects on glass transition temperatures // Amer. Chem. Soc.:Plym.Prepr. 1976. V.17. P.151-156.

81. Garn P. D., Menis O. Instrumental effects on glass transition temperatures // J. Macromol. Chem. 1977. V.B13. P.611-629.

82. Douglas Т. В., Furukava G. Т., McCoskey R. E., Ball A. L. Calorimetric properties of normal heptane from 0 to 520 К // J. Res. Natl. Bur. Standards. 1954. V.53. P.139-143.

83. Ahlberg J. E., Blanchard E. R., Lundberg W. O. The heat capacities of benzene, methyl alcohol and glycerol at very low temperatures // J. Chem. Phys. 1937. V.5. P.539-551.

84. Урьяш В. Ф., Рабинович И. Б., Мочалов А. Н. Способ определения растворимости низкомолекулярных веществ в полимерах. А. С. СССР. № 1603993.01.07.90.

85. Кальве Э., Прат А. Микрокалориметрия. Применение в физической химии и биологии. М.: Изд-во ИЛ. 1963. 252 с.

86. Химический энциклопедический словарь / Под ред. И. Л. Кнунянца. М.: Сов. энциклопед. 1983. 791 с.

87. Князева Т. Е., Мясникова И. Б., Семчиков Ю. Д. Влияние неоднородности по составу на свойства статистических сополимеров метакриловой кислоты // Высокомолек. соедин. 1998. Т.40. №8. С. 1360-1366.

88. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / Пер. с англ. М.: Изд-во ИЛ. 1958. 520 с.

89. Мартыненко Л. Я., Рабинович И. Б., Овчинников Ю. В., Маслова В. А. Теплоемкость систем поливинилхлорид — диоктилфталат и поливинилхлорид — дибутилфталат // Высокомолек. соедин. 1970. Т.А12. № 4. С.841-849.

90. Тиниус К. Пластификаторы / Пер. с нем. М.: Химия. 1964. - 915 с.

91. Коллинский Ф., Маркерт Г. Многокомпонентные полимерные системы / Под ред. Р. Ф. Голда. М.: Химия. 1974. 72 с.

92. Павлинов Л. И., Рабинович И. Б., Окладнов Н. А., Аржаков С. А. Теплоемкость сополимеров метилметакрилата с метакриловойкислотой в области 25-190°С // Высокомолек. соед. 1967. Т. А 9. № 3. С. 483-487.

93. Lebedev В. V., Kulagina Т. G., Smirnova N. N. Thermodynamics of butylmethacrylate and perdeututylmethacrylate at temperatures from 0 to 330 К // J. Chem. Thermodynamics. 1994. V. 26. P. 941-957.

94. Овчинников Е. Ю., Горелов Ю. П Фазовая структура статистических сополимеров метилметакрилата с акрилатами // Высокомолек. соед. 1988. Т.А30. № 9. С.677-681.

95. Семчиков Ю. Д. Сополимеризация. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Советская энциклопедия. 1974. Т.2. С.446-453.

96. Шибаев В. П. Акриловые полимеры. В кн.: Энциклопедия полимеров. М.: Советская энциклопедия. 1974. T.l. С.35-38.

97. Карякин Н. В. Химическая термодинамика. Учебное пособие. Т.1 Н. Новгород. 1991. 197 с.

98. Кулешова С. В., Урьяш В. Ф. Изучение пластификации сополимера бутилметакрилата (БМА) с метакриловой кислотой (МАК) ди-2-этилгексилфталатом (ДОФ) // II конф. молодых ученых-химиков г. Нижнего Новгорода: Тез. докл. Нижний Новгород.: ННГУ. С 54-55.