Влияние электронных, сольватационных и стерических факторов на хромофорные свойства порфиринов и их протонированных форм тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

г-сг.

гг.

Э „

= На правах рукописи

т I

БЕРЕЗИН Дмитрий Борисович

ВЛИЯНИЕ ЭЛЕКТРОННЫХ, СОЛЬВАТАЦИОННЫХ И СТЕРИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ХРОМОФОРНЫЕ СВОЙСТВА ПОРФИРИНОВ И ИХ ПРОТОНИРОВАННЫХ ФОРМ

02.00.03 — Органическая химия 02.00.04 — Физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 1997

Работа выполнена в Ивановской государственной химико-технологической академии.

Научный руководитель —

доктор химических наук, профессор В. Г. Андрианов.

Научный консультант —

профессор Р. Боннетт (Лондонский университет, Великобритания) .

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Г. П. Шапошников, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Т. Н. Ломова.

Ведущая организация —

Ивановский государственный университет.

Защита состоится « Р.С7» . . 1997 г.

в ... часов на заседании специализированного совета K063.ll.01 при Ивановской государственной химико-технологической академии.

Адрес: 153460, г. Иваново, пр. Энгельса, 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной химико-технологической академии.

<? О I 1 П V Автореферат разослан « У. . » .1 . . <■-. . 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета к. х. н., доцент

Р. А. ПЕТРОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди свойств молекул, состапляютцих предметы окружающего мира, способность к поглощению ими квантов электро-магпитпой энергии в полом, и цветность, в частности, игрпст помало-важвую, еще не осмысленную окончательно, роль. Обсуждение проблем, касающихся взаимодействия света с веществом, ведет к дальнейшему прогрессу в понимании происходящих в биологических мембранах сложных фотофизических и химических процессов, таких как фотосинтез, процессы фотодинамичсского Действия света на живую клетку и т.д. К настоящему времени синтезировано и выдолепо на живых объектов огромное количество окрашенных соединений, отпосящихся к различным классам хромофоров. В литературе имеется обширный спектральпый материал, требующий обобщения с позиций единой хромофорной теории.

Одним из важных типов хромофоров органического происхождения являются ароматические тетрапиррольные макроциклы -порфирины (Н2П). Подчиняясь общим положениям существующей хромофорпой теории, хромофоры этих соединений имеют ряд особенностей, подлежащих специальному обсуждопию. Например, это процессы внутреппой поляризации хромофора,, реакция молекулы на искажение, сольватохромный эффект и т.д.

Ежегодное количество выпускаемых в миро работ по порфирияам удваивается каждые Б-в лет и в 1990 году составило около 15 тысяч публикаций (даипыо INTERNET). Возрастающий интерес к синтезу и исследованию свойств порфириновых структур объясняется в силу многообразия яеобычяых свойств и потопциальпой практической цеппостя этих ооединепий, а также важной роли порфиринов как моделей физико-химических и биопроцессов. Более того, пеодпократпо результаты исследования их фотофиаических, кислотно-основных, комплексеобрааующих, электрохимических И других свойств, не укладывавшиеся в рймки классических представлений, становились причиной возникновения и развития новых теоретических аспектов химической пауки (процессы внутренней чопиоации макроциклов. Механизмы их сольвопротолитической диссоциации и само-оогласованпого механизма комнлексообразования, теория макроцикля-чеокого эффекта и т.д.).

• Цель работы. Общая цель работы состояла в анализе влияния электронных, сольватациояных и стерических факторов па хромофорные свойства порфиринов и родственных им частиц по спектральным и термодинамическим данным, включая литературные, в развитии представлений об иамопепии состояния электронной плотности в этих молекулах, а также в обсуждении некоторых аспектов применения хромофоров порфиринов в биологии и медицине.

Няучяря

1.В работе во взаимосвязи с данными других методов исследования проводится анализ зависимости' характеристик ЭСП , б) порфиринов

от особенностей их структуры (эффекты функциональных групп в Р- или мезо- положениях и их совместное поляризующее дейотвие, влияние искажающих факторов, природа растворителя). Рассматривается процесо формирования порфиринового хромофора' во хромофорных фрагментов. Приводится и аргументируется гипотеза о природе полосы Сора в

циклических тетрапиррольных соединениях. Показано, что смещение первой (батохромной) полосы ЭСП тетрапиррольных пигментов при прото-иированни может служить, в зависимости от структурной группы соединения, характеристикой нескольких структурио-электроцных процессов.

2. На основе параметров термодинамического и спектрального критериев устойчивости сформулированы факторы, стабилизирующие хромофоры катиоивых форм порфиринов в растворе.

3. Впервые проведено термохимическое исследование процессов протониро-вания тетрафенилпорфина и его N-метилированного аналога в хлороформе в присутствии трихлоруксусной кислоты.

4. Впервые оцопеца степень сольватохромного эффекта днкатионов семнадцати синтетических тетраииррольных соединений в растворителях различной полярности и основности.

5. Научены некоторые фотофизнческис параметры ецнглетных возбужденных состояний орто- и пара- изомеров тетрафенилпорфина.

в. Осуществлен фотохимический синтез мета-тетрагидроксифекилхлорина ИЗ соответствующего порфила.

Практическая значимости. Результаты обсуждения хромофорных евойств порфиринов о широким спектром структур могут служить развитию хромофорной теории, а сформулированные в работе факторы стабилизации катионных форм порфиринов. - как вклад в представления о специфике кислотно-основного взаимодействия сопряженных макроциклов с взаимо- . зависимыми реакционными центрами.

Синтезированный реакцией фотохимического восстановления мета-гид-роконтетрафенилхлорин перспективен, как фотосепсебилизатор в фотоди-вамической терапии, а гадолиниевые комплексы с тетрадиридилнорфином и оара-сульфотетрафенилпорфином потенциально активны как контрастные агенты в томографии живых тканей.

Апробация работы. Результаты работы были представлены яа ежегодной конференции преподавателей и сотрудников ИГХТА (Иваново, 1993г.); межвузовской студенческой научной конференции . "Промежуточные продукты и красители в современной химической технологии" (Санкт-Петербург, 1993г.); Ш Российской конференции "Химия и применение неводных растворов" (Иваново, 1093); 1 Международной конференции 110 биокоордннациовпой химии (Иваново, 1994г.); VII Международной конференции ио химии порфиринов й их аналогов (Санкт-Петербург» 1995г.); VI Международной конференции "Проблемы сольватации в комнлекссюбразовапия" (Иваново, 1996г.); Международной конференции но химии тетрапирролов (Сауохэмптон (Великобритания), 1968г.); ХП Международном конгрессе но фотобиологии (Вена (Австрия), 1990г); Юбилейной научной сессии, . посвященной 100-летию проф. Н.А.Преображенского (Москва, 199вг.); а также в обзорных докладах: "Применение порфиринов в фундаментальных исследованиях" (Каф. орг. химии университета г.Еарселона (Ислаиия), 1996г.) и "Перспективы химии порфиринов* (Каф. химии университета г. Лондон (Великобритания), 1996г.).

Публикации. ■ По теме диосертациояной работы опубликовано 11 печатных работ: 8 статьи, 4 тезисов на международных, 2 - на российской я 8 - на региональных конференциях;

Структура диссертации: Работа состоит ил введепия, литературного Обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего наименований и приложения. Материал

изложен на страницах, содержит таблиц, рисунков, схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Литературный обзор состоит из двух глав.

Порвпя глава поснящепа современному состоянию теории цветпости. Рассматриваются этапы постадийной поляризационной картины электронного переноса, типы, стспепъ разретепности и свойства элсктропных переходов, способных привести к окрашиванию молекул, а также особенности пзменепия структуры и свойств сложных молекул при возбуждепии. Отмечается отсутствие в литературе работ, описывающих подробный механизм взаимодействия кванта света с электронами валентпой оболочки молекулы. Во второй главе, включающей в себя два раздела, рассматривается молеку-лярпая структура и специфика хромофорпых систем молекул норфиринов, а также влияние способов искажения на их хромофорные свойства.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Этот раздел содержит две главы.

В главе 3 описан синтез, очистка и идентификация синтезированных Порфирипов-лигандов, методики осушки и очистки растворителей и других использованных в работе соединений. Отдельно рассмотрен синтез ацетил-адетонат-гадолипиевых комплексов порфирипов, а также методика фотохимического синтеза м-гидрокситетрафенилхлорина (ХЫ) для целей фотодинамической терапии.

Глава 4 содержит методики измереиий, использованных в работе: - методика спектралышх (ЭСП) и флуоресцентных (ЭСИ) измерений, расчет Стоксовых сдвигов (Ау„_) и времен жизни флуоресценции (Ц^);

-методики калориметрических измерений, расчет эптольпий растворения порфиринов (ЛНр,.).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Гдг(ва 8.'Проявление электронных и структурных особенностей молекул порфиринов в их ЭСП.

В этой главе обсуждаются электронные спектры поглощения около 160 порфиринов различных структурных групп и их протони-ровалных форм. Анализ осуществляется с Помощью параметров ЭСП, таких как положение первой (батохромной) полосы (Я^) и Сора (^сорз). а также величины смещения I полосы поглощения в дроцессе протонировавия (АХ[Н+) на базе модели основного макроциклического контура (хромофора) (С12Н4) (Рис.1), который включает 12 электронов а- и мозо- углеродных атомов и б электронов . атомов азота, подчиняясь

правилу ароматичности Хюккелл (18 электронов я-

Сие^о

Й • о» по М Рк-

Рис. 1. «-Электронная структура основного хромофора в молекулах порфиринов ( • - р,-электроны;. о . п„-электропы).

симметрии). ж-Электроны Ср-Ср-связей состоят о основным хромофором в частичном сопряжении, окалывая иа него стабилизирующее электроно-буферноо действие. Важным инструментом анализа является величина ^Сом- Согласно развиваемой нами гипотезе она отвечает переносу «-электронной плотности из нирролышх колец на орбитали основного макроцикла. Одним из доказательств правильности гипотезы является тот факт, что зиергня электронного переноса в Сорэ понижается но мере накопления я-электронной плотиости на Сратомах и снижения ее в основном макроцикде (протонированеие центра молекулы, замена мезо-аза-мостиков на метиновыв (1<1У<У1), симметричное электронодонорное Ср-замещение (Табл.1)).

Другим аргументом может служить расщепление Сорэ за счет неэквивалентности нирролышх и пирролонииовых фрагментов молекулы. Слабое. расщепление электронных уровней в Сорэ присутствует во всех порфиривах, проявляясь в уширешш полос ЭСП и снижении их интенсивности. Эффект усиливается при существенно неэквивалентном замещении Ср-Ср-связей молекулы, например, при введении р-функциональной группы, способной к протониэации в кислой среде или при гидрировании одной или нескольких пар Р-положений (хлорины (XVIII, Х1Л)).

Свидетельством природы Сорэ является также иеэквиваленчвость Р- и мезо- положений молекулы порфирина. Так, замещение ее по Р-положепиям функциональными группами, способными к сопряжению, не дает батохром-ного сдвига I полосы при протоаировании, наблюдающегося в аналогичных случаях ыезо-аамещенных порфиринов. Это указывает на то, что Ср-утлерод-ные атомы не входят в состав основного контура сопряжения порфирина. Нами показано, что взаимодействие заместителей с Ср-Ср-*-связыа осуществляется как посредством индукционного эффекта, так и эффекта сопряжения.

Данные ЭСП, рассмотренные совместно с данными других методов, показывают отсутствие заметного искажения молекул р-замещенных порфиринов и азапорфиринов в силу достаточно высокой ароматичности этих молекул. Искажение мезо-тстраалкилзамещенных порфиринов усиливается в раду (заместителей: Н (615нм) < Е1 « изо-Рг (ббвнм) < н-Ви (6Б8ны) < изо-Ви я ц-СвН„ (ОвОям) < Ме (бб2нм) < трет-Ви (б92нм). В последнем случае искажение приводит к полной потере молекулой ароматичности, о чем свидетельствует изменение ее реакционной способности, Показано, что в порфиринах, несущих мезо-замоотители, I П. Ш.

IV.

V.

VI.

VII.

VIII.

IX.

X. XI. XII.

Х-Х1-И В-Н; Х-Х,-Ы В-Ме; Х-Х,-К, В-РЬ; Х-СН Х,-Ы К-Ме; Х-^-СН Х-Х^СН В-Н; Х-Х,-СН В-Е1; В-Ш В,-Н;

Х-Х!-СН В-^СН-СН)*-; Х-Х,-СН В-РЬ; Х-Х,-С-Ме В-Н; Х-Х[-С-(трет-Ви) В-Н;

1-УИ,К-ХХ1Х УП1,хи XIII. Х-Х.-СРЬ В-Н;

XIV. Х»Х1-С РЬ(о ОСН8) И-=Н; XVI. Х==Х,~С-С2Н3 П"Н; XVШ. Х="Х1"=С-(а-Нафт) К=Н; XX. Х-Х^СНОС-Ме) И-Н; XXII. Х-Х,-СРЬ 1г=Еи XXIV. Х-Х,«С-Р)> Н--(СН2)3-;

XXVI. Х-Х,=С-РЬ К=-(СН2)5-;

XXVII. Х-Х,-С-РЬ Е-Е|-Н

XXVIII. Х-Х^С-РЬ

XXIX. Х-Х,-С-РЬ

^xxvI К1-112-н'

л-н л,-

в2-Кг*

XV. Х-Х^С-РЬСп-ОСНа) И-Н; XVII. Х-Х,«С-(3-С4НЯ8) П-Н; XIX. Х-Х,-С-(р-Нафт) 11-Н; XXI. Х-Х,-С-(С^С-Р)|) Н-Н; XXIII. Х-Х^С-РЬ И-РЬ XXV. X-Xj-C.pl! 1г--(СН2)г;

■Ме; 'РЬ; СН-Ме;

Таблица 1.

Соединение АХ,»"", пм Р-ль » п

I 333(4,75) 617(4,32) +30 Ру 2

II 340(4,90^ _| 627(4,80) СН2С12 2

III 370(4,63) 070(4,48)_ +9 СИСЬ 2

IV 374(4;59]_ 623(4,27) +8, -16 Ру 2

V 377(5,19) 018(3,78) Тпл 4

VI 394(5,24) 015(3,00)^ -33 СНС1Я 4

VII 400(5,25) 020(3,74) -30 ГНС1.1 8

VIII 392(5,19) плечо 044(4,08) - СНС13 5

IX 410(4,90) 431(4,98) 002(4,01) +4 Ру б

X 423(5,14) 035(3,48) -20 СИСЬ 4

XI 413 602 -32 ДМФА 4

XII 440 092 деструкция сись 4

XIII 419(5,70) 648(3,81)_ +12 снсц 4

XIV 420(5,02) 648(3,53) -3 Ру 4

XV 424(5,65) 651(3,78) +43 Ру 4

XVI 423(5,43) 681(3,41) - сн2сь 4

XVII 420(5,51) 082(3,81) - СНС1я 4

XVIII 424(5,03) 655(3,76)^ -в С11С1Я 4

XIX 429(5,50) 650(3,64) +28 сиси 4

. XX 440(4,81) 708(3,32) - сись б

XXI 403 717 +9 СПС1я 4

XXII 450 706 -12 сиси 4

XXIII 466(5,09) 716(3,65) -в С11С1я 4

XXIV 416(5,50) 652(3,88) -22 СН2С12 4

XXV 438 678 -10 • СН2С12 4

XXVI 404 704 -4 СН2С12 4

XXVII 433(5,45) 676(3,85) +2 СНС1.1 4

XXVIII 460(5,20) 710(4,02)_ -17 СИС1.Ч 2

XXIX 432(5,20) 608(3,94) - СНС1я 2

*Число полос в видимой области.'

способпыо к к-электроппому коптакту, условия сопряжения улучшаются о уменьшением размера заместителя. В ЭСП додеказамещенных порфиривов вместо ожидаемого гипсохромпого смещения I полосы поглощения за счет стабилиапции ВЗМО при искажении (условия сопряжения к-электронов в макрокольцо ухудшшотся), наблюдается сильное батохромное смещение и рост диффузности (активация колебательных состояний) полос. Причина

а

Рис. 8. Внутренняя поляризация молекул Р-замсщвнных тетрафенилпорфинов.

этого состоит в совместном действии фактора искажепия и внутренней поляризации молекулы по типу "пуш-пул" эффекта (Рис.3). Другие тины искаженных порфириновых систем, например,' протонированные формы (Н4П2+) следуют классическим правилам.

Деказамещопио макрокольца или его додеказамещение необъемными заместителями, как в р-цикло-мезо-тетрафенилпорфияе XXIV существенно не изменяет ЭСП. Искажение, зафиксированное для этого тина соединений в растворе, возрастает с ростом числа атомов в цепи Р-цикла (ХХ1У<0СХУ<ХХУ1) (в ЭСП при этом наблюдается сильное смещение полос в красную область). Ы-замещение молекулы порфирина по координационному центру Ы^Но представляет собой сложную комбинацию стерического и

электронного факторов. Рассмотрение ЭСП соединений этого класса во взаимосвязи с другими данными показывает их пеилапарность и частичный характер перегибридизации замещенного атома азота (вр2->ра). Двукратное Ы-оамещение ЫН-группировок координационного центра молекулы порфирина (XXVIII), а также образование мостиковых соединений типа (XXIX) меняет тип ЭСП на двухполоспый в видимой области, сходный о классическим спектром двукратнопротоиировшшой формы (Н4П2+) норфирина. Можно предположить, что отруктура этих соединений в растворе может быть описана моделью, сходной с моделью дикатиопа (Рис. 8).

Сдвиг I полосы поглощения при протонировании АХ(Н+(1Л) может АХ,и+=Х,"»п(»+2н .Х(нш 1 л

выступать в качестве характеристики различных электронно-структурных процессов:

1.Как критерий устойчивости (искаженности) катионных форм нор-фиринов. Согласно литературным источникам, чем больше гипсохромный сдвиг I полосы, тем выше устойчивость образующейся катиовиой формы.

2. В ряде случаев А31|Н+ является критерием расширения хромофорной системы порфирина в процессе протонировапия. При этом эффективность Ьовлечениа х-электронов заместителя в основной контур сопряжения Контролируется степенью батохромности I полосы катионной формы относительно I полосы лигонда. Так, величина сдвига гипсохромна всегда, когда сопряжение мезо- «-фрагмента с макроциклом невозможно (Р-аамещенные иорфирнны (Р-иоложения в основной хромофор не входят), меэо-алкилнорфирины (орбитали »-симметрии отсутствуют), орто-аамещевные твтрофенил-тюрфииы (неблагоприятные етерические условия

.X.

ДЛПЕМСТЬ ь* Л $ нс*оВного а > ^^ накроидкпа.

н

н

• X.

Рис.3. Модель искаженной двукратноиротонированыой формы симметричнозамещенного порфирина (В- растворитель, Х-2А", В).___

сопряжения)). Нами также установлено, что принудительное искажение порфирина-лиганда (в результате додека- или И- иимещення) но способствуют расширению его хромофорной системы при протонировании. 8. В молекулах, имеющих конкурирующие центральные и периферические осповные центры (азапорфирины 1-У), АХ|П+ служит для определения места локализации протона в молекуле. В силу особенностей поляризации ароматического макроцикла протопом сдвиг батохромен при протонировапии по периферии и гипсохромен при присоединении протонов в центр молекулы.

Глава в. Хромофоры кислых катионных форм порфиринов и факторы их

стабилизации.

В растворах кислот порфирины способны присоединять два протона по освовпым внутрициклическим центрам (-Л-) молекулы, образуя одяократно-(Н3П+) и двукратно- (II,П2^) протежированные формы (1.2, 1.2а) или их катионные соли (1.3, 1.3п).

Протонирование порфиринов до дикатионов кардинально изменяет их 9СП (батохромное смещение Сорэ, снижение числа полое в видимой области до двух и рост их интенсивности), и, следовательно, хромофор. Изменение хромофорной системы в Н4П2+ выражается в более эффективном вовлечении С0-Сгсвяоей в основной контур сопряжения. На базе обобщения и анализа данных по спектроскопии п термодинамике хромофоров катионных форм порфиринов нами впервые были сформулированы основные факторы, стабилизирующие их в растворе: электронные, структурами и сольватапиониые.

1.К первой группе относится способность частицы к делокализации лонных зарядов протонов по макроциклической сопряжепной системе, в т.ч. и под влиянием заместителей (электронобуферное действие Ср-Сг*-свяэей н некоторых функциональных групп в^лезо-положении молекулы (например, фенильной). Ранее было установлено, что эффекты периферических заместителей в порфиринах передаются на реакционный центр согласно классическим представлениям об их электронной природе.

2. Под структурным» факторами стабилизации понимают структурно-электронное влияние макроциклического эффекта, а также склонность ионных частиц к пространственному разделению атомов, несущих наибольший положительный заряд (ЫН-группировки), т.е. к искажению структуры чаотицы» Влияние МЦЭ, оказываемое на процесс протонирова-ния, значительно меньшее по сравнению о другими процеосами, протекающие по центру молекулы порфирина, что объясняется особыми свойствами протона, как реакционной частицы. Тем не менее, МЦЭ заметно препятствует образованию катионных форм порфирина (скорости переноса протона сильно понижаются в сравнении о открытыми реакционными центрами). . Протонирование искажает плоскую структуру молекулы

(Рлс.З), приводя к нарушению электронной и структурной составляющих МЦЭ.

8. Третья группа стабилизирующих факторов включает роль растворителя и ассоциации с анионами в растворе. Основной особенностью влияния природы растворителя на протекание процессов кислотно-основного взаимодействия порфиринов в растворах порфирииов является конкуренция растворителя с протоном за лигаяд, определяющая глубину протоннровання последнего (степень внедрения протона в электронную оболочку донорного атома). Роль образования ассоциативных связей в стабилизации протонированных форм порфиринов возрастает по мере снижения нуклеофильных свойств и полярности растворителя. Обсуждаемые ниже данные согласуются с приведенными факторами стабилизации катиоппых форм порфиринов в растворах.

в.1. Состояние нейтральных молекул м протолированных форм производных ' , тетрафенилпорфина в растворе по данным фотофизических исследований. В работе были измерены Стоксовы сдвиги (*ст ) и времена жизни флуоресценции (1фд ) для тетрафенилпорфина (XIII) и дикатионов его орто- и пара- нитро-изомеров (ХХХГУ-ХХХУ) (Табл.2). Для дикатионов всех соединений отмечается существенный Стоксов сдвиг максимума флуоресценции (УфЛ.) относительно длинноволнового максимума поглощения (У[) (946см' 1 для Н/ГФП2^. Этот сдвиг указывает на то, что молекулы испытывают оыльвую конформационную перестройку

= *фл. - V, 1.4

проявляющуюся в изменении степени неплоскостности в возбужденном В[-состояшш. В случае порфиринов-лигандов такая конформационная

Таблица 2.

Стоксовы сдвиги и времена жизни флуоресценции катиоппых форм производных терафенилпорфина в толуоле.

, Соединение см"1 вб

Н„ТФП (XIII) 142 ».4

Н.,ТФП2+ „ 848 1.8

746 1.8

Н/ПР-МОзИПП** 973 1.3

перестройка невозможна в оилу их более высокой жесткости. Переход от порфиринов-лигандов к дикатионам приводит также к резкому сокращению времени зкизпи (более чем в б раз) 8^-оостояний частиц. При этой квантовый выход в Т-состояние падает с 80% до 26% для Н2ТФП, тогда как квантовый выход флуоресценции меняется мало. Т.о., у дикатионов порфиринов появляется новый канал безызлучательной внутренней конверсии (8{ лг-" 80). Его появление связывается о непланарностью структуры молекул в возбужденном состоянии.

0.2. Сольватация искаженного (И-метил)тетрафенилпорфииа в нейтральных растворителях и в системе "хлороформ-трихлоруксусная кислота".

Сравнение данных по теплотам растворения (ДН,*,.) (К-ыетил)тетра-фенилпорфина ((Н-СНз)НТФП) (ХХП) и незамещенного тетрафенилпорфина (НаТФП) (Тавл.З) показывает общее понижение эндотермичности процесса при И-замвщении молекулы. Рост энтальпии перенооа (АН,,») из стандартного растворителя (бензол) в исследуемый в случае (Н-Ме)ШФП,

ДНро." ДЯкр.рещ. - ± ДНконф. 1-5

Таблица 3.

Стандартные энтальпии растворения (АН^.) и относительной сольватации (ЛНпвр-) тетрафенилпорфинов в органических растворителях _(кДж/моль).

Норфирпп бевзол хлороформ ДМФА

Л11м. ЛН„,_ А"™,. ЛН„„,

Н2ТФ|Г (XIII) (1Ч-Мв)НТФП (XXII) +20,7±0,2 +9,»±0,2 -10,8 +10,9±0,2 ■9,8

+17,в±0,2 +1,7±0,2 -16,9 +9,210,8 -8,4

"литературные данные.

показывает, что эта молекула сильнее сольватировапа в хлороформе (ДДН""-5,1 кДж/моль) и менее - в ДМФА (ДДН—1-1,4 кДж/моль) по сравнению о НзТФП. N-метилирование приводит, е одной стороны, к снижепню МЦЭ н росту доступности реакционных центров (РЦ) для сольватирующих частиц, а с другой - к экранированию реакционных центров с одной стороны плоскости молекулы метильпой группой. Поэтому среди факторов, вызывающих рост сольватации (>)-Мо)НТФП в хлороформе, нельзя не учитывать частичную перегибрндизацию и рост основности N-замещенного атома азота, свойства которого приближаются к амминним. Относительная сольватация (N-Me)HT<X>n в ДМФА снижается в результате экранирования РЦ N-замести-толем и потери одного из NH-кислотных центров при метилировании.

Экзотермичность процесса растворения в хлороформе резко возрастает при добавлении в раствор трихлоруксусиой кислоты. Экстраполяция полученных концентрационных кривых АН^.- *(Сц2п) (Рис.4) на нулевую концентрацию порфирипа дает термодинамические величины ДН^, - -105,5 кДж/моль для Н2ТФП и АН{)0 - -23,8 кДж/моль . для (N-Me)HTO>n. Поскольку N-замещенные порфирины имеют более высокую основность, порядок экзотермичности обусловлен различием в сольватации дикатиопа. Н4ТФП2+ и (К-Ме)НаТФП2+ Характер кривых на рисунке 4 отражает характер распределения концентраций катионвых форм порфлрипоа о изменением . отношения (ссс18сооп/сН2п) в растворе. Так, зависимость ДНр,,/» /(сП2ТФП) имеет монотонный характер, объясняющийся близостью констант диссоциации монокатиона и дикатиоца. Напротив, перегиб, наблюдающийся па кривой ЛНро.-1(Оде.и<)втФпЬ при сН2П-3,5х10"4 моль/кг отноонтся к преимущественному образованию однократнопротонирр-аанной формы (М-Ме)Н2ТФП+. Для комплекса Н2ТФП о медью (СиТФП), основные центры которого блокированы атомом металла, копцеатрационпая зависимость в кислой среде отсутствует, что характерно для растворов неэлектролитов.

ni**, «р,»/«°М. _ —п-Я—«—я-

Рис. б. Зависимости АН^ — f(c„an) для Н2ТФП (1), H(N-Ме)ТФП (П) и СиТФП (ПГ) в хлороформе о добав^кой СС!3СООН (с"4,3бх104 моль/л).__

6.8. Специфика сольватохромного эффекта па яорфирияах-лигандах и их протонированных формах. Положение полос в ЭСП порфиринов слабо аависит от природы растворителя в силу иреимуществсиво универсального характера их сольватации (влияпие макроциклического эффекта сольватации). С ростом диэлектрической проницаемости среды наблюдается тенденция к вырождению возбужденных электронных состояний, отвечающих электронным переходам в видимой области ЭСП, приближающая систему к состоянию, внутренней ионизации (наблюдается в некоторых . азанорфиринах).

В зависимости от природы порфирина смена неполярного растворителя на полярный может сопровождаться как поляризацией (батохромный сдвиг I полосы как в додекафопилпорфине (XXIII)), так и деполяризацией возбужденного состояния (как в случае нитропроизводных Н2ТФП (XXXIV,

XXX. Х-СНХ^С-РЬ В-Ме И,-Н;

XXXI. Х-Х,-С-РЬ В-Ме В^РЬ;

XXXII. Х-Х^С-Ру; ХХХШ. Х~Х1-С-(Л-Ме,4-Ру); XXXIV. Х-Х^С-РЬМГОз);

XXXV. Х-Х1-СРЬ(н-К02);

XXXVI. Х-Х,-С-РЬ(о-С1);

XXXVII. Х-Х1-С-РЬ(п-С1);

XXXVIII. Х"'Х1»С-РЬ(о,п-ОСНа);

XXXIX. Х-Х,»С-РЬ(м,п-ОСНа); Х1~ Х-Х,-СРЬ(мОН)

XIX К-Н В,-РЬ(м-ОН) хиц в-о^-н

Таблица 4.

Смещения I полосы ЭСП порфиринов (АХ|Н+) при протопировавии

I ххх.хь,хйг|

Х1И. Х-Х1-СРЬ(пБОа)ХХП-ХЬ,

Соеднпеяже растворитель

беязол хлороформ шггробеваоя ДМФА*

XXX -в -7 -б -б

XIII +7 +8 +13 +10

XXVII -в • -в 0 0

XXXI -7 -10 -

XXXII -16 •7 •2 пй прот-е«

XXXIII -3 -в 0 -3

XXXIV -17 •14 -16 -16

XXXV -6 -в +2 +1

XXXVI -24 -23 -24 -23

XXXVII +5 +7 +14 +9

XIV -8 -в +4 •3

XV . +37 +87 +69 +43

XXXVIII +10 . +13 +42 +27

XXXIX +42 +30 +72 +54

хь +2 - +17 +14

хи -10 - -2 -8

XXIII •8 -2 +12 •20

'°сгзсоон~ 8,78 моль/я.

XXXV)). В литературе отсутствуют даппые по сольватохромному эффекту катионных форм порфиринов. ЭСП большинства изученных катиошшх форм порфи/рипов показывают зпачительяую поляризацию возбуждеппого состояния о ростом полярности растворителя. Особенно значительный батохром/пый одвиг полосы отмечен в случае Н^ДодФП (XXIII) (+20 нм), а также о,п- и м,п- диметоксифснилнорфиринов (ХХХУШ-ХХХ1Х) (+14 и +10 ям).

Вычисленные для всех изученных порфиринов сдвиги I полосы поглощения при протонировании (ЛХ1Н+) в бензоле, хлороформе, нитробензоле и ДМФА нриведены в таблице 4. Данные показывают, что величина ДХ[Н+ определяется не кислотно-основной способностью растворителя, а его полярностью. Наиболее значительные сдвиги I полосы отмечены в процессе протонирования некоторых порфиринов в нитробензоле, что объясняется образованием комплексов с переносом заряда "порфирин-нитробензол*. Наиболее ярко образование ППЗ согласно величинам ДА.]"* проявляется в случае НгДод (XXIII), а также пара- (XV) и диметоксипроизводных тетра-фенилпорфина (ХХХ1У-ХХХУ) и совсем не проявляется в случае электро-нодефицитпых систем типа Н2ТРуП (XXXII) и питропроизводпых Н2ТФП.

Глава 7. Примеиепие хромофорных и фотофизичсских свойств порфиринов в диагностике и лечении оиухолевых заболеваний.

7.1. Синтез и примеиепие гадолиний-порфирипов в качестве коптрастпых агентов при томографии живых тканей.

. Нами были получепы Оа-комплексы о Н2ТРуП (XXXII) и Н2Т(ВОа )ФП (Х1Л1) в реакции о солями гадолиния и подобраны оптимальные условия их сиптеза. Показано, что выход продуктов возрастает в ряду

используемых анионов солей С1'<АсО"<Асас\ Методы электронной спектроскопии и ТСХ использовались с целью оценки чистоты продуктов, а также ФАВ-спектрометрия и ИК-спектроскопия с целью идентификации продуктов. Тестирование соединений в качестве контрастных агентов дало положительный результат - в обоих случаях было отмечено улучшение "имиджа". 7.2.-Фотохимический синтез и свойства (мета-гидрокси)тетрафенилхлорина, фотосенсибилизатора в.фотодинамической терапии.

С целью поиска оптимальных условий фотохимического синтеза

Таблица 5.

Результаты фотохимического восстановления тетрафенилпорфина (ХШ) и

(м-гидрокси)тетрафенилпорфина (Х1Л) бензол, Сняп -1,47х10 8 моль/л).

Продукт ревкцаа Весст-ль Конц. Восст-ля, Св,^, моль/л Мощность светового потока, кВт Время облучения ч. Выход продукта %

НаТФХл* пирролядян 4,52 0,6 72 . >95

Н2Т(н-0Н)ФХл (ХЫ) пирролиднн 4,62 . 1,1 «200 >06

тгрролндин аскорб. к-та 4,62 4,41x10"* 1.1 26 за

пирро.тлдин аскорб. к-та 4,52 4,81*10"® 1,1 22 + 76ч. в темноте 39

динзопро-пилаиии 1Д 29 0

(На(м-ОН)ТФХл) (Х1Л) процесс фотовосстановления проводился нами при облучении бензольных растворов соответствующего порфирнна H<jT(m-OH)<I>n (XL) в присутствии пирролидива, аскорбиновой кислоты и диизопропил-амина в качестве восстановителей (Табл.б). Контроль за кодом реакции осуществлялся с помощью ЭСП, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и 'Н ЯМР. Отмечается существенная роль стерического фактора в процессе электронного переноса от восстановителя к окислителю.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

1.С целью исследования особенностей хромофоров порфиринов проведен анализ ЭСП около 150 соединений различных структурпых групп. Изучено влияние структурного типа соединения на положение и интенсивность I полосы и полосы Сорэ в ЭСП порфиринов. Данные ЭСП, рассмотренные совместно с результатами других исследований, показывают, что:

- структура хромофора порфирина имеет многоконтурный характер; хромофорная система включает основной 16-членный ароматический хромофор и четыре Ср-Ср-л-связи, сопряженные с ним частично;

- полоса Сорэ в тетрапиррольных ароматических макроциклах отвечает переносу it-электронной плотности из пиррольных колец в основной макроцикл (хромофор) (я-я'-пореход);

-протон провал не Р- и мезо- фенилзамещенных порфиринов свидетельствует об электронной неэквивалентности р- и мезо- положений, вытекающей из структуры основного макроциклического контура молекул; -заметное искажение молекул Р-замещенных порфиринов н азапорфириаов в силу их ароматичности отсутствует (в ЭСП не проявляется); -аномальное поведение ЭСП большинства додека-замещенных порфиринов объясняется двумя основными причинами - особенностями искажения молекул под влиянием периферических заместителей, а также внутренней поляризацией хромофора, вытекающей из неэквивалентности Р- я мезо-положений. Другие типы ненлоских порфириновых систем, например, протонированные формы, следуют классическим правилам; -перегибридизация замещенного атома азота (spz->p8), наблюдающаяся в случае N-замещешшх но координационному центру порфиринов, носит частичный характер;

-структура мостиковых N,N'-замещенных порфиринов и " структура двукратнопротонированных по центру молекулы форм порфиринов в растворе относится к одному типу;

-сдвиг I (длинноволновой) полосы ЭСП порфиринов при лротонировании М,и+ в зависимости от их структурной группы может служить характеристикой (а) устойчивости протонированной формы, (б) расширения хромофорной системы молекулы при протонировании или (в) места присоединения протона в молекуле.

2. Впервые сформулированы факторы стабилизации протонированных форм порфиринов в растворах. К ним относятся:

-электронные (способность молекулы к дслокализации зарядов протонов по ыакроциклической сопряженной системе, электронные эффекты заместителей, электронобуферное действие некоторых из mix);

-структурные (макроцикл нчео кий аффект, склонность к пространственному разделению атомов, веоущих положительный наряд (искажению);

-сольватационные (природа растворителя, наличие конкурентных взаимодейотвий молекул растворителя н порфирина аа протон, роль ассоциации катнонных форм порфиринов о анионами раотвора).

8. Получен дополнительный аргумент в пользу иокажеппости катионных форм порфиринов в растворе в основном ооотоянии. Обнаружено, что Двукратнопротонироваяные формы замещенных тетрафенилпорфиринов претерпевают в возбужденном В[*-состоянии дальнейшую конформационную перестройку. Показано, что у дикатионов порфиринов появляется новый канал безызлучательной конверсии В!* Во, объясняющийся непланарностью молекулы в возбужденном состоянии.

4. Отмечено, что общее повышение экзотермичности процесса растворения N. метилтетрафенилпорфина но сравнению о незамещенным аналогом и рост относительной сольватации его в хлороформе свидетельствует об искаженности молекулы и частичной перегибридизации К-замещенного атома.

5. Установлено, что термодинамические величины энтальпий растворения порфирипов в системе "хлороформ-трихлорукоусная кислота" в значительной мере определяются сольватационнымн процессами в системе. Характер концентрационных зависимостей отражает характер перераспределения концентраций ионных форм порфиринов; он также свидетельствует о различном поведении хромофоров этих соединений в кислой среде.

6. Исследование оольватохромного ■ эффекта порфиринов-лигандов в нейтральных растворителях иллюстрирует тенденцию молекул к вырождению их возбужденных электронных состояний В2и и В8и о ростом полярности среды.

7. Показано, что сольватохромпый эффект . катионных форм порфиринов сильно зависит от- полярности растворителя, усиливаясь с его ростом. ■Значительные сдвиги 1 полосы при протовировании в нитробензоле объясняются образованием комплексов с переносом заряда "катионная форма порфирнна-растворитель" в этом случае.

8. Хромофоры порфиринов и их структурный тип определяют все физико-химические своЙотва порфиринов, в т.ч. способность генерировать синглетный кислород и использовать это овойство в фотодинамической терапии.

9. Синтезированы комплексы ацетилацетонатов гадолиния о тотрапиридилпорфином и тетрапарасульфофеннлпорфнном, обнаружена их активность в качестве контрастных агентов при томографии живых тканей.

10. Разработан фотохимический способ синтеза ыетагидрокситетра-февялхлорива, эффективного фотосевсебцлноатора в ФДТ. Показано, что процооо восстановления протекает через образование ион-радикальной формы. Обнаружена существенная роль стернческого фактора в процессе электронного переноса.

Ословпое содержание диссертации изложено в следующих печатных

1.Березин Д.В., Андрианов В.Г. Особенности хромофорных систем катионных форм порфиринов.//Тез. докл. Межвузовской студ. конф. "Промежуточные продукты и красители в современной химической технологии". С-Петербург. 1993. С.12.

2. Березин Д.В., Андрианов В.Г. Основные свойства тетрафениЛпорфина в системе ДМСО-ДМФА-НСЮ4.//Тез. докл. Ш Российской конф. "Химия и применение неводных растворов". Иваново. 1998. T.I. С.175.

8.Березин Б.Д., Андрианов В.Г., Березин Д.Б. Факторы стабилизации,

. кислых катионных форм порфирияов.//КоорД. химия. 1994. Т.20. Мб. С.360-358.

4.Березин Д.В., Андрианов В.Г., Семейкин А.С. О природе полосы Сорэ В тетрапиррольных соединениях" .//Тез. докл. I Междувар. конф. по биокоординационной химия. Иваново. 1994. с.190.

В. Березин Д.В., Андрианов В.Г. Особенности образования и распада симметричных катионных форм порфиринов в растворах.//Тез. докл. VII Междунар. конф. но химии порфиринов и их аналогов. С-Петербург. 1995. с.89-70.

в. Березин Д.Б., Андрианов В.Г. Случай проявления эффекта транс-влияния в кинетике - координации сольвата Cu2+ цорфирином в диметилсульфоксиде.//Тез. докл. VI Междунар. конф. "Проблемы сольватации и комплексообразования". Иваново. 1995. К-8.

7. Березин Д.Б., Андрианов В.Г., Семейкин А.С. Проявление структурных особенностей молекул порфиринов в их электронных спектрах поглощения.//Оптика и снектроск. 1996 . T.8Ô. №4. С.Ы8-бге.

B.M.A.Valloe, R.Bonnett, M~A.de ' Madarlaga, M;Mora, M.L-Bagrista, E.Balbuena, D.B.Berezln, P.Kincbesh PDT-photoeensltizer derived contrast agents for magnetic resonance imaging of fast growing tiesuesV/Abatracte for ХП Intern, congress on pliotobiology. Vienna. 1996. P.160. .Березин Д.В., Андрианов В.Г. Биологически активные . N-алкилпорфирипы.//Тез. докл. юбилейа. сессии, посвящ. 100-летию со дня рожд. проф Н.А.Преображенского. Москва. 1906. С.45.

Ю.Березин В.Д., Be резин М.Б., Березин Д.Б. Макроцикл ич ее кий эффект и специфика комплексообразования о жесткими макроцяклическимя лигандаыи.//Ж-л ВХО им Д.И.Менделеева. T. XLI. №8. С.000.

Н.Верезян Д.В., Шатунов П. А., Андрианов В.Г., Зубков А.В. Особепности сольватации ароматических макроциклов группы 'N-углеводород замещенных порфиринов и Их протонироваяиых форм.//Тез. докл. Всероссийской копф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов. 1997. C.tiS,

работах: