Термодинамика супрамолекулярных комплексов краун-эфиров и их макроциклических и ациклических аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВ Виталий Петрович

ТЕРМОДИНАМИКА СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КРАУН-ЭФИРОВ И ИХ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ И АЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

02 00 04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

□030Б5404

Москва - 2007

003065404

Работа выполнена в Институте физической химии и электрохимии им А Н Фрумкина Российской академии наук

Научный консультант

Официачьные оппоненты

Ведущая организация

академик, профессор Цивадзе Аслан Юсупович

Институт физической химии и электрохимии РАН

доктор физико-математических наук профессор

Ролдугин Вячеслав Иванович

Институт физической химии и электрохимии РАН

доктор химических наук, профессор Попов Константин Иванович

Московский государственный университет пищевых производств

доктор химических наук, профессор Багатурьянц Александр Александрович

Центр фотохимии РАН

Институт общей и неорганической химии им Н С Курнакова Российской академии наук

Защита диссертации состоится « У»

2007 г в «

/¿Г

часов на

заседании диссертационного совета Д 002 259 02 в Институте физической химии и электрохимии РАН по адресу 119991 Москва Ленинский проспект, 31, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химической литературы РАН (119991, Москва, Ленинский проспект, 31)

Автореферат разослан «-^ »

Сг^^аъ

007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Н П Платонова

Актуальность_темы исследования обусловлена развитием

супрамолекулярной химии и применением ее технологий, важная ветвь которой -химия ионофоров Несмотря на очень большой объем накопленных экспериментальных данных, касающихся оценок констант устойчивости комплексов макроциклических лигандов с протоном, катионами металлов и аммония в растворах, в этой области остаются актуальными следующие вопросы

- оценка и прогнозирование констант устойчивости и энтальпий образования комплексов краун-эфиров, криптандов и подандов в зависимости от строения лиганда, при замене растворителя и при переходе от одного катиона к другому, что необходимо для конструирования ионофоров, обладающих заданной селективностью комплексообразования и определенной устойчивостью их комплексов для практических целей разделения и концентрирования химических форм и создания аналитических устройств,

- количественная мера селективности комплексообразования, когда в растворе образуются комплексы разнообразной стехиометрии с участием нескольких субстратов и рецепторов,

- не исследована устойчивость комплексов фосфорилсодержащих триподандов, ациклических аналогов криптандов, которые могут быть высокоселективными к жестким катионам металлов, слабо изучено влияние заместителей при азотных атомах аза-краун-эфиров на устойчивость их комплексов, практически отсутствуют оценки энтальпий образования комплексов фосфорилсодержащих макроциклов, оценки полезны для развития методов молекулярной механики,

Цель работы Анализ и прогнозирование термодинамических величин (logК, АС, АН и AS) и селективности комплексообразования краун-эфиров и их макроциклических и ациклических аналогов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в зависимости от строения лиганда, взаимодействующего с ним катиона и используемого растворителя

Методы иссчедования Калориметрия, потенциометрия, ИК и ЯМР спектроскопия, масс-спекроскопия, математическое моделирование и методы химической информатики

Поставленная цель достигнута путем решения следующих задач

— разработка экспертной системы по оценке и прогнозу термодинамических характеристик устойчивости супрамолекулярных комплексов в зависимости от строения лиганда, которая была бы основой информационной системы по созданию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами,

— используя информационную систему, построение прогностических моделей структура - свойство для расчета устойчивости супрамолекулярных комплексов и характеристик экстракционных равновесий, применение моделей для компьютерного скрининга создаваемых комбинаторных библиотек виртуальных соединений, что позволило бы предложить новые лиганды,

— систематическое экспериментальное исследование термодинамики комплексообразования краун-эфиров, аза-краун-эфиров, оксо-аза-краун-эфйров, фосфорилсодержащих макроциклических полиэфиров и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в водных и органических

средах методом титрационной калориметрии с привлечением потенциометрии, ИК и ЯМР спектроскопии, анализ влияния взаимодействующих химических форм молекул лиганда и растворителя, катиона и аниона соли на устойчивость и энтальпию образования супрамолекулярных комплексов

— разработка подхода по количественному описанию влияния среды (растворителя) на устойчивость и энтальпию образования комплексов макроциклических лигандов с катионами металлов и аммония,

— разработка метода количественной оценки селективности комплексо-образования для систем, содержащих конкурирующие равновесия и комплексы различной стехиометрии,

— развитие известных методов математического моделирования равновесий в растворах по оценке констант устойчивости по данным физико-химических методов и разработка методов обработки экспериментальных калориметрических данных,

— создание базы данных по константам устойчивости и энтальпиям образования комплексов циклических полиэфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах, как компонента информационной системы по конструированию новых ионофоров, разработка под современные операционные системы Windows компьютерных средств и программ, реализующих информационную систему

Основные положения, выносимые на защиту

1 Применение к QSPR моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств метода субструктурных молекулярных фрагментов, основанного на представлении молекулярного графа суперпозицией топологических фрагментов и на вычислении их вкладов в заданное свойство с использованием в качестве дескрипторов двух различных классов фрагментов последовательностей - всех или кратчайших путей и атомов с окружением с построением как линейных, так и нелинейных прогностических регрессионных уравнений, где надежность прогноза обеспечивается построением ряда статистически устойчивых моделей, позволяет прогнозировать указанные свойства в зависимости от строения лиганда с достаточной для практических целей точностью Подход может использоваться для конструирования веществ с заданными комплексообразующими и экстракционными свойствами

2 Установленные однопараметрические зависимости, связывающие факторы среды с константами устойчивости и энтальпиями образования комплексов, являются простыми количественными подходами по описанию и прогнозированию влияния различных растворителей на комплексообразование краун-эфиров и их аналогов с катионами металлов и аммония

3 Устойчивостью и энтальпией образования комплексов аза-краун-эфиров можно управлять в широких пределах заменой атомов водорода NH-rpynn макроцикла

4 Циклические и ациклические аналоги краун-эфиров и криптандов -фосфорилсодержащие макроциклы и поданды могут конкурировать с краун-эфирами по устойчивости комплексов и разнообразию в стехиометрии образующихся комплексов, что обеспечивает селективное комплексообразование

для разделения катионов металлов

5 Предложенный общий подход для расчета селективности комплексообразования в случаях, когда в растворе образуются комплексы различных лигандов и разнообразной стехиометрии, позволяет фиксировать концентрационные интервалы реагентов для практического разделения металлов

6 Разработанные компьютерные средства для исследования термодинамики комплексообразования краун-эфиров и их аналогов, включая базу данных ТНЕСОМАС, программу ChemEqui по расчету термодинамических величин из экспериментальных данных, экспертную систему TRAIL по моделированию взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами, комбинаторный модуль CombiLib по генерации виртуальных химических структур и химические редакторы EdChemS и EdiSDF составляют информационную систему по созданию новых ионофоров с требуемыми свойствами

Научная новизна На основе компьютерных. средств создана информационная система по конструированию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами Впервые метод субструктурных молекулярных фрагментов применен к моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств органических молекул Построены количественные математические модели структура - свойство для прогнозирования констант устойчивости комплексов краун-эфиров, подандов и других органических лигандов с катионами Na~, К", Cs~ и Sr"~ в воде и органических средах, коэффициента распределения тяжелых металлов (U, Hg, In и Pt) и коэффициента разделения AmJ~ и Еи,_ при экстракции подандами, амидами и полиазагетероциклическими лигандами из воды в органические среды Количественно оценен макроциклический эффект краун-эфиров, как функция топологии лиганда и типа катиона Построены комбинаторные библиотеки виртуальных лигандов Предложены новые аза-краун-эфиры для связывания стронция, поданды и амиды для экстракции урана

Обнаружена взаимосвязь свободной энергии комплексообразования или константы устойчивости со свободной энергией переноса катиона из воды в данный растворитель, которая позволяет предсказывать изменения устойчивости супрамолекулярных комплексов при смене растворителя для широкого ряда макроциклических лигандов и катионов Показано, что влияние растворителя на устойчивость комплексов может быть описано также параметрами, характеризующими электронодонорную способность молекул среды

Впервые исследованы и проанализированы величины констант устойчивости, энтальпий и энтропии комплексообразования нескольких десятков известных и вновь синтезированных краун-эфиров, их оксо-, аза-производных, фосфорилсодержащих макроциклов и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в воде и органических растворителях

Впервые предложено уравнение для расчета селективности комплексообразования для систем, содержащих большое число конкурирующих равновесий и комплексов различной стехиометрии

Практическая ценность Построены прогностические математические модели по оценке комплексообразующих свойств краун-эфиров, подандов и

экстракционных свойств фосфорилсодержащих подандов, моноамидов и полиазагетероциклических лигандов, которые найдут применение для практического конструирования ионофоров с заданными характеристиками Сконструировано несколько лигандов, которые могут эффективно экстрагировать иСЬ2~ и связывать Sr2~

Найдены взаимосвязи констант устойчивости комплексов и энтальпий комплексообразования с параметрами растворителей, позволяющие выполнять пересчет устойчивости и энтальпии комплексов при переходе от одной среды к другой (наиболее цитируемая работа по теме диссертации J Org Chem - 1996 -V 61, No 16 - P 5221-5226)

Обнаружены отдельные взаимосвязи между константами устойчивости комплексов разных катионов, позволяющие выполнять оценки устойчивости комплексов при смене катиона

Измеренные величины констант устойчивости, энтальпий и энтропий комплексообразования и признанные рекомендуемыми справочными данными (Arnaud-Neu F , Delgado R , Chaves S Pure Appt Chem - 2003 - V 75, N 1 - p 71102), найдут применение в практике очистки, извлечения и разделения веществ, в параметризации методов молекулярной механики и динамики

Под современные операционные системы Windows разработаны компьютерные средства и программы ChemEqui (13000 строк исходного кода) по моделированию равновесий в растворах и оценке констант устойчивости и сопутствующих величин из экспериментальных данных методов калориметрии, потенциометрии, кондуктометрии, ИК, УФ и ЯМР спектроскопии, база данных ТНЕСОМАС по ' термодинамике комплексообразования краун-эфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах (на основе информационного содержания первой версии базы в "Итогах науки и техники" издана книга-справочник "Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами", 374 стр ), экспертная система TRAIL (30300 строк исходного кода) по QSPR моделированию физических и химических свойств органических молекул с использованием субструктурных молекулярных фрагментов, редактор структурных формул EdChemS (10600 строк исходного кода) и редактор файлов структура - данные (SDF) EdiSDF (16000 строк исходного кода) с модулем подструктурного поиска Редакторы являются составной частью базы данных IUPAC SC DB (http //www acadsoft со uk/) по константам устойчивости комплексов металлов в растворах

На основе программы ChemEqui по расчету термодинамических величин из экспериментальных данных, базы данных ТНЕСОМАС, экспертной системы TRAIL для поиска взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами, комбинаторного модуля CombiLib по генерации химических структур и химических редакторов EdChemS и EdiSDF создана информационная система по конструированию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами Компоненты системы вошли в информационную систему ISIDA (http //înfochim u-strasbg fr/recherche/isida/ index php) по конструированию новых веществ Разработан ряд

калориметрических методик по оценке равновесных констант и энтальпий образования слабых супрамолекулярных комплексов "хозяин-гость" и комплексов с водородной связью

Вклад автора Все включенные в диссертацию результаты получены, проанализированы и обобщены лично автором или при его непосредственном участии, им сформулирована цель исследования, поставлены задачи, выбраны методы их решения и сформулированы выводы

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиумах и конференциях, в частности ULP Meeting Chemoinformatics in Europe (Obernai, France, 29 May to 1 June 2006), Междунар конф Физико-химические основы новейших технологий XXI века (Москва, 30 мая - 4 июня 2005), 15lh Europ Syrnp on Structure-Activity Relationships and Molecular Modelling (Turkey, Istanbul, September 5-10, 2004), Chimiometrie 2003 (France, Pans, CNAM, 3-4 Decembre 2003), Междунар конф НТИ-2002 "Информац общество, интеллект обработка информации, информац технологии" (Москва, 16-18 окт 2002 г ), Meeting of Amer Chem Soc (USA, San Francisco, May 2001), a также на семинарах академика A Ю Цивадзе (Институт физической химии и электрохимии им А H Фрумкина РАН, 2005, 2006), академика M В Алфимова (Центр фотохимии РАН, февраль 2004), Prof J -M Lehn (Laboratoire de Chimie Supramoleculaire, Louis Pasteur Universite, Strasbourg, FRANCE, March-June 1998), Prof G Wipff (Laboratoire de la Modélisation et de Simulations Moléculaires, Université Louis Pasteur,^ Strasbourg, FRANCE, 1998 -2002), Profs L and G Pettit (Academic Software, UK, December 2000), Prof A Varnek (Laboratoire d'Infochnnie, Université Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE, 2002 - 2007)

Публикации По теме диссертации опубликовано 109 работ, в том числе 63 статьи, 1 книга, 1 изобретение, тезисы 44 докладов

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста, включая 52 таблицы, 68 рисунков, 35 страниц списка литературы Состоит из введения, анализа состояния исследовании в предметной области, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 496 источников

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы исследования и сформулирована цель работы, определены задачи, которые необходимо решить для достижения поставленной цели, показана научная новизна и практическое значение полученных результатов

1 СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ТЕРМОДИНАМИКИ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КРАУН-ЭФИРОВ И ИХ АНАЛОГОВ

Проведен анализ литературных данных в области изучения термодинамики супрамолекулярных комплексов макроциклических лигандов и их ациклических аналогов На основе рассмотренного материала сформулирована цель,

определены задачи и представлена логическая структура диссертационной 'работы

2 КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ КРАУН-ЭФИРОВ СО ЩЕЛОЧНЫМИ КАТИОНАМИ ИНФОРМАЦИОННАЯ СИСТЕМА И QSPR МОДЕЛИРОВАНИЕ КОНСТАНТ УСТОЙЧИВОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СУБСТРУКТУРНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФРАГМЕНТОВ 2.1 Информационная система ISIDA Для моделирования и прогнозирования комплексообразуюших и экстракционных свойств органических лигандов совместно с проф А А Варнеком (Лаборатория химической информатики, Университет Луиса Пастера, Страсбург, Франция) разработана информационная система ISIDA (In Silico Desing and Data Analysis) ISIDA представляет собой ансамбль программно- » информационных средств, включая экспертную систему для построения количественных моделей "структура - свойство", комбинаторный модуль по созданию библиотек виртуальных соединений и редакторы химических структурных формул и данных Экспертная система строит регрессионные модели взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами, используя информацию, собранную в базе данных Модели применяются для прогнозирования свойств соединений из виртуальных библиотек, генерируемых с помощью комбинаторного модуля Соединения с предсказанными оптимальными свойствами могут быть синтезированы и исследованы экспериментально, в свою очередь, обеспечивая базу данных и экспертную систему новой информацией

2.2. Метод субструктурных молекулярных фрагментов Компьютерные программы TRAIL, CombiLib, EdChemS и EdiSDF информационной

системы

В ' качестве платформы экспертной системы используется метод субструктурных молекулярных фрагментов (СМФ) Метод основан на представлении молекулярного графа суперпозицией фрагментов и на вычислении их вкладов в заданное свойство Определены два класса фрагментов "последовательности" (L) и "атомы с окружением" (II) Для каждого класса установлены три подтипа АВ, А и В Для фрагментов I они представляют все или кратчайшие топологические пути между каждой парой атомов в молекуле -последовательности атомов, соединенные химическими связями, где во внимание принимаются только типы атомов (А) или только типы связей (В) или и те и другие учитываются вместе (АВ) Для каждого подтипа путей определено минимальное («„„„) и максимальное («„,„,) число составляющих цепочку атомов Для фрагментов 1(АВ, пш„ - птт), 1(А, п,т„ - птах) и 1(В, птт - птп) учитываются все промежуточные пути, включающие п атомов (птш < п < п,шх), см рис 2.1 В алгоритме заложены граничные величины птт > 2 и «,„„, <15 В молекулярном

" Исследования по разработке информационной системы ISIDA и моделирование структура -свойство выполнены совместно с Prof A Varnek (Laboratoire d'Infochimie, Université Louis Pasteur Strasbourg FRANCE http //infochim u-strasbg fr/retherche/isida/index php)

графе можно пометить реакционные центры или центры координации В этом случае используются выборочные пути, каждый из которых включает хотя бы один помеченный атом "Атом с окружением" представляет собой фрагмент, включающий выбранный атом и его ближайшие соседние атомы и связи Н(АВ), только атомы П(А) или только связи Н(В) Гибридизация атомов может учитываться для обоих классов фрагментов В методе заложена фрагментация по Бенсону некоторые химические группы (С=0, С=8, С=Ь), ЫСЬ, N=0, Б=0, БО?, Р=0) рассматриваются как увеличенные атомы Водородные атомы могут быть учтены или опущены в вычислениях В методе определены 19 типов химических связей, включая 7 типов обычных химических связей (простая, двойная, тройная в цикле и цепи и ароматическая), 3 типа координационных связей и 9 типов динамических связей для описания химических реакций В последнем случае используется конденсированный граф реакции, вершины которого представляют атомы реагентов и продуктов реакции, а ребра - обычные химические связи и динамические, изменяющиеся в процессе реакции Количественно моделируемое свойство У рассчитывается по вкладам фрагментов, используя линейные относительно искомых коэффициентов регрессионные уравнения

У = аи + 1а,Х, + Г, (2 1)

I

У = а„ + + - 1) + Г, (2 2)

I I

У=а„ + 1а,Х, + Х^ + Г, (23)

/ 1,к

где а, и Ь, (Ь^) - вклады фрагментов, X, - число фрагментов ;-го типа, а» -свободный член, который может быть исключен Дополнительный член Г = *£.а,„Х„, может использоваться, чтобы описать любую специфичную особенность соединения, используя "внешние" дескрипторы Х,„ (например, топологические, электронные и др), по умолчанию Г = 0 Используя метод сингулярного разложения, вычисляются вклады а, и Ь, (Ь,к) для набора п веществ обучающей выборки с известными величинами свойства Усхр, минимизируя сумму Х( ч, -Ко/с)2, где свойство У1ак рассчитывается по соответствующему уравнению (2 1), (2.2) или (2.3) Уравнение (2.1) представляет собой расчет У по аддитивным вкладам фрагментов, а уравнения (2 2) и (2 3) - по аддитивно-мультипликативным вкладам При этом в уравнении (2.2) вклад каждого фрагмента представлен первыми тремя слагаемыми ряда Чебышева с учетом мультипликативного вклада от каждого фрагмента, а в уравнении (2 3) добавлен

1 ТОПОЛОГИЧЕСКИЕ ПУТИ I I АТОМЫ С ОКРУЖЕНИЕМ ~1

Л_Ц

АТОМЫ и СВЯЗИ (АВ) С-О-СО, С-О-С, с-о, о-с=о, с-о, с=о С (-С) (-О) (=0)

АТОМЫ

(А)

С (С) (О) (О) или

С О С о, с о с, с о, о с о, с о, с о (Ну) С,р2(С5р3)(0чрз)(0>р2)

связи (В) с (-)(-) (=)

Рис. 2.1. Различные типы субструктурных молекулярных фрагментов кратчайшие топологические пути (I) и атомы с окружением (II) Оба типа фрагментов могут включать атомы и связи (АВ), только атомы (А) или только связи (В) Сверху вниз последовательности (I) соответствуют наборам фрагментов 1(АВ, 2-4), 1(А, 2-4) и 1(В, 2-4), включая кратчайшие пути между каждой парой атомов Атомы с окружением ЩНу) соответствуют атомному окружению Н(А) с учетом гибридизации атомов

перекрестный член Х,Хк (¡фк) для учета этого вклада от разных фрагментов Вклады фрагментов, как подогнанные коэффициенты уравнений (2.1) - (2.3) на стадии обучения, затем используются дня предсказания свойства У новыхвеществ и/или соединений тестируемой (кбнтрольной) выборки и/или виртуальных веществ, построенных или взятых из комбинаторных библиотек Используется трехступенчатая процедура отбора переменных для уравнений (2.1) - (2.3) На первой фильтрующей стадии исключаются переменные, которые либо имеют низкий коэффициент корреляции со свойством, либо высокий коэффициент корреляции с другой, уже выбранной для уравнения переменной Для обучающего набора молекул могут быть исключены редкие фрагменты фрагмент включается в начальный набор дескрипторов, если он встречаются в заданном числе молекул Если несколько фрагментных дескрипторов являются сцепленными, т е встречаются в молекулах обучающей выборки в одном и том же соотношении, то такая группа фрагментов образует новую переменную

Предварительный выбор переменных проводится по алгоритмам отбора по одной, две или три переменных Х„ X, и Хк, обеспечивающих максимальный коэффициент корреляции /?, „ R,или Rv ,Jk с остаточным свойством - YU!ÍL Отбирается от 0 In до 0 9п переменных, где п — число молекул в обучающей выборке Финальное пошаговое сокращение переменных выполняется согласно t-тесту На каждом шаге исключается переменная с наименьшей величиной t = а/Аа, (b/Ab,), которая ниже табличной величины t0 критерия Стьюдента для (п-к) числа степеней свободы на данном уровне значимости, где А а, (Ab,) -стандартное отклонение, к - число рассчитываемых параметров Процедура повторяется до тех пор, пока не достигнуто условие t > t0 для каждой оставшейся переменной или заданное пользователем число переменных На стадии обучения строится до 1276 моделей структура - свойство, используя уравнения (2.1) - (2.3) и 319 типов фрагментных дескрипторов Наилучшие модели выбираются на основе прогностических критериев процедур скользящего контроля В использовании метода СМФ реализовано построение консенсус модечи Отбирается M наилучших моделей, для которых коэффициент корреляции скользящего контроля Q* выше некоторой пороговой величины Q2 > Q2hm, где значение Q2^, >06 задается пользователем Затем прогнозируемое свойство вычисляется для каждого тестируемого и/или сконструированного соединения, как среднее арифметическое величин, рассчитанных по M моделям, исключая резко выделяющиеся спрогнозированные величины

Метод СМФ для QSPR моделирования реализован в компьютерной программе TRAIL Размер исполняемого файла trail exe - около 2 3 мегабайт TRAIL использует две разработанные вспомогательные программы MolFrag (6500 строк исходного кода) для вывода детальной информации о фрагментах модели и VSS (Variable Selection Suite, 12000 строк исходного кода), где реализовано несколько алгоритмов предварительного отбора переменных Модуль CombiLib разработан для генерации комбинаторных библиотек виртуальных соединений, используя структуры Маркуша Редактор EdChemS служит для работы с 2D структурными формулами соединений, используя формат MDL MOL Помимо информационной системы ISIDA, он также используется для визуализации лигандов, процедур структурного поиска в базах данных IUPAC Stability Constants Database и ТНЕСОМАС (см главу 10) Редактор EdiSDF позволяет подготовить файл в формате MDL SDF, содержащий структурные формулы веществ и соответствующие качественные и количественные данные для моделирования

2.3. Комплексообразование краун-эфиров со щелочными катионами: QSPR моделирование констант устойчивости и количественная оценка макрокиклического эффекта.

Выполнено моделирование и прогнозирование констант устойчивости комплексов краун-эфиров с катионами Na", К' и Cs в МеОН методом СМФ Для этого в рамках метода реализован подход по оценке макроциклического эффекта

для 69 (Иа"), 123 (К") и 31 (Сб") краун-эфиров с размером макроцикла от 12 до 36 атомов

2 3 1 Подготовка данных для моделирования.

Для построения регрессионных моделей, связывающих константы устойчивости \о%К с вкладами фрагментов, использовались экспериментальные величины logAГ для 60 (Ыа~), 113 (К') и 27 (Ся~) комплексов (М~)1- (М = Ыа, К, Се) краун-эфиров в метаноле при 298 К, критически отобранные из базы данных ТНЕСОМАС (см раздел 10) Эти данные включают "регулярные" краун-эфиры с различным размером макроцикла (-СН2-СН1-О-),, (п = 4-12), их бензо, дибензо, циклогексил, дициклогексил, нейтральные лариатные производные и несколько "нерегулярных" краун-эфиров (рис 2 2) В обучающих наборах данных значения 1о§АГ варьируются от 1 32 до 4 36 (Ыа*), от 1 30 до 6 07 (К~) и от 0 80 до 5 01 (Сэ') Тестирование моделей выполнено с использованием 9 (Ыа~), 10 (К") и 5 (Се") комплексов (М*)Ь краун-эфиров, для которых величины варьировались от 1 35 до 4 17 (№~), от 1 36 до 5 89 (К") и от 1 73 до 4 58 (Се")

У X Ч^-о о-^г Ло о р о ,г V о о /г Л „ J

^ " И, м

Рис. 2 2 Формулы основных групп краун-эфиров, используемых для моделирования констант устойчивости комплексов (М~)Ь методом СМФ

2 3 2 Результаты моделирования устойчивости комплексов (М+)Ь катионов

К+ и с краун-эфирами.

Комплексы краун-эфиров обладают повышенной устойчивостью относительно их ациклических аналогов, которую характеризуют как макроциклический эффект (МП) и определяют как разность (51о§А) между константами устойчивости комплексов краун-эфира (^А^) и его ациклического аналога (1 о^ми/) Для учета МЕ в уравнения (2 1) - (2 3) метода СМФ использовано дополнительное слагаемое Г = ас„1Х<,с! где - дескриптор

цикличности, являющийся целым числом, а11С/ - его вклад в величину Значения параметров апс/ и Х1и/ оптимизировали в два этапа Сначала более простые расчеты выполнены на наборе данных, содержащем незамещенные регулярные краун-эфиры (-СНз-СЬЬ-О-),,,, т = 4-12 Полученные числа Хс,с/ использовались в оптимизации Л"1и/ и а1К/ для нерегулярных 14-краун-4, 18-краун-5, 19-краун-6, 20-краун-6, 21-краун-6, 25-краун-8 и их производных на всей обучающей выборке

На стадии обучения для каждого катиона было отобрано по три лучших модели (табл 2.1) Модели построены на основе линейного уравнения (2 1) и имеют коэффициенты корреляции > 0 9 (Ыа', К') и 0 95 (Ся~) Выбор переменных (молекулярных фрагментов) выполнен согласно месту (см раздел 2 2) Модели имеют высокие значения коэффициента корреляции скользящего контроля 0~ от 0 82 до 0 90 Стандартные отклонения моделей (5 от 0 21 до 0 32) -

величины такого же порядка, как типичные расхождения в результатах различных экспериментальных методов по измерению ^/С Средние арифметические величины лучших моделей (консенсус модели, см раздел 2 2) обеспечивают еще большее согласие расчетов с экспериментом Л' = О 936 - 0 976 и 5 = 0 17 - 0 25 для линейной корреляции между расчетными, арифметическими средними трех лучших моделей, и экспериментальными величинами ^АТ (рис 2 3)

Для комплексов модели получены с использованием фрагментов

П(Ну), П(АВ), представляющих собой атомы с окружением, и 1(АВ, 4-5), являющихся кратчайшими путями из атомов и связей длиной от 4 до 5 атомов (табл 2 1) Для комплексов (КГ)1_ в полученных уравнениях в качестве дескрипторов используется подсчет количеств различных атомов с окружением с учетом их гибридизационного состояния П(Ну), а также - кратчайших путей из атомов и связей 1(АВ, 3-5) и 1(АВ, 4-5) соответственно длиной от 3 до 5 и от 4 до 5 атомов (табл 2 1) В случае комплексов (Сз~)Ь в качестве независимых переменных использован подсчет количеств длинных фрагментов 1(АВ, 5-5) или 1(А, 5-6) и более коротких фрагментов 1(АВ, 2-4) Вклады фрагментов (рис 2.4), являющиеся коэффициентами соответствующих уравнений, позволяют не только рассчитать величину ^/С какого-либо краун-эфира, но оценить и комплексообразующую эффективность химических групп и частей молекул

Таблица 2 1

Моделирование констант устойчивости (^АГ) комплексов (М~)Е (М = К и Се) краун-эфиров в МеОН при 298 К методом СМФ Статистические характеристики лучших моделей, используя различные типы фрагментов "_

№ тип _статистические характеристики моделей

фрагментов к R- F s Q2 ipRFSS Rh, %

Комплексы (Na~)L

1 И(Ну) 12 0 941 69 4 0 21 0 884 0 29 5 97

2 1(АВ, 4-5) 14 0 938 53 2 0 22 0 873 0 33 6 13

3 II(AB) 1 1 0 923 59 1 0 24 0 854 0 33 6 79

Комплексы (K")L

4 1(АВ, 3-5) 19 0 934 73 5 0 28 0 886 0 38 7 24

5 ДАВ, 4-5) 19 0 934 73 9 0 28 0 901 0 35 7 23

6 II(Hv) 14 0 912 78 8 0 32 0 815 0 46 8 35

Комплексы (Cs~)L

7 1(АВ, 5-5) 9 0 969 69 8 0 23 0 874 0 43 5 27

8 КА, 5-6) 8 0 963 70 3 0 24 0 889 041 5 74

9 1(АВ, 2-4) 9 0 958 513 0 26 0 889 0 44 6 11

" Модели получены на основе уравнения (2 1) и фрагментов, отобранных с помощью /-теста Статистические характеристики моделей к - число оцененных параметров (а« а, и а11С/), коэффициент корреляции {Я), критерий Фишера (Р), стандартное отклонение (*), коэффициент корреляции (<2) и стандартное отклонение скользящего контроля, фактор ГамильТона (Лн) Число

соединений в обучающей выборке 60 113 (К") и 27 (Сэ~)

сред

1о%Кпа,ч 0 20 + 0 931.0ёКф

и=60, Л2=0 949, /="= 1082,5=0 17

Log Кржч с ре<)

4

<„«■) = О 25 +0

л7=113, Л"=0 936, /=•=1635,5=0 25 о

1 2 3

сред_

1;л.„ = 0 03 + 0

/7=27, Л"'=0 976, ^•=1006 ¿=0 17

, <„«,,= 0 35 + 0 921.0^,^

Д"'=0 976, о

/•"=286,4=0 14

/У

о/ б

^ЩК,

■рс1сч срс'(>

1 2

С

10^,,м„ с„еА= -О 98 + 1 2\1.0%КЛ

я=5, /?'=0 941, /•=48 2,5=0 39

1 2 3 4 5 2 з 4

Рис 2.3 Моделирование констант устойчивости 1о£ЛГ комплексов (М*)Ь краун-эфиров (Ь) с Ыа' (а, б), К" (в, г) и Св' (д, е) в МеОН при 298 К методом СМФ Линейная корреляция между расчетными (арифметическими средними трех лучших моделей, табл 2.1) и экспериментальными величинами для

обучающих наборов данных (слева) и тестируемых наборов данных (справа)

Лиганды для тестирования моделей выбраны случайным образом из исходных данных, соответствующих краун-эфирам с различными заместителями и размером полости макроцикла Эти соединения не использовались при построении моделей Для комплексов (Иа+)Ь прогностические расчеты выполнены для 9 краун-эфиров с алкильными, бензильными и полиэфирными заместителями и различным размером макроцикла от 12 до 27 атомов в кольце

Набор тестируемых данных для комплексов (К)1_ содержал 10 краун-эфиров с алкильными, фенильными, карбонильными и полиэфирными заместителями и размером полости от 12 до 30 атомов Прогноз констант устойчивости комплексов проведен на 5 тестируемых лигандах - производных 16-краун-5, 18-краун-6, 24-краун-8 и 30-краун-10 В случае N8* и К" 4 лиганда 18-краун-5, метил- 15-краун-5, метил-18-краун-6 и диметил-18-краун-6 впервые экспериментально изучены в настоящей работе, Зтобы, проверить, что метод СМФ воспроизводит заметные изменения величин которые соответствуют незначительным изменениям строения краун-эфиров Сравнение спрогнозированных и экспериментальных величин показывает, что все модели хорошо воспроизводят экспериментальные данные Я2 = 0 966 - 0 969 и 5 = 0 15 -0 16 (Ыа"), /?' = 0 954 - 0 975 и 5 = 0 21 - 0 30 (К*), Я2 = 0 896 - 0 971 и л = 0 29 -0 52 (Сб') для корреляции 1о§АГ/,„<ч = а + Ь\о%Км„ между экспериментальными и расчетными величинами \ogfC тестируемого набора данных Характеристики линейной корреляции между расчетными, средними арифметическими трех лучших моделей, и экспериментальными величинами демонстрируют хорошую прогностическую способность моделей для данного класса лигандов а„______а„___а„ _

2 li -4,1 - 05 ___ пгг..;

' 'U^L

i и— i ° 'J^ « -L 1 liJJ ^ 05 1 0 LL. в ;

2 4 6 8 10 12 П 48 12 16 И 2 4 6 8/7

Рис. 2.4 Моделирование констант устойчивости комплексов (М )L краун-эфиров (L) с Na* (а), К" (б) и Cs~ (в) в МеОН при 298 К методом СМФ Вклады фрагментов (а„) в константу устойчивости log/í для линейных (2 1) моделей на основе фрагментов 11(Ну) (а), 1(АВ, 3-5) (б) и 1(АВ, 5-5) (в) Номера (и) соответствуют следующим фрагментам a) N(C'C) (1), С(С'С'С'СВ) (2), С(СВ) (i), С(О) (4), СВ(СВ'СВ) (5), С(С) (6), О(С'С) (7), 0(С'Св) (8), alxl, (9), СВ(С'СВ'СВ) (/0), С(ССС'О) (II), а0 (J2), б) С-С-О-С-С (7), С-О-С-С-О (2), 0-С-С=0, С-0-С-С=0 (3), С-С-0-С*С, С-С-0-С*С*С (4), О-С-С-С-О (5), Вг-С-С, 2 Вг-С-С-С, Вг-С-С-О, Вг-С-С-С-О, Вг-С-С-О-С (б), С-С=0 (7), С-С-С-С (5), С-С-С*С (9), С-С-0 (10), С-С-С-О-С (//), С-С-С (12), С-С*С (13), апс: (-14), 0-С-С-С=0, 1/2 0=С-С-С=0 (15), С*С*С*С-0 (16), С-С-О-С (17), а0 (18), О-С-С-О (19), в) С-О-С-СЮ (1), С-С-С-С=0 (2), С-С*С-0-С, С-С*С*С-С, 3 C-C-C*C-0 (i), С-С-О-С-С (4), С-С-0-С*С (5), С-О-С-С-О (6), С-С-С-С-О (7), aclí/ (8), С-0-С*С-0, С*С*С*С-0, 2 С-О-С*С*С (9) Обозначения фрагментов N(C'C) - атом Nsp3 связан с двумя атомами Csp! и атомом водорода по умолчанию, Св(Св'Св) - ароматический атом углерода в бензольном кольце, О(С'С) - эфирный атом кислорода Ospj связан с двумя атомами С\р1, С-С, С=0 и С*С - кратчайшие пути с одинарной, двойной и ароматической связью соответственно 'т'-образные линии - стандартные отклонения Да,,

Ьо&К„ШЧ сре0 = 0 82 т О «=13, Л"=0 652, ^=20 6, ?=0 33 °

05 10 15 20 25 30

Рис. 2.5 Линейная корреляция между расчетными, средними арифметическими трех лучших моделей, и экспериментальными величинами 1о|»Л^ для комплексов (К+)1_ внешнего тестируемого набора ациклических глимов и этиленгликолей (Ь)

(рис 2.3) Т е способ повысить надежность прогнозов расчетом средних предсказанных величин для серии моделей (консенсус модель, см раздел 2.2) оказывается оправданным, позволяя сгладить отдельные неточности моделей и оценить стандартные отклонения величин \оёДрасч Могут ли вклады фрагментов, определенные на массиве макроциклических ионофоров, использованы для оценки термодинамических параметров комплексов, образованных их ациклическими аналогами"' Величины \ogli для этих соединений могут быть рассчитаны, используя полученные модели и полагая = 0, чтобы исключить вклад макроциклического эффекта (см выше) Такие прогностические расчеты выполнены на внешнем тестируемом наборе 13 ациклических глимов и этиленгликолей, для которых экспериментальные величины комплексов

(К.+)Ь в МеОН при 298 К извлечены из базы данных ШРАС БС ИВ Предсказанные константы устойчивости хорошо коррелируют с соответствующими экспериментальными значениями (рис 2.5)

2.3.3. Вклад макроциклического эффекта в комплексообразование катионов металлов с краун-эфирами.

В моделях; вклад МЕ в \о%К учтен слагаемым Г- д^сЛч) Расчеты показали, что параметра я£К/ является функцией катиона М+, но не краун-эфира Три лучшие модели дали следующие средние оценки а<1(/ 0 389 ± 0 004 (№+), 0 678 ± 0 004 (К ) и 0 345 ± 0 010 (Се ) Дескриптор цикличности Х0(1 характеризует средний МЕ (8\о£К = аа1/ХП1/) для семейства краун-эфиров, которые имеют одинаковый макроциклический остов МЕ достигает максимальных значений в случае остова 18К6 для №+ и К+ и остовов 18К6 и 21К7 для СУ (табл 2.2) Краун-эфиры с остовом 18К5 проявляют заметный макроциклический эффект при комплексообразовании с Ыа+ и К+, с остовами ЗЗК11 и 36К12 - при комплексообразовании с К+, в то время как макроциклы с остовами 12К4, №(4 и 20К6 имеют незначительный макроциклический эффект Низкий МЕ для 18К5 и его отсутствие для молекул с остовом 20К6, полость макроцикла которых лишь незначительно отличается от лучшего в этом ряду лиганда 18К6, свидетельствует о том, что не только размер макроцикла, но и регулярность составляющих цикл конструктивных фрагментов -СН2-0-СН2- представляет очень важную

характеристику эффективного связывания катиона металла краун-эфирами В зависимости от заместителей относительный вклад МЕ в 1о%,К (АС) составляет десятки процентов МЕ краун-эфиров позволяет оценить устойчивость комплексов соответствующих ациклических ионофоров, и наоборот

Таблица 2. 2.

Комплексы (М~)[. краун-эфиров (Ь) с Ыа+, К* и С'э" (Мт) в МеОН при 298 К вклад макроциклического эффекта (МЕ) в константу устойчивости (51о§/0 для краун-эфиров в зависимости от их макроциклического остова "_

№ Макроциклический_

остов" ' Ыа" Се"

1 12К4 <0 3" <0 3" <0 3*

2 14К4 - <0 3" -

3 15К5 1 56 (0 02) 1 36 (0 01) 1 38 (0 02)

4 18К5 0 78 (0 01) 0 68 (0 01) -

5 18К6 2 33 (0 05) 3 39 (0 02) 2 07 (0 03)

6 20К6 <0 3" <0 3* <0 3*

7 21К7 0 78 (0 01) 2 03 (0 02) 2 07 (0 03)

8 24К8 0 39 (0 01) 1 36(0 01) 1 04 (0 02)

9 27К9 0 39(0 01) 1 36(0 01) 0 69 (0 01)

10 30К10 0 39 (0 01) 1 36(0 01) 0 69 (0 01)

11 ЗЗК11 <0 3" 0 68 (0 01) -

12 36К12 <0 3* 0 68 (0 01) <0 3*

" Средние величины 51о§А^ = а,, < Л Г( / определены по трем наилучшим моделям В скобках даны стандартные отклонения 0 Включая все изученные производные для данного макроциклического остова * Возможный макроциклический эффект Й1оуЛГ меньше, чем стандартное отклонение для наилучших моделей а 0 30 для Ыа", К" и Се")

3 МОДЕЛИРОВАНИЕ «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО» ТЕРМОДИНАМИКИ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ И ЭКСТРАКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ 18ША И СУБСТРУКТУРНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФРАГМЕНТОВ

Информационная система 18ША и метод СМФ (см раздел 2) применены к ОБРЯ моделированию констант устойчивости комплексов Бг"* с краун-эфирами, аза-краун-эфирами и другими органическими лигандами в воде, констант устойчивости комплексов К" с фосфорилсодержащими подандами в смешанном растворителе ТГФ СНС13, коэффициента распределения иОз" при

экстракции фосфорилсодержащими подандами из воды в 1,2-дихлорэтан Метод СМФ применен к моделированию ряда других процессов и характеристик, демонстрируя универсальность метода

3.1. Моделирование констант устойчивости комплексов органических лигандов со стронцием (II)г.

Экспериментальные константы устойчивости для 130 комплексов

(Эг с разнообразными органическими лигандами в воде при температуре 298 К и ионной силе 0 1 М были критически отобраны из базы данных ШРАС 8С ОВ Наряду с ациклическими лигандами включены краун-эфиры и аза-краун-эфиры с размером макроцикла от 12 до 18 и 27 атомов с нейтральными и кислыми лариатными группами (рис 3.1) Величины \о%К варьируются от 1 26 до 14 83 Предсказательная способность моделей "структура лиганда -комплексообразующая способность" проверялась на трех различных парах обучающих и тестируемых выборок Каждая тестируемая выборка содержала 15 лигандов и полностью отличалась одна от другой Остальные 115 лигандов исходного массива составляли соответствующие обучающие наборы данных

" 1 I ° " ° " р /1

к~ГОН но-ЧАон но-р^р-он но-р^р-он я2-м

ОН ОН ОН я он "з

К—Ч к2 I—/—\ ГЛ гл

« " RW

-Owa-

Рис. 3 1. Формулы основных классов и групп органических лигандов, используемых для моделирования констант устойчивости комплексов (Зг+)Е методом СМФ

Таблица 3.1

Моделирование констант устойчивости (1 о%К) .комплексов состава (Бг^Ь органических лигандов (Ь) с катионом стронция в воде при температуре 298 К и ионной силе 0 1 М методом СМФ Статистические характеристики лучших моделей для первого обучающего набора данных, используя различные типы

№ тип статистические характеристики моделей

фрагментов к R2 F s Р ipRCSS Rh %

1 1(АВ, 3-5) 31 0 928 36 1 0 89 0851 1 38 14 03

2 1(АВ, 2-5) 40 0 936 28 2 0 89 0 781 1 81 13 20

3 1(АВ, 4-5)' 23 0 909 41 5 0 95 0 849 1 31 15 64

4 1(А, 3-6) 27 0 904 31 9 1 00 0 759 1 66 16 19

5 1(А, 2-6) 22 0 908 43 7 0 96 0 861 1 22 15 85

уравнение типа (2.1), отбор переменных по /-критерию, см раздел 2 Число соединений в обучающей выборке 115 Обозначения статистических параметров см втабл 2.1 ь> Расчеты выполнены для 114 соединений в обучающей выборке

2 Моделирование выполнено совместно с H В Киреевой

а„--------- рис 3 2 Моделирование устойчивости

(1о£/0 комплексов (8г~)Ь органических лигандов (Ь) с катионом стронция Эг в воде методом СМФ, используя полный набор данных Вклады фрагментов (а„) в константу устойчивости для модели 1(АВ, 4-5) / ур (2.1) Номера (я) соответствуют следующим фрагментам (1) С С N С, (2) С-О- Р=0, (3) С-С-1М-С, (4) C-C-C-N-C, (5) С-С-С=0, (6) С Ы-С-С-О, (7) 0-С-С=0л, (8) 0=Р-0-Р=0*, (9) С С-С=0°, (10) С-С-С-С-С, (11) ШГ-С-С-О, (12) С-С-Ы-С-С, (13) С-М-С-С-Ы, (14) 0=Р-С-Р=0*, (15) Р-С-1М-С-С, (16) С Ы-С-СЮ, (17) С-1М-С-С-0, (18) С М-С-Р=Ол, (19) С*С-С-С-1М (20) Р-С-ГМ-С-Р, (21) С N С С N. (22) N С С О (23) а„\ где 0 -свободный* член, ь - группа линейно зависимых фрагментов, указан только главный фрагмент См рис 2 4 об обозначениях фрагментов, здесь С N -одинарная связь в цикле

На стадии обучения выбрано по 5 моделей на основе уравнения (2.1) (см раздел 2) с использованием различных типов фрагментов в качестве независимых переменных (табл 3.1, рис 3.2) Для всех трех обучающих наборов данных модели характеризуются высокими коэффициентами корреляции (Я2 = 0 904 -0 940), коэффициентами корреляции скользящего контроля ((?2 = 0 759 - 0 873) и невысокими стандартными отклонениями (? = 0 83 - 1 00 в единицах к^/Г), сходными с типичными расхождениями в экспериментальных оценках различными методами В трех из этих моделей 1(АВ, 3-5) / ур (2 1), 1(АВ, 2-5) / ур (2 1) и 1(АВ, 4-5) / ур (2 I) в качестве дескрипторов используются кратчайшие пути из атомов и связей длиной от двух до пяти атомов, четвертая 1(А, 3-6) / ур (2 1) и пятая 1(А, 2-6) / ур (2 1) модели построены на кратчайших цепочках без указания типов химических связей Отбор фрагментов в качестве независимых переменных выполнен согласно /-тесту (см раздел 2)

■рас ч среО

Ьо, ч,с,„ = -0 122 + 0 9741.0

я = 45, Я" = 0 916, \ Ь Г =472 ■,=0 93

Рис 3.3 Моделирование констант устойчивости (\ogfC) комплексов органических лигандов с катионом стронция 8г в воде при температуре 298 К и ионной силе 0 1 М методом СМФ Линейная корреляция между расчетными (согласно консенсус модели) и экспериментальными величинами 1о»А" для соединений трех тестируемых наборов данных

Таблица 3 2

Сконструированные гипотетические лиганды с высокой комплексообразующей способностью к катиону 8г"~ в воде при температуре 298 К и ионной силе 0 1 М

№ лиганд среднее ЬёЛ: 1 "среднее 11 ° № лиганд среднее 1 " среднее И"

"¿ъЛ.С-Г0 1 о ^ 2 ° 1 ( --г* ¿-У ^ ^о 19 44 (+1 62) 25 1 ' (±5 6, 198) 3 < о-^о о^о 18 98 (±1 85) 19 0 (+2 0, /27)

•V0

2 9 Ц, „^ % °\>о0А0 14 64 (±1 23) 162 (±2 0, 195) 4 ГЛГЛ Г "]о о ^ М^ [ о о^ °=\ о ° ¡5 08 (+1 34) 168 (±1 7, 152)

" Пять лучших моделей всего набора экспериментальных данных использовались для прогностических расчетов " Величина 1ойЛГ рассчитана согласно консенсус модели {(.7~ > 0 8 234 индивидуальных модели), используя полный набор данных Стандартное отклонение дано в скобках после него курсивом представлено число отобранных индивидуальных моделей по которым найдено среднее арифметическое значение

Прогностические расчеты показали, что все 5 моделей хорошо воспроизводят экспериментальные значения 1о£А" тестируемых выборок Я = 0 804 - 0 946 и л = 0 70 - 1 38 для корреляции 1о§К(,„;„ = а + Ыо%К„,и1 Консенсус модели (см раздел 2) также использовались'для прогнозирования По пороговому значению £>'>0 8 было отобрано 204, 237 и 190 линейных моделей вида (2 I) соответственно для трех обучающих наборов данных Эти расчеты показали, что статистические характеристики (Я = 0 924, 0 891 и 0 950, ? = 0 84, 1 18 и 0 77) корреляции между экспериментальными и предсказанными значениями 1о%К вполне сопоставимы с характеристиками (Я' = 0 909 - 0 927, * = 0 76 - 0 90) для средних спрогнозированных величин по пяти лучшим моделям Т е консенсус модели приводят к надежным оценкам прогнозируемых величин (рис 3 3)

Модели использованы для компьютерного дизайна лигандов с высокими комплексообразуюшими свойствами Виртуальная комбинаторная библиотека лигандов приготовлена на основе аза-производных 12-краун-4 и 18-краун-6 с высокими исходными величинами \ogti для комплексов (Зг')Ь, присоединяя лариатные заместители на основе фрагментов 0-С-С=0, Ы-С-С-Ы, Ы-С-С=0 и N1-С-С-О с наибольшими вкладами в \cigK согласно моделям В комбинаторную библиотеку включали только те классы соединений, которые содержатся в обучающей выборке, чтобы учесть пределы применимости моделей Выполнен прогноз величин \ogIi комплексов лигандов библиотеки, выбраны перспективные лиганды с очень высокими значениями ^А^ (табл 3 2)

3.2 Комплексообразование фосфорилсодержащих поландов

В качестве ациклических аналогов макроциклических полиэфиров изучены фосфорилсодержащие моно-, ди- и триподанды (рис 3 4) Они содержат две (в моно- и диподандах) или три (в гриподандах) Р=0 группы, связанные углеводородными цепочками (-СН:-)А, к = 1-5, или полиэфирными цепочками (-CH^-O-CHi-),,,, т = 1-6, или полиэфирными цепочками со встроенными ароматическими кольцами или фрагментами Р=0 Из базы данных ТНЕСОМАС (раздел 10) был критически отобран набор 76-ти констант устойчивости log/w комплексов (KT)L подандов и некоторых фосфиноксидов с катионом К' в смешанном растворителе ТГФ CHCI3 (4 1 об) при 298 К Для построения моделей и их тестирования использовались данные для 71 и 5 соединений, соответственно Значения log К в обучающей выборке варьировались от 1 3 до 5 8, в тестовой - от 1 5 до 5 3

На обучающей стадии с помощью программы TRAIL было выбрано 3 линейных модели, соответствующие высоким коэффициентам корреляции и коэффициентам корреляции скользящего контроля (Я' = 0 906 - 0 967, Q' = 0 883 - 0 951, табл 3 3) и стандартным отклонениям i = 0 26 - 0 41 (в единицах log К), сходным с типичными ошибками эксперимента В двух из этих моделей 1(АВ, 23) / ур (2 1) и 1(АВ, 2-4) / ур (2 У) в качестве дескрипторов используются последовательности из атомов и связей, третья II(AB) / ур (2 1) построена на атомах с окружением Вклады фрагментов дают полезную информацию о

. II 1>-I

о О г.—л

II И (/ \

к 4 л ,.и_Гх.(/\-!и „X/ ^ \_р_

)., и I

[•И К |<

Рис 3 4 Основные группы нейтральных фосфорилсодержащих подандов, изученные методом СМФ

Таблица 3 3

Моделирование констант устойчивости (\oglQ комплексов фосфорилсодержащих подандов с катионом К" в ТГФ СНС13 (4 1 об ) при 298 К методом СМФ Статистические характеристики лучших моделей, используя различные типы фрагментов "

№ тип _статистические характеристики моделей_

фрагментов к Я2_Г а__^та Ян У»

1 1(АВ, 2-4) 14 0 967 129 4 0 26 0 951 0 31 6 44

2 П(АВ)6 6 0 912 132 7 0 40 0 891 0 43 10 55

3 1(АВ, 2-3) 7 0 906 103 3 0 41 0 883 0 46 10 88

" Модели с использованием уравнения (2 1) получены на основе фрагментов, отобранных с помощью /-теста Атомы водорода не брались в рассмотрение Число соединении в обучающей выборке 71 Обозначения статистических параметров см в табл 2 1" Расчеты выполнены для 70 соединении в обучающей выборке

комплексообразующей эффективности отдельных химических групп Так, полный вклад в от группы С-С-Р=0 модели 1(АВ, 2-4) / ур (2 1)

рассчитывается, используя вклады цепочек С-С-Р=0, С-С-Р, С-Р=0, Р=0, С-Р и С-С Такие расчеты приводят к разумным оценкам 0 84, 0 54 и 0 38 для С-С-Р=0, О-С-С-О и 0-С*С-0 групп соответственно

Модели, полученные на стадии обучения, были применены для оценки констант устойчивости комплексов пяти подандов тестируемой выборки Спрогнозированные величины хорошо согласуются с экспериментальными данными (рис 3 5)

ЬО£Красч (/н{)

Рис 3.5 Моделирование устойчивости (^АТ) комплексов

фосфорилсодержащих подандов с катионом К' в ТГФ СНС13 (4 1 об ) при 298 К методом СМФ Линейная корреляция между расчетными (арифметическими средними трех лучших моделей) и

экспериментальными величинами 1о§/С для тестируемой выборки

3.3. Экстракция урана нейтральными фосфори л содержащими подандами: С^РЯ моделирование, конструирование новых экстрагентов и их экспериментальное тестирование.

Задача конструирования новых экстрагентов методами химической информатики включала С^РЯ моделирование межфазного коэффициента распределения 1о§£>, генерацию и скрининг виртуальной комбинаторной библиотеки, синтез нескольких сконструированных соединений и экспериментальное тестирование их экстракционной способности Исходные данные для моделирования (рис 3.4) содержали структурные формулы 32 фосфорилсодержащих подандов и соответствующие величины коэффициента распределения катиона уранила, экстрагируемого в равновесных условиях из 2 М родного раствора НГЧОз в 1,2-дихлорэтан подандами (0 01 М) при 291 ± 2 К Экспериментальные значения 1о§£> варьируются от -0 87 до 1 98

Для построения консенсус модели (см раздел 2.2) использовалось 273 уравнения вида (2.1) с пороговым значением (У > 0 6 Предварительный выбор переменных проводился по алгоритму отбора по две переменных X, и Хр обеспечивающих максимальный коэффициент корреляции Л, у с остаточным свойством У„р - Усак (раздел 2 2) Заключительное сокращение числа переменных выполнено согласно /-тесту Консенсус модель характеризуется высоким коэффициентом корреляции (Л = 0 970), критерием Фишера (Г = 961 2) и низким стандартным отклонением (5 = 0 12)

з

Ьо^;М1,, = 0 36+ 1 01Ьоё£)Л£„|

п = 8, Я" = 0 65,

Я=110 9 = 0 66

Рис 3 6. Экстракция катиона и022" из воды в 1,2-дихлорэтан подандами Линейная корреляция между экспериментальными и спрогнозированными величинами коэффициента распределения для 8 сконструированных подандов, затем синтезированных и экспериментально изученных на экстракционную способность

1 5 Ьоф„

Задачей моделирования является не столько объяснение имеющихся данных, сколько практическое применение его результатов для целей конструирования новых веществ С использованием системы 18ГОА такое конструирование на основе построенных С^РЯ моделей включает несколько стадий (1) выбор оптимального молекулярного остова и оптимальных заместителей, которые могли бы обеспечить требуемую величину моделируемого свойства, (2) их использование для генерации комбинаторной библиотеки виртуальных соединений, (3) оценка свойств виртуальных молекул, используя С^БРЯ модели, (4) отбор соединений с требуемыми характеристиками и (5) экспериментальная их проверка Комбинаторная библиотека была сгенерирована с помощью модуля СошЬ|Ь|Ь (см раздел 2.2) Использовалась структура Маркуша Я|к2ЯзР=0, для которой заместители Я,, Ил и подготовлены на основе фрагментов нескольких лучших индивидуальных моделей, выбирая фрагменты с высокими положительными вкладами в величину \о%£> и конструируя из них заместители Из 2024 сконструированных подандов были выбраны 8 молекул так, что диапазон изменения прогнозируемых величин 1о§0 не уступал таковому для исходных данных Эти молекулы затем были синтезированы, и их экстракционные свойства измерены в тех же условия, что и для исходного набора 32 подандов Такое конструирование позволило получить хорошее согласие прогноза с экспериментом для 6 из 8 синтезированных подандов (рис 3.6)

3 4 Некоторые другие результаты применения информационной системы 18ГОА и метода субструктурных молекулярных фрагментов в моделировании свойств веществ и их конструировании.

Для тестирования метода СМФ выполнены успешные расчеты по оценке семи физических свойств (температура кипения, мольный объем и рефракций, теплота испарения, критические температура и давление, коэффициент поверхностного натяжения) 74 алканов С2-С9 и коэффициента распределения между октанолом и водой для 1831 органической молекулы Выполнено моделирование коэффициентов распределения 1о для Н§, Р1 и 1п, экстрагируемых фосфорилсодержащими подандами из солянокислых водных растворов в 1,2-дихлорэтан, и \ogJD - для катиона экстрагируемого

моноамидами из воды в толуол Два QSPR подхода, реализованные в CODESSA-PRO и TRAIL, дали хорошие и сопоставимые результаты прогноза свободной энергии А С образования комплексов "хозяин - гость" /^-циклодекстрина с органическими молекулами в воде при 298 К, в первом подходе использованы самые разные дескрипторы, за исключением СМФ, во втором - только СМФ Метод. СМФ и система ISIDA применены к компьютерному конструированию новых веществ, потенциально обладающих высокой активностью против СПИДа, производных тетрагидроимидазобензодиазепинона и 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимина На основе сгенерированных сфокусированных виртуальных комбинаторных библиотеки предложено 27 соединении, потенциально обладающих высокой активностью против СПИДа Эффективность СМФ как дескрипторов продемонстрирована в QSPR моделировании растворимости 1643 ор1анических веществ в воде и термодинамических параметров AG и AN 365 водородных комплексов органических оснований с фенолами в ССЦ Выполнено QSAR моделирование коэффициентов распределения кровь/воздух и ткань (жир, мозг, печень, мускулы, почки) человека или крысы/воздух органических соединений с использованием программы CODESSA-PRO и системы ISIDA Сопоставлены линейные и нелинейные QSPR методы количественного моделирования структура - свойство констант устойчивости logA", и log/A соответственно комплексов состава 1 1 и 1 2 (М L) катионов металлов Ag" и EuJ~ с органическими лигандами в воде при 298 К и ионной силе О 1 М Среднее арифметическое нескольких моделей (консенсус модель) метода СМФ обеспечивает столь же хороший прогноз, как и наиболее эффективные нелинейные методы, такие как метод опорных векторов и ассоциированные нейронные сети Исходные данные скорости проникновения веществ через кожу человека для 143 органических молекул позволили, используя систему ISIDA и фрагментные дескрипторы, построить линейную регрессионную QSAR модель Исследован коэффициент распределения кровь/мозг (LogBB) 113 лекарственных молекул, используя систему ISIDA, разработаны QSPR модели, связывающие коэффициент распределения LogВВ с количествами различных молекулярных фрагментов в молекуле На основе метода СМФ предложено несколько гипотетических экстрагентов, обладающих высокими значениями коэффициента раздетения log5F катионов Am3* и Ей'* при экстракции Am" и Ей' из азотнокислых водных растворов в 1,1,2,2-тетрахлорэтан

4 ВЛИЯНИЕ РАСТВОРИТЕЛЯ НА УСТОЙЧИВОСТЬ И ЭНТАЛЬПИЮ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КРАУН-ЭФИРОВ С КАТИОНАМИ

МЕТАЛЛОВ

Исследование влияния растворителя на комплексообразование краун-эфиров предпринято, чтобы достичь практически полезных предсказании устойчивости комплексов в различных средах на основе известных надежных экспериментальных данных о свойствах растворителей Систематическое изучение термодинамики комплексообразования солей калия с 18-краун-6 в различных индивидуальных растворителях и их смесях позволило обнаружить

дескрипторы среды, взаимосвязанные с устойчивостью и энтальпией образования комплексов Затем показано, что найденные закономерности справедливы для других макроциклических лигандов и катионов

4 1 Влияние растворителя на термодинамические величины комплексообразования катиона К* с 18-краун-б 3

Изучение комплексообразования солей калия с 18К6 в различных растворителях показало, что константа устойчивости комплекса (К )18К6 увеличивается на четыре порядка при переходе от воды к чистому метанолу или пропиленкарбонату (табл 4 1) Было протестировано 27 свойств и эмпирических 4 параметров растворителей на предмет их влияния на устойчивость (log/f или АС) и энтальпию образования (АН) комплекса (К~)181С6 В частности, таковыми характеристиками растворителей были параметры протонодонорности а* и -акцепторное™ Р* Абрахама, акцепторный свободно-энергетический Cj фактор водородной связи [25], свободная энергия ДС°, и энтальпия ДН\ переноса катиона металла из воды в заданный растворитель, индекс полярности к* и изотермическая сжимаемость К.т Результаты корреляционного анализа зависимостей между термодинамической величинои комплексообразования 1С с I8K6 и характеристикой растворителя показало, что вполне удовлетворительное описание влияния растворителя на устойчивость комплексов (М)18К6 достигается с помощью единственного параметра ДС"„ (3* ДН'„ С, или К_т (коэффициенты корреляции R > 0 9, табл 4 2) Главным образом, это свойства характеризующие электронодонорную способность молекул среды Наилучшая линейная корреляция (R = 0 960) получена между logAT (-ДС) и стандартной энергией Гиббса ДС°, переноса катиона из воды в данный растворитель (габл 4.2) Энтальпия АН в зависимости от растворителя демонстрирует гораздо больший диапазон изменений, чем ДG, например, от -12 кДж/моль в MeCN до -68 кДж/моль в 1-РЮН (табл 4 1) Кроме того, в отличие от ДС и \ogK, энтальпия заметно не коррелирует ни с одним из рассматриваемых свойств растворителей, за исключением индекса полярности я* Корреляционная связь АН с индексом полярности описывается уравнением -АН = 101 7 - 72 7 к*, R=0 996 F=584 9, SD= 1 6, N=7 Характеристики растворителей такие как параметр электрофильности Димрота-Райхардта Ет и диэлектрическая проницаемость е, описывающие полярность, не коррелируют (R < 0 4) с величинами АС, logК и АН т е являются чрезвычайно плохими дескрипторами для описания влияния среды на устойчивость и энтальпию образования комплексов В целом, устойчивость комплексов в различных растворителях определяется высокой энергией взаимодействия катион - лиганд стабилизирующий вклад энтальпии АН в свободную энергию комплексообразования в два раза выше, чем дестабилизирующее влияние энтропийного вклада ТД5 (см табл 4 1)

Калориметрические измерения но оценке величин log/f и АН комплексообразования 18-

краун-б с К в разчичных средах выполнены совмеыпо с н с Сфачовой Н Н

Таблица 4.1.

Термодинамические характеристики комплексообразования тиоцианата калия КБСЫ с 18-краун-б (18К6) в различных растворителях при 298 К

№ Соль Растворитель Log^ -AG -АН ТД5

1 KSCN н2о 1 98 11 3 24 7 -134

KCl H20 i 98' 113u

2 KSCN MeOH >5 7 54 Г

YJ MeOH 6 07'" 34 6"' 56 8'" -22 2'"

3 KSCN l-PrOH 4 92 28 1 68 1 -40 0

4 KSCN MeCN 5 52х 31 5s 159 15 6s

5 KSCN Me2CO >5 7 50 2

KCIO4 Me2CO 5 89" 33 6" 509" -174"

6 КСЮ4 ПК 6 24" 35 6"

7 KSCN ДМФА 4 19 23 9* 36 8' -12 9s

8 KSCN ГМФТА 3 24 185 374 -189

KSCN ГМФТА (M~)2L' 4 90 27 9 40 7 -12 8

9 KSCN ДМСО 3 ЗУ 19 Is 27 6' -85*

10 КСЮ4 MeCN >5 7 И 7

а> Термодинамические величины даны для равновесной реакции М~ + L = (M*)L , где [vT - катион и L - лиганд &G, АН и TAS даны в кДж/моль Сокращения ДМФА - 1М,М-диметилформамид, ГМФТА - гексаметилфосфортриамид, ДМСО -диметилсульфоксид, ПК - пропилен карбонат ь> Термодинамические величины являются средними, полученными из 2-3 титрований Погрешрости даны как стандартные отклонения и, если специально не отмечено, составляют 0 05 для logAT, 0 3 для AG, 0 2 для АН, 0 4 для TAS, в отмеченных случаях 0 0 02, d> 0 1, " 1 0, " 0 15, в> 0 8, '" 0 6, " 0 5, " 0 9 ' Потенциометрическое титрование " Величины \ogß, AG, АН и ТД5 даны для равновесия 2М~ + L = (1уГ)2Ь '" Лит данные Buschmann H J Thermochim Acta, 1986, ¡02, 179-184 " Buschmann H J , Cleve E , Schollmeyer E J Solut Chem , 1994, 23, 569-577 p Takeda Y , Yano H , Ishbashi M , Isozumi H Bull Chem Soc Jpn , 1980, 55, 72-76

Таблица 4 2

Влияние растворителя на константу устойчивости комплекса (M~)L Характеристики корреляционной зависимости logAT = А + ВХ логарифма

константы устойчивости logK от свойства растворителя X для

комплексообразования KNCS с 18К6

№ X R F Ä п А В №№ в Табл 4 1

1 AG", 0 960 58 3 0 40 7 5 13 0 115 2,4-9

2 ß* 0 941 31 1 0 48 6 82 -5 5 2,4,5,7-9

3 Д/Г, 0 943 23 9 0 48 5 92 0 150 2,4,6,7,9

4 Кт 0913 30 0 0 64 8 08 041 1-5,7-9

5 Са 0 904 26 7 0 56 8 79 -1 27 2-9

а) Ьо^ - константа устрйчивости для равновесной реакции М" + Ь = (М+)Ь, где катион М+ - К+, лиганд Ь - 18К6 Обозначения свойств растворителей X приведены в тексте Я - коэффициент корреляции, Р - критерий Фишера, 5 -стандартное отклонение, п - число точек корреляционного уравнения

Таблица 4.3

Влияние растворителя на устойчивость комплексов Корреляционные зависимости логарифма константы устойчивости комплексов (M+)L от свободной энергии переноса катиона (log/C = А + В ДС0,) для комплексообразования краун-эфиров и криптанда 222 с катионами металлов а>

№ Лиганд Катион Выборка растворителей R F s п А В

1 18К6 Na+ МеОН, MeCN, ПК, ДМФА, ДМСО 0 964 39 5 0 53 5 3 31 0 122

2 18К6"' К+ МеОН, MeCN, Ме2СО, ПК, ДМФА, 0 960 58 3 0 40 7 5 13 0 1 15

ГМФТА, ДМСО

3 Б18К6 Na+ МеОН, MeCN, ПК, ДМФА 0 988 81 4 0 24 4 3 55 0 106

4 Б18К6 К+ МеОН, MeCN, ПК, ДМФА, ДМСО 0 984 91 5 0 26 5 4 57 0 1 17

5 ДБ18К6 Na+ МеОН, MeCN, ПК, ДМФА, ДМСО 0 998 786 2 0 11 5 3 45 0 112

6 ДБ18К6 К+ МеОН, MeCN, ПК, ДМФА, ДМСО 0 980 72 7 0 30 5 4 06 0 119

7 ДБ21К7 к+ МеОН, Ме2СО, ПК, MeCN, ДМФА 0 947 26 2 0 32 5 3 60 0 104

8 ДБ24К8 к+ МеОН, Ме2СО, ПК, MeCN, ДМФА 0 949 27 3 031 5 2 98 0 103

9 ДБ30К10 к+ МеОН, ДМСО, ПК, MeCN, ДМФА 0 941 23 3 0 49 5 3 53 0 111

10 222 Li+ МеОН, MeCN, MeN02, ПК 0 999 793 5 0 22 4 1 86 0 203

11 222 Na+ МеОН, EtOH, MeCN, ПК, ДМФА, 0 937 35 7 1 06 7 74 0 182

ДМСО, MeN02

12 222 К+ МеОН, EtOH, MeCN, ПК, ДМФА, 0914 25 3 0 86 7 9 44 0 143

ДМСО, MeNO,

13 222 Ag+ МеОН, EtOH, MeCN, ПК, ДМФА, 0 941 38 6 1 41 7 127 0 162

_ДМСО, МеШ2__

ДС°, - стандартная свободная энергия переноса катиона металла из воды в данный растворитель, Я - коэффициент корреляции, Р - критерий Фишера, 5 - стандартное отклонение, п - число точек (растворителей) Использованы величины 1о§А" из таблицы 4 1

4 2 Влияние растворителя на устойчивость супрамолекулярных комплексов

катионов металлов.

Характеристики растворителей, коррелирующие с и АН

взаимодействия К* с 18К6, были использованы для анализа влияния среды на комплексообразование других катионов и макроциклических лигандов, термодинамические данные для которых были собраны из литературы Хотя количество надежных данных ограничено, обнаруженные взаимосвязи (табл 4 3) показывают, что свободная энергия переноса катиона ДС°,, а также другие дескрипторы, описывающие электронодонорные свойства среды, позволяют предсказать влияние растворителя на величины \ogIC (-АС) и АН комплексообразования краун-эфиров и криптандов со щелочными катионами

5. КОМПЛЕКСЫ КРАУН-ЭФИРОВ С АММОНИЙНЫМИ КАТИОНАМИ

МЕХАНИЗМ СВЯЗЫВАНИЯ И ВЛИЯНИЕ РАСТВОРИТЕЛЯ Изучение закономерностей в термодинамике комплексообразования аммонийных катионов включало исследование устойчивости и энтальпии образования аммонийных супрамолекулярных комплексов в зависимости от среды, строения лиганда и аммонийного катиона

5 1 Зависимость устойчивости аммонийных комплексов от строения аммонийного катиона

Устойчивость комплексов аммонийных катионов 1оеК (-АС) пропорционально снижается с уменьшением количества атомов водорода в аммонийном катионе (х+у=4) (рис 5.1) Отсутствие водородных связей, как в случае

катионов ЫМе4~ и ведет к отсутствию обнаруживаемых комплексов

5 2 Влияние строения лиганда на устойчивость комплексов бензиламмония

Константы устойчивости комплексов (ВгЫНз")!. окраун-эфирами, (ди)аза-краун-эфирами и оксо-аза-краун-эфирами (рис 5 2) ниже констант устойчивости катионов К'а" и К" (см раздел 6) с соответствующими макроциклами в МеОН Обнаружены корреляционные связи между константой устойчивости (ВгИНз')!. и константами устойчивости комплексов (М~)Ь катионов и К" = 1 40 ^А^- - 1 77, /?=0 988, Я=285, у=0 20, п=9,

^АГВ71чнз- = 0 73 1о^к- - 0 23, Я=0 972 Я=138, 9=0 33, л=10 Уравнения могут служить для оценки констант устойчивости комплексов (ВгМНГ)Е с макроциклическими лигандами, если известны аналогичные данные для катионов Иа" и К", и наоборот Как и для комплексов К", метилирование азота приводит к усилению комплексообразования константа устойчивости возрастает приблизительно на 3 порядка Это можно объяснить экваториальным (относительно макроцикла) расположением неподеленных пар в Ы-метильных производных Таким образом, выбор кислорода или азота в качестве центра координации в супрамолекулярном комплексе не может быть осуществлен без учета ориентации неподеленных пар Карбонильные группы в макроцикле сильно понижают устойчивость комплексов, как и в случае катионов металлов (лиганды 1,7ДАДО!5К5, 1ДДАДОКК5, 1ДДАД018К6 и 1ДДАД018К6)

-АС, кДж/моль

25 Вг1\]Нз+ /

20 рьтз^х МН4 +

15

10 Ме2^Н2 +

5 МезЫНХ

2 3 4 5 6

Число водородных связей, пнв

Рис 5.1 Измеренная свободная энергия ¡юмплексообразования ДС аммонийных катионов с 18-краун-6 в МеОН при 298 К как функция числа (пив) формирующих комплекс (Мт)1_ водородных связей (оценка яНв выполнена по данным расчетов методом молекулярной механики, программа СНАЯМт [45]) -ДС = -9 7 + 5 5 и||в, N=6, К=0 958, 6=2 9, ^=44 9

/ \ Г° о о

С0 о^ С !>

\_1 А—N о—' о

12К4 15К5 М15К5 1,7ДАД015К5

ГснГ) Го^Гсн>

С 5 ч о с0 0 0 С° 0 0 0 0 О 0

1ДДАД015К5 18К5 18К6 М18К6

см3 н Го-^ н н Г-о-^1 н

О О О О а: °0о п;0 С° 0 0

н н

Я = Н А18К6

ДМ18К6 - цсц-ДЦГ18К6 цац-ДЦГ18К6 Ме МА18К6

О о о о о о С° ^ с0

Я = Н ДА18К6 к ^ 0 N г

Ме ДМДА18К6 1,7ДАДО!8К6 1,4ДАД018К6 24К8

ОАс ДАцДА18К6

Рис 5 2 Формулы и обозначения лигандов, комплексообразование которых изучено с бензиламмоний хлоридом и фениламмоний хлоридом

5 3 Влияние растворителя на устойчивость и энтальпию образования комплексов бензиламмония и фениламмония 4

Для исследования влияния среды на комплексообразование аммонийных катионов изучена термодинамика комплексообразования бензиламмоний хлорида и фениламмоний хлорида с 18К6 соответственно в 11 и 8 растворителях методом калориметрического титрования (табл 5 1 и 5 2) Для анализа влияния растворителя на устойчивость и энтальпию образования аммонийных супрамолекулярных комплексов протестировано 25 свойств и эмпирических параметров растворителей

В полном согласии с результатами изучения комплексообразования катионов щелочных металлов для обоих аммонийных комплексов (ВгКН3 )18К6 и (РЬЫПз*)18К6 найдены взаимосвязи константы устойчивости и свободной энергии ДС с параметрами, характеризующими электронодонорную способность растворителя или его способность, как основания Льюиса Таковыми параметрами являются параметр протоноакцепторности Абрахама Р* и акцепторный свободно-энергетический С., фактор [25] водородной связи Таким образом, растворитель наряду с лигандом заполняет координационную сферу катиона и также выступает в роли лиганда Кроме того, из большого числа проверенных параметров растворителей с \ogfC и ДС заметно коррелируют индекс полярности л*, изотермическая сжимаемость Кт и плотность с! среды (табл 5 3) Последние характеризуют упорядоченность и плотность молекулярной структуры растворителя Эти параметры отражают возможность деформации, разрушения межмолекулярных ассоциатов среды и ориентации ее молекул

Анализ зависимостей между энтальпией комплексообразования АН и параметрами растворителей позволил обнаружить значительно меньшее число корреляционных взаимосвязей, чем для и ДС Как и в случае комплексов катирнов металлов, наилучшая зависимость для АН получена с индексом полярности я* растворителя (Я = 0 900 и 0 957 соответственно для ВгМНз" и РЫЧНО Другим параметром, обеспечивающим Я > 0 9 для ВгЫН3", является коэффициент поверхностного натяжения у (табл 5.4)

Обнаружены взаимосвязи между устойчивостью (оёАГк~ (энтальпией ДЯК") комплексов катиона калия (К~)18К6 и соответствующей устойчивостью (энтальпией) аммонийных комплексов в различных растворителях (табл 5.3 и 5 4) Характер и закономерности влияния растворителя на устойчивость и энтальпию образования супрамолекулярных комплексов оказались одинаковыми как для катионов металлов, так и для катионов аммония

1 Калоримсфические измерения по оценке ветчин и АН для аммонийных комплексов выполнены совместно с н с Казаченко В П погснциомстрические - с к х н сне СоЛотновым А Ф

Таблица 5 1

Константы устойчивости и термодинамические параметры (кДж/моль) комплексообразования бензиламмоний хлорида ВгМЬЬС! с 18-краун-6 в различных растворителях при 298 К "ь'_

№ Растворитель logAT -AG -АН TAS

1 н,о 1 44' 8 2" 65" 1 1'

2 МеОН 4 22 24 1 43 2 -19 1

МеОН 4 37(0 17)" 24 9« 47 7(0 9)" -22 9(1 8)4

МеОН 4 43' 25 Зг - -

3 1-РЮН 4 14 23 6 50 0 я -26 4 s

4 t-BuOH 2 79'' 15 9f 52 8' -36 9'

5 OctOH 3 25 й 18 Ь1 43 -24 4 к

6 ДМ ФА 2 50'' 14 3 s 36 0' -21 7'

7 Ру 2 34'' 13 4я 22 0 "' -8 6 "'

8 дмсо 1 34' 7 6'' 31 3" -23 7 "

9 ГМФТА о) - - -

10 Ме,СО о) • _

11 MeCN р> - - -

\ogK и ДН были определены методом калориметрического титрования

Термодинамические величины даны для равновесной реакции М~ + L = (M~)L , где катион М* - BzNH3+ и лиганд L - 18К6 Погрешности даны как стандартные отклонения и, если специально не отмечено, составляют 0 10 для logÄ", 0 6 для ДG, 1 5 для ДН, 1 6 для ТД5 в отмеченных случаях ' 0 04, d 0 2, '' 0 3 '0 4 g 1 0 * 0 07,' 2 3,1 13 * 1 4 '20 "'35 "06 "' очень низкий тепловой эффект для оценки logA" и АН, р> растворимость соли низка для оценки iogA" и АН, 41 Buschmann Н J , Mutihac L Revue Roum Chim 1994 V 39, N 5, P 563-566, " logK и AG определены иотенциомстрически

Таблица 5.2

Константы устойчивости и термодинамические параметры (кДж/моль) комплексообразования фениламмоний хлорида Р1^НЧС1 с 18-краун-6 в различных растворителях при 298 К'*1_

№ Растворитель logK -AG -АН JAS

1 н,о 1 77' 10 1 '' 1 0" 9 1 "

Н,0 1 49 f" 8 5"' - -

2 МеОН 3 76 21 5 40 2 -18 7

МеОН 3 85(0 21)"' 21 9'" 41 6(0 3)"' -19 7(0 8)"'

МеОН 3 80(0 03)" 21 7" 39 9(0 6)" -18 2"

3 1-РЮН 3 50' 20 5 ' 42 0 -22 0S

4 ДМФА 2 03 ' 11 6" 19 7" -8 1 '

5 ДМСО 1 53 87 45 42

6 MeiCO 2 30 13 1 18 1' -5 6'

7 ГМФТА к) - -

8 MeCN 0 - - -

См примечание к табл 5 1°' Термодинамические величины даны для равновесной реакции М + Ь = (М , где катион М' - РЬЫНз+ и лиганд - 18К6 Погрешности

даны как стандартные отклонения и, если специально не отмечено, составляют 0 20 для logAT, 1 1 для ДС, 1 5 для АН, 1 9 для ТД5, в отмеченных случаях '0 15, rf0 9,' 0 5/0 1, * 1 6, * 2 0, ' 2 2 ' 1 0, к> очень низкий тепловой эффект для оценки logÄT и АН, " растворимость соли дизка для оценки log К и АН, "" Buschmann Н J , Mutihac L Revue Roum Chim , 1994, V 39 N 5, P 563-566, "' Izatt R M , Lamb J D , Rossiter В E , Izatt N E Christensen J J , Haymore В L J Chem Soc , Chem Coramun , 1978, N 9, P 386-387, "' log/C и AG определены потенциометрически

Таблица 5.3.

Влияние растворителя на константу устойчивости комплексов (М бензиламмоннй и фениламмонии хлоридов Характеристики корреляционной зависимости \ogfC = А + В V чогарифма константы устойчивости (1о§АГ) от свойства растворителя (X) для комплексообраювания Вх^Н ,С1 и РЫ\1 1 ¡О с 18К6 в различных индивидуальных растворителях "'

№ Свойство А R Г s п А В номера систем по табл 5.1

Бензиламмоннй хлорид

1 LogÁV 0 903 13 2 0 70 5 -0 62 0 82 1-3,6 8

2 Р* 0 906 184 0 53 6 74 -7 8 2-4 6-8

3 с, 0 895 160 0 56 6 69 -1 7 2-4 6-8

4 d 0 890 22 9 0 54 8 99 -8 0 1-8

5 Кг 0 888 22 3 0 54 8 0 22 0 32 1-8

5а к, 0 958 55 2 0 37 7 -0 06 0 38 1-3 5-8

6 DN 0 867 12 1 061 6 6 7 -0 16 1 2,5-8

Фениламмоний хлорид 1-6'5'

1 LogAV 0715 42 0 73 6 0 62 0 42

2 71* 0 906 184 0 44 6 53 -3 6 1-6"'

3 С, 0 871 94 0 55 5 5 6 -1 3 2-6"'

"' ЬоцА. - коноаша усюичнвости для равновесной реакции М т 1_ = (М )1_ 1де кантон М - ВгМНз+ или РЬЫНз"1" лшанд Ь - 18К6 Обозначения свойс!в растворителей X приведены в разделе 4 - констант устойчивости комнчскса (К )18С6 в

соо1ве!сгвующ»х растворителях (см раздел 4) Я - коэффициент корреляции /■" -кртсрии Фишера \ - стандартное отклонение п - число точек корреляционно!о уравнения "' Номера сиыем но >абл 5 2

Таблица 5 4

Влияние растворителя на энтальпию образования комплекса (М )Ь бензиламмоннй и фениламмонии хлоридов Характеристики корреляционной ывисимости -АН = А + ВХ энтальпии комплексообразования (АН) от Ьвойства растворителя (А") для комплексообраювания ВгМ-ЬП и Р1тЫН,С1 с 18К6 в различных индивидуапьных растворителях "'

№ Свойство X R Г SD N А В номера систем по табл 5 1

Бензиламмоннй хлорид

1 AHÍ 0 995 199 2 1 00 4 -19 2 0 44 2,3 6 8

2 i 0 937 43 4 5 81 8 -64 84 1-8

3 к* 0 900 21 3 7 81 7 -77 55 1-4 6-8

4 DN 0 877 13 3 7 60 6 -85 20 1 2 5-8

Фениламмоний хлорид

1 АНк 0 943 31 9 6 44 6 21 0 94 1-6"'

2 л* 0 957 43 1 5 62 6 -76 70 1-6"'

3 Са 0 847 7 6 9 75 5 -73 21 2-6"'

'"См примечание к июл 5 5 Д//- эшалышя реакции М -i- L = (М )L ijc ка( ион М -BzNH3+ Mini РЬЫНз^, чшанд L - 18К6 ДНк - зшачьпия обраюванпя комнчскса (К )18С6 в соо1вс[с1вующих рас 1воршсля\ (см pauoi 4) '" Номера uictcm по табч 5 2

6 УПРАВЛЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТЬЮ КОМПЛЕКСОВ АЗА-КРАУН-ЭФИРОВ ЗАМЕЩЕНИЕМ АТОМОВ ВОДОРОДА 1ч[Н-ГРУПП МАКРОЦИКЛОВ

Для понимания природы драматического изменения устойчивости комплексов аза-краун-эфиров в зависимости от заместителя при атоме азота макроцикла методом калориметрии в МсОН изучена термодинамика взаимодействия катионов Ыа~ и К" с (ди)аза-краун-эфирами в которых в макроцикле влрьировапось положение азотных атомов и заместители при них Большой интерес приставляет комплсксообразование аза-краун-эфиров, содержащих амидные фрагменты в макроцимс поскольку природный ионофор -валиномицин с амидными группами в макроцикле обладает высокой К7Ыа~ селективностью Формулы и обозначения изученных аза-краун-эфиров приведены на рис 6 1 и на рис 5 2 раздела 5

6 1 Влияние заместителя при атоме азота макроцикла на комплексообразование аза-краун-эфиров \ Расчеты методом молекулярной механики показали что слабую связь ДА18К6 с катионом металла можно объяснить аксиальной (относительно макроцикла) ориентацией неподеленных электронных пар при азотных атомах Эту ориентацию электронных пар можно изменить на экваториальную заменяя в ДА18К6 атомы водорода N-11 групп метальными или метиленовыми группами Согласно расчетам, эта конформация необходима для оптимальной устойчивости комплекса Экспериментальные результаты в полной мере подтверждают эту физическую модель (табл 6 1) Так, метилирование А18К6 ведет к существенному увеличению -ДС и -АН комплексообразования с Ыа~ и К~ (ср А18К6 и МА18К6 в табл 6 1) Подобная закономерность замечена для всех других изученных диаза-краун-эфиров - производных 15К5 и 18К6 с метальными и бензильными заместителями при атомах азота и с различным взаимным положением атомов азота в макроцикле А именно, для диметилдиаза-15-краун-5 величины -АС и -АН выше соответствующих значений для 15-краун-5 (ДМДА15К5 > 15К5), аналогично 1,4ДМДА15К5 > 1ДДА15К5, БзА18К6 > А18К6, ДБзДА 18К6 > ДА 18К6, 1,7ДМДА18К6 > 1,7ДА18К6, и 1,4ДМДА18К6 > 1ДДА18К6 (табл 6.1) В случае БзДА18К6 величины АС и АН позволяют логнчно предполагать об экваториальной ориентации только одной электронной пары при атоме азота

6 2 Термодинамика комплексообразования аза-краун-эфиров, содержащих амидные фрагменты в макроцикле Измерения величин устойчивости и энтальпии -АН проведены с 4-мя циклическими амидами 1,7ДАД015К5, 1ДДАД015К5, 1,7ДАД018К6 и 1.4ДАД018К6 (см рис 5 2 раздела 5) Капориметричсскис измерения показали

Каторимегрические измерения по опенке величин log/in Д/У для комплексообразования аза-краун-эфиров выполнены совместно с не Казаченко В П и н с Страховой Н Н потенциометрическне - с к х н с н с Солотновым А Ф

Расчеты методом ММ н ЯМР исследования выполнены немецкими учеными (руководитень Prot Hans-Jorg Schneider Organische Chemie der UnivcrMtat des Saarlandes D-66041 Saarbrücken Gcimany) в рамках совместного проекта

сн,

ОА

с _>

х—N О—' Н,С V-/

ДМДА15К5

с°

со

1.7ДА18К6

о .

О N

СО

1ДДА18К6

-о м-

1,4ДА15К5

сн,

ГО

о о о

сн>

1.7ДМДА18К6

о „

о

кО сн>

о n

^-О Ы-1 \_/ \

сн,

МДМДА15К5

О

ГЛ о о-

БзДА18К6

О усн,-^)

\-о о—/

БзЛ18К6

ГЛ -о о-

С

Рис.

Оу \снН0

—о о—/ W

ДБзДА18К6 6.1. Формулы

и

мн ны обозначения аза-краун-эфиров, Ч-о комплексообразование которых

1.4ДМДА18К6 ДА21К7

изучено с катионами Ыа и К (см также рис 5.2 раздела 5)

низкие связывающие свойства амидных краун-эфиров (табл 6,1) Так не зафиксировано взаимодействия 1,7ДАД015К5 с КГ и 1,4ДАД018К6 с К", а константы комплексообразования 1ДДАД015К5 и 1,7ДАД018К6 с КГ составляют соответственно ~1 5 и 2 1 в единицах а в случае 14а4" с

1ДДАД018К6 и 1,4ДАД018К6 - лишь ~1 Для всех этих лигандов, взаимодействие которых было зафиксировано с Ыа" и К*, комплексообразование является эндотермическим, т е происходит только за счет энтропии, что представляет собой редкое явление среди широкого класса лигандов Азотные атомы амида имеют очень низкую электронодонорную способность (в единицах энтальпийного и свободно-энергетического факторов водородной связи), которая в 8-10 раз ниже, чем в аза-краун-эфирах или в алкил-аза-краун-эфирах Таким образом, амидные краун-эфиры имеют фактически только три (1,7ДАД015К5 и 1,4ДАД015К5) или четыре, как в 12-краун-4, центра координации (1,7ДАД018К6 и 1ДДАД018К6), которые в значительной степени могут участвовать в комплексообразовании с катионом металла

6 3 Энтальпийио-энтропийный компенсационный эффект в комплексообразовании аза-краун-эфиров.

Новые калориметрические результаты для комплексов (ди)аза-краун-эфиров, которые не содержат ошибок, возникающих из-за температурных зависимостей при измерении равновесий по методу Вант-Гоффа, и полученные только в одном растворителе МеОН, дают удовлетворительные линейные изоравновесные корреляции ТД5 = А АН + В как для комплексов (М~)Ь, так и (¡УГ)Ь2 (М = Иа и К, для равновесия М~ + Ь = (М~)Ь ТД5 = (0 66±0 16) АН + (13±3), Я=0 891, ,Р=76 7, 9=4 9, «=22, для равновесия + 2Ь = (М~)Ь ТД5 = (0 67±0 16) АН + (28±5), Я=0 956, ^=94 8,9=5 3, и=11) Наблюдаемые величины наклона А полученные

Таблица 6 1

Термодинамические характеристики комплексообразования аза-краун-эфиров и их полиэфирных аналотв с К' в МеОН при 298 К

№ Лиганд Соль м С 1оё/? -Д С -АН ТАБ

1 ДМДА15К5 КС1 I I 3 66(0 07) 20 9(0 4) 20 9 (0 3) 0 0(0 5)

12 5 98 (0 20) 34 1 (1 1) 24 7(0 7) 9 4(13)

2 1,7ДАДО!5К5 КС! е

3 1ДДА15К5 КС1 е

4 1ДДМДА15К5 КС1 II 1 93 (0 02) 11 0(0 1) 15 1 (0 4) -4 1 (0 4)

5 1,4ДАДО!5К5 КС1 11 -15 -8 6 -10 -19

12 4 8(0 8) 27 4(4 5) -6 5(1 2) 33 8 (4 6)

6 18К6 КБСЫ 1 1 >5 7 >32 5 54 7 (1 0) >-22 2

К1 1 I 6 22(0 04)" 35 5 (0 2)"

7 А18К6 ОО-) 11 3 78(0 19) 21 6(1 1) 22 0(1 2) -0 4(1 6)

КОН 1 1 3 67(0 08) 20 9(0 4) 20 7(1 0) 02(1 1)

8 МА18К6 К1 1 1 5 46(0 07)'' 31 2(04)"

9 БзА18К6 К1МО, I 1 4 83(0 66) 27 6 (3 8) __ 44 5 (2 2) -16 9(4 4)

12 7 78(108) 44 4 (6 2) 64 2(5 6) -19 8 (84)

10 ДА18К6 КОН 1 1 2 25 (0 25) 12 8(1 4) 3 2 (0 3) 96(14)

К1 1 1 1 76(0 03)" 100(02)"

КОН 1 1 1 97 (0 04)у И 2 (0 2)/

11 ДМДА18К6 КС1 11 4 51 (0 20) 25 7 (1 1) 33 6 (1 5) -7 8(1 9)

КОН 11 4 35(0 13) 24 8 (0 7)

К1 1 1 5 18(0 06)" 29 6(0 3)"

Продолжение Таблицы 6 I

№ Ли1 анд Соль M L' logyö -AG -Д H TAS

12 БзДА18К6 KCl 1 1 3 72(0 05) 21 2(03) 14 1 (0 1) 1 1 (0 3)

1 2 6 16(0 08) 35 2 (0 4) 26 0 (0 6) 9 2(0 7)

П ДБзДА18К6 KCl 1 1 3 39(0 17) 193(1 0) 21 7(1 0) -24(14)

1 2 6 40(0 37) 36 5 (2 1) 22 7 (0 9) 13 8(2 3)

14 ДАцДА18К6 Kl 1 1 2 12(007)'' 12 1 (04)''

15 - 1,7ДА18К6 KCl 1 I 4 17(0 42) 23 8(2 4) 1 4(0 1) 22 4 (2 4)

1 2 5 97 (0 44) 34 1 (2 5) 6 1 (0 6) 28 0(2 6)

16 1,7ДМДА18К6 KCl 1 1 4 92 (0 58) 28 1 (3 3) 28 5 (1 8) -0 4 (3 8)

1 2 8 60(0 73) 49 1 (4 2) 44 6(1 3) 4 5 (4 4)

17 1ДДАД018К6 KCl 1 1 2 1 (0 2) 12(1) -2 2 (0 5) 14(1)

18 1,4ДА18К6 KCl 1 1 2 6(0 4) 14 8(2 3) 13(6) 2(6)

1 2 5 5 (0 2) 314(1 1) II (1) 20(1)

19 1ДДМДА18К6 KCl 1 1 4 71 (0 54) 26 9(3 1) 19 8 (0 8) 7 1 (3 2)

20 МДАД018К6 KCl 1 2 8 44(0 54)' 48 2(3 1) 37 1 (0 2) 11 1 (3 1)

21 21К7 K+ 1 1 4 22 ' 24 1« 35 9" -11 8"

22 ДА21К7 KNO, 1 1 1 60(0 02) 9 1 (0 1) 13 8(0 5) -4 7 (0 5)

Размерность концентрации для \ogK в моль/л AG, Д H и TAS в кДж\моль Если специально не отмечено, величины log К и АН были определены методом калориметрического титрования Ь1 По1рсшности (в скобках) даны как стандартные отклонения 0 Термодинамические величины даны для равновесных реакций I 1, М+ + L = (M+)L, I 2, М+ + 2L = (M1)L2, где М+ - катион и L - лиганд J> Данные потснциомстрического титрования " Тепловой эффект комплексообразования не зафиксирован Данные ЯМР титрования к> для сравнения lnoue Y , Liu Y , Tong L H , Ouchi M , Hakushi T J Chem Soc Perkin Trans 2-I993 - P I947-1950

для комплексов аза-краун-эфиров, указывают, что эти лиганды испытывают недостаток энтропии на 66±16% и, тем самым, предорганизованы для взаимодействия с катионами металлов в такой же степени, как их полиэфирные аналоги - краун-эфиры (77% согласно Inoue, G Gokel Cation Binding by Macrocycles Complexation of Cationic Species by Crown Ethers // N -Y and Basel M Dekker - 1990)

7. ТЕРМОДИНАМИКА СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЦИКЛИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ КРАУН-ЭФИРОВ - ФОСФОРИЛСОДЕРЖАЩИХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПОЛИЭФИРОВ С СОЛЯМИ КАЛЬЦИЯ

В литературе не обнаружено оценок энтальпий образования комплексов фосфорилсодержащих макроциклов с эндоциклическими Р=0 группами, которые полезны для развития методов прогнозирования устойчивости комплексов Предстояло выяснить, в какой степени проявится при этом высокая электронодонорная способность кислорода Р=0 групп С этой целью изучено комплексообразование фосфорилсодержащих макроциклов и их полиэфирных аналогов с Са(МС8)2 и Са(СЮ4)2 в СНзСЫ методами калориметрии и ИК спектроскопии (рис 7.1) На примере этих соединений также демонстрируется влияние аниона соли на комплексообразование

R!

сн3

r1—о—р=0 i

о—r1

Me (ДММФ), Ph (ДФМФ),

Гот

ibT0"4)

m о. -^О о'

<[ЧН

п = 0 Г

сх

(Б12К4), (Б15К5),

о о. О О'

^oj! ДБ18К6

.О

"сн,

Го^

о о

1о

р=о о

МФБ11К4

°Г

о—р—r3 /

о^

R2 = Me, m=0, k=0 (МФДБ14К5),

Ad, m=0, k=0 (АФДБ14К5),

Me, m=I, k=0 (МФДБ17К6),

Ad, m=l, k=0 (АФДБ17К6),

Ph, m=l, k=0 (ФФДБ17К6),

OPh, m=l. k=0 (ОФДБ17К6),

Ad, m=l, k=l (АФДБ23К8),

Me, m=l. k=l (МФДБ23К8)

UJ

R3 =

Me Ad

(ДМФТБ28К10), (ДАФТБ28К10),

Рис. 7.1. Формулы и обозначения фосфонатов, фосфорилсодержащих макроциклов и бензо-краун-эфиров

Таблица 7.1

Логарифмы констант устойчивости комплексов, величины энергии Гиббса, энтальпий и энтропий реакций комплексообразования, состав и мольные экстинкции комплексов, образующихся при взаимодействии Са(МС5)2 с фосфорилсодержащими макроциклическими и модельными лигандами в СЬЬСЫ при 298 К Измерения выполнены методами калориметрии (К) и ИК спектрофотометрии (ИК)" ь

№ Лиганд М Ь_метод калориметрии__метод ИК_

Ьор/? -ДС -АН ГД5- Д5 -АС £

1 ДММФ 1 1 =2 4 = 14 15 38 -2 8 -5111 2 69 е1 15 4' 1220р

1 2 5 191- 29 6' 32 1" -2" -8 4 3011 24 5 г =690

1 4 «7 5 =43 6 0411 34 5' =3380

2 - ДФМФ 1 1 2 290 13 Г 85 4' 15" 1 92 11 0 725

1 2 3 93 22 4 31 3' -9' -30" 3 84 21 9 990"

3 Б12К4 1 1 3 22 18 4 23 0' -5' -15 5 ' 2 57" 14 7 е 547

1 2 4 781 27 31 25 511 2" 6т 4 466 25 51 540 р

4 Б15К5 1 1 4 18 23 8 26 О1' -2" -7"' 3 91 22 3 227

5 ДБ18К6 I 1 4 2 24 725

6 МФБ11К4 1 2 5 2 29 7 35 0 -5 5 8 33 1607

1 4 99 56 5 30 0 26 11 7 66 8 1744

7 МФДБ14К5 1 1 2 5311 144' 13 4к 1к 4 т 2 44е 139е 520р

1 2 48 27 4 22 5 18 4 791 27 3 е 670р

8 АФДБ14К5 1 1 3 03 173 9 91 7' 25" 3 14 17 9 441

1 2 5 14 29 3 25 2" 411 14'" 5 96е 34 0 е 665

9 МФДБ17К6 1 1 1 98 11 3 17 2 -6 -20 1 661 951- 431

1 2 4 59 26 2 34 6 -8 -28 3 87 е1 22 1 ' 574р

10 АФДБ17К6 1 1 2 75 15 7 64 9 31 2 471 14 Г 278

1 2 4 50 25 7 4 84е 27 6е 834 р

11 ФФДБ17К6 1 1 2 1 12 6 6 20 2 1 12 =850

1 2 5 б 32 4 28 90 54 31 = 1240

12 ОФДБ17К6 1 1 2 28 13 0 7 71" 5 18 2 741 15 61 213

1 2 34 19 7 12 40 3 6 20

13 АФДБ23К8 1 1 3 2911 18 8' 93 9' 32"' 2 32е 13 2 е 323°

1 2 =5 =28 16 12 40 4 241 24 21- = 1500

Термодинамические величины даны для равновесных реакций 1 1 Са" + Ь = (Са2~)[- , 1 2 Са:~ + 21 = (Са>)Ь2 1 4 Са2^ + 41 = (Са2^ , где I - лиганд Размерность концентрации в константах равновесии в моль/л, ДО' , АН и ТАБ в кДж/моль, Д51 в Дж/(моль К) Метод ИК - величины 1о§/? были определены методом И К спектрофотометрии ь> Погрешности даны как стандартные отклонения и, если специально не отмечено составляют 0 2 для \о%/3, 1 1 для ДС, I 0 для АН, 1 5 для ТАБ, 5 0 для Д5, 20 для е, в остальных случаях ° 0 5, 0 8, ° 2 8 " 4 6, 81 4,1,1 3, " 8, 2, м 5, " I т) 15,"' 27, 50,р| 150

7.1. Термодинамические характеристики комплексообразования фосфорилсодержащих макроциклических лигандов 7

Полученные двумя независимыми методами калориметрии и ИК спектрофотометрии величины констант устойчивости комплексов фосфорилсодержащих лигандов с С а" совпадают в пределах стандартных отклонений (табл 7 1) Оценка констант комплексообразования фосфорилсодержащих макроциклов с Са(МС8)2 и Са(СЮ4)2 проводилась по оптической плотности полосы 1230 см а для лиганда ДФМФ с перхлоратом кальция - полосы 1250 см для кислородсодержащих бензо-краун-эфиров - по связанным полосам валентных колебаний уаз(РЬ-0-С) Оценка интегральной интенсивности перекрывающихся полос проводилась аппроксимацией их контурами Гаусса или Лоренца Фосфонаты и фосфорилсодержащие макроциклы кроме простых комплексов образуют комплексы (Са~~)Ь2, а лиганды

ДММФ, ДФМФ и МФБ11К4 - и более сложного состава для ДММФ зафиксирован комплекс а для физиологически активного МФБ11К4 -

комплексы (Са~т)Ь2 и (Са")1_4 Фосфорилсодержащие лиганды по комплексообразующеи способности с Са2" в целом уступают бензо-краун-эфирам (табл 7.1), а последние - соответствующим незамещенным краун-эфирам Примечательно, что увеличение размера фосфорилсодержащего макроцикла, сопровождающееся увеличением числа потенциальных центров координации -эфирных групп -СН2ОСН2-, приводит к весомому уменьшению констант с Са(ЫС8)2 соответственно 3 14, 2 47, 2 32 (\ogfr) и 5 96, 4 84, 4 24 (\ogfb) в ряду лигандов АФДБ14К5, АФДБ17К6 и АФДБ23К8, 2 44, 1 66 (1о£Д) и 4 79, 3 87 (\0gft2) для лигандов МФДБ14К5 и МФДБ17К6 Однако энтальпии -АЯ, и -ДН2 при этом либо не меняются в пределах стандартных отклонений (для лигандов с адамантильным заместителем при фосфоре), либо возрастают (для лигандов с метальным заместителем при фосфоре) Устойчивость комплексов фосфорилсодержащих макроциклов является функцией заместителя при Р=0 группе Так, для лигандов с одинаковым макроциклическим остовом константа устойчивости Ь^ог^ь пропорциональна логарифму коэффициента распределения октанол/вода ^Оян молекул ЯН заместителя II при Р=0 группе Эти факты и наличие комплексов Са~"Х„ с п>1 свидетельствуют о проявлении высокой электронодонорной способности Р=0 группы в том, что атом кислорода Р=0 группы является основным координирующим центром, при этом эфирные атомы кислорода макроцикла в меньшей степени участвуют во взаимодействии с катионом кальция

7.2. Роль противоиона в комплексообразовании фосфорилсодержащих макроциклических лигандов

Замена ЫСБ на СЮ4~ в соли кальция приводит к возрастанию констант комплексообразования с тенденцией к образованию комплексов состава

(Са" )Ь

Влияние аниона обусловлено присутствием в растворе наряду с Са"" ассоциатов

' Калориметрические измерения по оценке величин 1ои АН комплексообразования фосфорилсодержащих макроциклов выполнены совместно с м н с Говорковой Л В, ИК спектрофотометрические - скхн снс Сологновым А Ф

СаА~ и СаА2 (А = NCS, СЮ4) Для анализа конкретной схемы комгшексообразования проведено изучение констант ассоциации С<г~ с NCS и ClOj в MeCN методом ИК спектрофотометрии

Са:~ + NCS = CaNCS", JogAT, -3 8, г, » 1000,

CaNCS + NCS =Ca(NCS)2, log/f2 = 1 1, ¿2 a 1750

Ca2~ + CI04 = СаСЮ4~ logAT, = 14, ex = 1140±230,

A = 1360±200, A = NCS , CIO4

Из этих данных следует, что роданид кальция существует в форме частиц CaNCS", Ca(NCS)2 и Са" с превалированием CaNCS" Для перхлората кальция преобладающими формами являются Са" в равновесии с СаС104 Расчеты констант комплексообразования с учетом ассоциации солей кальция показали, что Ca(NCS)2 с Б15К5 образует комплексные частицы как содержащие, так и не содержащие в своем составе анион, и располагающиеся по концентрационному вкладу в состав комплексов 1 1 в следующем порядке [CaAL~] > [CaA2L] > [CaL"~], в случае Са(СЮ4)2 - в порядке [CaAL"] > [CaL2"] > [CaL22~], включающем комплексы (Ca"~)L2 В случае комплексообразования фосфорилсодержащего лиганда АФДБ17К6 с Ca(NCS)2 в равновесии обнаружены формы [CaAL~] « [CaAL-Г] > [CaLi*"], а с Ca(CI04)i расчеты позволили установить только [CaL"~] > [CaL22í

8 КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ ФОСФОРИЛ СОДЕРЖАЩИХ МОНО-ДИ- И ТРИПОДАНДОВ С КАТИОНАМИ ЩЕЛОЧНЫХ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СЕЛЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ * Ациклические аналоги краун-эфиров - поданды являются более доступными соединениями в синтетическом плане, чем макроциклические лиганды Поданды с фосфорилсодержащими группами представляют особый интерес вследствие высокого сродства Р=0 группы к связыванию жестких катионов металлов

Представлены результаты изучения новых ионофоров . -фосфорилсодержащих подандов некоторые из которых проявили высокую селективность комплексообразования с катионом Lf Впервые были исследованы константы устойчивости и энтальпии комплексообразования четырех гриподандов (R'-0-C2H4-),N (R' = -CH2-P(0)Ph2 (PI), -C2H4-P(0)Ph2 (P2), -o-C6H4-P(0)Ph2 (РЗ) и -o-C„H4-CHrP(0)Ph: (P4)), диподанда (R"-0-C2H4-)2N-CH3 (R" = -0-C,,H4-CH2-P(O)Ph2 (P5)), пяти моноподандов (R"-0-(CH2-CH2-0),-R" (P6), R-O-(CHrCH2-0)4-R, R = -СН2-СН2-Р(0)Р1ъ (P7), -o-C(,H4-P(0)Bu: (P8) -o-C6H4-P(0)Ph2 (P9), -o-C6H4-CH2P(0)Bu: (PIO)) и трех соединении, моделирующих концевые группы подандов Все они содержат фосфорильные группы с высокой электронодонорной способностью Константы устойчивости комплексов logÁ-,

° Качоримсфичес-кие измерения по оценке вешчин logAT и АН комплексообразования фосфорилсодержащих подандов выполнены совмссшо с мне Говорковой Л В не Казаченко В П и н с Страховой Н Н Все поданды и ряд лза-краун-эфиров были сишезировапы и идешифицированы к х н В Е Баулиным

величины свободной энергии Гиббса ДС, энтальпии АН и энтропии Д5 комплексообразования подандов с тиоцианатами лития, натрия и калия были определены в ацетонитриле при 298 К с использованием техники калориметрического титрования Триподанды, кроме простых комплексов состава (М~)Ь, способны образовывать полиядерные комплексы (М*)2Г с

ЬГ, что проявляется в меньшей степени с (образование (М~)2Ь) и не обнаружено с К" (табл 8 1) Некоторые моноподанды также образуют полиядерные комплексы (М~)2Ь с ЬГ в растворах МеС'Ы Образование полиядерных комплексов (\0„1- (п=2, 3) триподандами в растворе было подтверждено измерениями методом электрораспылительнои масс-спектрометрии Поданды Р4 и Р5 проявляют примечательную ЬГ/Л'а селективность

Разнообразие комплексов, которое способны образовывать поданды, потребовало нетрадиционных способов расчета селективности комплексообразования, которую обычно оценивают по соотношению констант устойчивости для комплексов состава (М)1_ Предложен новый подход для расчета селективности комплексообразования в случаях, когда в растворе образуются комплексы различных реагентов и разнообразной стехиометрии В случае комплексообразования нескольких металлов с одним и тем же лигандом с образованием в растворе комплексов различной стехиометрии селективность комплексообразования металла Ма с лигандом можно оценить по формуле

/ г п

5е1(МА) = (1 к/^ЛПц С"\) = 1=1 1=11=1

1 т I п т

= (I цА ехр(1п/Л + IV,, 1пС,))/(11 у„ ехр(1п/Л + 1пС,)), (8 1)

, = / ] = 1 ,=/, = / у = 1

где Ск' (С1") - концентрация комплекса, в состав которого входит катион металла М» (М,), V,* (у„) - стехиоме/рический коэффициент при металле М* (М,) в !-м 0-м) комплексе, / (п) - количество различных комплексов металла М( (М,) с лигандом, / - число различных катионов металлов М,, участвующих в комплексообразовании с лигандом, С, -концентрация у-го базисного компонента (реагента), - стехиометрический коэффициент при /-м базисном компоненте в (-ой реакции, //*', (/?",) - полная (общая) константа образования /-го комплекса (в состав которого входит катион металла М( (М,)) из базисных компонентов С1 (/ = 1,2, ,т) Приведенная формула характеризует долю данного связанного в комплексы металла относительно всех связанных металлических катионов Из формулы следует, что селективность 5е1(М, ) к металлу МА тем выше, чем больше различных комплексов он образует с лигандом, чем выше константы образования этих комплексов и чем большее число ионов металла Мд связывает одна молекула лиганда (образует полиядерные комплексы) Последнее

Таблица 8.1

Термодинамические характеристики комплексообразования фосфорилсодержащих триподандов с катионами Li', Na' и К.' в ацетонитриле при 298 К ""'_

№ Лиганд Соль ML" log p -AG -АН T AS

l Р1 LiNCS 1 1 4 08 (0 20) 23 3 (1 1) 28 1 (2 0) -4 8 (2 3)

2 NaNCS 1 1 3 73 (0 40) 21 3(2 3) 22 3(3 0) -1 0(3 8)

2 1 7 59 (0 20) 42 3 (1 1) 36 8 (2 0) 5 5 (2 3)

3 P2 LiNCS 1 1 4 16(0 20) 23 7(1 1) 32 8 (2 0) -9 1 (2 3)

2 1 6 04 (0 40) 34 5 (2 3) 68 4(5 0) -33 9(5 5)

3 1 9 99 (0 50) 57 0 (2 9) 46 7(3 0) 10 3(4 1)

4 NaNCS 1 1 6 06 (0 30) 346(1 7) 34 8(1 0) -0 2 (2 0)

1 2 11 23 (0 30) 64 1 (1 7) 34 3 (1 5) 29 8(2 3)

5 РЗ LiNCS 1 1 4 30 (0 10) 24 5 (0 6) 107(1 0) 139(1 2)

2 1 6 35 (0 50) 36 3 (2 9) 16 6 (2 0) 19 6(3 5)

3 1 8 22 (0 50) 46 9 (2 9) 19 3 (3 5) 27 6 (4 5)

6 NaNCS 1 1 4 32 (0 12) 24 7 (0 7) 20 7 (0 2) 4 0 (0 7)

2 1 5 85 (0 20) 334(1 1) 60 1 (2 0) -26 7 (2 3)

7 KNCS 1 1 2 44 (0 10) 13 9(0 6) 16 6(1 0) -2 7(1 2)

1 2 4 49 (0 20) 25 6(1 1) 13 1 (2 0) 12 5 (2 3)

8 P4 LiNCS 1 1 3 48 (0 24) 19 8(1 4) 20 2 (2 9) -0 4(3 2)

2 1 4 56 (0 60) 26 1 (3 4) 40 7 (6 3) -14 6(7 2)

3 1 7 60(1 10) 43 2 (6 3) 27 1 (1 2) 16 1 (6 4)

9 NaNCS 1 1 3 00 (0 05) 17 1 (0 3) 19 6(0 3) -2 5 (0 4)

1 2 4 47 (0 30) 25 5 (1 7) 17 6 (0 8) 7 9(1 9)

10 KNCS 1 1 2 02 (0 20) 11 5(1 1) 12 6(0 7) -1 1 (1 3)

1 2 5 01 (0 30) 28 6(1 7) 43(1 0) 24 3 (2 0)

и> Размерность концентрации для log/У в моль/л, AG, АН и ТД5 даны в кДж/моль к> Погрешности (в скобках) даны как стандартные отклонения 1> Термодинамические величины даны для равновесных реакций 1 1, М1 + L = (M1)L, ! 2, M' + 2L = (M')L2, 2 l, 2(М') + L = (MH)2L, 3 l, ЗМ' + L = (M')3L, где M+ - катион и L - лиганд

обстоятельство обуславливает высокую селективность к ЬГ подандов Р4 и Р5 Функция селективности 8е1(М*) не является абсолютной, а зависит от общих концентраций реагентов, но изменяется в ограниченном диапазоне от 0 до 1 или от 0 до 100% Следовательно, чем ближе величина 8е1(МА) к 1, тем выше селективность к металлу М< Зависимость БеНМ*) от концентрации позволяет находить экстремумы селективности, оптимальную концентрацию лиганда для извлечения данного металла Этот метод использован для анализа и сопоставления селективности комплексообразования краун-эфиров и подандов

9 РАСЧЕТ КОНСТАНТ РАВНОВЕСИЙ И СОПУТСТВУЮЩИХ ВЕЛИЧИН НА ОСНОВЕ РАЗЛИЧНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ПО ИЗУЧЕНИЮ ХИМИЧЕСКИХ РАВНОВЕСИЙ В РАСТВОРАХ РАЗВИТИЕ КАЛОРИМЕТРИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

В этом разделе изложены методы расчета констант равновесий и сопутствующих величин (энтальпий, электродных откликов, коэффициентов экстинкции, хим сдвигов, коэффициентов электропроводности соответственно в методах калориметрии потенциометрии, УФ, ИК и ЯМР спектроскопии и кондуктометрии) из экспериментально измеренных физико-химических характеристик, взаимосвязанных с концентрациями химических форм в растворах

Для расчета констант равновесий по экспериментальным данным физико-химических методов создан комплекс программ СЬетЕцш на базе использования нескольких известных алгоритмов и программ, программы Ер, симплекс-алгоритма и метода Монте-Карло

Программа СЬешЕяш позволяет моделировать равновесия в растворах, используя такие экспериментальные методы, как калориметрия (смесительная, титрационная, разбавления и растворения), потенциометрия, спектрофотометрия (ИК, УФ, в видимой области), спектроскопия ЯМР, кондуктометрия Одновременное использование любой комбинации методов также возможно, как и исполнение их в титрационных или смесительных методиках Программы имеет унифицированный универсальный ввод исходных экспериментальных данных для любого метода и химической модели равновесий, позволяя использовать данные из готового файла Внутреннего формата (за основу которого взят формат программы ЕО), формата БиРЕЙ-ОиЛО или вводить данные интерактивно Использование нескольких оптимизационных алгоритмов в процессе расчетов обеспечивают надежность оценок констант и выбранной модели равновесий Метод сингулярного разложения позволяет контролировать погрешность расчетов каждого искомого параметра Преобразование переменных и их шкалирование позволяют оценивать величины самых разных размерностей и масштабов и преодолевать многие проблемы начального приближения Несколько искусных подходов, таких как варьирование начальных концентраций и стехиометрических коэффициентов, позволяют не только корректировать экспериментальные данные, но и сделать экспертную оценку, касающуюся химической модели равновесий, учесть побочные процессы, коэффициенты активности Анализируется математическая устойчивость построенных моделей

равновесий Программа ChemEqui является 32-разрядным Windows-приложением с развитым графическим интерфейсом, работает на платформах WINDOWS и содержит около 13000 строк исходного кода ChemEqui использована для оценки констант устойчивости супрамолекулярных комплексов методами калориметрии, потенциометрии, ИК и ЯМР спектроскопии ChemEqui протестирована в расчетах констант равновесий и энтальпий образования известных комплексов, аналогичных изучаемым, совместно с разработанными калориметрическими и потенциометрическими методиками

10. БАЗА ДАННЫХ ТНЕСОМАС - КОМПОНЕНТ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ПО КОНСТРУИРОВАНИЮ НОВЫХ ИОНОФОРОВ

Разработанная база данных ТНЕСОМАС содержит термодинамические характеристики комплексообразования катионов щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами в растворах и включает более 3500 записей Информационное содержимое первой версии базы данных опубликовано в книге [33] ТНЕСОМАС является компонентом информационной системы по созданию новых лигандов с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами (рис 10.1) Информационная система (глава 2) включает стадии наполнения базы данных ТНЕСОМАС с использованием программы ChemEqui (глава 9) по расчету термодинамических величин из экспериментальных данных (/), процедуры поиска и формирования экспериментальных выборок (2) для экспертной системы TRAIL, которая находит взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами и строит соответствующие математические модели, проверяемые на тестовых соединениях (3) Применяя прогностические модели, производится оценка свойств виртуальных лигандов (виртуальный скрининг) (4), построенных с помощью комбинаторного модуля CombiLib (5) с использованием тех фрагментов лигандов, которые были оценены оптимальными в модуле TRAIL Выбранные новые соединения с лучшими свойствами (виртуальные "хиты") рекомендуются для экспериментальной проверки (6)

В качестве системы управления базой данных (СУБД) разработана компьютерная программы ТНЕСОМАС (Thermodynamics on Complexation of Maciocycles) для хранения, пополнения и редактирования термодинамических данных по комплексообразованию циклических полиэфиров Важнейшей частью этих исследований была оптимизация числа и типов информационных полей, т е содержимого каждой записи базы данных Запись базы ТНЕСОМАС содержит 22 текстовых и цифровых поля и поле химической структуры В частности, сюда вошли структурная формула лиганда, формулы катиона металла и аниона, среда с указание ее состава, запись равновесной реакции, константа устойчивости, энергия Гиббса, энтальпия, энтропия, экспериментальный метод, библиографическая ссылка на оригинальную работу Исходный код СУБД ТНЕСОМАС содержит около 9000 строк СУБД использует оригинальный структурный редактор EdChemS (см также раздел 2) объемом более 10600 строк

исходного кода, как инструмент для приготовления структурных формул и их поиска в базе данных СУБД позволяет проводить подструктурный поиск или

Рис. 10.1. Экспертная система для конструирования новых соединений с требуемыми свойствами

точный поиск заданного соединения Структурный поиск может быть скомбинирован с любыми текстовыми Результат поиска можно сохранить в формате ЭБР, содержащем химические структуры и данные для использования в моделировании структура - свойство Фактографические данные ТНЕСОМАС подготовлены по =270 оригинальным источникам В базу данных включены макроциклические полиэфиры только с кислородными координационными центрами это атомы кислорода простых эфиров, карбонильные и карбоксильные группы ТНЕСОМАС содержит термодинамические данные АС, АН, АЯ)

для 330 циклических полиэфиров

ВЫВОДЫ.

1 Разработана информационная система по конструированию новых соединений, включающая, базу данных, экспертную систему, комбинаторный модуль и химические редакторы В основу экспертной системы для построения количественных моделей структура - свойство положен метод субструктурных молекулярных фрагментов Впервые подхбд применен к моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств веществ

2 Построены прогностические регрессионные модели структура - свойство для расчета констант устойчивости комплексов краун-эфиров, аза-краун-эфиров, подандов, ациклических полиэфиров, глимов и других органических лигандов с Ыа\ К", и Эг" в воде и органических средах, межфазного коэффициента распределения урана при экстракции подандами и амидами из воды в органические среды Оценен макроциклический эффект комплексообразования краун-эфиров с катионами металлов Модели применены для компьютерного скрининга создаваемых сфокусированных комбинаторных библиотек виртуальных лигандов, что позволило предложить новые аза-краун-эфиры для связывания стронция и фосфорилсодержащие поданды для экстракции урана Ряд

других результатов по использованию информационной системы и метода субструктурных молекулярных фрагментов демонстрируют универсальность подхода для моделирования свойств веществ и для конструирования новых соединений

3 Предложен количественный метод описания влияния растворителя на комплексообразование краун-эфиров и криптандов, основываясь на единственном параметре Обнаруженная простая корреляция свободной энергии комплексообразования или логарифма константы устойчивости со свободной энергией переноса катиона из воды в данный растворитель позволяет предсказывать изменения устойчивости супрамолекулярных комплексов для широкого ряда растворителей, макроциклических лигандов и катионов Влияние растворителя также может быть описано свойствами, характеризующими электронодонорную способность молекул среды Наилучшая зависимость для энтальпии комплексообразования получена с индексом полярности п* растворителя

4 Сравнение констант устойчивости комплексов бензиламмония с константами устойчивости комплексов натрия и калия, выполненное для ряда макроциклов, позволило обнаружить корреляционные связи между ними Приведенные уравнения могут служить для оценки констант устойчивости комплексов бензиламмония с макроциклическими лигандами Аммонийные катионы образуют почти такие же прочные комплексы с аза- и диаза-краун-эфирами, как и с соответствующими кислородными краун-эфирами, если при атомах азота есть метильные или метиленовые заместители

5 Устойчивостью и энтальпией образования комплексов аза-краун-эфиров можно управлять в очень широких пределах заменой заместителей при азотных атомах макроцикла Замена атомов водорода ЫН-групп макроцикла метальными или метиленовыми группами приводит к резкому возрастанию комплексообразующей способности (ди)аза-краун-эфиров Явление объяснено ориентацией свободных электронных пар при атомах азота Аза-краун-эфиры, содержащие амидные фрагменты в макроцикле, обладают очень низкой комплексообразующей способностью вследствие очень низкой электронодонорной способности атома азота амидной группы и стерических препятствий для участия карбонильных групп во взаимодействии с катионом

6 На основе совместного использования методов калориметрии и ИК спектроскопии изучена термодинамика комплексообразования ряда фосфорилсодержащих макроциклических лигандов с роданидом и перхлоратом кальция в ацетонитриле с выявлением типов участвующих в комплексообразовании частиц, стехиометрии образующихся комплексов, констант устойчивости комплексов, энтальпий и энтропии реакций комплексообразования с выявлением центров координации лигандов Высокая электронодонорная способность Р=0 группы макроциклов проявляется в том, что они образуют как простые, так и полилигандные комплексы, и что атом кислорода фосфорильной группы является основным координирующим центром Обнаружено существенное влияние природы противоиона на состав образующихся комплексов в растворах

/ 7 Используя технику калориметрического титрования, впервые измерены константы устойчивости, энтальпии и энтропии комплексообразования фосфорилсодержащих триподандов с катионами лития натрия и калия в ацетонитриле Показано что триподанды способны образовывать полиядерные комплексы с катионов лития, реже - с катионом натрия Среди изученных лигандов обнаружены триподанд и диподанд, обладающие высокой Li7Na~ селективностью

8 Предложен общий подход по количественной оценке селективности комплексообразования для мультикомпонентных равновесии в растворах, что позволяет находить экстремумы селективности, в частности, оптимальную концентрацию л и ганда для извлечения данного металла

9 Под современные операционные системы Windows разработаны компьютерные средства и программы ChemEqui по моделированию равновесии в растворах и оценке констант устойчивости из экспериментальных данных методов калориметрии, потенциометрии, кондуктометрии, ИК, УФ и ЯМР спектроскопии, база данных ТНЕСОМАС по термодинамике комплексообразования циклических полиэфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах, экспертная система TRAIL по QSPR моделированию физических и химических свойств органических молекул с использованием субструктурных молекулярных фрагментов, комбинаторный модуль CombiLib по генерации химических структур, редактор структурных формул EdChemS и редактор файлов структура - данные EdiSDF с модулем подструктурного поиска Экспертная система, редакторы и комбинаторный модуль входят в ансамбль средств информационной системы ISIDA (http //mfochim u-strasbg fr/ieclierche/isida/ index php) по конструированию новых веществ Редакторы являются составной частью базы данных IUPAC SC DB (http //www acadsoft со uk/) по константам устойчивости комплексов металлов в растворах

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих научных статьях

1 Раевский О А , Ярков А В , Зубарева В Е , Соловьев В П , Завельский В О, Батыр Д Г Строение и некоторые физико - химические характеристики комплекса дибензо-18-краун-6 с хлоридом кальция// Ж общей химии - 1984 -Т 54, № 12 - С 2760-2764

2 Раевский О А, Григорьев В Ю, Соловьев В П Оценка электронодонорных и акцепторных функций ионизированных атомов и групп в биологически активных веществах на основе термодинамических данных // Хим - фарм журнал - 1984, № 5 - С 578-582

3 Раевский О А , Соловьев В П , Говоркова Л В Изучение полиморфизма дибензо-24-краун-8 методами дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК спектроскопии//Ж общей химии - 1985 -Т55 №6 - С 1381-1384

4 Соловьев В П , Говоркова Л В , Раевский О А Определение чистоты, температур и энтальпии плавления циклических полиэфиров // Изв АН СССР, Серия хим - 1986, № 3 - С 691-692

5 Завельскии В О, Казаченко В П, Новиков В П , Соловьев В П, Раевскии О А Изучение комплексообразования 15-краун-5 с хлоридом и нитратом кальция в воде методом спектроскопии ЯМР 43Са // Коорд химия -1986 -Т 12, №8 - С 1060-1062

6 Соловьев В П , Раевский О А , Зубарева В Е Определение стандартных энтальпий комплексообразования солей кальция с 18-краун-6 методом

растворной калориметрии // Изв АН СССР, Сер хим - 1986, № 8 - С 1754-1756

7 Мартынов И В, Соловьев В П, Говоркова Л В Юртанов А И Раевский О А Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений VII Калориметрическое изучение взаимодействия этилового эфира хлорнитроуксусной кислоты с триметилфосфатом в четыреххлористом углероде при 298 15К // Ж общей химии - 1986 - Т 56, № 11 - С 2516-2518

8 Раевский О А, Соловьев В П, Говоркова Л В, Внук Е А Калориметрическое изучение комплексообразования хлорида и нитрата кальция с 18^ краун-6 в этаноле при 298К//Изв АН СССР, Сер хим - 1987, №3 - С 594-596

9 Соловьев В П, Казаченко В П, Завельский В О, Говоркова Л В, Раевский О А Изучение комплексообразования хлорида и нитрата кальция с 18-краун-6 в воде методами растворной калориметрии и ЯМР 43Са // Коорд химия -

1987 -Т 13, №7 - С 909-913

10 Раевский О А , Солотнов А Ф , Соловьев В П Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений IX Термодинамические параметры взаимодействия метилдиметил- и метилдифенил-фосфоната с фенолом //Ж общей химии 1987 - Т 57, № 6 - С 1240-1243

11 Раевский О А , Григорьев В Ю , Соловьев В П , Иванов А Н , Соколов В Б, Мартынов И - В Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений X Электронодонорные (>ункции о-метилхлорформимино-о-этилметилфосфоната // Ж общей химии

987 - Т 57, № 9 - С 2073-2078

12 Григорьев В Ю , Соловьев В П , Раевский О А , Иванов А Н , Соколов В Б, Чепакова Л А, Брель В К, Мартынов И В Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений XII Термодинамические параметры молекулярных комплексов некоторых фосфорилированных оксимов с фенолом и дифениламином // Ж общей химии -(988 -Т5^№4 - С 761-766

13 Раевский О А , Соловьев В П , Григорьев В Ю , Термодинамические характеристики водородной связи фенолов с органическими основаниями // Деп в ВИНИТИ М 1988, № 1001-В88 - 83 С РЖХим -1988 - 11Б3041деп

14 Раевский О А, Григорьев В Ю, Соловьев В П , Мартынов И В Электроноакцепторные энтальпийные факторы фенолов // Докл АН СССР -

1988 - Т 298 №5 - С 1166-1169

15 Раевский О А, Григорьев В Ю, Соловьев В П, Мартынов И В Электроноакцепторные энтропийные факторы фенолов//Докл АН СССР - 1988

- Т 299, № 6 - С 1433-1438

16 Соловьеве П , Внук Е А , Раевский О А Калориметрическое изучение взаимодействия солей кальция с некоторыми бензо - краун - эфирами // Изв АН СССР, Серия хим - 1988, № 4 - С 776-779

17 Соловьев В П , Внук Е А , Раевский О А Калориметрическое изучение взаимодействия хлорида и нитрата кальция с 15-краун-5 и 12-краун-4// Коорд химия - 1988 -Т 14, № 10 - С 1372-1376

18 Соловьев В П, Страхова Н Н, Раевский О А Константы равновесий, энтальпии и энтропии комплексообразования роданидов лития, натрия, калия, аммония и кальция с бензо-12-краун-4 в ацетонитриле// Изв АН СССР, Серия хим - 1988, № 10 - С 2400-2402

19 Раевский О А , Сапегин А М , Лукоянов Н В , Чистяков В В , Ванькин Г И , Соловьев В П , Солотнов А Ф , Ткачев В В , Атовмян Л О , Штепанек А С , Кудря Т Н , Пинчук А М , Зубарева В Е , Булгак И И Моделирование связи структура - активность Макроциклические аитиконвульсанты // Хим - фарм ж -1938 - Т 22, № 10 - С 1230-1236

20 Солотнов А Ф , Соловьев В П , Говоркова Л В , Кудря Т Н , Чайковская А А, Раевский О А Комплексообразование фосфорсодержащих макроциклических соединений с солями кальция в ацетонитриле // Коорд химия

- 1989 -Т 15, №3 - С 319-328

21 Страхова Н Н , Соловьев В П , Раевский О А Сравнение комплексообразования бензо- 15-краун-5 и бензо-12-краун-4 с роданидами металлов и аммония в ацетонитриле//Коорд химия -1989 -Т15, №4 - С 483-485

22 Соловьев В П , Страхова Н Н , Раевский О А , Зубарева В Е , Булгак И

И Термодинамика комплексообразования некоторых бензокраун - эфиров // Докл АН СССР -1989 - Т 304, № 6 - С 1374-1377

23 Соловьев В П , Говоркова Л В , .Раевский О А , Баулин В Е , Сюндю-кова В X, Цветков Е Н Фосфорсодержащие поданды Сообщение 4 Изучение комплексообразования с хлоридом кальция в спирте при 298 К методом растворной калориметрии // Изв АН СССР, Сер хим - 1989, № 4 - С 814-818

24 Григорьев В Ю , Соловьев В П , Додонов М В , Брель В К , Мартынов И В, Раевский О А Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений XV Электроноакцепторная способность группы N-H дифторнитроацетанилидов//Ж общей химии - 1989 -Т 59, № 4 - С 846-851

25 Раевский О А, Григорьев В Ю , Соловьев В П Моделирование связи структура-активность И Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим - фарм ж 1989, № И -С 1294-1300

26 Страхова Н Н , Соловье^ В П , Раевский О А , Зубарева В Е , Булгак И И Комплексообразование роданидов металлов и аммония с 2,3-оензо-(4-фенилацетил)-15-краун-5, 2,3-бензо-(4-дифенилацетил)-15-краун-5 и 2,3-бензо-(4-дифенилацетил)-12-краун-4 в ацетонитриле//Коорд химия - 1990 -Т16, №12 -С 1612-1615

27 Григорьев В Ю , Соловьев В П , Раевский О А , Иванов А Н , Соколов В Б, Мартынов И В Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений XV Использование мультипликативного правила факторов для оценки термодинамических характеристик водородной связи дифторнитроацетанилидов с фодфори-лированными оксимами//Ж общей химии -1990 -Т60, №3 - С 527-530

28 Раевский О А , Сапегин А М , Чистяков В В , Соловьев В П , Зефиров Н С Формирование моделей взаимосвязи структура - комплексообразующая способность//Коорд химия - 1990 -Т 16, №9 - С 1175-1184

29 Киреев Д Б , Соловьев В П , Раевский О А , Чепакова Л А , Брель В К , Мартынов И В Изучение термодинамики образования водородной связи 2-фтор-2-хлор-2-нитроарилэтанолов с гексаметилфосфортриамидом и ацетоном // Изв АН СССР Серия хим -1991,№1 - С 70-74

30 Соловьев В П, Говоркова Л В, Раевский О А, Баулин В Е, Сюндюкова В X , Цветков Е Н Фосфорсодержащие поданды Сообщение 6 Калориметрическое изучение комплексообразования 1,17-бис(дифенил-фосфи-нил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекана с солями щелочных и щелочно-земельных металлов в ацетонитриле//Изв АН СССР Серия хим -1991,№3 - С 575-581

31 Набиркина Е П, Соловьев В П, Раевский О А, Белов Ю П Тройные смешаннолигандные комплексы меди(П) с альфа-аминоалкилфосфоновыми кислотами и аминокислотами//Изв АН СССР, Сер хим - 1991, № 3 - С 570-575

32 Соловьев В П , Киреев Д Б , Раевский О А , Чепакова Л А , Брель В К , Мартынов И В Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений XVI Электроноакцепторные функции 2-^хлор-2-нитро-1 -алкилэтанолов // Ж общей химии - 1991 -Т61, № 1 -

33 Соловьев В П, Внук Е А, Страхова Н Н, Раевский О А Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами / Итоги науки и техники Серия химическая термодинамика и равновесия Т 7//М ВИНИТИ -1991 -С 1-374

34 Соловьев В П, Говоркова Л В Самоассоциация нитрометана и диметилнитрамина в четыреххлористом углероде// Коорд химия - 1992 - Т 18, № 8 - С 820-822

35 Vamek А А , Ten Elshof J Е , Glebov A S , Solov'ev V Р , Baulm V Е , Tsvetkov Е N Compfcxation of lithium and sodium cations with beta-phosphorylate ethers, modelling terminal groups of organophosphorus podands An experimental and theoretical study//J Molec Sruct -1992 -V271 - P 311-325

36 Соловьев В П, Говоркова Л В, Раевский О А, Зефиров Н С Термодинамика и селективность комплексообразования дибензо-24-краун-8 с солями щелочных и щелочноземельных металлов И Докл акад наук - 1992 -Т 324, №4 -С 830-834

37 Соловьев В П Баулин В Е Страхова Н Н, Говоркова Л В Термодинамика и селективность комплексообразования роданидов лития и натрия с фосфорсодержащими подандами и соединениями моделирующими концевые группы этих подандов // Известия АН Сер хим -1994, №9 - С 1581-1586

38 Баулин В Е , Соловьев В П , Страхова Н Н , Казаченко В П , Завельский В О Комплексообразование и анализ катионной селективности нейтрального фосфорил-содержащего триподанда трис[(о-дифенилфосфиноил-метил)-феноксиэтил]амина к литию, натрию и калию в ацетонитриле Литиевая селективность и полиядерные комплексы// Коорд химия - 1996 - Т 22, № 4 -С 253-259

39 Алфимов М В ,Кочанова Н Н Колтунова Е В, Соловьев В П, Стуклова М С Информационная модель координационных соединений // Коорд химия - 1995 - Т 2т, № 9 - С 675-679

40 Solov'ev V Р , Strakhova N N , Raevsky О А , Rudiger V Schneider Н -J Solvent effects on crown ether complexaions // J Org Chem - Г996 -V61,No 16 -P 5221-5226

41 Raevsky О A , Solov'ev V P , Solotnov A F , Schneidei H -J Rudiger V Confoimation of 18-ciown-5 and its influence on complexation with alkan and ammonium cations why 18-crown-5 binds more than 1000 times weaker than 18C6 // J Oig Chem - 1996 -V61,No 23 -P 8113-8116

42 Миначева Л X , Илюхин А Б , Сахарова В Г, Баулин В Е , Соловьев В П Кристаллическая и молекулярная структура комплекса нового фосфорилсодержащего триподанда трис[о-(дифенилфосфинилоксиметил) бензил ]лмина с роданидом лития // Кристаллогр - 1996 - Т 41, № 2 - С 269-282

43 Solov'ev V Р , Baulm V Е , Stiakhova N N Kazachenko V Р , Belsky V К. Varnek А А , Volkova Т А , Wipff G Complexation ot Phosphoryl-Contaming Mono-, Bi- and Tii-Pociands with Alkali Cations m AcetonimJe Structure of the Complexes and Bindtna Selectivity//J Chem Soc Perkm Tians 2 - 1998, No 6 -p 1489-1498

44 Solov'ev V P , Strakhova N N , Kazachenko V P , Solotnov A F . Baulm V E Raevsky О A , Rudiger V , Ebhnger F , Schneider H -J Stenc and Stereoelectronic Effects m Aza-Crown-Ethei Complexes// Europ J Org Chem - 1998, No 7 -P ¡379-1389

45 Rudigei V , Schneider H -J , Solov ev V P Kazachenko V P , Raevsky О A Crown-Ethei " Ammonium Complexes Binding Mechanisms and Solvent Effects // Euiop J Org Chem - 1999, No 8 -P 1847-1856

46 Solov ev V P.VamekA A Wipff G Modeling of Ion Complexation and Extiaction Usina Substiuctuial Molecular Fragments// J Chem lnf Comput Sci -2000 - V 40, No 3 - P 847-858

47 Varnek A A , Wipff G Solov ev V P Towards an Infoimation System on Solvent Extraction//J Solvent Extr Ion Exch -2001 -V19, No 5 -P 791-837

48 Varnek A A , Wipff G , Solov'ev V P , Solotnov A F Assessment of the Macrocyclic Effect for the Complexation of Crown-Ethers with Alkali Cations Using the Substructure! Moleculai Fragments Method // J Chem lnf Comput Sci - 2002 -V42, No 4 -P 812-829

49 Solov'ev V P, Varnek A Anti-HlV Activity of HEPT, TlBO,4and Cyclic Urea Derivatives Structure-Property Studies, Focused Combinatorial Library Generation, and Hits Selection Using Substructural Molecular Fiagments Method// J Chem lnf Comput Sci - 2003 -VÍ3,N5 -P 1703-1719

50 Соловьев В П , Стуклова М С, Колтунова Е В, Кочанова Н Н О координационных числах комплексообразователей в комплексных соединениях // Координац химия - 2003 - Т 29, № 9 - С 711-720

51 Katritzky A R , Fara D С , Yang Н , Karelson М , Suzuki Т , Solov'ev V Р , Varnek A Quantitative Structure-Property Relationship Modeling of /З-CycFodextnn Complexation Free Energies // J Chem lnf Comp Sci - 2004 - V 44, N 2 - P 52952 Varnek A , Fourches- D , Solov'ev V P , Baulin V E , Turanov A N ,

Karandashev V K., Fara D К A R "In Silico" Design of New Uranyl Extractants Based on Phosphoryl-Contaming Podands QSPR Studies, Generation and Screening of Virtual Combinatorial Library and Experimental Tests // J Chem lnf Comput Sci -2004 - V 44, N 4 -P 1365-1382

53 Соловьев В П , Варнек А А Использование молекулярных фрагментов для моделирования зависимости между структурой молекул и их комплексообразующими свойствами по отношению к катионам металлов // Изв Акад наук Сер хим - 2004, N 7 -Р 1380-1391

54 Vainek А , Solov'ev V Р 'In Silico" Design of Potential Anti-HIV Actives Using Fragment Descriptors// Combinatorial Chem High Throughput Screening -2005 - V 8, N 5 - P 403-416

55 Vamek A, Fourches D, Hoonakker F, Solov'ev V P Subbtiuctural Fiagments an Universal Language to Encode Reactions, Molecular and Supra-molecular Stiuctuies // J Computet-Aided Mol Design-2005 -V 19, P 693-703

56 Katntzky A R, Kuanar M, Fara D C, Karelson M, Acree W E Jr, Solov'ev V P, varnek A OSAR Modeling of Blood An and Tissue Ah Partition Coefficients Using Theoietical Descnptors//Bioora Med Chem - 2005 -V13, P 6450-6463

57 Tetko I V , Solov'ev V P , Antonov A V , Yao X , Doucet J P . Fan В , Hoonakker F , Fourthes D , Jost P , Lachiche N , Varnek A Benchmarking ot Linear and Nonlinear Approaches for Quantitative Stiucture-Property Relationship Studies of Metal Complexation with Ionopnores // J Chem Inf Model - 2006 - V 46, N 2 - P 808-819

58 Katritzky A R , Dobchev D A , Fara D С , Hur E , Tamm К , Kurunczi L , Karelson M , Vamek A , Solov'ev V P Skin Permeation Rate as a Function of Chemical Structure//J Med Chem -2006 -V49, N 11 -P 3305-3314

59 Katntzkv A R , Kuanar M , Slavov S , Dobchev D A , Fara D С , Karelson M , Acree W E Jr, Solov'ev V P , Vamek A ., Correlation of Blood - Brain Penetration Using Structural Descriptors//Bioorg Med Chem -2006 -V 14, N 14 -P 4888-4917

60 Соловьев В П , Киреева Н В , Цивадзе А Ю , Варнек А А Моделирование «структура - свойство» комплексообразования стронция с органическими лигандами в воде//Ж структур химии-2й06 -Т 47, N 2 - С 303-317

61 Varnek A, Fourches D , .Sieffert N , Solov'ev V Р , Hill С , Lecomte М QSPR Modeling of the Am™ / Eu Separation Factor How Far Can We Predict' // Solvent Extr Ion Exch -2007 - V 25, No 1 -P 1-26

62 Vamek A , Kireeva N , Tetko I V , Baskin I I, Solov'ev V P , Exhaustive QSPR Studies of a Large Diverse Set of Ionic Liquids How Accurately Can We Predict Melting Points'J Chem Inf Model - 2007 - V 47, No 3 -P 1111-1122

63 Hoivath D , Bonachera F , Solov'ev V , Gaudm С , Vamek A Stochastic veisus Stepwise Stiategies for Quantitative Structure-Activity Relationship Generations - How Much Effort May the Mining for Successful QSAR Models Take' J Chem Inf Model - 2007 - V 47, No 3 - P 917-939

Сдано в набор 3 08 07 Подписано в печать 7 08 07 Формат 60x90 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Объем 3,25 п л Заказ 172 Тираж 120

Подготовлено и отпечатано в типографии ИПХФ РАН 142432, Московская обл , г Черноголовка, пр-т академика Семенова, 5

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ТЕРМОДИНАМИКИ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ КРАУН-ЭФИРОВ КРИПТАНДОВ И ИХ АНАЛОГОВ

1.1. Общий анализ публикаций в области термодинамики супрамолекулярных комплексов

1.1.1. Оценка числа оригинальных работ и объема численных данных

1.1.2. Основные источники компилированных численных данных

1.1.3. Некоторый статистический анализ библиографии в области термодинамики супрамолекулярных комплексов

1.2. Актуальные задачи в области термодинамики супрамолекулярных комплексов краун-эфиров и их аналогов

1.2.1.0 проблеме теоретического конструирования ионофоров с заданными термодинамическими характеристиками

1.2.2. Влияние растворителя па термодинамику комплексообразования краун-эфиров и криптандов

1.2.3. Термодинамика комплексообразования аммонийных катионов с краун-эфирами

1.2.4. Термодинамика комплексообразования аза-краун-эфиров и оксо-аза-краун-эфиров

1.2.5. Термодинамика комплексообразования фосфорилсодержащих подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов

1.3. Постановка задачи исследования и структура работы

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ КРАУН-ЭФИРОВ СО ЩЕЛОЧНЫМИ КАТИОНАМИ: ИНФОРМАЦИОННАЯ СИСТЕМА И QSPR МОДЕЛИРОВАНИЕ КОНСТАНТ УСТОЙЧИВОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СУБСТРУКТУРНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФРАГМЕНТОВ

2.1. Постановка задачи

2.2. Метод субструктурных молекулярных фрагментов. Информационная система ISIDA и компьютерные программы TRAIL, CombiLib, EdChemS и EdiSDF

2.2.1. Реализация метода СМФ: программа TRAIL

2.2.2. Генератор комбинаторных библиотек CombiLib

2.2.3. Редакторы структурных формул и данных EdChemS и EdiSDF

2.3. Комплексообразование краун-эфиров со щелочными катионами: QSPR моделирование констант устойчивости и количественная оценка макроциклического эффекта

2.3.1. Подготовка данных для моделирования

2.3.2. Расчет макроциклического эффекта

2.3.3. Комплексы (Na+)L

2.3.4. Комплексы (K+)L

2.3.5. Комплексы (Cs+)L

2.3.6. Комплексообразование глимов и этиленгликолей с К+

2.3.7. Вклад макроциклического эффекта в комплексообразование катионов металлов с краун-эфирами

2.4.0 QSPR подходах по моделированию устойчивости супрамолекулярных комплексов катионов металлов 2.5. Заключение к главе

ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО»

ТЕРМОДИНАМИКИ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ И ЭКСТРАКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ IS IDA И СУБСТРУКТУРНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФРАГМЕНТОВ

3.1. Моделирование констант устойчивости комплексов органических лигандов со стронцием (II)

3.1.1. Подготовка данных для моделирования

3.1.2. Модели структура - свойство

3.1.3. Прогностические расчеты для тестируемых веществ

3.1.4.0 вкладах фрагментов в константы устойчивости 3.1.5. Комбинаторная библиотека соединений и . прогнозирование их свойств

3.2. Комплексообразование фосфорилсодержащих подандов

3.3. Экстракция урана нейтральными фосфорилсодержащими подандами: QSPR моделирование, конструирование новых экстрагентов и их экспериментальное тестирование.

3.4. Некоторые другие результаты применения информационной системы ISIDA и метода субструктурных молекулярных фрагментов в моделировании свойств веществ и их конструировании

Актуальность темы. Открытие синтетических макроциклических соединений, таких как краун-эфиры, криптанды, сферанды (С. J. Pedersen, J.-M. Lehn, D. J. Cram), способных образовывать комплексы типа "хозяин-гость" с ионами металлов, анионами и органическими молекулами, положило начало супралюлекулярной химии. Связывание химических форм за счет нековалентного взаимодействия лежит в основе образования супрамолекул, которые характеризуются определенной термодинамической устойчивостью. Анализ баз данных позволяет заключить, что оценке и расчету термодинамических характеристик супрамолекулярных комплексов посвящено более 3500 оригинальных работ. Накоплено более 19000 количественных оценок констант устойчивости комплексов макроциклических лигандов с протоном, катионами металлов и аммония в растворах. Несмотря на большой объем этих данных, в этой области остаются актуальными следующие общие вопросы термодинамики супрамолекулярных комплексов:

- прогнозирование констант устойчивости комплексов краун-эфиров и криптапдов в зависимости от строения лиганда, что необходимо для практического конструирования лигандов с заданной селективностью комплексообразования и определенной устойчивостью их комплексов;

- оценка изменения устойчивости комплексов и энтальпии комплексообразования при замене растворителя, что требуется для практических целей разделения химических форм;

- оценка и прогнозирование констант устойчивости и энтальпий комплексообразования при переходе от одного катиона к другому, поскольку такие расчеты методами молекулярной динамики трудоемки;

- количественная мера селективности комплексообразования, когда в растворе образуются комплексы разнообразной стехиометрии с участием нескольких субстратов и рецепторов;

- слабо изучено влияние заместителей при азотных атомах аза-краун-эфиров на устойчивость их комплексов; не исследована термодинамика комплексообразования фосфорилсодержащих триподандов, ациклических аналогов криптапдов, которые могут быть высокоселективны к жестким катиоиам металлов; практически отсутствуют оценки энтальпий образования комплексов фосфорилсодержащих макроциклов, такие оценки полезны для развития методов молекулярной механики;

Связь работы с научными программами и темами. Актуальность работы подтверждается тем, что она выполнялась в соответствии с координационным планом АН СССР "Макроциклические комплексоны и их аналоги" (постановление Президиума АН СССР N 181 от 16.05.79 г.), по Государственной научно-технической программе "Перспективные материалы" (постановление ГКНТ СССР от 4 июля 1989 г. N 454), поддержана отечественным и международными грантами: РФФИ 94-03-08848 (1994 г.), Volkswagen-Stiftung, Hannover (1994-1996 гг.), ISF МТН-000 (1994 г.), ISF МТН-300 (1995 г.), INTAS 94-3249 (1995 г.), INTAS 94-1914 (1995 г.), IUPAC TGM2000-004-2-500 (2000 г.), Европейским Научным Объединением «Супрамолекулярные системы в химии и биологии» (2005 - 2007 гг.).

Цель работы. Анализ и прогнозирование термодинамических величин (logAT, AG, АН и AS) и селективности комплексообразования краун-эфиров и их макроциклических и ациклических аналогов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в зависимости от строения лиганда, взаимодействующего с ним катиона и используемого растворителя.

Объект исследования. Супрамолекулярные комплексы краун-эфиров, криптандов, аза-краун-эфиров, оксо-аза-краун-эфиров, фосфорилсодержащих макроциклов и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в воде и органических средах.

Предмет исследования. Закономерности в термодинамической устойчивости (logAT, AG) и энтальпии образования (АН) супрамолекулярных комплексов в растворах в зависимости от их строения и среды. Прогнозирование термодинамической устойчивости и энтальпии образования супрамолекулярных комплексов.

Методы исследования. Калориметрия, потенциометрия, ИК и ЯМР спектроскопия, масс-спекроскопия, математическое моделирование и методы химической информатики.

Поставленная цель достигнута путем решения следующих задач: разработка экспертной системы по оценке и прогнозу термодинамических характеристик устойчивости супрамолекулярных комплексов в зависимости от строения лиганда, которая была бы основой информационной системы по созданию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами; используя информационную систему, построение прогностических моделей структура - свойство для расчета устойчивости супрамолекулярных комплексов и характеристик экстракционных равновесий; применение моделей для компьютерного скрининга создаваемых комбинаторных библиотек виртуальных соединений, что позволило бы предложить новые лиганды; систематическое экспериментальное исследование термодинамики комплексообразования краун-эфиров, аза-краун-эфиров, оксо-аза-краун-эфиров, фосфорилсодержащих макроциклических полиэфиров и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в водных и органических средах методом титрационной калориметрии с привлечением потенциометрии, ИК и ЯМР спектроскопии; анализ влияния взаимодействующих химических форм: молекул лиганда и растворителя, катиона и аниона соли на устойчивость и энтальпию образования супрамолекулярных комплексов. / разработка подхода по количественному описанию влияния среды (растворителя) на устойчивость и энтальпию образования комплексов макроциклических лигандов с катионами металлов и аммония; разработка метода количественной оценки селективности комплексообразования для систем, содержащих конкурирующие равновесия и комплексы различной стехиометрии; развитие известных методов математического моделирования равновесий в растворах по оценке констант устойчивости по данным физико-химических методов и разработка методов обработки экспериментальных калориметрических данных; создание базы данных по константам устойчивости и энтальпиям образования комплексов циклических полиэфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах, как компонента информационной системы по конструированию новых ионофоров; разработка под современные операционные системы Windows компьютерных средств и программ, реализующих информационную систему.

Научная новизна.

На основе компьютерных средств создана информационная система по конструированию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами. Впервые метод субструктурных молекулярных фрагментов применен к моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств органических молекул. Построены количественные математические модели структура -свойство для прогнозирования констант устойчивости комплексов краун-эфиров с катионами Na+, К+ и Cs+ в МеОН, органических лигандов с катионом Sr2* в Н2О, подандов с К+ в среде ТГФ.СНСЬ, коэффициентов распределения тяжелых металлов U, Hg, In и Pt при экстракции фосфорилсодержащими подандами из воды в 1,2-дихлорэтан, UOг2+ при экстракции моноамидами из воды в толуол, коэффициента разделения для Аш3+ и Еи3+ при экстракции полиазагетероциклическими лигандами из воды в 1,1,2,2-тетрахлорэтан. Количественно оценен макроциклический эффект для 69 (Na+), 123 (К+) и 31 (Cs+) краун-эфиров как функция топологии лиганда и типа катиона. Построены комбинаторные библиотеки виртуальных лигандов. Предложены новые аза-краун-эфиры для связывания стронция и фосфорилсодержащие поданды для экстракции урана.

Обнаружена взаимосвязь свободной энергии комплексообразования или константы устойчивости со свободной энергией переноса катиона из воды в данный растворитель, которая позволяет предсказать изменения устойчивости супрамолекулярных комплексов для широкого ряда макроциклических лигандов и катионов при смене растворителя. Показано, что влияние растворителя на устойчивость комплексов может быть описано также параметрами, характеризующими электронодонорную способность молекул среды.

Впервые исследованы и проанализированы сотни величин констант устойчивости, энтальпий и энтропий комплексообразования нескольких десятков известных и вновь синтезированных краун-эфиров, их оксо-, аза-производных, фосфорилсодержащих макроциклов и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в воде и органических растворителях.

Впервые предложено уравнение для расчета селективности комплексообразования для систем, содержащих большое число конкурирующих равновесий и комплексов различной стехиометрии.

Практическая ценность. Построены прогностические математические модели по оценке комплексообразующих свойств краун-эфиров, подандов и экстракционных свойств фосфорилсодержащих подандов, моноамидов и полиазагетероциклических лигандов, которые найдут применение для практического конструирования ионофоров с заданными характеристиками. Сконструировано несколько лигандов, которые могут эффективно экстрагировать 1Юг2+ и связывать Sr2+.

Найдены взаимосвязи констант устойчивости комплексов и энтальпий комплексообразования с параметрами растворителей, позволяющие выполнять пересчет устойчивости и энтальпии образования комплексов при переходе от одной среды к другой (наиболее цитируемая работа по теме диссертации: J. Org. Chem. - 1996. - V.61, No. 16. - P. 5221-5226).

Обнаружены отдельные взаимосвязи между константами устойчивости комплексов разных катионов, позволяющие выполнять оценки устойчивости комплексов при смене катиона.

Измеренные величины констант устойчивости, энтальпий и энтропий комплексообразования и признанные рекомендуемыми справочными данными (Arnaud-Neu F., Delgado R., Chaves S. Pure Appl. Chem. - 2003. - V.75, N 1. - p. 71-102), найдут применение в практике очистки, извлечения и разделения веществ, в параметризации методов молекулярной механики и динамики.

Под современные операционные системы Windows разработаны компьютерные средства и программы: ChemEqui (13000 строк исходного кода) по моделированию равновесий в растворах и оценке констант устойчивости и сопутствующих величин из экспериментальных данных методов калориметрии, потенциометрии, кондуктометрии, ИК, УФ и ЯМР спектроскопии; база данных ТНЕСОМАС по термодинамике комплексообразования циклических полиэфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах (на основе информационного содержания первой версии базы в "Итогах науки и техники" издана книга-справочник "Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами", 374 стр.); экспертная система TRAIL (30300 строк исходного кода) по QSPR моделированию физических и химических свойств органических молекул с использованием субструктурных молекулярных фрагментов; редактор структурных формул EdChemS и редактор файлов структура - данные (SDF) EdiSDF (16000 строк исходного кода) с модулем подструктурного поиска (10600 строк исходного кода). Редакторы являются составной частью базы данных IUPAC SC DB (http://vvww.acadsoft.co.uk/) по константам устойчивости комплексов металлов в растворах.

На основе программы ChemEqui по расчету термодинамических величин из экспериментальных данных, базы данных TIIECOMAC, экспертной системы TRAIL для поиска взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами, комбинаторного модуля CombiLib по генерации химических структур и химических редакторов EdChemS и EdiSDF создана информационная система по конструированию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами. Компоненты системы вошли в информационную систему ISIDA (http://infochim.u-strasbg.fr/recherche/isida/index.php) по конструированию новых веществ.

Разработан ряд калориметрических методик по оценке равновесных констант и энтальпий образования слабых супрамолекулярных комплексов "хозяин-гость" и комплексов с водородной связью.

Вклад автора. Все включенные в диссертацию результаты получены, проанализированы и обобщены лично автором или при его непосредственном участии, им сформулирована цель исследования, поставлены задачи, выбраны методы их решения и сформулированы выводы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на симпозиумах и конференциях: ULP Meeting Chemoinformatics in Europe (Obernai, France, 29 May to 1 June 2006); Междунар. конф. Физико-химические основы новейших технологий XXI века (Москва, 30 мая - 4 июня 2005); 15th Europ. Symp. on Structure-Activity Relationships and Molecular Modelling (Turkey, Istanbul, September 5-10, 2004); Chimiometrie 2003 (France, Paris, CNAM, 3-4 Decembre 2003); Междунар. конф. НТИ-2002 "Информац. общество, интеллект, обработка информации, информац. технологии" (Москва, 16-18 окт.

2002 г.); Meeting of Amer. Chem. Soc. (USA, San Francisco, May 2001); Междунар. конф. НТИ-2000 "Информац. общество, информац. ресурсы и технологии, телекоммуникации" (Москва, 22-24 ноября 2000 г.); Междунар. конф. НТИ-99 "Интеграция, информац. технологии, телекоммуникации" (Москва, 17-19 марта 1999 г.); XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии. (С.-Петербург, 25-29 мая 1998 г.); Междунар. конф. НТИ-97 под эгидой междунар. федерации по информации и документации "Информац. продукты, процессы и технологии". (Москва, 26-28 ноября 1997 г.); Междунар. конф. НТИ-96 под эгидой междунар. федерации по информации и документации "Информац. продукты, процессы и технологии" (Москва, 20-21 ноября 1996 г.); 15th Internal COD ATA Conf. "Scientific Data in the Age of Networking. Their use for Global Prosperity and Better Human Life" (Tsukuba, Japan. September 29 - October 3, 1996); Конф. НТИ-95 "Информац. продукты, процессы и технологии" (Москва, 19-20 октября 1995 г.); 14th Internat. COD ATA Conf. (Chambery, Savoy, France. September 18-22, 1994); Third Internat. Symp. on Metal Ions in Biology and Medicine (Montreal, Quebec, Canada. May 17-21, 1994); XVIII Internat. Symp. on Macrocyclic Chemistry (Enschede, The Netherlands. June 27 - July 2, 1993); XVII Internat. Symp. on Macrocyclic Chemistry (Provo, Utath, USA. August 9-14, 1992); IX Всесоюз. конф. "Химическая информатика" (Черноголовка, 11-15 января 1992 г.); I Всесоюз. совещ. по биолог, свойствам макроциклических соединений (Ташкент, 28 мая - 3 июня 1990 г.); VIII European. Symp. on QSAR "QSAR: Rational approaches to the design of bioactive compounds" (Sorrento, Italy. September 9-13, 1990); XVII Всесоюз. Чугаевском совещ. по химии комплексных соединений (Минск, 29-31 мая 1990 года); 15th Internat. Symp. on Macrocyclic Chemistry (Odessa, USSR. September 3-8, 1990); Всесоюз. научной конф. "Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы" (Москва, 15-19 ноября 1989 г.); XI Internat. Conf. on Phosphorus Chemistry (Tallinn, USSR. July 3-7, 1989); 13th Internat. Symp. on Macrocyclic Chemistry (Hamburg, FRG. September 4-8, 1988); III Всесоюз. конф. по химии и биохимии макроциклических соединений (Иваново, 12-15 мая 1988 г.); 3rd Internat. Symp. "Solubility Phenomena" (Guildford, GB. August 23-26, 1988); VI Всесоюз. совещ. по химии певодных растворов неорганических и комплексных соединений (Ростов-на-Дону, 29 сентября -1 октября 1987 г.); II Всесоюз. конф. по химии макроциклов (Одесса, 20-22 ноября 1984 г.); а также на семинарах: академика А. Ю. Цивадзе (Институт общей и неорганической химии им. Н. С. Курнакова РАН, 1988; Институт физической химии и электрохимии им. А. Н. Фрумкина РАН, 2005, 2006); академика Н. С. Зефирова (Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, 1990; 1991; Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова, 1991; Институт физиологически активных веществ РАН, 1990-2000); академика М. В. Алфимова (Центр фотохимии РАН, март 1997, февраль 2004); Prof. Dr. H.-J. Schneider (Fachrichtung Organische Chemie der Universitat des Saarlandes, FRG, April-May 1994); Prof. J.-M. Lehn (Laboratoire de Chimie Supramoleculaire, Louis Pasteur Universite, Strasbourg, FRANCE, March-June 1998); Prof. G. Wipff (Laboratoire de la Modelisation et de Simulations Moleculaires, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE, March-June 1998; April-June 1999; June 2000; February-July 2001; November 2001 - January 2002); Profs. L. and G. Pettit (Academic Software, UK, December 2000); Prof. A. Vamek (Laboratoire d'Infochimie, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE, 2002 - 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 109 работ, в том числе 63 статьи, 1 книга, 1 изобретение, тезисы 44 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста, включая 52 таблицы, 68 рисунков, 35 страниц списка литературы. Состоит из введения, анализа состояния исследований в предметной области, 9 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 496 источников.

выводы

1. Разработана информационная система по конструированию новых соединений, включающая базу данных, экспертную систему, комбинаторный модуль и химические редакторы. В основу экспертной системы для построения количественных моделей структура - свойство положен метод субструктурных молекулярных фрагментов. Впервые подход применен к моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств веществ.

2. Построены прогностические регрессионные модели структура - свойство для расчета констант устойчивости комплексов краун-эфиров, аза-краун-эфиров, подандов, ациклических полиэфиров, глимов и других органических лигандов с Na+, К+, Cs+ и Sr2+ в воде и органических средах, межфазного коэффициента распределения урана при экстракции подандами и амидами из воды в органические среды. Оценен макроциклический эффект комплексообразования краун-эфиров с катионами металлов. Модели применены для компьютерного скрининга создаваемых сфокусированных комбинаторных библиотек виртуальных лигандов, что позволило предложить новые аза-краун-эфиры для связывания стронция и фосфорилсодержащие поданды для экстракции урана. Ряд других результатов по использованию информационной системы и метода субструктурных молекулярных фрагментов демонстрируют универсальность подхода для моделирования свойств веществ и для конструирования новых соединений.

3. Предложен количественный метод описания влияния растворителя на комплексообразование краун-эфиров и криптандов, основываясь на единственном параметре. Обнаруженная простая корреляция свободной энергии комплексообразования или логарифма константы устойчивости со свободной энергией переноса катиона из воды в данный растворитель позволяет предсказывать изменения устойчивости супрамолекулярных комплексов для широкого ряда растворителей, макроциклических лигандов и катионов. Влияние растворителя также может быть описано свойствами, характеризующими электроиодонорную способность молекул среды. Наилучшая зависимость для энтальпии комплексообразования получена с индексом полярности ж* растворителя.

4. Сравнение констант устойчивости комплексов бензиламмония с константами устойчивости комплексов натрия и калия, выполненное для ряда макроциклов, позволило обнаружить корреляционные связи между ними. Приведенные уравнения могут служить для оценки констант устойчивости комплексов бензиламмония с макроциклическими лигаидами. Аммонийные катионы образуют почти такие же прочные комплексы с аза- и диаза-краун-эфирами, как и с соответствующими кислородными краун-эфирами, если при атомах азота есть метальные или метиленовые заместители.

5. Устойчивостью и энтальпией образования комплексов аза-краун-эфиров можно управлять в очень широких пределах заменой заместителей при азотных атомах макроцикла. Замена атомов водорода NH-групп макроцикла метальными или метиленовыми группами приводит к резкому возрастанию комплексообразующей способности (ди)аза-краун-эфиров. Явление объяснено ориентацией свободных электронных пар при атомах азота. Аза-краун-эфиры, содержащие амидные фрагменты в макроцикле, обладают очень низкой комплексообразующей способностью вследствие очень низкой электронодопорной способности атома азота амидной группы и стерических препятствий для участия карбонильных групп во взаимодействии с катионом.

6. На основе совместного использования методов калориметрии и ИК спектроскопии изучена термодинамика комплексообразования ряда фосфорилсодержащих макроциклических лигандов с роданидом и перхлоратом кальция в ацетонитриле с выявлением типов участвующих в комплексообразовании частиц, стехиометрии образующихся комплексов, констант устойчивости комплексов, энтальпий и энтропий реакций комплексообразования с выявлением центров координации лигандов. Высокая электронодонорная способность Р=0 группы макроциклов проявляется в том, что они образуют как простые, так и полилигандные комплексы, и что атом кислорода фосфорильной группы является основным координирующим центром. Обнаружено существенное влияние природы противоиона на состав образующихся комплексов в растворах.

7. Используя технику калориметрического титрования, впервые измерены константы устойчивости, энтальпии и энтропии комплексообразования фосфорилсодержащих триподандов с катионами лития, натрия и калия в ацетонитриле. Показано, что триподанды способны образовывать полиядерные комплексы с катионов лития, реже - с катионом натрия. Среди изученных лигандов обнаружены триподанд и диподанд, обладающие высокой Li+/Na+ селективностью.

8. Предложен общий подход по количественной оценке селективности комплексообразования для мультикомпопентных равновесий в растворах, что позволяет находить экстремумы селективности, в частности, оптимальную концентрацию лиганда для извлечения данного металла.

9. Под современные операционные системы Windows разработаны компьютерные средства и программы: ChemEqui по моделированию равновесий в растворах и оценке констант устойчивости из экспериментальных данных методов калориметрии, потенциометрии, кондуктометрии, ИК, УФ и ЯМР спектроскопии; база данных ТНЕСОМАС по термодинамике комплексообразования циклических полиэфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах; экспертная система TRAIL по QSPR моделированию физических и химических свойств органических молекул с использованием субструктурных молекулярных фрагментов; комбинаторный модуль CombiLib по генерации химических структур; редактор структурных формул EdChemS и редактор файлов структура - данные EdiSDF с модулем подструктурного поиска. Экспертная система, редакторы и комбинаторный модуль входят в ансамбль средств информационной системы ISIDA (http://infochim.u-strasbg.fr/recherche/isida/ index.php) по конструированию новых веществ. Редакторы являются составной частью базы данных RJPAC SC DB (http://www.acadsofl.co.uk/) по константам устойчивости комплексов металлов в растворах.

СПИСОК НАУЧНЫХ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Раевский О. А., Ярков А. В., Зубарева В. Е., Соловьев В. П., Завельский В. О., Батыр Д. Г. Строение и некоторые физико - химические характеристики комплекса дибензо-18-краун-6 с хлоридом кальция.// Ж. общей химии. - 1984. - Т.54, № 12. - С.2760-2764.

2. Раевский О. А., Григорьев В. Ю., Соловьев В. П. Оценка электронодонорных и акцепторных функций ионизированных атомов и групп в биологически активных веществах на основе термодинамических данных.// Хим. - фарм. журнал. - 1984, № 5. -С.578-582.

3. Раевский О. А., Соловьев В. П., Говоркова JI. В. Изучение полиморфизма дибензо-24-краун-8 методами дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК спектроскопии.// Ж. общей химии. - 1985. - Т.55, № 6. - С.1381-1384.

4. Соловьев В. П., Говоркова J1. В., Раевский О. А. Определение чистоты, температур и энтальпий плавления циклических полиэфиров.// Изв. АН СССР, Серия хим. -1986, №3.-С.691-692.

5. Завельский В. О., Казаченко В. П., Новиков В. П., Соловьев В. П., Раевский О. А. Изучение комплексообразования 15-краун-5 с хлоридом и нитратом кальция в воде методом спектроскопии ЯМР 43Са.// Коорд. химия. - 1986. - Т.12, № 8. - С. 1060-1062.

6. Соловьев В. П., Раевский О. А., Зубарева В. Е. Определение стандартных энтальпий комплексообразования солей кальция с 18-краун-6 методом растворной калориметрии.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1986, № 8. - С.1754-1756.

7. Мартынов И. В., Соловьев В. П., Говоркова J1. В., Юртанов А. И. Раевский О. А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. VII. Калориметрическое изучение взаимодействия этилового эфира хлорнитроуксусной кислоты с триметилфосфатом в четыреххлористом углероде при 298.15К.//Ж. общей химии. - 1986. - Т.56, № 11. - С.2516-2518.

8. Раевский О. А., Соловьев В. П., Говоркова JI. В., Внук Е. А. Калориметрическое изучение комплексообразования хлорида и нитрата кальция с 18-краун-6 в этаноле при 298.15К.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1987, № 3. - С.594-596.

9. Соловьев В. П., Казаченко В. П., Завельский В. О., Говоркова Л. В., Раевский О. А. Изучение комплексообразования хлорида и нитрата кальция с 18-крауп-6 в воде методами растворной калориметрии и ЯМР 43Са.// Коорд. химия. - 1987. - Т.13, № 7. - С.909-913.

10. Раевский О. А., Солотнов А. Ф., Соловьев В. П. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. IX. Термодинамические параметры взаимодействия метилдиметил- и метилдифенилфосфоната с фенолом.//Ж. общей химии. 1987. - Т.57, № 6. - С. 1240-1243.

11. Раевский О. А., Григорьев В. 10., Соловьев В. П., Иванов А. Н., Соколов В. Б., Мартынов И. В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. X. Электронодонорные функции о-метилхлорформимино-о-этилметилфосфоната.// Ж. общей химии. 1987. - Т.57, № 9. - С.2073-2078.

12. Григорьев В. 10., Соловьев В. П., Раевский О. А., Иванов А. Н., Соколов В. Б., Чепакова JI. А., Брель В. К., Мартынов И. В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. ХИ.Термодинамические параметры молекулярных комплексов некоторых фосфорилированных оксимов с фенолом и дифениламином.// Ж. общей химии. - 1988. - Т.58, № 4. - С.761-766.

13. Раевский О. А., Соловьев В. П., Григорьев В. Ю., Термодинамические характеристики водородной связи фенолов с органическими основаниями.// Деп. в ВИНИТИ. М., 1988, № 1001-В88.- 83 С. РЖХим. - 1988. - 11Б3041деп.

14. Раевский О. А., Григорьев В. Ю., Соловьев В. П., Мартынов И. В. Электроноакцепторные энтальпийные факторы фенолов.// Докл. АН СССР. - 1988. - Т.298, № 5. - С.1166-1169.

15. Раевский О. А., Григорьев В. 10., Соловьев В. П., Мартынов И. В. Электроноакцепторные энтропийные факторы фенолов.// Докл. АН СССР. - 1988. - Т.299, № 6. - С.1433-1438.

16. Соловьев В. П., Внук Е. А., Раевский О. А. Калориметрическое изучение взаимодействия солей кальция с некоторыми бензо - краун - эфирами.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1988, № 4. - С.776-779.

17. Соловьев В. П., Внук Е. А., Раевский О. А. Калориметрическое изучение взаимодействия хлорида и нитрата кальция с 15-краун-5 и 12-краун-4.// Коорд. химия. -1988. - Т. 14, № 10. - С.1372-1376.

18. Соловьев В. П., Страхова Н. Н., Раевский О. А. Константы равновесий, энтальпии и энтропии комплексообразования роданидов лития, натрия, калия, аммония и кальция с бензо-12-краун-4 в ацетонитриле.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1988, № 10. - С.2400-2402.

19. Раевский О. А., Сапегин А. М., Лукоянов Н. В., Чистяков В. В., Ванькин Г. И., Соловьев В. П., Солотнов А. Ф., Ткачев В. В., Атовмян Л. О., Штепанек А. С., Кудря Т. Н., Пинчук А. М., Зубарева В. Е., Булгак И. И. Моделирование связи структура - активность. Макроциклические антиконвульсанты.// Хим. - фарм. журнал. - 1988. - Т.22, № 10. -С.1230-1236.

20. Солотнов А. Ф., Соловьев В. П., Говоркова Л. В., Кудря Т. Н., Чайковская А. А., Раевский О. А. Комплексообразование фосфорсодержащих макроциклических соединений с солями кальция в ацетонитриле.// Коорд. химия. - 1989. - Т.15, № 3. - С.319-328.

21. Страхова Н. Н., Соловьев В. П., Раевский О. А. Сравнение комплексообразования бензо- 15-краун-5 и бензо-12-краун-4 с роданидами металлов и аммония в ацетонитриле.// Коорд. химия. - 1989. - Т.15, № 4. - С.483-485.

22. Соловьев В. П., Страхова Н. Н., Раевский О. А., Зубарева В. Е., Булгак И. И. Термодииамика комплексообразования некоторых бензокраун - эфиров.// Докл. АН СССР. - 1989.-Т.304,№6-С. 1374-1377.

23. Соловьев В. П., Говоркова Л. В., Раевский О. А., Баулин В. Е., Сюпдюкова В. X., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Сообщение 4. Изучение комплексообразования с хлоридом кальция в спирте при 298 К методом растворной калориметрии.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1989, № 4. - С.814-818.

24. Григорьев В. 10,, Соловьев В. П., Додонов М. В., Брель В. К., Мартынов И. В., Раевский О. А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XV. Электроноакцепторная способность группы N-H дифторнитроацетанилидов.//Ж. общей химии. - 1989. - Т.59, № 4. - С.846-851.

25. Раевский О. А., Григорьев В. Ю., Соловьев В. П. Моделирование связи структура-активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ.// Хим. - фарм. журнал. 1989, № 11. -С.1294-1300.

26. Страхова Н. Н., Соловьев В. П., Раевский О. А., Зубарева В. Е., Булгак И. И. Комплексообразование роданидов металлов и аммония с 2,3-бензо-(4-фенилацетил)-15-краун-5, 2,3-бензо-(4-дифенилацетил)-15-краун-5 и 2,3-бензо-(4-дифенилацетил)-12-краун-4 в ацетонитриле.// Коорд. химия. - 1990. - Т.16, № 12. - С.1612-1615.

27. Григорьев В. Ю., Соловьев В. П., Раевский О. А., Иванов А. Н., Соколов В. Б., Мартынов И. В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XV. Использование мультипликативного правила факторов для оценки термодинамических характеристик водородной связи дифторнитроацетанилидов с фосфорилированными оксимами.// Ж. общей химии. - 1990. - Т.60, № 3. - С.527-530.

28. Раевский О. А., Сапегин А. М., Чистяков В. В., Соловьев В. П., Зефиров Н. С. Формирование моделей взаимосвязи структура - комплексообразующая способность.// Коорд. химия. - 1990. - Т.16, № 9. - С. 1175-1184.

29. Киреев Д. Б., Соловьев В. П., Раевский О. А., Чепакова Л. А., Брель В. К., Мартынов И. В. Изучение термодинамики образования водородной связи 2-фтор-2-хлор-2-нитроарилэтанолов с гексаметилфосфортриамидом и ацетоном.// Изв. АН СССР. Серия хим.-1991,№ 1. - С.70-74.

30. Соловьев В. П., Говоркова JI. В., Раевский О. А., Баулин В. Е., Сюпдюкова В. X., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Сообщение 6. Калориметрическое изучение комплексообразования 1,17-бис(дифенилфосфинил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекана с солями щелочных и щелочноземельных металлов в ацетонитриле.// Изв. АН СССР. Серия хим.-1991, №3.-С.575-581.

31. Набиркина Е. П., Соловьев В. П., Раевский О. А., Белов 10. П. Тройные смешаннолигандные комплексы меди(Н) с альфа-аминоалкилфосфоновыми кислотами и аминокислотами.// Изв. АН СССР, Серия хим. - 1991, № 3. - С.570-575.

32. Соловьев В. П., Киреев Д. Б., Раевский О. А., Чепакова J1. А., Брель В. К., Мартынов И. В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XVI. Электроноакцепторные функции 2-фтор-2-хлор-2-нитро-1-алкилэтанолов.//Ж. общей химии. -1991. -Т.61,№ 1. - С.212-216.

33. Соловьев В. П., Внук Е. А., Страхова Н. Н., Раевский О. А. Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами./ Итоги науки и техники. Серия химическая термодинамика и равновесия. 1.1.П М.: ВИНИТИ. -1991. - С.1-374.

34. Соловьев В. П., Говоркова JI. В. Самоассоциация нитрометана и диметилнитрамина в четыреххлористом углероде.// Коорд. химия. - 1992. - Т. 18, № 8. -С.820-822.

35. Varnek A. A., Ten Elshof J. Е., Glebov A. S., Solov'ev V. P., Baulin V. Е., Tsvetkov Е. N. Complexation of lithium and sodium cations with beta-phosphorylate ethers, modelling terminal groups of organophosphorus podands. An experimental and theoretical study.// J. Molec. Sruct. - 1992. - V.271. - P.311-325.

36. Соловьев В. П., Говоркова JI. В., Раевский О. А., Зефиров Н. С. Термодинамика и селективность комплексообразования дибензо-24-крауи-8 с солями щелочных и щелочноземельных металлов.//Докл. Академии наук. - 1992. - Т.324, № 4. - С.830-834.

37. Соловьев В. П., Баулин В. Е., Страхова Н. Н., Говоркова JI. В. Термодинамика и селективность комплексообразования роданидов лития и натрия с фосфорсодержащими подандами и соединениями, моделирующими концевые группы этих подандов.// Известия АН. Сер. хим. - 1994, № 9. - С.1581-1586.

38. Баулин В. Е., Соловьев В. П., Страхова Н. Н., Казаченко В. П., Завельский В. О. Комплексообразование и анализ катионной селективности нейтрального фосфорил-содержащего триподанда трис[(о-дифенилфосфиноилметил)-феноксиэтил]амина к литию, натрию и калию в ацетонитриле. Литиевая селективность и полиядерные комплексы.// Коорд. химия. - 1996. - Т.22, № 4. - С.253-259.

39. Алфимов М. В.,Кочанова Н. Н., Колтунова Е. В., Соловьев В. П., Стуклова М. С. Информационная модель координационных соединений.// Координац. химия. - 1995. -Т.21, № 9. - С.675-679.

40. Solov'ev V. P., Strakhova N. N. Raevsky O. A., Rudiger V. Schneider H.-J. Solvent effects on crown ether complexaions.// J. Org. Chem. - 1996. - V.61, No. 16. - P.5221-5226.

41. Raevsky O. A., Solov'ev V. P., Solotnov A. F., Schneider H.-J. Rudiger V. Conformation of 18-crown-5 and its influence on complexation with alkali and ammonium cations: why 18-crown-5 binds more than 1000 times weaker than 18C6.// J. Org. Chem. - 1996. -V.61, No. 23. - P.8113-8116.

42. Миначева JI. X., Илюхин А. Б., Сахарова В. Г., Баулин В. Е., Соловьев В. П. Кристаллическая и молекулярная структура комплекса нового фосфорилсодержащего триподанда трис[о-(дифенилфосфинилоксиметил)бензил]амина с роданидом лития.// Кристаллография. - 1996. - Т.41, № 2. - С.269-282.

43. Solov'ev V. P., Baulin V. Е., Strakhova N. N., Kazachenko V. P., Belsky V. К., Vamek A. A., Volkova T. A., Wipff G. Complexation of Phosphoryl-Containing Mono-, Bi- and Tri-Podands with Alkali Cations in Acetonitrile. Structure of the Complexes and Binding Selectivity.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. - 1998, No. 6. - P.1489-1498.

44. Solov'ev V. P., Strakhova N. N. Kazachenko V. P., Solotnov A. F., Baulin V. E., Raevsky O. A.; Rudiger V., Eblinger F., Schneider H.-J. Steric and Stereoelectronic Effects in Aza-Crown-Ether Complexes.// Europ. J. Org. Chem. - 1998, No. 7. - P. 1379-1389.

45. Rudiger V., Schneider H.-J., Solov'ev V. P., Kazachenko V. P., Raevsky 0. A. Crown-Ether - Ammonium Complexes: Binding Mechanisms and Solvent Effects.// Europ. J. Org. Chem. - 1999, No. 8. - P.1847-1856.

46. Solov'ev V. P., Varnek A. A., Wipff G. Modeling of Ion Complexation and Extraction Using Substructural Molecular Fragments.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2000. - V.40, No. 3. -P.847-858.

47. Varnek A. A., Wipff G., Solov'ev V. P. Towards an Information System on Solvent Extraction.// J. Solvent Extr. Ion. Exch. - 2001. - V.19, No. 5. - P.791-837.

48. Varnek A. A., Wipff G., Solov'ev V. P., Solotnov A. F. Assessment of the Macrocyclic Effect for the Complexation of Crown-Ethers with Alkali Cations Using the Substructural Molecular Fragments Method.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2002. - V.42, No. 4. - P.812-829.

49. Solov'ev V. P., Varnek A. Anti-HIV Activity of HEPT, TIBO, and Cyclic Urea Derivatives: Structure-Property Studies, Focused Combinatorial Library Generation, and Hits

Selection Using Substructural Molecular Fragments Method.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2003. - V.43, N5. - P. 1703-1719.

50. Соловьев В. П., Стуклова М. С., Колтунова Е. В., Кочанова Н. Н. О координационных числах комплексообразователей в комплексных соединениях.// Координац. химия. - 2003. - Т.29, № 9. - С.711-720.

51. Katritzky A. R., Fara D. С., Yang Н., Karelson М., Suzuki Т., Solov'ev V. P., Varnek A. Quantitative Structure-Property Relationship Modeling of /?-Cyclodextrin Complexation Free Energies.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2004. - V.44, N 2. - P. 529-541.

52. Varnek A., Fourches D., Solov'ev V. P., Baulin V. E., Turanov A. N., Karandashev V. K., Fara D., Katritzky A. R. "In Silico" Design of New Uranyl Extractants Based on Phosphoryl-Containing Podands: QSPR Studies, Generation and Screening of Virtual Combinatorial Library and Experimental Tests.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2004. - V.44, N 4. - P. 1365-1382.

53. Соловьев В. П., Варнек А. А. Использование молекулярных фрагментов для моделирования зависимости между структурой молекул и их комплексообразующими свойствами по отношению к катионам металлов.// Изв. Акад. наук. Сер. хим. - 2004, N 7. -Р. 1380-1391.

54. Varnek A., Solov'ev V. P. "In Silico" Design of Potential Anti-HIV Actives Using Fragment Descriptors.// Combinatorial Chem. High Throughput Screening - 2005. - V.8, N 5. - P. 403-416.

55. Varnek A., Fourches D., Hoonakker F., Solov'ev V. P. Substructural Fragments: an Universal Language to Encode Reactions, Molecular and Supramolecular Structures.// J. Computer-Aided Mol. Design - 2005. - V.19, P. 693-703.

56. Katritzky A. R., Kuanar M., Fara D. C., Karelson M., Acree W. E. Jr., Solov'ev V. P., Varnek A. QSAR Modeling of Blood: Air and Tissue: Air Partition Coefficients Using Theoretical Descriptors.// Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V.13, P. 6450-6463.

57. Tetko I. V., Solov'ev V. P., Antonov A. V., Yao X., Doucet J. P., Fan В., Hoonakker F., Fourches D., Jost P., Lachiche N., Varnek A. Benchmarking of Linear and Nonlinear Approaches for Quantitative Structure-Property Relationship Studies of Metal Complexation with Ionophores.// J. Chem. Inf. Model. - 2006. - V.46, N 2. - P. 808-819.

58. Katritzky A. R., Dobchev D. A., Fara D. C., Hur E., Tamm K., Kurunczi L., Karelson M., Varnek A., Solov'ev V. P. Skin Permeation Rate as a Function of Chemical Structure.// J. Med. Chem. - 2006. - V.49, N 11. - P. 3305-3314.

59. Katritzky A. R., Kuanar M., Slavov S., Dobchev D. A., Fara D. C., Karelson M., Acree W. E. Jr., Solov'ev V. P., Varnek A. Correlation of Blood - Brain Penetration Using Structural Descriptors.// Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V.14, N 14. - P. 4888-4917.

60. Соловьев В. П., Киреева Н. В., Цивадзе А. 10., Варнек А. А. Моделирование «структура - свойство» комплексообразования стронция с органическими лигандами в воде.// Ж. структур, химии - 2006. - Т. 47, N 2. - С. 303-317.

61. Varnek A., Fourches D., Sieffert N., Solov'ev V. P., Hill C., Lecomte M. QSPR Modeling of the Am111 / Eu111 Separation Factor: How Far Can We Predict? // Solvent Extr. Ion. Exch. - 2007. - V.25, No. 1.-P. 1-26.

62. Varnek A.; Kireeva N.; Tetko I. V.; Baskin I. I.; Solov'ev V. P., Exhaustive QSPR Studies of a Large Diverse Set of Ionic Liquids: How Accurately Can We Predict Melting Points? J. Chem. Inf. Model. - 2007. - V.47, No. 3. - P. 1111-1122.

63. Horvath D., Bonachera F., Solov'ev V., Gaudin C., Varnek A. Stochastic versus Stepwise Strategies for Quantitative Structure-Activity Relationship Generations. - How Much Effort May the Mining for Successful QSAR Models Take? J. Chem. Inf. Model. 2007. - V.47, No. 3. - P. 927-939.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучены закономерности в термодинамической устойчивости (logAT, AG) и энтальпия образования (АН) супрамолекулярных комплексов краун-эфиров, криптандов, аза-краун-эфиров, оксо-аза-краун-эфиров, фосфорилсодержащих макроциклов и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в воде и органических средах в зависимости от четырех взаимодействующих химических форм: лиганда, катиона, противоиона и растворителя. Выполнено как измерение величин logAT, AG, АН и AS комплексообразования, главным образом методом калориметрии, так и предпринято их прогнозирование в зависимости от строения лиганда, типа среды и катиона методами математического моделирования и химической информатики.

Подготовлена информационная система по конструированию новых соединений, включающая базу данных, экспертную систему, комбинаторный модуль и химические редакторы. В основу экспертной системы для построения количественных моделей структура - свойство положен метод субструктурных молекулярных фрагментов. Метод основан на представлении молекулярного графа суперпозицией фрагментов и на вычислении их вкладов в заданное свойство. Используются два класса фрагментов: "последовательности" и "атомы с окружением". Для каждого класса определены подклассы. Подход применен к моделированию комплексообразующих и экстракционных свойств.

Прогностические модели построены для расчета констант устойчивости комплексов краун-эфиров, ациклических полиэфиров и глимов с Na+, К+ и Cs+ в метаноле, комплексов Sr2+ с крауп-эфирами, аза-краун-эфирами и другими органическими лигандами в воде, комплексов фосфорилсодержащих подандов с катионом калия в смешанном растворителе тетрагидрофуран - хлороформ, межфазного коэффициента распределения урана при равновесной экстракции нейтральными фосфорилсодержащими подандами из воды в 1,2-дихлорэтан. Для нескольких десятков краун-эфиров оценен макроциклический эффект при комплексообразовании с Na+, К+ и Cs+ в метаноле. При изучении комплексообразования Sr2"1" полученные модели были применены для компьютерного скрининга построенной комбинаторной библиотеки виртуальных лигандов, что позволило предложить новые эффективные соединения для связывания стронция Sr2+. При изучении экстракции 1Юг2+ построенные модели «структура - свойство» применены для генерации комбинаторной библиотеки виртуальных подандов и предсказания их экстракционных свойств, выполнен отбор соединений с требуемыми характеристиками и успешная экспериментальная их проверка. Резюмирован ряд других результатов по использованию информационной системы ISIDA и метода субструктурных молекулярных фрагментов для моделирования свойств веществ и для конструирования новых соединений.

Систематическое изучение влияния индивидуальных растворителей на устойчивость и энтальпию образования комплексов крауп-эфиров и криптанда 222 с металлическими и аммонийными катионами и сопоставление термодинамических величин комплексообразования с большим набором доступных свойств растворителей позволило найти факторы среды, связанные с константами устойчивости и энтальпиями образования комплексов простыми зависимостями. Работа в этой области (Solvent effects on crown ether complexaions.// J. Org. Chem. - 1996. - V.61, No. 16. - P.5221-5226) является часто цитируемой. Обнаружена корреляция свободной энергии комплексообразования или логарифма константы устойчивости со свободной энергией переноса катиона из воды в данный растворитель. Влияние растворителя также может быть описано свойствами, характеризующими электронодонорпую способность молекул среды. Энтальпия коррелирует с индексом полярности растворителя 71*.

Продемонстрировано, что влияние катиона па устойчивость супрамолекулярных комплексов может быть учтено и спрогнозировано на основе корреляционных связей между константами устойчивости различных катионов для соответствующих лигандов.

Показано существенное влияние противоиона (аниона соли) на термодинамические величины комплексообразования, указаны причины этого влияния, и приведен подход, принимающий во внимание ассоциацию солей в процессе комплексообразования. Это продемонстрировано на примере взаимодействия фосфорилсодержащих макроциклических полиэфиров с Са2+ в ацетонитриле.

Показано, что устойчивостью и энтальпией образования комплексов аза-краун-эфиров с металлическими и аммонийными катионами можно управлять в широких пределах заменой заместителей при азотных атомах макроцикла. Так, замена атомов водорода NH-групп метальными или метиленовыми группами приводит к резкому возрастанию комплексообразующей способности (ди)аза-краун-эфиров. Это обнаружено при изучении термодинамики комплексообразования катионов К+ и Na+ с набором краун-эфиров, содержащих различное число атомов азота в макроцикле, их местоположение и заместители. Сюда вошли и аза-краун-эфиры, содержащие амидные фрагменты в макроцикле и обладающие очень низкой комплексообразующей способность. Эти явления объяснены с позиции ориентации свободных электронных пар при атомах азота и стерических факторов.

Результаты изучения ациклических аналогов краун-эфиров и криптандов - новых фосфорилсодержащих подандов показали, что подаиды могут конкурировать с краун-эфирами и криптандами по селективности комплексообразования вследствие образования полиядерных комплексов с катионом Li+.

Развивая подход, используемый в литературе для описания степени распознавании при образовании субстрат - рецепторных комплексов, предложено общее соотношение для расчета селективности комплексообразования в случаях, когда в растворе образуются комплексы различных лигандов и разнообразной стехиометрии.

На основе программы ChemEqui по расчету термодинамических величин из экспериментальных данных, базы данных TIIECOMAC, экспертной системы TRAIL для поиска взаимосвязи между структурой соединений и их свойствами, комбинаторного модуля CombiLib по генерации виртуальных химических структур и химических редакторов EdChemS и EdiSDF создана информационная система по конструированию новых соединений с требуемыми комплексообразующими и/или экстракционными свойствами. Компоненты системы вошли в информационную систему ISIDA (http://infochim.u-strasbg.fr/recherche/isida/index.php) по конструированию новых веществ.

Впервые исследованы и проанализированы сотни величин констант устойчивости, энтальпий и энтропий комплексообразования нескольких десятков известных и вновь синтезированных краун-эфиров, их оксо-, аза-производпых, фосфорилсодержащих макроциклов и подандов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов и аммония в воде и органических растворителях, которые частично представлены в книге (Соловьев В. П., Внук Е. А., Страхова Н. Н., Раевский О. А. Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами./ Итоги пауки и техники. Серия химическая термодинамика и равновесия. 1.1.II М.: ВИНИТИ. -1991.-374 С.), в базе данных ТНЕСОМАС, в популярном обзоре Izatt R. М. et al. (Izatt R. M., Pawlak К., Bradshaw J. S., Bruening R. L. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Cations and Anions.// Chem. Rev. - 1991. - V.91, N 8. - P. 1721-2085) и в базе данных IUPAC Stability Constants Database.

Под современные операционные системы Windows разработаны компьютерные средства и программы: ChemEqui (13000 строк исходного кода) по моделированию равновесий в растворах и оценке констант устойчивости и сопутствующих величин из экспериментальных данных методов калориметрии, потенциометрии, копдуктометрии, ИК, УФ и ЯМР спектроскопии; база данных ТНЕСОМАС по термодинамике комплексообразования краун-эфиров с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в растворах (на основе информационного содержания этой базы в "Итогах науки и техники" издана книга-справочник "Термодинамика комплексообразования солей щелочных и щелочноземельных металлов с циклическими полиэфирами", 374 стр.); экспертная система TRAIL (30300 строк исходного кода) по QSPR моделированию физических и химических свойств органических молекул с использованием субструктурных молекулярных фрагментов; редактор структурных формул EdChemS (10600 строк исходного кода) и редактор файлов структура - данные (SDF) EdiSDF с модулем подструктурного поиска (16000 строк исходного кода).

Разработанные программы и база данных внедрены в нескольких научных центрах. Они вошли в информационную систему ISIDA (http://infochim.u-strasbg.fr/recherche/isida/index.php) по конструированию новых веществ. Химический редактор EdChemS с модулем подструктурного поиска является компонентом системы управления базой данных IUPAC Stability Constants Database по константам устойчивости комплексов металлов в растворах (http://www.acadsofl.co.uk/). База данных ТНЕСОМАС используется в научных институтах: на протяжении ряда лет в Лаборатории координационной химии щелочных и редких металлов ИОНХ РАН, в Ташкентском государственном университете, в Институте фотохимии РАН. Система управления базой данных ТНЕСОМАС положена в основу базы данных "Макроциклические соединения и

ЧЛ1 их комплексы" ("Российский крауи"), пополняемой в ВИНИТИ РАН и на основе которой выпускался одноименный сборник. Информационное содержание БД "Российский краун" включено в состав БД "Макроциклические соединения и их комплексы" (Центр фотохимии РАН), обеспечивающей удаленный доступ к структурным химическим данных по сети Интернет. Комплекс программ ChemEqui для расчета констант равновесий и сопутствующих величин по экспериментальным данным физико-химических методов используется в Институте физической химии и электрохимии РАН и в лаборатории Нобелевского лауреата проф. J.-M. Lehn (Laboratoire de Chimie Supramoleculaire, Louis Pasteur Universite, Strasbourg, FRANCE). Метод субструктурных молекулярных фрагментов, реализованный в программе TRAIL, используется в лаборатории проф. А. А. Варнека (Laboratoire d'Infochimie, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE) и в Университете Луиса Пастера на Факультете химии в курсе преподавания "Применение информатики в химии" (D.E.S.S. InfoChimie, Strasbourg, FRANCE).

1. Pedersen С. J. Cyclic Polyethers and Their Complexes with Metal Salts.// J. Am. Chem. Soc. - 1967. - V. 89, N 26. - P. 7017-7036.

2. Pedersen C. J. Crystalline Salt Complexes of Macrocyclic Polyethers.// J. Am. Chem. Soc. 1970. - V. 92, N 2. - P. 386-391.

3. Pedersen C. J. New Macrocyclic Polyethers.// J. Am. Chem. Soc. 1970. - V. 92, N 2. - P. 391-394.

4. Лен Ж.-М. Супрамолекуляриая химия. Концепции и перспективы.// Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН. 1998. - 334 с.

5. Ward М. D. Supramolecular Coordination Chemistry.// Annu. Repts Progr. Chem. A. -2001.-V. 97. P. 293-329.

6. Weber E., Vogtle F. Molekulare Hohlenforschung.// Nachr. Chem., Techn. und Lab. -1987.-V. 35,N11.-P. 1149-1150.

7. Lekschas J., Cech D. Nobelpreis fur Chemie 1987: Schritte zur supramolekularen Chemie.// Wiss. und Fortschr. 1988. - V. 38, N 4. - P. 95-97.

8. Harada А. Супрамолекулярные полимеры. Новая нанотехнология.// Sci. and Ind. (Osaka). 2000. - V. 74, N 10. - P. 470-476.

9. Izatt R. M., Pawlak K., Bradshaw J. S., Bruening R. L. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Cations and Anions.// Chem. Rev. 1991. - V. 91, N 8. - P. 1721-2085.

10. The IUPAC Stability Constants Database, SC-Database., http://www.acadsoft.co.uk/: 2006.

11. The NIST Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes Database. Version 8.0, http://www.nist.gov/srd/nist46.htm: 2006.

12. Izatt R. M., Bradshaw J. S., Nielsen S. A., Lamb J. D., Christensen J. J., Sen D. Thermodynamic and Kinetic Data for Cation-Macrocycle Interaction.// Chem. Rev. 1985. - V. 85,N4.-P. 271-339.

13. Izatt R. M., Bradshaw J. S., Pawlak K., Bruening R. L., Tarbet B. J. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Neutral Molecules.// Chem. Rev. 1992. - V. 92, N 6.-P. 1261-1354.

14. Izatt R. M., Pawlak K., Bradshaw J. S., Bruening R. L. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Cations, Anions, and Neutral Molecules.// Chem. Rev. 1995. -V. 95, N 7. - P. 2529-2586.

15. Zhang X. X., Bradshaw J. S., Izatt R. M. Enantiomeric Recognition of Amine Compounds by Chiral Macrocyclic Receptors.// Chem. Rev. 1997. - V. 97, N 8. - P. 3313-3361.

16. Bianchi A., Micheloni M., Paoletti P. Thermodynamic Aspects of the Polyazacycloalkane Complexes with Cations and Anions.// Coord. Chem. Rev. -1991. V. 110, N 1. - P. 17-113.

17. Bencini A., Bianchi A., Paoletti P., Paoli P. Thermodynamic and Structural Aspects of Transition Metal Compounds. Polynuclear Complexes of Azamacrocycles.// Coord. Chem. Rev. -1992. V. 120, N November. - P. 51-85.

18. Crown Compounds. Toward Future Applications./ Ed. Cooper S. R.// New York: VCH Publishers. 1992.-325 p.

19. Diederich F. Cyclophanes./ In: Monographs in Supramolecular Chemistry./ Stoddart J.F. Ed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. -1991. - V. 3. - P. 313.

20. Detellier C., Graves H., Briere К. M. Isotopes in the Physical and Biomedical Science./ Buncel E., Jones J. R. Eds.// Vol. 2. Amsterdam: Elsevier Sci. Publishers. - 1991. - 159-211 p.

21. Gokel G. W. Crown Ethers and Cryptands./ In: Monographs in Supramolecular Chemistry./ Stoddard J. F. Ed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. -1991. - V. 3. - P. 190.

22. Tanase I., Josceanu A. M., Luca C. Complexes with Macrocyclic Ligands. Stability Constants and Thermodynamic Data.// Bucharest: Editura Academiei Romane. 1991. - 176 p.

23. Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Compounds./ Vicens J., Bohmer V. Eds.// Boston: Kluwer Academic Publishers. 1991. - 264 p.

24. Яцимирский К. Б., Лампека Я. Д. Физикохимия комплексов металлов с макроциклическими лигандами.// Киев: Наук, думка. 1985. - 256 с.

25. Bunzli J.-C. G. Complexes with Synthetic Ionophores./ In: Handbook on the Physics and Chemistry of Rare Earths./ Gschneidner K. A. Jr., Eyring L. Eds. New York: Elsevier. - 1987. -P. 321-393.

26. Крои Т. E., Цветков Е. Н. Нейтральные ациклические аналоги краун-эфиров, криптандов и их комплексообразующие свойства.// Успехи химии 1990. - Т. 59, № 3. - С. 483-508.

27. Синявская Э. И. Комплексные соединения щелочных и щелочноземельных металлов с фосфорсодержащими лигандами циклической и псевдоциклической структуры.// Коорд. химия. 1986. - Т. 12, № 9. - С. 1155-1177.

28. Цветков Е. Н., Бовин А. Н., Сюндюкова В. X. Синтез и комплексообразующая способность фосфорсодержащих макроциклов.// Успехи химии. 1988. - Т. 57, № 8. - С. 1353-1402.

29. Солотнов А. Ф. Колебательные спектры и комплексообразование фосфорилсодержащих бензо-краун-эфиров с солями кальция./ Дисс. канд. хим. наук по спец. 02.00.04.// Москва: ИОНХ РАН. 1990. - 150 с.

30. Bajaj A. V., Poonia N. S. Comprehensive Coordination Chemistry of Alkali and Alkaline Earth Cations with Macrocyclic Multidentates: Latest Position.// Coord. Chem. Rev. 1988. - V. 87, N July.-P. 55-213.

31. Dietrich В. Cryptate Complexes./ In: Inclusion Compounds./ Atwood J. L., Davies J. E. D., MacNicol D. D. Eds. London: Academic Press. - 1984. - V. 2. - P. 337-405.

32. Вельский Ф. И., Поликарпов 10. M., Кабачник М. И. Циклопендантные лиганды.// Успехи химии. 1992. - Т. 61, № 2. - С. 415-455.

33. Цивадзе А. 10., Варнек А. А., Хуторский В. Е. Координационные соединения металлов с краун-лигандами.// М.: Наука. 1991. - 397 с.

34. Liu Yu, Han В.-Н., Chen Y.-T. The Complexation Thermodynamics of Light Lanthanides by Crown Ethers.// Coord. Chem. Rev. 2000. - V. 200-202, N May. - P. 53-73.

35. Chang C. A. Macrocyclic Lanthanide Coordination Chemistry.// Proc. Nat. Sci. Counc., Rep. China. A. 1997. - V. 21, N 1. - P. 1-13.

36. Armentrout P. B. Cation-Ether Complexes in the Gas Phase: Thermodynamic Insight into Molecular Recognition.// Int. J. Mass Spectrom. 1999. - V. 193, N 2-3. - P. 227-240.

37. Ломова Т. H., Березин Д. Б. Макроциклический эффект и биологическая активность металлопорфиринов./ В книге: Биологически активные вещества в растворах: структура, термодинамика, реакционная способность./ М.: Наука. - 2001. - С. 326-362.

38. Березин Б. Д., Березин М. Б., Березин Д. Б. Макроциклический эффект и специфика комплексообразования с жесткими макроциклическими лигандами.// Рос. хим. ж. 1997. -Т. 41, № 3. - С. 105-123.

39. Diederich F. Molecular Recognition Studies with Cyclophanes: Supramolecular Complexation and Catalysis in Aqueous Solutions.// Nav. Res. Rev. 1990. - V. 42, N 2. - P. 215.

40. Ward M. D. The Coordination Chemistry of Macrocyclic Ligands.// Annu. Repts Progr. Chem. A. 1990. - V. 87. - P. 303-339.

41. Gaur U., Lau S., Wunderlich В. В., Wunderlich B. Heat Capacity and other Thermodynamic Properties of Linear Macromolecules. VIII. Polyesters and Polyamides.// J. Phys. and Chem. Ref. Data. 1983. - V. 12, N 1. - P. 65-89.

42. Норов Ш. К. Комплексообразующие и мембраноактивные свойства краун-эфиров.// Ташкент: Фан. 1991. - 104 с.

43. Bond А. Н., Dietz М. L., Chiarizia R. Incorporating Size Selectivity into Synergistic Solvent Extraction: a Review of Crown Ether-Containing Systems.// Ind. and Eng. Chem. Res. -2000. V. 39, N 10. - P. 3442-3464.

44. Ludwig R. Review on Calixarene-Type Macrocycles and Metal Extraction Data.// JAERI-Rev. 1995. - N 95-022. - P. I-III, 1-55.

45. Reddy M. L. P., Francis T. Recent Advances in the Solvent Extraction of Mercury(II) with Calixarenes and Crown Ethers.// Solv. Extr. and Ion Exch. 2001. - V. 19, N 5. - P. 839863.

46. Comprehensive Coordination Chemistry II: From Biology to Nanotechnology. Volumes 1-10/ McCleverty J. A., Meyer T. J.// Amsterdam: Elsevier. 2003.

47. Leach A. R. Molecular Modelling. Principles and Applications.// Singapore: Longman. -1996. 595 p.

48. Dimmock P. W., Warwick P., Robbins R. A. Approaches to predicting stability constants// Analyst (Cambridge, United Kingdom) 1995. - V. 120, N 8. - P. 2159-70.

49. Hancock R. D., Martell A. E. Ligand Design for Selective Complexation of Metal Ions in Aqueous Solution.// Chem. Rev. 1989. - V. 89, N 8. - P. 1875-1914.

50. Hancock R. D. Approaches to Predicting Stability Constants. A Critical Review// Analyst- 1997. V. 122. - P. 51R-58R.

51. Varnek A. A., Glebov A. S., Kuznetsov A. N. Charge Density Distribution, Electrostatic Potential and Complex Formation Ability of Some Neutral Agents.// Portugal Phys. 1988. - N l.-P. 59-61.

52. Варнек А. А., Кузнецов A. H., Петрухин О. M. Распределение электростатического потенциала и экстракционная способность некоторых фосфорорганических соединений.// Ж. структ. химии. 1989. - Т. 30, № 3. - С. 44-48.

53. Варнек А. А., Кузнецов А. Н., Петрухин О. М. Расчет индексов экстракционной способности некоторых нейтральных фосфорорганических соединений в рамках функционального метода электронной плотности.// Коорд. химия. 1991. - Т. 17, № 8. - С. 1038-1041.

54. Hay В. P., Firman Т. К. HostDesigner: A Program for the de Novo Structure-Based Design of Molecular Receptors with Binding Sites that Complement Metal Ion Guests// Inorganic Chemistry 2002. - V. 41, N21. - P. 5502-5512.

55. Hay B. P., Hancock R. D. The role of donor group orientation as a factor in metal ion recognition by ligands//Coordination Chemistry Reviews 2001. -V. 212. - P. 61-78.

56. Wagman D. D. Data Bases: Past, Present and Future.// Pure Appl. Chem. 1992. - V. 64, N l.-P. 37-48.

57. Crown Compounds: Towards Future Applications./ Ed. Cooper S. R.// New York, Weinheim, Cambridge: VCH Publishers. 1992. - 325 p.

58. Christensen J. J., Eatough D. J., Izatt R. M. Synthesis and Ion Binding of Synthetic Multidentate Macrocyclic Compounds.// Chem. Rev. 1974. - V. 74, N 3. - P. 351-384.

59. Gokel G. W. Crown Ethers and Cryptands.// Vol. 3. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. - 1991.- 190 p.

60. Cation Binding by Macrocycles/ Inoue Y., Gokel G. W. Eds.// New York: Marcel Dekker.- 1990.- 761 p.

61. Lindoy L. F. The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes.// New York: Cambridge University. 1989.-288 p.

62. Arnaud-Neu F., Delgado R., Chaves S. Critical Evaluation of Stability Constants and Thermodynamic Functions of Metal Complexes of Crown Ethers.// Pure Appl. Chem. 2003. -V. 75, N l.-P. 71-102.

63. Мартынов Б. В. Экстракция органическими кислотами и их солями. Справочник.// М.: Энергоатомиздат. 1989. - 272 с.

64. Межов Э. А. Экстракция аминами и четвертичными аммониевыми основаниями. Актиноиды. Справочник.// М.: Энергоатомиздат. 1987. - 200 с.

65. Николотова 3. И., Карташова Н. А. Экстракция нейтральными органическими соединениями.// М.: Атомиздат. 1976. - 600 с.

66. Kubinyi Н. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches// Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo: VCH. 1993. - 240 p.

67. Garg R., Gupta S. P., Gao H., Babu M. S., Debnath A. K., Hansch C. Comparative Quantitative Structure-Activity Relationship Studies on Anti-HIV Drugs.// Chem. Rev. 1999. -V. 99,N12.-P. 3525-3601.

68. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: Prediction of Activity Spectra for Biologically Active Substances.// Bioinformatics 2000. - V. 16, N 8. - P. 747-748.

69. Раевский О. А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ.// Успехи химии. 1999. - Т. 68, № 6. - С. 555-576.

70. Tuppurainen К. Frontier Orbital Energies, Hydrophobicity and Steric Factors as Physical QSAR Descriptors of Molecular Mutagenicity A Review with a Case-Study - MX Compounds.// Chemosphere - 1999. - V. 38, N 13. - P. 3015-3030.

71. Manallack D. Т., Livingstone D. J. Neural Networks in Drug Discovery Have They Lived Up to Their Promise.// Europ. J. Med. Chem. - 1999. - V. 34, N 3. - P. 195-208.

72. Gao H., Katzenellenbogen J. A., Garg R., Hansch C. Comparative QSAR Analysis of Estrogen-Receptor Ligands.// Chem. Rev. 1999. - V. 99, N 3. - P. 723-744.

73. Lewis D. F. V. Frontier Orbitals in Chemical and Biological-Activity Quantitative Relationships and Mechanistic Implications.// Drug Metabolism Rev. - 1999. - V. 31, N 3. - P. 755-816.

74. Hansch C., Hoekman D., Leo A., Weininger D., Selassie C. D. Chem-Bioinformatics: Comparative QSAR at the Interface between Chemistry and Biology.// Chem. Rev. 2002. - V. 102, N3,-P. 783-812.

75. Handbook of Chemoinformatics. From Data to Knowledge in 4 Volumes./ Ed. J. Gasteiger// Vol. 1-4. Weinheim: Wiley-VCH. - 2003. - 1870 p.

76. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors// Weinheim, New York, Chichester, Brisbane, Singapore, Toronto: Wiley-VCH. 2000. - 667 p.

77. Leach A. R., Gillet V. J. An Introduction to Chemoinformatics// Dordrecht, Boston, London: Kluwer Academic Publishers. 2003. - 259 p.

78. Chemoinformatics: A Textbook./ Gasteiger J., Engel T. Eds.// Weinheim: Wiley-VCH GmbH & Co. KGaA. 2003. - 649 p.

79. Kovesdi I., Dominguezrodriguez M. F., Orfi L., Narayszabo G., Varro A., Papp J. G., Matyus P. Application of Neural Networks in Structure-Activity-Relationships.// Med. Res. Rev. 1999.-V. 19, N3.-P. 249-269.

80. Hansch С., Gao H. Comparative QSAR Radical Reactions of Benzene-Derivatives in Chemistry and Biology.// Chem. Rev. - 1997. - V. 97, N 8. - P. 2995-3059.

81. Бек M., Надьпал И. Исследование комплексообразования новейшими методами.// М.: Мир.- 1989.-413 с.

82. Christensen J. J., Izatt R. M. Handbook of Metal Ligand Heats.// New York: M. Dekker. -1983.-783 p.

83. Розен A. M., Крупное Б.В. Зависимость экстракционной способности органических соединений от их строения.// Успехи химии. 1996. - Т. 65, № 11. - С. 1052-1079.

84. Shi Z. G., McCullough Е. A. A Computer-Simulation Statistical Procedure for Predicting Complexation Equilibrium-Constants.// J. Inclusion Phenom. Mol. Recogn. - 1994. -V. 18, N1.-P. 9-26.

85. Schneider H. J., Rudiger V., Raevsky 0. A. The Incremental Description of Host-Guest Complexes: Free Energy Increments Derived from Hydrogen Bonds Applied to Crown Ethers and Cryptands.// Org. Chem. 1993. - V. 58, N 14. - P. 3648-3653.

86. Раевский О. А., Шнайдер Г. И. Количественное описание межмолекулярных взаимодействий в супрамолекулярной химии па основе эмпирических подходов.// Ж. орган, химии. 1995. - Т. 31, № 12. - С. 1793-1801.

87. Раевский О. А., Новиков В. П. Унификация характеристик донорно-акцепторного взаимодействия в обнаружении зависимостей структура свойство.// Хим. - фарм. журнал.- 1982.-Т. 16, №5. -С. 583-586.

88. Raevsky О. A., Grigor'ev V. Yu., Kireev D. В., Zefirov N. S. Complete Thermodynamic Description of H-Bonding in the Framework of Multiplicative Approach.// Quant. Str. Act. Relat.- 1992.-V. 11, N 1. P. 49-63.

89. Raevsky O. A., Grigor'ev V. Yu., Kireev D. В., Zefirov N. S. Correlation-Analysis and H-Bond Ability in Framework of QSAR.// J. Chem. Phys. Chem. Biol. 1992. - V. 89, N 7-8. - P. 1747-1753.

90. Comba P. Metal-Ion Selectivity and Molecular Modeling.// Coord. Chem. Rev. 1999. -V. 186, N MAY.-P. 81-98.

91. Gakh A. A., Sumpter B. G., Noid D. W., Sachleben R. A., Moyer B. A. Prediction of Complexation Properties of Crown Ethers Using Computational Neural Networks.// J. Incl. Phenom. and Molec. Recog. in Chem. 1997. - V. 27, N 3. - P. 201-213.

92. Mavrovouniotis M. L. Group Contributions for Estimating Standard Gibbs Energies of Formation of Biochemical Compounds in Aqueous Solution.// Biotech. Bioeng. 1990. - V. 36, N 10. - P. 1070-1082.

93. Mavrovouniotis M. L. Estimation of Standard Gibbs Energy Changes of Biotransformations.// J. Biol. Chem. -1991. V. 266, N 22. - P. 14440-14445.

94. Cabbines D. K., Margerum D. W. Macrocyclic Effect on Stability of Copper(II) Tetramine Complexes.// J. Am. Chem. Soc. -1969. V. 91, N 23. - P. 6540-6541.

95. Frensdorff H. K. Stability Constants of Cyclic Polyether Complexes with Univalent Cations.// J. Am. Chem. Soc. -1971. V. 93, N 13. - P. 600-606.

96. Lehn J. M., Sauvage J. P. 2.-Cryptates: Stability and Selectivity of Alkali and Alkaline-Earth Macrobicyclic Complexes.// J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97, N 23. - P. 6700-6707.

97. Ercolani G., Mandolini L., Masci B. Association of Alkali and Alkaline Earth Cations with Benzo-18-Crown-6 and Its Neutral and Negatively Charged Acyclic Analogs in Methanol Solution.//J. Am. Chem. Soc. -1981. V. 103, N 25. - P. 7484-7489.

98. Haymore B. L., Lamb J. D., Izatt R. M., Christensen J. J. Thermodynamic Origin of the Macrocyclic Effect in Crown Ether Complexes of Sodium(l+), Potassium(l+), and Barium(2+).// Inorg. Chem. 1982.-V. 21,N4.-P. 1598-1602.

99. Bunzli J.-C. G., Pilloud F. Macrocyclic Effect in Lanthanoid Complexes with 12-,15-,18-, and 21-Membered Crown Ethers.// Inorg. chem. 1989. - V. 28, N 13. - P. 2638-2642.

100. Buschmann H. J., Schollmeyer E. The Complex-Formation of Noncyclic Polyethers and Crown-Ethers with Ag+ in Acetone and Propylene Carbonate Studied by Potentiometric and Calorimetric Methods.// J. Electroanal. Chem. 1999. - V. 474, N 2. - P. 188-191.

101. Martell A. E., Hancock R. D., Motekaitis R. J. Factors Affecting Stabilities of Chelate, Macrocyclic and Macrobicyclic Complexes in Solution.// Coord. Chem. Rev. 1994. - V. 133, N JUL. - P. 39-65.

102. Hannongbua S. Macrocyclic Effect and Conformational-Analysis of the Mixed-Donor Macrocycle 12-Ane N203 by Means of Quantum Chemical Methods.// Inorg. Chim. Acta 1992. -V.202,N l.-P. 85-88.

103. Wipff G., Weiner P., Kollman P. A. A Molecular Mechanics Study of 18-Crown-6 and Its Alkali Complexes: An Analysis of Structural Flexibility, Ligand Specificity, and the Macrocyclic Effect.// J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104, N 12. - P. 3249-3258.

104. Sun Y. X., Kollman P. A. Quantitation and Nature of the Macrocyclic Effect K+ Complexation with 18-Crown-6 and Pentaglyme.// J. Am. Chem. Soc. - 1995. - V. 117, N 12. - P. 3599-3604.

105. Cram D. J. Preorganization From Solvents to Spherands.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1986.-V. 25,N 12.-P. 1039-1057.

106. Beresford G. D., Stoddart J. F. The Synthesis and Complexing Properties of Oxo-12-crown-3 and Oxo-18-crown-5.// Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21, N 9. - P. 867-870.

107. Vogtle F. Supramolecular Chemistry.// New York: J. Wiley and Sons. 1991. - 337 p.

108. Computational Approaches in Supramolecular Chemistry./ Wipff G. Ed.// Dordrecht: Kluwer Academic Publishers. 1994. - 548 p.

109. Rouhollahi A., Shamsipur M., Amini M. K. Differential-Pulse Polarographic Studies of Mercury Complexes with Some Crown-Ethers in Nonaqueous Solvents.// Talanta. 1994. - V. 41, N9.-P. 1465-1469.

110. Hasani M., Shamsipur M. Conductance Study of Ammonium Complexes with Several Crown-Ethers and Cryptands in Nitrobenzene, Acetonitrile and Dimethylformamide Solutions.// J. Incl. Phenom. Mol. Recogn. Chem. 1993. - V. 16, N 2. - P. 123-137.

111. Filipek S., Rzeszotarska J., Kalinowski M.K. Polarographic study of T1+, Li+, Na+, K+, and Cs+ complexes with monensin anion in dipolar aprotic-solvents.// Monatshefte fur Chemie. -1994. V. 125, N 8-9. - P. 801-809.

112. Smetana A. J., Popov A. I. Lithium-7 Nuclear Magnetic Resonance and Calorimetric Study of Lithium Crown Complexes in Various Solvents.// J. Solution Chem. 1980. - V. 9, N 3. -P. 183-196.

113. Progress in Macrocyclic Chemistry./ Izatt R. M., Christensen J. J. Eds.// Vol. 2. New York: J. Wiley and Sons. - 1981. - 356 p.

114. Izatt R. M., Eatough D. J., Christensen J. J. Thermodynamics of Cation-Macrocyclic Compound Interaction.// Structure and Bonding. 1973. - V. 16. - P. 161-189.

115. Бондарева H. В., Садименко Jl. П., Багдасаров К. Н. Полярографическое изучение комплексов 18-краун-6 с ионом аммония в различных растворителях.// Ж. неорган, химии.- 1994. Т. 39, № 1. - С. 127-129.

116. Piekarski Н., Biernat J. F., Taniewska-Osinska S. Calorimetric Research on the Electrolyte Crown Ether Methanol System at 298.15 K.// Inorganica Chim. Acta Bioinorganic Chem. - 1986. - V. 124, N 3. - P. 115-120.

117. Lada E., Koczorowska A., Lei X., Kalinowski M.K. Complexation of Thallium(I) Ions by 18-Crown-6 in Alcohol-Water Binary-Mixtures.// Polish J. Chem. 1993. - V. 67, N 2. - P. 211217.

118. Lada E., Lei X. В., Kalinowski M. K. Electrochemical Study of 18-Crown-6 T1+ Complexes in Binary Solvent Mixtures.// Monatshefte fur Chem. - 1992. - V. 123, N 5. - P. 425433.

119. Kuokkanen Т., Haataja A. Effect of solvent on the complexation and thermal stability of benzenediazonium tetrafluoroborate in the presence of crown-ethers.// Acta Chemica Scandinavica. 1993. - V. 47, N 9. - P. 872-876.

120. Takeda Y., Ohyagi Y., Akabori S. Behaviour of Benzo-18-crown-6 Complexes with Alkali Metal Ions in Various Nonaqueous Solvents.// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. - V. 57, N 12. -P. 3381-3385.

121. Abraham M. H., Danil de Namor A. F., Schulz R. A. Thermodynamic Studies of Cryptand 222 and Cryptates in Water and Methanol.// J. Chem. Soc. Faraday Trans. I. 1980. -V. 76,N4.-P. 869-884.

122. Abraham M. H., Ling H. C. Free-Energies and Entropies of Transfer from Water to Methanol of Cations Complexed by 18-Crown-6.// Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23, N 4. - P. 469-472.

123. Chen C. S., Tsai Z. Т., Wang S. J., Chung C. S. Thermodynamics of Complexation Reactions of Lithium Ion with Dibenzo-14-crown-4 and its Analogs in Nonaqueous Solvents.// J. Chin. Chem. Soc. 1993. - V. 40, N 3. - P. 255-261.

124. Takeda Y., Kumazawa T. Stabilities and Transfer Activity Coefficients of Benzo-15-crown-5 Alkali Metal Ion Complexes in Various Solvent.// Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1988. - V. 61, N3,-P. 655-658.

125. Сабиров P. 3., Левкович M. Г., Муфтахов А. Г. Изучение методом ЯМР состояния 2,3,11,12-дибензо-18-краун-6 и его комплексов с тиоцианатом калия в неводных средах.// Узб. хим. ж. 1982. - № 5. - С. 5-10.

126. Фиалков 10. Я., Крюков В. В., Тарасенко Ю. А., Чумак В. Л. Определение устойчивости комплексов иона калия с краун-эфирами в неводных растворителях из кондуктометрических данных.// Укр. хим. ж. 1988. - Т. 54, № 1. - С. 17-22.

127. Dishong D. М., Gokel G. W. Crown Cation Complex Effects. 16. Solvent Dependence of the 15-Crown-5 and 18-Crown-6 Equilibriums with Sodium Cation.// J. Org. Chem. 1982. - V. 47, N1.-P. 147-148.

128. Lincoln S. F., Stephens A. K. W. Complexation of Sodium(I) and Other Monovalent Ions by 4,7,13,16-Tetraoxa-l,10-diazabicyclo8.8.2. Eicosane in a Range of Solvents. A

129. Potentiometric Titration and 23Na Nuclear Magnetic Resonance Study.// Inorg. Chem. 1991.-V. 30,N18.-P. 3529-3534.

130. Lewandowski A., Dajksler I. Ionic Solvation. Part 8. Silver(I) Solvation and Stability of its Complex with Cryptand 222 in Aprotic Mixed Solvents.// Electrochim. Acta. 1992. - V. 37, N3.-P. 413-417.

131. Monographs in Supramolecular Chemistry./ Ed. Stoddart J. F.// Vol. 3. London: The Royal Society of Chemistry. - 1991. - 190 p.

132. Comprehensive Supramolecular Chemistry. Molecular Recognition: Receptors for Cationic Guests./ Gokel G. W. Ed.// Vol. 1. Oxford: Elsevier Science. - 1996. - 850 p.

133. Cram D. J., Cram J. M. Design of Complexes between Synthetic Hosts and Organic Guests.// Acc. Chem. Res. 1978. - V. 11, N 1. - P. 8-14.

134. Wang Т. M., Bradshaw J. S., Huszthy P., Izatt R. M. Various Aspects of Enantiomeric Recognition of (S,S)-Dimethylpyridino-18-Crown-6 by Several Organic Ammonium Salts.// Supramol. Chem. 1996. - V. 6, N 3-4. - P. 251-255.

135. Mutihac L., Mutihac R., Buschmann H. J. Liquid Membrane-Transport of Supramolecular Complexes of Some Amines and Amino-Acids with Macrocyclic Ligands.// J. Incl. Phen. Mol. Recogn. 1995. - V. 23, N 3. - P. 167-174.

136. Bradshaw J. S., Huszthy P., Mcdaniel C. W., Oue M., Zhu C. Y., Izatt R. M., Lifson S. Enantiomeric Recognition of Organic Ammonium-Salts by Chiral Pyridino-18-Crown-6 Ligands A Short Review.// J. Coord. Chem. - 1992. - V. 27, N 1-3. - P. 105-114.

137. Feng W. Y., Lifshitz C. Influence of Multiple Hydrogen Bonding on Reactivity: Ion/Molecule Reactions of Proton-Bound 12- Crown -4 Ether and Its Mixed Clusters with Ammonia and Methanol.// J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117, N 46. - P. 11548-11554.

138. Bradshaw J. S., Baxter S. L., Scott D. C., Lamb J. D„ Izatt R. M., Christensen J. J. Complexation Properties of Macrocyclic Polyether-Diester Compounds Containing Furan and Benzene Subcyclic Units.// Tetrahedron Lett. 1979. - N 36. - P. 3383-3386.

139. Chu I. H., Dearden D. V., Bradshaw J. S., Huszthy P., Izatt R. M. Chiral Host-Guest Recognition in an Ion-Molecule Reaction.// J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115, N 10. - P. 43184320.

140. Bradshaw J. S., Maas G. E., Lamb J. D., Izatt R. M., Christensen J. J. Cation Complexing Properties of Synthetic Macrocyclic Polyether-Diester Ligands Containing the Pyridine Subcyclic Unit.//J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102, N 2. - P. 467-474.

141. Buschmann H. J., Mutihac L. Interactions Between Protonated Amines and the Macrocyclic Ligand 18-Crown-6 in Methanol.// Revue Roum. Chim. 1994. - V. 39, N 5. - P. 563-566.

142. Hasani M., Shamsipur M. Conductance Study of the Thermodynamics of Ammonium Ion Complexes with Several Crown-Ethers in Acetonitrile Solution.// J. Solution Chem. 1994. - V. 23,N6.-P. 721-734.

143. Ozutsumi K., Ishiguro S. I. A Precise Calorimetric Study of 18-Crown-6 Complexes with Sodium, Potassium, Rubidium, Cesium, and Ammonium-Ions in Aqueous-Solution.// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992.-V. 65,N4.-P. 1173-1175.

144. Inclusion Compounds./ Atwood J. L., Davies J. E., MacNicol D. D. Eds.// Vol. 2. -London: Academic Press. 1984. - 261-336 p.

145. Crown Ethers and Analogs./ Patai S., Rappoport Z. Eds.// Chichester: J. Wiley and Sons. -1989.-399-476 p.

146. Goddard R., Niemeyer С. M., Reetz M. T. Structure of l,3-Xylyl-(18-Crown-5)-Ammonium Catecholborate (1/1).// Acta Crystallogr. C. 1993. - V. 49, N Feb. - P. 402-404.

147. Pears D. A., Stoddart J. F., Fakley M. E., Allwood B. L., Williams D. J. Ammonium chloride complexes with 18-crown-6.// Acta Crystallogr. C. 1988. - V. 44, N 8. - P. 1426-1430.

148. Nagano 0., Kobayashi A., Sasaki Y. The Crystal Structure of the Ammonium Bromide Complex of 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecane (18-Crown-6), C12H2406.NH4Br.2H20.// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. - V. 51, N 3. - P. 790-793.

149. Parham H., Zargar B. Square Wave Voltammetric-Thermodynamic Study of the Interaction between Heavy Metal Ions and Some Macrocyclic Ligands in Water.// Rus. J. Electrochem. 2002. - V. 38, N 5. - P. 484-487.

150. Buschmann H.-J., Schollmeyer E., Trultzsch R., Beger J. Complexation of Silver(I) with Different Substituted Diaza-18-Crown-6 Ethers in Methanol.// Transition Metal Chem. 2002. -V. 27, N3.-P. 295-298.

151. Vasil'ev V. P., Orlova T. D., Balashova Т. V. Thermodynamic Characteristics of Complexation of l,10-Diaza-18-Crown-6 with Ag+ Ions in Aqueous Solutions.// Zh. Fiz. Khimii -2000. V. 74,N8.-P. 1517-1519.

152. Maiji D., Taha Z. Conductance and Thermodynamic Study of the Interaction of Mixed Oxygen-N2-Donor Macrocycles with Ag(I), Ni(II) and Fe(III) in Acetonitrile Solutions.// J. Incl. Phen. Macrocycl. Chem. 2000. - V. 37, N 1-4. - P. 331-339.

153. Liu Y., Dong S.-P., Zheng H., Inoue Y., Ouchi M. Molecular Design of Crown Ethers. 171. Complexation Thermodynamics of Light Lanthanoid Nitrates with N-Benzylaza-21-Crown-7 in Acetonitrile.// Supramol. Chem. 2000. - V. 11, N 3. - P. 239-245.

154. Barannikov V. P., Guseinov S. S., Matveev A. V., Vyugin A. I. Complexation of silver(I) with conformationally mobile eighteen-membered crown ethers in acetonitrile.// Russ. J. Coord. Chem. (Transl. of Koord. Khim.) 1996. - V. 22, N 4. - P. 263-268.

155. Гусейнов С. С., Баранников В. П., Вьюгин А. И., Крестов Г. А. Комплексообразование ионов серебра с изомерами диаза-18-краун-6 в ацетонитриле.// Ж. хим. термодин. термохим. 1992. - Т. 1, № 1. - С. 122-124.

156. Васильев В. П., Орлова Т. Д., Гончарова Н. 10. Термодинамические характеристики протонирования краун эфира 1,7-диаза-18- краун-6.// Ж. физ. химии 1994. - Т. 68, № 1. -С. 12-14.

157. Luboch Е., Cygan A., Biernat J. F. Macrocyclic Polyfunctional Lewis Bases. VII. Size and Structure Controlled Stabilities of Polyaza-Crown Ether Complexes with Cobalt(2+)-Zinc(2+) Ions.// Inorg. Chim. Acta 1983. - V. 68. - P. 201-204.

158. Hodgkinson L. C., Johnson M. R., Leigh S. J., Spencer N., Sutherland I. O., Newton R. F. Formation of Complexes Between Aza Derivatives of Crown Ethers and Primary

159. Alkylammonium Salts. Part 4. Diaza-18-Crown Derivatives.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -1979,- N9.-P. 2193-2202.

160. Gramain P., Frere Y. Stability in Aqueous and Chloroform Solution of Metallic Complexes of N,N'-Methyl- and N,N'-Hydroxyethyldiazapolyoxamacrocyclic Ligands.//Nouv. J. Chim. 1979. - V. 3, N 1. - P. 53-58.

161. Arnaud F. Thermodynamics of Lanthanide Complexation by Macrocyclic Receptors.// Eur. J. Solid State Inorg. Chem. -1991. V. 28, N Suppl. - P. 229-235.

162. Buschmann H.-J., Schollmeyer E. The Complexation of Ba2+ by Noncyclic, Macrocyclic and Macrobicyclic Nitrogen-Containing Ligands in Propylene Carbonate.// J. Electroanalyt. Chem. 2000. - V. 484, N 1. - P. 83-87.

163. Olsher U., Izatt R. M„ Bradshow J. S., Dalley N. K. Coordination Chemistry of Lithium Ion: a Crystal and Molecular Structure Review.// Chem. Rev. -1991. V. 91, N 2. - P. 137-164.

164. Kobiro K., Tobe Y., Watanabe K., Yamada H., Suzuki K. Highly Selective Lithium Ion Electrode Based on Decalino-14- crown -АЛ Anal. Lett. 1993. - V. 26, N 1. - P. 49-54.

165. Kobiro K., Kaji M., Tsuzuki S., Tobe Y., Tuchiya Y., Naemura K., Suzuki K. Synthesis and Lithium Ion-selectivity of 2-Phenylcyclohexano- and 2,3-Diphenylcyclohexano-14-crown-4 Derivatives.// Chem. Lett. 1995. - N 9. - P. 831-832.

166. Kobiro K. New Class of Lithuim Ion-selective Crown-ethers with Bulky Decalin Subunits.// Coord. Chem. Rev. 1996. - V. 148, N FEB. - P. 135-149.

167. Kobiro K., Hiro Т., Matsuoka Т., Kakiuchi K., Tobe Y., Odaira Y. Decalino-14-crown-4. New Type of Lithium Ion Selective Ionophore.// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. - V. 61, N 11. - P. 4164-4166.

168. Inoue Y., Hakushi Т., Liu Y., Tong L.-H. Molecular Design of Crown Ethers. 12. Complexation Thermodynamics of 12- to 16-Crown-4: Thermodynamic Origin of High Lithium Selectivity of 14-Crown-4.// J. Org. Chem. 1993. - V. 58, N 20. - P. 5411-5413.

169. Buschmann H. J. The Macrocyclic and Cryptate Effects. 5. Complexation of Alkali Ions by Monocyclic and Bicyclic Ligands in Methanol.// Inorg. Chim. Acta 1986. - V. 125, N 1. - P. 31-35.

170. Chen Y., Yang F., Gong S. Molecular Design and Synthesis of a Calix6.crown-based Lithium-Selective Ionophore.// Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, N 24. - P. 4815-4818.

171. Faulkner S., Kataky R., Parker D., Teasdale A. Lithium Selective Ionophores Based on Pendant Arm Substituted Crown Ethers.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1995. - N 9. - P. 17611769.

172. Hirose Т., Kiratani K., Fujiwara K., Kasuga K. Lithium(+)- selective Transport by Acyclic Neutral Carriers Having Benzoquinolyl Units.// Chem. Lett. 1993. - N 2. - P. 369-370.

173. Евреинов В. И., Вострокнутова 3. Н., Баулин В. Е., Сафронова 3. В., Цветков Е. Н. Фосфорильный и макроциклический эффекты в комплексообразовании на примере катионов щелочных металлов.// Ж. неорган, химии 1993. - Т. 38, № 9. - С. 1519-1527.

174. Баулин В. Е., Сюндюкова В. X., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Кислотные моноподанды с фосфинилфенильными концевыми группами.// Ж. общ. химии -1989.-Т. 59,№ 1.-С. 62-67.

175. Бовин А. Н., Дегтярев А. Н., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Синтез дифосфоновых кислот фосфинилметилированием бисфенолов.// Ж. общ. химии 1987. - Т. 57, №7.-С. 1506-1513.

176. Бовин А. Н., Дегтярев А. Н., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Синтез нейтральных и кислотных моноподандов на основе 'альфа'-монофосфинилалкилированных пирокатехинов.// Ж. общ. химии 1987. - Т. 57, № I. - С. 82-88.

177. Евреинов В. И., Вострокнутова 3. Н., Бовин А. Н., Дегтярев А. Н., Цветков Е. Н. Фосфорсодержащие поданды. Строение концевых групп и комплексообразующая способность.// Ж. общ. химии 1990. - Т. 60, № 7. - С. 1506-1511.

178. Бовин А. Н., Евреинов В. И., Вострокнутова 3. Н., Цветков Е. Н. Влияние пирокатехинового фрагмента в полиэфирной цепи фосфонатных и хинолиновых моноподандов на их комплексообразующую способность.// Изв. АН Сер. хим. 1989. - № 11.-С. 2611-2615.

179. Дмитриенко С. Г., Плетнев И. В., Баулин В. Е., Цветков Е. Н. Применение комплексообразования "гость-хозяин" в аналитической химии. Фосфорсодержащие поданды как реагенты для определения аминов.// Ж. анал. химии 1994. - Т. 49, № 8. - С. 804-807.

180. Крон Т. Е., Синявская Э. И., Цветков Е. Н. Комплексообразующая способность фосфорилсодержащих подандов по отношению к 2,4-дииитрофенолятам щелочных металлов.//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - № 11. - С. 2451-2456.

181. Цивадзе А. Ю., Левкин А. В., Бондарева С. В., Баулин В. Е., Цветков Е. Н. Экстракция пикратов щелочных и щелочно-земельных металлов фосфорсодержащими подандами.// Ж. неорган, химии -1991. Т. 36, № 9. - С. 2445-2448.

182. Киреева И. К., Горбунова 10. Е., Иванова И. С., Баулин В. Е., Цивадзе А. Ю., Михайлов Ю. Н. 1,5-Бис2-(дифенилфосфинилметил)фенокси.-3-оксапентан. Колебательные спектры и кристаллическая структура.// Координац. химия. 1997. - Т. 23, №11.-С. 853-860.

183. Varnek A. A., Morosi G., Gamba A. Molecular Modelling of Organophosphorus Podands and Their Complexes with Alkali Metal Cations.// J. Phys. Org. Chem. 1992. - V. 5, N 3. - P. 109-118.

184. Varnek A., Troxler L., Wipff G. Adsorption of Ionophores and of Their Cation Complexes at the Water / Chloroform Interface: a MD Study of the 222 Cryptand and of Phosphoryl-Containing Podants.// Chem. Eur. J. 1997. - V. 4, N 3. - P. 552-560.

185. Nazarenko A. Y., Baulin V. E., Lamb J. D., Volkova T. A., Varnek A. A., Wipff G. Solvent Extraction of Metal Picrates by Phosphorylcontaining Podands.// Solv. Extr. and Ion Exch. 1999. - V. 17, N 3. - P. 495-523.

186. Weber E., Vogtle F. Crown-Type Compounds. An Introductory Overview./ In: Host Guest Complex Chemistiy I./ Vogtle F., Ed./ New York: Springer-Verlag. -1981. - V. 1. - P. 141.

187. Vogtle F., Muller W. M., Buhleier E., Wehner W. Ligand Structure and Complexation. XLIV. Synthesis and Selectivity of New Four-Armed Noncyclic Neutral Ligands.// Chem. Ber. -1979.-V. 112, N3.-P. 899-907.

188. Iimori Т., Still W. C., Rheingold A. L., Staley D. L. Podand Ionophores. A New Class of Nonmacrocyclic Yet Preorganized Hosts for Cations.// J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111, N 9. -P. 3439-3440.

189. Iimori Т., Erickson S. D.,Rheingold A. L., Still W. C. Enantioselective Complexation with a Conformational^ Homogeneous C2. Podand Ionophore.// Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30, N 50. - P. 6947-6950.

190. Tsukube H., Uenishi J., Kojima N., Yonemitsu O. Tridentate Pyridine Podand Ionophores Exhibiting Perfect Ag{+} Ion Selectivity.// Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, N 13. - P. 22572260.

191. Vogtle F. Supramolecular Chemistry.// New York: Wiley. -1991.

192. Hansch C., Leo A., Hoekman D. H. Exploring QSAR: Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology.// Washington: American Chemical Society. 1995. - 557 p.

193. Voelkel A., Szymanowski J. Structure-Activity Relationships for Hydroxyoxime Metal Extractants.// J. Chem. Technol. Biotechnol. 1993. - V. 56, N 3. - P. 279-88.

194. Free S. M., Wilson J. W. A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies.// J. Med. Chem. 1964. - V. 7, N 4. - P. 395-399.

195. Schaad L. J., Hess B. A. Jr., Purcell W. P., Cammarata A., Franke R., Kubinyi H. Compatibility of the Free-Wilson and Hansch Quantitative Structure-Activity Relations.// J. Med. Chem. -1981.-V. 24,N7.-P. 900-901.

196. Kubinyi H., Kehrhahn О. H. Quantitative Structure-Activity Relationships. 1. The Modified Free-Wilson Approach.// J. Med. Chem. 1976. - V. 19, N 5. - P. 578-586.

197. Randic M., Jerman-Blazic В., Rouvray D. H., Seybold P. G., Grossman S. C. The Search for Active Substructures in Structure-Activity Studies.// Int. J. Quantum Chem.: Quantum Biol. Symp. 1987. - N 14. - P. 245-260.

198. Carhart R. E., Smith D. H., VenKataraghavan R. Atom Pairs as Molecular Features in Structure-Activity Studies: Definition and Application.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1985. - V. 25,N2.-P. 64-73.

199. Avidon V. V., Pomerantsev I. A., Golender V. E., Rozenblit A. B. Structure-Activity Relationship Oriented Languages for Chemical Structure Representation// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982.-V. 22,N4.-P. 207-14.

200. Авидон В. В. Критерии сходства химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям.// Хим.-фарм. ж. 1974. - № 8. - С. 22-25.

201. Авидон В. В., A., JI. JI. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений.// Научно-техн. информ. Сер. 2. 1974. - № 3. - С. 2225.

202. Авидон В. В., С., А. В. Анализ сходства химических структур на основе дескрипторного языка ФКСП.// Научно-техн. информ. Сер. 2. 1975. - № 5. - С. 26-31.

203. Авидон В. В., Михайловский Е. М., Казарян Р. К. Тезаурус информационно-поисковый по биологической активности химических соединений.// М.: ЦБНТИ Минмедпрома. 1982. - 216 с.

204. Bawden D. Computerized Chemical Structure-Handling Techniques in Structure-Activity Studies and Molecular Property Prediction.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1983. - V. 23, N 1. - P. 14-22.

205. Rosenkranz H. S., Ping Z. Y., Macina О. Т., Mattison D. R., Klopman G. Human Developmental Toxicity and Mutagenesis// Mutation Research 1998. - V. 422, N 2. - P. 347350.

206. Anzali S., Barnickel G., Cezanne В., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between Drugs and Nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS).// J. Med. Chem. 2001. - V. 44, N 15. - P. 2432-2437.

207. Molina E., Diaz H. G., Gonzalez M. P., Rodriguez E., Uriarte E. Designing Antibacterial Compounds Through a Topological Substructural Approach// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2004. -V.44,N2.-P. 515-21.

208. Casalegno M., Benfenati E., Sello G. An Automated Group Contribution Method in Predicting Aquatic Toxicity: The Diatomic Fragment Approach// Chem. Res. Tox. 2005. - V. 18, N4.-P. 740-746.

209. Gonzalez M. P., Diaz H. G., Cabrera M. A., Ruiz R. M. A Novel Approach to Predict a Toxicological Property of Aromatic Compounds in the Tetrahymena Pyriformis// Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12, N 4. - P. 735-744.

210. Estrada E., Molina E., Uriarte E. Quantitative Structure-Toxicity Relationships Using Tops-Mode. 2. Neurotoxicity of a Non-congeneric Series of Solvents// SAR and QSAR in Envir. Research 2001. - V. 12, N5. - P. 445-459.

211. Franklin J. L. Prediction of Heat and Free Energies of Organic Compounds.// Indust. Eng. Chem. 1949. - V. 41, N 5. - P. 1070-1076.

212. Souders M., Matthews C. S., Hurd С. O. Entropy and Heat of Formation of Hydrocarbon Vapors.// Indust. Eng. Chem. 1949. - V. 41, N 5. - P. 1048-1056.

213. Souders M., Matthews C. S., Hurd С. O. Relationship of Thermodynamic Properties to Molecular Structure. Heat Capacities and Heat Contents of Hydrocarbon Vapors.// Indust. Eng. Chem. 1949. - V. 41, N 5. - P. 1037-1048.

214. Benson S. W., Cruickshank F. R., Golden D. M., Haugen G. R., O'Neal H. E., Rodgers A. S., Shaw R., Walsh R. Additivity Rules for the Estimation of Thermochemical Properties.// Chem. Rev. 1969. - V. 69. - P. 279-324.

215. Reid R. C., Prausnitz J. M., Sherwood Т. K. The Properties of Gases and Liquids.// Ney York: McGraw-Hill Book Co. 1977. - 590 p.

216. Смоленский E. А. Применение теории графов к расчетам структурно-аддитивных свойств углеводородов.// Ж. физ. химии 1964. - Т. 38, № 5. - С. 1288-1291.

217. Смоленский Е. А. Полуэмпирический метод расчета энергий образования предельных углеводородов.// Докл. Акад. наук СССР 1976. - Т. 230, № 2. - С. 373-376.

218. Смоленский Е. А., Кочарова JI. В. Термохимический конформационный анализ и расчет стандартных энтальпий образования С1-замещенных алканов.// Докл. Акад. наук СССР 1982.-Т. 264,№ 1.-С. 112-115.

219. Vitale Dale Е. Relative Stabilities of Organic Compounds, Using Benson's Additivity Rules.// J. Chem. Educ. 1986. - V. 63, N 4. - P. 304-306.

220. Ivanciuc Ovidiu Topological and Empirical Models. I. The Prediction of the Gibbs Energies of Formation for Alkanes.// Rev. Roum. Chim. 1988. - V. 33, N 8. - P. 839-845.

221. Bures M. Estimation of the Standard G-functions of Substances in the Ideal-gas State by the Benson Method.// Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1989. - V. 54, N 3. - P. 572-580.

222. Ivanova A. A., Palyulin V. A., Zefirov A. N., Zefirov N. S. Fragment Descriptors in QSPR: Application to Heat Capacity Calculation// Russ. J. Org. Chem. (Transl. Zh. Org. Khimii) 2004. - V. 40, N 5. - P. 644-649.

223. Klopman G., Ding C., Macina О. T. Computer Aided Olive Oil-Gas Partition Coefficient Calculations.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37, N 3. - P. 569-575.

224. Wang R., Fu Y., Lai L. A New Atom-Additive Method for Calculating Partition Coefficients.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37, N 3. - P. 615-621.

225. Chou J. Т., Jurs P. C. Computed Assisted Computation of Partition Coefficient from Molecular Structures Using Fragment Constants.// Chem. Inf. Comput. Sci. 1979. - V. 19, N 3. -P. 172-178.

226. Suzuki Т., Kudo Y. Automatic LogP Estimation Based on Combined Additive Modeling Methods.// J. Comput. Aided Mol. Design. - 1990. - V. 4, N 2. - P. 155-198.

227. Meylan W. M., Howard P. H. Atom Fragment Contribution Method for Estimating Octanol-Water Partition-Coefficients.//J. Pharm. Sci. 1995. - V. 84, N 1. - P. 83-92.

228. Artemenko N. V., Palyulin V. A., Zefirov N. S. Neural-Network Model of the Lipophilicity of Organic Compounds Based on Fragment Descriptors// Doklady Chemistry (Transl. Chem. Section Dokl. Akad. Nauk) 2002. - V. 383, N 4-6. - P. 114-116.

229. Zhu H., Sedykh A., Chakravarti S. K., Klopman G. A New Group Contribution Approach to the Calculation of logP// Current Computer-Aided DrugDesign 2005. - V. 1, N 1. - P. 3-9.

230. Klopman G., Wang S., Balthasar D. M. Estimation of Aqueous Solubility of Organic Molecules by the Group Contribution Approach. Application to the Study of Biodegradation// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1992. - V. 32, N 5. - P. 474-82.

231. Klopman G., Zhu H. Estimation of the Aqueous Solubility of Organic Molecules by the Group Contribution Approach.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. - V. 41, N 2. - P. 439-445.

232. Estrada E., Gonzalez H. What are the Limits of Applicability for Graph Theoretic Descriptors in QSPR/QSAR? Modeling Dipole Moments of Aromatic Compounds with TOPS-MODE Descriptors// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 2003. - V. 43, N 1. - P. 75-84.

233. Artemenko N. V., Baskin I. I., Palyulin V. A., Zefirov N. S. Prediction of Physical Properties of Organic Compounds Using Artificial Neural Networks within the Substructure Approach.// Doklady Chem. 2001. - V. 381, N 1-3. - P. 317-320.

234. Wang S., Milne G. W. A., Klopman G. Graph Theory and Group Contributions in the Estimation of Boiling Points// J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1994. - V. 34, N 6. - P. 1242-50.

235. Japertas P., Didziapetris R., Petrauskas A. Fragmental Methods in the Design of New Compounds. Applications of The Advanced Algorithm Builder// QSAR 2002. - V. 21, N 1. - P. 23-37.

236. Merlot C., Domine D., Church D. J. Fragment Analysis in Small Molecule Discovery// Current Opinion in Drug Discovery & Development 2002. - V. 5, N 3. - P. 391-399.

237. Estrada E. Spectral Moments of the Edge Adjacency Matrix in Molecular Graphs. 3. Molecules Containing Cycles.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38, N 1. - P. 23-27.

238. Kumskov M. I., Mityushev D. F. Group Method of Data Handling (GMDH) as Applied to Collective Property Estimation of Organic Compounds by an Inductive Search of Their Structural Spectra// Pattern Recognition Image Analysis 1996. - V. 6. - P. 497-509.

239. Zefirov N. S., Palyulin V. A. Fragmental Approach in QSPR.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2002.-V. 42,N5.-P. 1112-1122.

240. Trepalin S. V., Gerasimenko V. A., Kozyukov A. V., Savchuk N. Ph., Ivaschenko A. A. New Diversity Calculations Algorithms Used for Compound Selection.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42, N 2. - P. 249-258.

241. Klopman G., Tu M. Diversity analysis of 14 156 molecules tested by the National Cancer Institute for anti-HIV activity using the quantitative structure-activity relational expert system MCASE.// J. Med. Chem. 1999. - V. 42, N 6. - P. 992-998.

242. Fisanick W., Lipkus A. H., Rusinko III A. Similarity Searching on CAS Registry Substances. 2. 2D Structural Similarity.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. - V. 34, N 1. - P. 130-140.

243. Feldman A., Hodes L. Efficient Design for Chemical Structure Searching. I. Screens.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1975. - V. 15, N 3. - P. 147-152.

244. Bawden D., Catlow J. Т., Devon Т. K., Dalton J. M., Lynch M. F., Willett P. Evaluation and Implementation of Topological Codes for Online Compound Search and Registration.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1981. V. 21, N 2. - P. 83-86.

245. Barnard J. M., Downs G. M. Chemical Fragment Generation and Clustering Software.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37, N 1. - P. 141-142.

246. Domokos L. Beilstein Ring Search System. 1. General Design.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1993. - V. 33, N 5. - P. 663-667.

247. El-Basil S., El-Enany M. A Revisit to Molecular Path Codes: Ordering, Comparability, and Similarity of Benzenoid, NonBenzenoid, and Monoradical Hydrocarbons.// Int. J. Quantum Chem. 1987. - V. 32, N 2. - P. 165-179.

248. Vasilescu D., Viani R. Molecular Similarity in Aminothiol Radioprotectors: a Randic Graph Approach.// Int. J. Quantum. Chem.: Quantum Biol. Symp. 1987. - N 14. - P. 149-165.

249. Uchino M. Algorithms for Unique and Unambiguous Coding and Symmetry Perception of Molecular Structure Diagram. II. Basic Algorithm for Unique Coding and Computation of Symmetry Group.// J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1980. - V. 20, N 2. - P. 121-124.

250. ChemOffice Ultra 2006, http://www.cambridgesoft.com/software/chemoffice/: 2006.

251. ACD/Labs: Advanced Chemistry Development, http://www.acdlabs.com/: 2006,

252. ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) Sofware, http://infochim.u-strasbg.fr/recherche/isida/index.php: 2006.

253. Харари Ф. Теория графов.// M.: Мир. 1973. - 304 с.

254. Кулыин Н. Delphi 3. Программирование на Object Pascal.// Санкт-Петербург: BHV -Санкт-Петербург. 1998. - 304 с.

255. Майника Э. Алгоритмы оптимизации на сетях и графах./ Под ред. Масловского Е. К.//М.: Мир. 1981.-324 с.

256. Свами М., Тхуласираман К. Графы, сети и алгоритмы.// М.: Мир. 1984. - 455 с.

257. Рид Р., Праусниц Дж., Шервуд Т. Свойства газов и жидкостей: Справочное пособие./ Под ред. Соколова Б. И.// JL: Химия. 1982. - 592 с.

258. Химические приложения топологии и теории графов./ Под ред. Кинга Р.// М.: Мир. 1987.-560 с.

259. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров. Определения, теоремы, формулы./ Под ред. Арамановича И. Г.// М.: Наука. 1973. - 832 с.

260. Мюллер П., Нойман П., Шторм Р. Таблицы по математической статистике.// М.: Финансы и статистика. 1982. - 278 с.

261. Форсайт Дж., Малькольм М., Моулер К. Машинные методы математических вычислений.// М.: Мир. 1980. - 280 с.

262. Lawson С. L., Hanson R. J. Solving Least Squares Problems.// N.-Y.: Englewood Cliffs, Prentice-Hall. 1974.-340 p.

263. Golub G. H., Reinsch C. Singular Value Decomposition and Least Squares Solutions.// Numer. Math. 1970. - V. 14. - P. 403-420.

264. Kubinyi, H. Variable Selection in QSAR Studies. I. An Evolutionary Algorithm.// Quant. Struct.-Act. Relat. 1994. - V. 13, N 3. - P. 285-294.

265. Kubinyi, H. Variable Selection in QSAR Studies. II. A Highly Efficient Combination of Systematic Search and Evolution.// Quant. Struct.-Act, Relat. -1994. V. 13, N 4. - P. 393-401.

266. Хартли Ф., Бергес К., Олкок Р. Равновесия в растворах.// М.: Мир, 1983. - 360 с.

267. Todeschini R., Consonni V., Mauri A., Pavan М. Detecting "Bad" Regression Models: Multicriteria Fitness Functions in Regression Analysis.// Analyt. Chim. Acta 2004. - V. 515. -P.199-208.

268. Себер Дж. Линейный регрессионный анализ.// М.: Мир. 1980. - 456 с.

269. Kendall M. G., Stuart A. The Advanced Theory of Statistics.// Vol. 1-3. London: Griffin.- 1966.

270. Grubbs F. E. Procedures for Detecting Outlying Observations in Samples// Technometrics- 1969.-V. 11,N l.-P. 1-21.

271. Сван Т. Основы программирования в Delphi для Windows 95.// Киев: Диалектика. -1996.-480 с.

272. Возневич Э. Дж. Delphi. Освой самостоятельно.// М.: Восточная Книжная Компания. 1996.-736 с.

273. Калверт Ч. Delphi 2. Энциклопедия пользователя.// Киев: НИПФ ДиаСофт Лтд. -1996. 736 с.

274. Туротт П., Брент Г., Багдазиан Р., Тендон С. Супербиблия Delphi 3.// Киев: ДиаСофт. 1997.-848 с.

275. Шумаков П. В. Delphi 3 и разработка приложений баз данных.// М.: НОЛИДЖ. -1998.-704 с.

276. Рубенкинг Н. Дж. Delphi 3 для "чайников".// Киев: Диалектика. 1997. - 368 с.

277. Lehn J. M. Supramolecular Chemistry Scope and Perspectives. Molecules, Supermolecules, and Molecular Devices.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1988. - V. 27. - P. 89.

278. Туранов A. H., Карандашев В. К., Баулин В. Е. Экстракция урана и тория нейтральными фосфорилсодержащими подандами из азотнокислых растворов.// Радиохимия. 1998. - Т. 40, № 1. - С. 36-43.

279. Туранов А. Н., Карандашев В. К., Баулин В. Е. Экстракционные свойства нейтральных фосфорилсодержащих подандов в солянокислых средах.// Ж. неорг. химии. -1998. Т. 43, № 10. - С. 1734-1749.

280. Туранов А. Н., Карандашев В. К., Евсеева Н. К., Баулин В. Е., Ушакова А. П. Влияние строения фосфорилсодержащих подандов на экстракцию европия и америция из азотнокислых растворов.// Радиохимия. 1999. - Т. 41, № 3. - С. 219-224.

281. Turanov A. N., Karandashev V. К., Baulin V. Е. Extraction of Metal Species from HN03 Solutions by Phosphoryl-Containing Podands.// Solvent Extraction and Ion Exchange. 1999. -V. 17, N3.-P. 525-552.

282. Needham D. E., Wei I. C., Seybold P. G. Molecular Modeling of the Physical Properties of the Alkanes.// J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110, N 13. - P. 4186-4194.

283. Гордон А., Форд P. Спутник химика.// Москва: Мир. 1976. - 439 с.

284. Diederich F., Smithrud D. В., Sanford E. M., Wyman Т. В., Ferguson S. В., Carcanague D. R., Chao I., Houk K. N. Solvent Effects in Molecular Recognition.// Acta Chemica Scandinavica. 1992. - V. 46, N 3. - P. 205-215.

285. Marcus Y. Ion Solvation.// Chichester: J. Wiley and Sons. 1985. - 314 p.

286. Gritzner G. Recent Aspects of Single Ion Transfer Properties.// Pure Appl. Chem. 1988. -V. 60,N12.-P. 1743-1756.

287. Макитра P. Г., Пириг Я. H., Кивелюк Р. Б. Важнейшие характеристики растворителей, применяемые в уравнениях ЛСЭ.// Ин-т геологии и геохимии горючих ископаемых АН УССР. Львов. - 1986. - 34 с. - Деп. в ВИНИТИ, N 628-В86.

288. Buschmann Н. J. Complex Formation of Crown Ethers and Cryptands with Mono- and Bivalent Cations Studied by Calorimetric Competition Reactions.// Thermochim. Acta. 1986. -V. 102, N JUN. - P. 179-184.

289. Buschmann H. J., Cleve E., Schollmeyer E. The Complexation of Alkaline Cations by Crown-Ethers and Cryptands in Acetone.// J. Solut. Chem. 1994. - V. 23, N 5. - P. 569-577.

290. Takeda Y., Yano H., Ishbashi M., Isozumi H. Conductance Study of Alkali-Metal Ion -15-Crown-5, 18-Crown-6, and Dibenzo-24-crown-8 Complexes in Propylene Carbonate.// Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. - V. 53, N 1. - P. 72-76.

291. Garrell R. L., Smyth J. C., Fronczek F. R., Gandour R. D. Crystal Structure of the 2-1 Acetonitrile Complex of 18-Crown-6.//J. Inclusion Phen. 1988. - V. 6, N 1. - P. 73-78.

292. Reichardt C. Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry.// Clearwater: VCH Verlagsgesellschaft Mbh; 3rd edition. 2003. - 654 p.

293. Takeda Y. A Conductance Study of Alkali-Metal Ion 18-Crown-6 Complexes in N,N-Dimethylformamide.// Bull. Chem. Soc. Jpn. -1981. - V. 54, N 10. - P. 3133-3136.

294. Abraham M. H., Grellier P. L., McGill R. A. A. Quantitative Measure of Solvent Solvophobic Effect.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1988. - N 3. - P. 339-345.

295. Cox B. G., Schneider H. Influence of Macrocyclic Ligands on Electrolyte Solvation and Solubility.//Pure Appl. Chem. 1989. - V. 61, N 2. - P. 171-178.

296. Brooks В. R., Bruccoleri R. E., Olafson B. D., States D. J., Svvaminathan S., Karplus M. CHARMM: A Program for Macromolecular Energy, Minimization, and Dynamics Calculations.// J. Сотр. Chem. 1983. - V. 4, N 2. - P. 187-217.

297. Brooks C. L., Karplus M. Theoretical Approaches to Solvation of Biopolymers.// Methods in Enzymology 1986, - V. 127, N Biomembranes, Pt. O. - P. 369-400.

298. Bruenger А. Т., Karplus M. Molecular Dynamics Simulations with Experimental Restraints.// Acc. Chem. Res. -1991. V. 24, N 2. - P. 54-61.

299. Meot-Ner M. The Ionic Hydrogen Bond. 3. Multiple Imidogen(l+)-Oxygen (NH+.0) and Methylidyne(.delta.+)-Oxygen (CH.delta.+.О) Bonds. Complexes of Ammonium Ions with Polyethers and Crown Ethers.// J. Am. Chem. Soc. 1983. - V. 105, N 15. - P. 4912-4915.

300. Meot-Ner M., Sieck L. W., Scheiner S., Duan X. The Ionic Hydrogen Bond. 5. Polydentate and Solvent-Bridged Structures. Complexing of the Proton and the Hydronium Ion by Polyethers.// J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116, N 17. - P. 7848-7856.

301. Dearden D. V., Chu I.-H. Relative Ammonium Ion Affinities of 18-Crown-6 and the Isomers of Dicyclohexano-18-Crovvn-6.// J. Incl. Phenom. Mol. Recogn. Chem. 1997. - V. 29, N 3-4. - P. 269-282.

302. Wipff G. Molecular Modeling Studies on Molecular Recognition: Crown Ethers, Cryptands and Cryptates. From Static Models in Vacuo to Dynamic Models in Solution.// J. Coord. Chem. 1992. - V. 27, N 1-3. - P. 7-37.

303. Gehin D., Kollman P. A., Wipff G. Anchoring of Ammonium Cations to an 18-Crown-6 Binding Site: Molecular Mechanics and Dynamics Study.// J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. Ill, N8.-P. 3011-3023.

304. Hay B. P., Rustad J. R. Structural Criteria for the Rational Design of Selective Ligands: Extension of the MM3 Force Field to Aliphatic Ether Complexes of the Alkali and Alkaline Earth Cations.// J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116, N 14. - P. 6316-6326.

305. Hay В. P., Rustad J. R., Hostetler C. J. Quantitative Structure- Stability Relationship for Potassium Ion Complexation by Crown Ethers. A Molecular Mechanics and Ab Initio Study.// J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115, N 24. - P. 11158-11164.

306. Dang L. X. Mechanism and Thermodynamics of Ion Selectivity in Aqueous Solutions of 18-Crown-6 Ether: A Molecular Dynamics Study.// J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117, N 26. -P. 6954-6960.

307. Izatt R. M., Izatt N. E., Rossiter В. E., Christensen J. J., Haymore B. L. Cyclic Polyether-Protonated Organic Amine Binding: Significance in Enzymic and Ion Transport Processes.// Science. 1978. - V. 199, N 4332. - P. 994-996.

308. Man V. F., Lin J. D., Cook K. D. Electrohydrodynamic Mass Spectrometric Studies of Some Polyether-Cation Complexes.//J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107, N 16. - P. 4635-4640.

309. Horrion J., Sonveaux E. Gel Permeation Chromatography of Alkali Cations in Methanol. Effect of Macromolecular Ligands on the Volume of Elution.// Bull. Soc. Chim. Belg. 1984. -V. 93, N5.-P. 347-353.

310. Bohm H. J., Brode S., Hesse U., Klebe G. Oxygen and Nitrogen in Competitive Situations: Which Is The Hydrogen-Bond Acceptor?// Chem. Eur. J. 1996. - V. 2, N 12. - P. 1509-1513.

311. Inoue Y., Wada T. Molecular Recognition in Chemistry and Biology as Viewed from Enthalpy-Entropy Compensation Effect: Global Understanding of Supramolecular Interactions.// Adv. Supramol. Chem. 1997. - V. 4. - P. 55-96.

312. Linert W. Mechanistic and Structural Investigations Based on the Isokinetic Relationship.// Chem. Soc. Rev. 1994. - V. 23, N 6. - P. 429-438.

313. Abraham M. H. Scales of Solute Hydrogen-Bonding: Their Construction and Application to Physicochemical and Biochemical Processes.// Chem. Soc. Rev. 1993. - V. 22, N 2. - P. 7383.

314. Раевский О. А. Структура и свойства комплексов, моделирующих молекулярное распознавание.// Успехи химии. 1990. - Т. 59, № 3. - С. 375-400.

315. Davidson R. В., Izatt R. М., Christensen J. J., Schultz R. A., Dishong D. M., Gokel G. W. Stability Constants, Enthalpies, and Entropies for Metal Ion-Lariat Ether Interactions in Methanol Solution.// J. Org. Chem. 1984. - V. 49, N 26. - P. 5080-5084.

316. Lehn J. M., Vierling P. The 18J-N303 Aza-oxa Macrocycle: a Selective Receptor Unit for Primary Ammonium Cations.// Tetrahedron Lett. -1980. V. 21, N 14. - P. 1323-1326.

317. Meloun M., Havel J. Computation of Solution Equilibria. 1. Spectrophotometry.// Brno: University of Purkyne J. E. 1985. - 184 p.

318. Frontiers in Supramolecular Organic Chemistry and Photochemistry./ Schneider H.-J., Durr H. Eds.// Weinheim: VCH Publishing. 1991. - 485 p.

319. Wipff G., Kollman P. Molecular Mechanical Calculations on a Macrocyclic Receptor: The 222 Cryptand and its Alkali Complexes.// Nouv. J. Chimie 1985. - V. 9, N 7. - P. 457-465.

320. Raevsky O.A. Quantification of Non-Covalent Interactions on the Basis of the Thermodynamic Hydrogen Bond Parameters.// J. Phys. Org. Chem. 1997. - V. 10, N 5. - P. 405413.

321. Liu Y., Han B.-H., Inoue Y., Ouchi M. Complexation Thermodynamics of Crown Ethers. 6. Calorimetric Titration of Cation Complexation with Some Azacrown Ethers.// J. Org. Chem. -1998.-V. 63,N7.-P. 2144-2147.

322. Saito Taro Crown ethers.// Kagaku Kyoiku 1982. - V. 30, N 1. - P. 26-30.

323. Лукьянеико H. Г., Богатский А. В., Кириченко Т. Н. Применение краун-эфиров и криптадов в органическом синтезе.//Ж. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. 1985. -Т. 30,№5.-С. 571-579.

324. Ласкорин Б. Н., Якшин В. В. Применение краун-эфиров для концентрирования и разделения ионов металлов.// Ж. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. 1985. - Т. 30, № 5. - С. 579-584.

325. Волошин Я. 3. Перспективы химии соединений с капсулированным ионом металла.// Российский хим. ж. 1998. - Т. 42, № 1-2. - С. 5-24.

326. Лукоянов Н. В., Раевский О. А. Количественная зависимость структура -противосудорожная активность в ряду макроциклических соединений.// Вопросы мед. химии. 1998. - Т. 44, № 2. - С. 185-193.

327. Hiraoka М. Crown Compounds Their Characteristics and Applications.// N.-Y.: Elservier Scientific Publishing Company. 1982. - 275 p.

328. Shankaranarayan D., Gopalakrishnan C., Nazimudeen S. K., Viswanathan S., Kameswaran L., Krishnan V. Pharmacological Studies on Macrocyclic Polyether, 15-Crown-5.// Current Science. 1979. - V. 48, N 15. - P. 682-683.

329. Лукьяненко Н. Г., Богатский А. В., Ярощенко И. М., Вонгай В. Г., Назаров Е. И., Шапкин В. А. Поиск и изучение антиаритмических веществ среди краун-эфиров.// Фармокология и токсикология. 1984. - № 5. - С. 29-32.

330. Чайковская А. А., Кудря Т. Н., Пинчук А. М. Комплексообразующая способность -17-членных фосфорсодержащих краун-эфиров по отношению к металлам 1а и Па подгрупп.//Ж. общ. химии. 1987. - Т. 57, № 3. - С. 671-675.

331. Яцимирский К. Б., Синявская Э. И., Кудря Т. Н. Комплексные соединения фосфонилсодержащих макроциклических лигандов с ионами щелочных металлов.// Докл. АН СССР. 1978. - Т. 240, № 1. - С. 100-103.

332. Яцимирский К. Б., Бударин Л. И., Штепанек А. С., Телятник А. И., Смирнов В. А. ПМР и ИК спектры нового класса макроциклических соединений.// Теор. эксперим. химия. 1976.-Т. 12,№3.-С. 421-424.

333. Яцимирский К. Б., Бидзиля В. А., Головкова Л. П., Штепанек А. С. ПМР исследование фосфонилсодержащих макроциклических полиэфиров с применением лаптанидных сдвигающих реагентов.// Докл. АН СССР. 1979. - Т. 244, № 5. - С. 11421145.

334. Inoue Y., Hakushi Т. Enthalpy Entropy Compensation in Complexation of Cations with Crown Ethers and Related Ligands.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1985. - N 7. - P. 935-946.

335. Лукоянов H. В., Раевский О. А., Штепанек А. С., Кудря Т. Н. Перенос ионов щелочных и щелочноземельных металлов через бислойные липидные мембраны в присутствии некоторых фосфорсодержащих макроциклов.// Биол. мембраны. 1984. - Т. 1, №4.-С. 379-383.

336. Лукоянов Н. В., Ванькин Г. И., Журавлева Л. В., Панарин В. А., Раевский О. А. Влияние некоторых макроциклических полиэфиров на биологические и искусственные мембраны.// Биол. мембраны. 1985. - Т. 2, № 1. - С. 71-76.

337. Новиков В. П., Раевский О. А. Расчет равновесий в растворах путем совместной обработки данных различных физико-химических методов.// Изв. АН СССР. Сер. хим. -1983.-№6.-С. 1336-1341.

338. Игнатьева Т. И., Новиков В. П., Крон Т. Е., Раевский О. А. Комплексообразование полидентатных фосфорилсодержащих лигандов с хлоридом меди(П).// Ж. неорган, химии. 1985.-Т. 30,№2. - С. 378-383.

339. Conley W. A 500-Variable Nonlinear Problem.// Int. J. Math. Educ. Technol. -1981. V. 12, N5.-P. 609-617.

340. Химмельблау Д. M. Прикладное нелинейное программирование.// М.: Мир. 1975. -490 с.

341. Hartley F. R., Burgess С., Alcock R. М. Solution Equilibria.// Chichester (England): Ellis Horwood Limited. 1980. - 361 p.

342. Seber G. A. Linear Hypothesis: A General Theory.// New York: Hafner. 1966. - 115 p.

343. Karayannis N. M., Owens C., Pytlewsky L. L., Labes M. M. Tetra- to Heptacoordtnation in Dimethyl methylphosphonate Cationic Metal Complexes.// J. Inorg. Nucl. Chem. 1969. - V. 31,N9.-P. 2767-2776.

344. Перелыгин И. С., Климчук М. А. Инфракрасные спектры и строение неводных растворов электролитов. 1. Растворы перхлоратов натрия, лития, магния в ацетонитриле.// Ж. физ. химии. 1973. - Т. 47, № 8. - С. 2025-2030.

345. Hayward R. С. Abiotic Receptors.// Chem. Soc. Rev. 1983. - V. 12, N 3. - P. 285-308.

346. Сох В. G., Garcia-Rosas J., Schneider H. Solvent Dependence of the Stability of Cryptate Complexes.// J. Am. Chem. Soc. -1981. V. 103, N 6. - P. 1384-1389.

347. Gans P., Sabatini A., Vacca A. Investigation of Equilibria in Solution. Determination of Equilibrium Constants with the Hyperquad Suite of Programs.// Talanta 1996. - V. 43, N 10. -P. 1739-1753.

348. Ingri N., Sillen L. G. High-Speed Computers as a Supplement to Graphical Methods. IV. An ALGOL Version of LETAGROP VRID.// Arkiv foer Kemi. 1964. - V. 23, N 10. - P. 97121.

349. Leggett D. J. The Determination of Stability Constants: a Review.// Amer. Lab. 1982. -V. 14, N1,-P. 29-37.

350. Computational Methods for the Determination of Formation Constants./ Ed. Leggett D.// N.-Y.: Plenum Press. 1985. - 478 p.

351. Gaizer F. Computer Evaluation of Complex Equilibria.// Coord. Chem. Rev. 1979. - V. 27, N3.-P. 195-222.

352. Gans P. Numerical Methods for Data-Fitting Problem.// Coord. Chem. Rev. 1976. - V. 19,N2.-P. 99-124.

353. Уильяме Д. Металлы жизни.// М.: Мир. 1975. - 238 с.

354. Rossotti F. J. С., Rossotti Н. S., Whewell R. J. The Use of Electronic Computing Techniques in the Calculation of Stability Constants.// J. Inorg. Nucl. Chem. 1971. - V. 33, N 7. -P. 2051-2065.

355. Madariaga J. M., Garcia A. Application of Computers in the Study of Solution Equilibria- II. COMPLEX-80, a Program for Known Ionic Equilibria.// Сотр. and Chem. 1984. - V. 8, N 3.-P. 187-191.

356. Garcia A., Madariaga J. M. Applications of Computers in the Study of Solution Equilibria- III. Evaluation of Some Programs for Known Ionic Equilibria.// Сотр. and Chem. 1984. - V. 8, N 3. - P. 193-199.

357. Gans P., Sabatini A., Vacca A. SUPERQUAD: An Improved General Program for Computation of Formation Constants from Potentiometric Data.// J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1985.- N6.-P. 1195-1200;

358. Fletcher R., Powell M. J. D. A Rapidly Convergent Descent Method for Minimization.// Comput. J. 1963. - V. 6. - P. 163-168.

359. Havel J., Horak J., Pavlikova N. Computer Applications in Chemistry. VI. Fortran Edition of Haltafall-Spefo-Graph Program with Line Printer Output Figures.// Scripta Fac. Sci. Nat. Univ. Purk. Brun. -1981. V. 11, N 9-10. - P. 387-394.

360. Sabatini A., Vacca A., Gans P. Miniquad. General Computer Program for the Computation of Formation Constants from Potentiometric Data.// Talanta. 1974. - V. 21, N 1. -P. 53-77.

361. Perrin D. D., Sayce I. G. Computer Calculation of Equilibrium Concentrations in Mixtures of Metal Ions and Complexing Species.// Talanta. 1967. - V. 14, N 7. - P. 833-842.

362. Ingri N., Kakolowicz W., Sillen L. G., Warnqvist B. High-Speed Computers as a Supplement to Graphical Methods. V. Haltafall, a General Program for Calculating the Composition of Equilibrium Mixtures.// Talanta. 1967. - V. 14, N 11. - P. 1261-1286.

363. Meloun M., Havel J. Computation of Solution Equilibria. 1. Spectrophotometry.// Folia prirodoved. fac. UIEP Bme. 1984. - V. 25, N 7. - P. 1-184.

364. Евсеев A. M., Николаева JI. С. Математическое моделирование химических равновесий.// М.: МГУ. 1988. - 192 с.

365. Борисова А. П., Евсеев А. М. Использование ЭВМ для оценивания констант образования комплексов по данным потенциометрического титрования.// Вестник МГУ. Серия 2, химия. 1987. - Т. 28, № 3. - С. 211-221.

366. Кирьянов Ю. А., Николаева JI. С., Евсеев А. М. Автоматизированная система математического моделирования химических равновесий с учетом кинетики баланса масс.// ВИНИТИ. М. - 1987. - 76 с. - Деп. в ВИНИТИ 17.04.87, N 2725-В87.

367. Bottari Е., Coccitto Т., Curzio G., Festa М. R., Jasionowska R. ECORM a PC Program as a Support to Graphical Methods.// Ann. Chim. (Ital.) - 1988. - V. 78, N 11-12. - P. 635-645.

368. Бугаевский А. А., Холин 10. В. Усовершенствованный метод моделирования равновесных химических систем по данным о концентрации одной из частиц.// Укр. хим. ж. 1987. - Т. 53, № 6. - С. 571-574.

369. Бугаевский А. А., Холин 10. В. К выбору метода расчета равновесного состава растворов.// Ж. прикл. химии. 1986. - Т. 59, № 10. - С. 2360-2364.

370. Koch S., Ackcrmann G. Ein einfaches BASIC-Programm fur die spektralphotometrische Charakterisierung von Komplexgleichgewichten in Losung.// Z. Chem. 1989. - V. 29, N 4. - P. 150-151.

371. Lampugnani L., Meites L., Papoff P., Rotunno T. A Program for Evaluating Equilibrium Constants from Spectrophotomertic data by Non-linear Regression Analysis.// Anal. Chim. Acta. 1987. - V. 194, N Compl. - P. 77-89.

372. Destafano C., Princi P., Rigano C., Sammartano S. Computer-Analysis of Equilibrium Data in Solution Esab2M An Improved Version of the Esab Program.// Annali Chimica. - 1987. -V. 77,N7-8.-P. 643-675.

373. Гонтарь В. Г., Приходько Н. В., Сургученко С. А., Филиппова Е. О. Метод вычисления начального приближения для обратной задачи анализа сложных физико-химических равновесий.// Ж. физ. химии. 1988. - Т. 62, № 11. - С. 3139-3142.

374. Stefano С., Princi P., Rigano С., Sammartano S. The Calculation of Equilibrium Concentrations. ESTIME: a Computer Program for Comparing Execution Times on Different Machines.// Comput. and Chem. 1988. - V. 12, N 4. - P. 305-315.

375. Stefano C., Princi P., Rigano C. The Calculation of Equilibrium Concentrations. ES4EC3: A PASCAL Computer Program.// Ann. Chim. (Ital.) 1988. - V. 78, N 11-12. - P. 671-677.

376. Stefano C., Mineo P., Rigano C., Sammartano S. Ionic-Strength Dependence of Formation-Constants. 17. The Calculation of Equilibrium Concentrations and Formation-Constants.// Annali Chim. 1993. - V. 83, N 5-6. - P. 243-277.

377. Cazallas R., Citores M. J., Etxebarria N., Fernandez L. A., Madariaga J. M. Speca A Program for the Calculation of Thermodynamic-Equilibrium Constants from Spectrophotometric Data.// Talanta. - 1994. - V. 41, N 10. - P. 1637-1644.

378. Hartnett M. K., Bos M., van der Linden W. E., Diamond D. Determination of Stability Constants Using Genetic Algorithms.// Anal. Chim. Acta. 1995. - V. 316, N 3. - P. 347-362.

379. Tauler R., Casassas E. Application of Factor-Analysis to Speciation in Multiequilibria Systems.// Analusis. 1992. - V. 20, N 5. - P. 255-268.

380. Ekelund R., Sillen L. G., Wahlberg O. Fortran Edition of Haltafall and Letagrop.// Acta Chem. Scandin. 1970. - V. 24, N 8. - P. 3073.

381. Meloun M., Javurek M. Multiparametric Curve Fitting. VIII. The Reliability of Dissociation Constants Estimated by Analysis of Absorbance pH Curves.// Talanta. - 1985. - V. 32,N10.-P. 973-986.

382. Frassineti C., Ghelli S., Gans P., Sabatini A., Moruzzi M. S., Vacca A. Nuclear-Magnetic-Resonance as a Tool for Determining Protonation Constants of Natural Polyprotic Bases in Solution.// Analyt. Biochem. 1995. - V. 231, N 2. - P. 374-382.

383. Gans P., Sabatini A., Vacca A. SUPERQUAD A New Computer Program for Determination of Stability Constants of Complexes by Potentiometric Titration.// Inorg. Chim. Acta. - 1983. - V. 79 (B7), N 1-6. - P. 219-220.

384. Izatt R. M., Redd E. H., Christensen J. J. Applications of Solution Calorimetry to a Wide Range of Chemical and Physical Problems.// Thermochim. Acta. 1983. - V. 64, N 3. - P. 355372.

385. Eatough D. J., Christensen J. J., Izatt R. M. Determination of Equilibrium Constants by Titration Calorimetry. Part II. Data Reduction and Calculation Techniques.// Thermochim. Acta. -1972.-V. 3,N3.-P. 219-232.

386. Eatough D. J., Izatt R. M., Christensen J. J. Determination of Equilibrium Constants by Titration Calorimetry. Part III. Application of Method to Several Chemical Systems.// Thermochim. Acta. 1972. - V. 3, N 3. - P. 233-246.

387. Остапкевич H. А., Барсуков И. И., Меллер М. А., Савельева С. В. Математические методы обработки кривых калориметрического титрования с использованием ЭЦВМ.// Ж. физ. химии. 1982. - Т. 56, № 9. - С. 2163-2166.

388. Бородин В. А., Козловский Е. В., Васильев В. П. Обработка результатов калориметрических измерений на ЭЦВМ при изучении сложных равновесий в растворах.// Ж. неорг. химии. 1982. - Т. 27, № 9. - С. 2169-2172.

389. Schwesinger R. Comments on Attemped 'Direct' Evaluation of Complex Constants in Multiple Equilibrium Systems by Microcalorimetric Titrations.// Inorg. Chim. Acta. 1989. - V. 155, N1.-P. 145-147.

390. Barthel J. Thermometry Titrations.// N.-Y.: Wiley. 1975. - 209 p.

391. Vaughan G. A. Thermometric and Enthalpimetric Titrimetry.// London: Van Nostrand Reinhold. 1973. - 255 p.

392. Robertis A., Stefano C. Computer Analysis of Equilibrium Data in Solution. ES5CM FORTRAN and BASIC Programs for Computing Formation Enthalpies from Calorimetric Measurements.// Thermochim. acta. 1989. - V. 138, N 1. - P. 141-146.

393. Smith W. R. Computational Aspects of Chemical Equilibrium in Complex Systems./ In: Theor. Chem.: Adv. and Pespect./ N.-Y. - 1980. - V. 5. - P. 185-259.

394. Takeda Y., Kudo Y., Fujiwara S. Thermodynamic Study for Complexation reactions of Dibenzo-24-crown-8 with Alkali Metal Ions in Acetonitrile.// Bull. Chem. Soc. Jap. 1985. - V. 58, N4.-P. 1315-1316.

395. Pujanek Maciej Wyznaczanie stanu rownowagi reakcji zlozoapch zmodyfikowana metoda Brinkley'a.// Pr. nauk. Inst. chem. nieorg. i met. pierwiast. rzad. PWrocl. 1986. - N 55. - P. 254258.

396. Гуснин С. 10., Омельянов Г. А., Резников Г. В., Сироткин В. С. Минимизация в инженерных расчетах на ЭВМ. Библиотека программ.// М.: Машиностроение. -1981. 120 с.

397. Incerti S., Zirilli F., Parisi V. A FORTRAN Subroutine for Solving Systems of NonLinear Simultaneous Equations.// Computer J. -1981. V. 24, N 1. - P. 87-91.

398. Incerti S., Parisi V., Zirilli F. A New Method for Solving Nonlinear Simultaneous Equations.// Siam. J. Numer. Anal. 1979. - V. 16, N 5. - P. 779-789.

399. Hock W., Schittkowski K. A Comparative Performance Evaluation of 27 Nonlinear Programming Codes.// Computing. 1983. - V. 30, N 4. - P. 335-358.

400. Хеммингер В., Хене Г. Калориметрия. Теория и практика.// М.: Химия.- 1989.- 176с.

401. Oscarson J. L., Izatt R. M. Calorimetry.// Phys. Methods Chem. 1992. - V. 6. - P. 573620.

402. Oscarson J. L., Izatt R. M., Hill J. O., Brown P. R. Continuous Titration Calorimetry.// Exp. Thermodyn. 1994. - V. 4. - P. 211-241.

403. Kilday M. V. The Enthalpy of Solution of SRM 1655 Potassium Chloride in Water.// J. Res. Nat. Bur. Stand. 1980. - V. 85, N 6. - P. 467-481.

404. Coxon A. C., Stoddart J. F. Macrobicyclic polyethers with bridgehead carbon atoms.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977. - N 7. - P. 767-785.

405. Delphi 2006 Professional, http://vww.borland.eom/m/products/delphi/: 2006.1. БЛАГОДАРНОСТИ

406. Изложенная научная работа выполнялась в сотрудничестве с более чем 80-ю коллегами из нескольких стран. Я искренне выражаю чувство благодарности всем, кто способствовал выполнению изложенной работы.

407. Выражаю глубокую признательность и благодарность академику Аслану Юсуповичу Цивадзе за научное руководство, всестороннюю поддержку, сотрудничество, за предоставленную возможность уделить много сил и времени диссертационной работе.

408. Благодарю проф. Александра Алексеевича Варнека (Laboratoire d'Infochimie, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE) за плодотворное сотрудничество, за предоставленную возможность работы в Laboratoire d'Infochimie в качестве приглашенного профессора.

409. Благодарю Наталью Вадимовну Кирееву за выполнение совместных исследований в области молелирования структура комплесообразующая способность.

410. Благодарю Нобелевского лауреата проф. J.-M. Lehn за предоставленную мне возможность работы в Laboratoire de Chimie Supramoleculaire (Louis Pasteur Universite, Strasbourg, FRANCE) в качестве приглашенного профессора.

411. Благодарю проф. G. Wipff (Universite Louis Pasteur, Strasbourg, FRANCE) за предоставленную мне возможность работы в Laboratoire de la Modelisation et de Simulations Moleculaires в качестве приглашенного профессора.

412. Выражаю свою признательность проф. L. Pettit и проф. G. Pettit (Academic Software, UK) за предоставление мне базы данных IUPAC Stability Constants Database.

413. Сердечно благодарю Нинель Николаевну Кочанову за сотрудничество, постоянную поддержку и помощь, искреннее человеческое участие в моей деятельности и работе.

414. Глубоко и сердечно я благодарю свою жену Людмилу Васильевну Соловьеву.