Взаимодействие амино(имино)1,3,4-тиадиазолов с сероуглеродом и химические превращения их продуктов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Акадгмзя пэук Распуб^гка Ta^-rr—roTín ИНСТИТУТ 1Г.СПП В. П. ЕПЕГЕПД

Ва пробег рукописи

rJST'GSA LiiîiûBl ТОЗОдаЕШН

. УДЯТ 547.794.3.04 547,853.3.07

ЕЗАП^ОДЕИСЕГЗ А!ЗНО(ПЕНО) 1,з,4-тйддазояов С СЕРОЗГЛЕРОДК! 3 2ЕДЧЕСКИЕ ПРЕНР1ЩЕЕИЯ ИХ ПРОДУКТОВ 1

(02.00.03 - Органическая хешя) ,

ABTOPESEPÄT

диссертации яа сшсканнэ ученой стелена кандидата ипяпеских наук

о

ДУШДНБЕ-1995

Работа Екполпэна в дзборатрпи хиля синтетических биоло-пескп ехшнш веществ Института шшет имени В.И.Нлкитгат ГРеспублшси Тпдхпкнстап.

Научные руководителя: доктор химических наук, зав.отд. оргсинтеза С. О. Сукуроз;• кандидат химических наук.сторзнЗ науч-нкЗ сотрудник £3. А. ПугсЕЗЗВ.

Офдуталышэ оппоненты: доктор зпяогеесках нэук,профессор С. Г. •Бацдзез, кандидат хгаатческкх паук, старшй научный сотрудник В.С.Лпсзгсз

Бедуцзя организация: ТадггппссппЗ ГосудсрстзеппяЗ кедпдапсквЗ угпзэрсстет я и о п и ' /¿уйди, Пбн Сто

■ Згаззта длесертацап состоятся —>

г. в — чэесз на заседании дзссертецгспггоЛэ совета Д 013.02.01 по зацэте диссертэдга на сопска-кв учеяоЗ степени доктора паук цря Институте. гкяи "дана В.И.Никитина А?! Республика Тадгккистая по адресу: 734053, Душанбе, ул.АЯнп, 299/2.

С диссертацией !.'сг::о оеппксстгьсл в библиотеке Института зякеш жена В.1!.Никитина ДН Реснублзкл Тадги-ястсп.

Лзтсре^зргт ргсослгз «-

оэктэтврь

(— согста,

ЧЛ.

РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. В последние 20-30 лот значительно

расширились исследования в области химии и изучения биологической активности производил.! 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов. Как показывает анализ патентной литературы они обладают широким спектром фармакологических свойств.. По широт спектра фармакологической активности производные ! ,3,'4-тиадиазола среда других пятичленных азотосодеркащих гогерощшгоЕ (оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, кмидазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиа-дл'-зол, 1,3,4-оксадиазол) занимают ведущее место.

Сравнительно недавно известная 'американская фирма "Я:;! Лилли онд компани" в качестве высокоэффективного ан-:;:-ярусного препарата предложила натриевую соль 2-цианамвдо-,з,-4-тизд;шзола. По данным исследовательской лаборатории фирмы тггопарат подовляет рост вируса СГЧДа.

В этом плане исследования по синтезу производных 1,^.4-тиздиззолов и их конденсированных аналогов на основе сероуглерода, изучение, их .химических превращений, и выявление среди, них соединений с биологической активностью являются, актуальными задачами исследователя - химика-синтетика. . •

Данная проблема, как показывает анализ литературных источников не напла должного отражения в работах исследователей в' области химии 1,3,4-тиадиазолоз. * ••

Настоящая работа является частью плановых исследований лаборатории химии синтетических биологически активных веществ Института химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистан,проведенных по теме "Разработка методов синтеза новых би- и три-циклических серосодержащих соединешй и их гетероаналогов и создание на их основе высокоэффективных средств защиты и .регуляторов роста растений"(3.2.01.86.0030755),в рамках научно-технической программы АН СССР "Создание, развитие производства и. применение Оезойасных для человека и окружающей природной' среда эффективных химических средств защиты растений от вредите-. • лей, болезней и Сорняков" и в соответствии с планом комплекс-

ной научно-технической программ 0.10.03. "Реактив" (Постановление ПШТ СССР. H 555 от 30.10.1985).

Р®:"^. Р-аРР™_* Ц0ЛЬ данного исследования - химические превра-цения 2-е>.зшо-5К-1 ,3,4-тиадиазоло- и .1,3,4-таади830л0[3,2-я3 гшримидинов с сероуглеродом. Химическое поведение полученных соединений в условиях реакции нуклеофального замещс-тшя присоединение по Михаэлю с ненасыщенными реагентами.Химические превращения датиокарбанатов ряда 1,3,4-тиадиазола, особенности реакции юашо 1,3,4-тиадиазолов с сероуглеродом. Синтез и прзврз-рпщения полициклических 1,3,4-тиадиазолов.

Выявление их биологической, активности, для после дущет углубленных испытаний в качестве- фармакологических препаратов, дезактиваторов коррозии металлов а средств заящти растений.

Научная _нобизнэ. Систематически 'изучена решения 2-акино-БЯ-1,3,4-тиадиазолов с сероуглеродом и 'взаимодействие их продуктов с различишь алкилирущши реагента\ш' (CH3J, CgHgCHgCl, С6Н5С0С32Вг, CICHgCOQH и др.)'. -,

Получены эфпры дагиокарбашновоЗ и диэфнры ншшодатЕоу^оль-ной кислоты. Впервые исследованы реакции присоединения акргло-' ширила и метнлакрзлата к натриевой соли H(5ÏM,3,4-тиадзазол-?,-пл)дзт1!окарбЕ!Шновой кислоты. В результате реакции получены цианэтилоЕый и метоксшсарбонилэтилоЕКй э$нры N(5H-î,3,4-тиадкя-зол-2-пл) датиокарбамияовоЛ кислоты, изучены иг химические превращения.

Доказано .что при внутримолекулярной циклизации цианэтил-Iï(5R-1,3,4-тивдазол-2-ил)дктиохарбамата с суим НС1 в среде дпоксана образуется 2Щ5Е-1,3,4-тиадназол-2-ил)-4-дшжияо-1,3-дптиан гидрохлорид. о

Проведена реакция присоединения хинона к кетоксикарОоетл-этил N(5H-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитиокар0амату и получен 2,5-Д1:сксифенилметоксикар3онилэтилимш10- (5R-1,3,4-тиадиазол-2-пл ) -ДИТПОК8 рбенат. .. о

При реакции замещения г,!етоксикерОонилэ.гЕЛ-!1(5Р-1.3,4-ти2Дпагрл-2-ил)дитиокарбшата с циклогекенлашшом Снлн получены производные- 1,3,4-тиадиазолтиомочер^шы. 11а примере 2В-6-

вршшд8но-5-12К2ао-7-<жсо-1,3,4-Т£ЕД2азоло[3,2-&Зп2рин11ДЕза пэ-: ¡сазано, что имзвная груша его. с' сероуглеродом образует дктиокзрСамат, который подвергается внутримолекулярной циклизации переходит в* произЕодше конденсированного 1,3-тиазина. Исследована биологическая активность ряда синтезированных соединений, среда которых "обнаружены препараты,прояв-влдиде противоопухолевую с антиспидную активность.

Пргжтэтескал_цэннрсть_. Синтезировано и охарактеризовано 80 новых соединений, в том числе- дитиокарбаматов, тиомочевин,' конденсированных 1,Зг4-тиадиазолов,

Исследована противоопухолевая и антиспидная активность • 2Я-5-ИЙШО-БН-1,3,4-гиадиазола[3,2-а]пиримидина.

/итсобапия_ работу Результаты работы были представлены на III Региональном совещании республик Средней Азии и Казахстана -по химическим реактивам (г.Ташкент, 1990), V Семинаре-совеща-и:гл потребителей и производителей органических реактивов. Ярмарке идей (г.Диликан, Армения, 1991).Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (г.Волгоград 1991), ■ 13 Конференции го химии и технологии органических соединений серы (г.Казань, 1992).

Публикации. По теме диссертации имеются 5"публикаций.

Диссертация изложена на 140 стр." машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, ¡выводов и списка литературы, включающего-135 источников. Работа включает-7 рисунков и IG таблиц.

Основное содергашге ребстн

1.1.СЗЕ7ЭЗ эфзров 5-Н-1.З.д-таадиазол-г-кл-дктскар-Самановых кислот.

В последила годы во многих исследовательских язяпескгх лабораториях мвра ентэнспено ведетс'я исследование реакций сероуглерода с готэроцякляческшля истает, кетюшввктиыпял со-э-дннешид! и разлзчнктш другат 'классаст сргенпчекпх еоэдкнз-нкй. Продукта реакции сероуглерода, с различными органическая соединениями яшроко нспользуится в синтезе природных весяств, лекарственных препаратов» а такте в тонком оргашпескс;; с;;н-тезе. Однако сведения о реакцяп сероуглерода с 2-шлнс-5Н-1,3, 4-тладгазола»с1 немногочислен!!. Поведение 2-а'етэ-1,3,4-Т2сдя»-зол по отЕОЕбшт сероуглерода практически неизучено.

С целы: хгзучёЕпя реакционной способности пролззодних I,-3,4-ткадпазола л получения' новых нх ироизвЬдныз нагл лЗйла исследована реакция сероуглерода с' 2-а«2Но-53М ,-3,4-тпадпа5&-лов в различных условиях.

; . Било найдено, что 2-а*длно-1,3,4-тиадназол в среде дноксана, спирта в присутствии КОН зля КаОН хорею ргагзруез с сероуглероде;.!. Использование других оснований (Ь'г^СОд. Я^Л) п других растворителей (бензол,толуол, зфзр) светает вяход конечных продуктов.Наиболее -цраодишнод* растеоратвлия окезатеь еппрт и водднй дпссая.

Гидроокись° латрзя добавляется в охлажденную до 0°С с?:эс.ь 1,3,4-т2адезояэ с сероуглеродом в я ся до полного расзЕорзная пря этой температуре. Затем, зь деляя обравозавяувся натряевув соль датгокарбгхзтЕовсЛ .т:а"г;;, проводятся рэекцпз аякилирования. Реакция аяшияфовазггя алжь гадогенвдает в запкхзюста от структура алкадзруеззго пггпта проводилась прз СЫ°С ¿ил прз комнатной тегаоратуте.

..! |

."А

+ СЭ2 + НаОН

V

г™ С^а

Я-Г \нян 3

РЛ; N—п

-НаХо

Б

ШСБН'

1-Р.О

в = н. сн3> С2Н5, С^. СР3, БСН^^ в"- с2н5, сг^соон, сн2сообн5, сн2сн=сн2, сн2с=сн

Продолжительность реакции зависит от подвижности атома галоге-гз г.лкилнр;/кеего агента.Например,при использовании бром-гс^»?нона реакция проходит в течение нескольких минут с вы-1;я,*гь;:ем в осадск продукта реакции. При использовании других гаг, -ид'злкклов продолжительность реакции составляет 18-24ч. при КСК1Г.ТНЫ5 условиях.

Б случае использования в качестве алкилирулдэго агента ненасыщенных алкилгалогенидов, таких как бромистый алл}£л и бромистый пропаргил, реакция проводилась при температуре 0°С._ В ИК-сдактрах эфиров дитиокарбашновых кислот имеются полосы поглощения в области 1500-1580, 1620 с'.Г1, соответствующие С=Н колебаниям,.полоса поглощения 1Ш группы проявляется в области 3000-3205 см-1 .Спектры эфиров дитиокарбаминошх.кис- ■ лот, содержащих карбонильные и карбоксильные группы, имеют-интенсивную полосу поглощения в области 1400 см .которая характерна для ОН группы. А полоса поглощения валентного колебания карбонильной группы проявляется в области 1680 - 1750 см-1.

В ИК-спектрах соединений NN15-18 обнаруживается полоса поглощения Ш группы в области 2700--2800см-1.

Полоса поглащения С=С ацетиленовой группы проявляется в; области 3200 см~1 а таете слабая полоса поглащения в области •2120см-1 ,•'соотватствундая валентному.колебании ацетиленового Фрагмоята. * ■

• . В ПМР-спектрах соединений н20 имеется сигнал в области 9,4 м.д., относящийся к протону ЯН группы, а сигнал метиново-

го протона тнадзазолэ проявляется з области 8,9 м.д.

Сигнал! протопоп яропаргилового -фрагмента проявляпг'.'я ; дублет в области 4,6 м.д.и триплет в области 3,5 к.д. .ссчг-т?.- т-ствущп протонем мэталенэ и метина. Дагошв Ш и ГГЯ'-сп-кт; 1 соединений 1119,20 свидетельствуют о том, что злкенные и алк;:::-ш?в фрагменты не вступают в реакцию в вышеуказанных ус

1.2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ДИЗК1Р0В N(511-1 ,3,4-Т1ад1А30Л-2-1Ш)ЙЯ1Н0Д!1ТИ0УГ0Ж:СЙ ¡КСЛОТУ.

Диофзры иманодитпоугольЕоЗ. кислоты являются доступшяи гсходшвлз вецествата з • синтезе конденсированных систем. !!х козно ■ легко синтезировать при взаимодействии аетфатпчоскнх, ароматических или гетероциклических аминов с сероуглеродом г прпсутствпп различных основан:^ и алкилнруюсщх агентов.

Далъаейией задачей настоягзго последозания являлось изучение всз.'гоигастз синто а а дггоЗлров-ЩБГИ ,3,4-тиадиззол-2-пл) ¡?а;нодит"оуголъноЯ кислоты. С целью их получения,синтезированы дпнатрзевые соли пянодитпоугояьной :сислотц. Они были образованы использованием- двух шлей НаОН, на I коль а'яз-готвз-диазола • в дам при температура реакционной' ста с л 0°С.

Благодаря высокой реакционной способности- динатризвоЭ со;;;; дзтпоугольнсЗ кислоты, она легко реагирует с подеста: _?;етплом» бромистым ацетофеноном, хлористым бензилом, аллилон, протарголом, натриеБоЗ солью тонохлоруксусной кислота при ком натной тег.'лературе, давая соответствующие симметричные ди^нры

"(5Н-1,3,4-тиадаазол-2-лл )ишнодаягохарбонатов.

- к—II . II—Л а

рД ЬкНо + СЗр + 211аОН --> рД

5 2 5 ^ЗНа

к-1? £ЕГ

+ 2Н2 -> нД С + 22}аХ

21-31

Н, С235, СР3, СН2СЯ2ЗСН3, Ш2СН2БС2%,

СН^Я^Сз^, Сг^СН^ЭСдБд.

К' - С г'21 С^Ш^^Е}'*

Окончашт реакций устанавливали определением рН реакционно" среда универсальной индикаторной благой. Для синтеза да-и-этил N(511-1,3,4-тиадиазол-2-ил)иминоднтиокарбоната в качества алхилирующэго агента был использован иодистый метил.

_Спектральные характеристики и данные элементного анализа подтверждают предложенную 'Структуру для синтезированных ди-

■ 3 '¿К-спектрах соединений имеются интенсивные полосы пог-. дитиокзрбаминовсй группы в области 1140-1150 см-1 ,

:• при 1270-1290 см-1 соответствуют И=£,

." \--еч пог.тосения в области 1595-1645""1 см относятся к ва-■ ка^-бониям К=С тиадиазольного кольца.

■З1 всех случаях отсутствие полосы поглощения валентного •г..-..--гбзяия N11—группы свидетельствует о наличии иминовоЯ группы в молекуле. ^

Для соединений NN 25-31' имеются полосы поглощения валентных колебаний 1670-1710 см-1 карбонильной группы, которые свидетельствуют о наличии .в молекуле фрагментов уксусной кислты и ацетофенона.

Во всех случаяз в ШР-спектрах соединений Ш 25-31. .сигналы протонов метиленовой группы кислотного остатка проявляются в области 4,3-4,4 м.д.

В ПМР-спектрах соединений N25-27 сигнал при 5,0-5,1 м.д. отнесб» к группе СЬ^-фекащшюго фрагмента, сигнал протонов при 7,1-7,5 м.д. отнесён к метиловым водородным атомам ароматического остатка.

1.3. ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАНИДО Ш^СОЕ^'!*: НЕНАСЫЩЕННЫХ СИСТШ К ТИАДИАЗОЛИЛ ЛИГИ ОКАТЬ:

Акрилонитрил и а£иры акриловой кислоты широко используйся в синтезе полимерных материалов,а тага» используются в тонком органическом синтезе для получения природных вепт-ств, карственшх препаратов, пестицидов, гербицидов и полупродуктов тонкого органического синтеза.

Нами изучена реакция присоединения акрилонитряла и металак-рилата по Михаэли к натриевой соли Н(5Н-1,3,4-тиадиазол-2-ил) дитиокарбашновой кислоты.

Результаты наших предварительных опытов показал?, что натриевая соль Ж5К-1',3,4-тйадиазол-2-шОдити&карба'е!ЛОгО? кислоты при комнатной температуре'вступает в реакции присоединения с акрилонитрилом, даизща в некоторых случаях количественные выхода искомых продуктов.

Реакция была проведена одвореакторнкм способом синтеза,исходя из 2-а;.!пно-1,3,4-тиадиазо^а с сероуглеродом и 1<аОН в среде ДНФА. В результате реакции образовалась' натриевая ,ссль Н(5Н-1,3,4-тиадиазол-2-йл)дитиокарЗаминовой кислота. К обра-зовавцейся натриевой соли дитиокарбашновой . кислоты без предварительного выделения ее из реакционной смеси, при комнатной температуре по каплям добавляли акрилонитрил. Реакция сопроваадается экзотермическим эффектом и для полного ее завершения требуется 4-5ч. В результате образуются цианэтиловы? эфиры 21(5Н-1,3,4-тнадиазол-2-ил)датйокарба«иноЕых кислот.

- К—II

в

+ + КаОН

3я

СЛ ,=CHoCN

Н-М

a-i4^/j-H=isCH2CH2CN--> R-l^J-NHils CHg CEgCb

R — Ht CgHg, CßHi^a CPß» ^

'Русская реакционная способность дитиокарбаматов (1)по от-:-c;j-:'ir.!M к акрилонитрилу, повидимому, обусловлена доминирова-ч ;?.г.гнодитиоугольной таутомерной формы.

Г.сучоннне такта образом цианэтиловые эфиры N(5R-1,3,4-■■ :Л'-:Зч1л-2-пл)д;1тиокарбаматов являются кристаллитескиш ве-цвета со специфическим запахом. '•< 'тскгрпх полученных соединений имеются полосы погло-■ г.аг.-.'цлшх колебаний нитрильной группы в области $250-. суГ', которые' свидетельствуют о наличии цианэтилового фрагмента в молекуле. Характерная полоса поглощения в области ИЗО - 1170 см-1 соответствует колебаниям дитиокарбаминовой группы. Полоса' поглощения в области 3450 см-1 соответствует валентным колебанием NH группы, а полоса поглощения N=C-S фрагмента проявляется в области 1270-12851. Полоса -поглощения в области 1540-1590,'см-1 соответствует колебаниям двойной связи C=N тиадиазольного цикла.

Дальнейшей задачей нашего исследования было изучение реакции присоединения метилового эфира акриловой кислоты к нат-ревой соли N(5R-1.3,4-тпадиазол-2-ил)дитиокарбаминовой кислоты.

Реакция присоединения метилакрилата к натриевой соли N(5R-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитиокарбаминовой кислоты была проведена в среде ДО5А при комнатной температуре в течении 4-5 часов.

N—к

S

+ CS2 + NaOH

N—»J-SNa

R-l j-NH S

N—SH

R-J^ ^J-^AsNa*

СН2=СН2С0ССН

я = н.

В результате была синтезированы мэтоксикарбонилэтилоЕие

зфяры Н(5Н-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитиокарба?гиновых кислот.

Выход продуктов реакции достигает 77-9735. Полученные «эток-сикарбонилэтпловне эфиргг 11(511-1,3,4-тнадиазол-2-ил)дитиок8рба-чиеоеых' кислот представляют собой гэлтые кристаллические вещества,: частично . растворимте з большинстве органических растворителей и практически гз растворимые в воде.

Во всех случаях в КК-спектрах полученных соединений имеется золосы поглощения валентных колебаний' карбонильной группы в эбдзстн 1730-1740 см-1, свлдетельствупше о внедрении в слсте?;у ¿етоксикарбонилэтплового'фрагмента. 3 ШР-спектрах этих соединений шяеются две дублетные сигналы, характерные для ¡^этллэпо-

Такпм образом, н&'Л было выяснено,что высокая реакционная :пособность дитпокарбаматов (1) по отношению к екрилонитрзлу п гетплакридату, по-Ездаэлогду обусловлена доиззпрованшш иетнодл-'ПоугольноЗ таутомерией форы.

Далее нами была исследована реакция присоединения п-хнга-[а к метоксккарбойилэтиловому офяру I?(5И-1,3,4-ткадиазол-2-ил) ¡птлокарба'лпновой кислоты.Как известно из литературы, в кислых :редах хинон легко присоединяется к • тиольной или тиоачвдкой руппе.

Исходя из этого,и с целью получения производных тиадиазола, одерзащих гидрохиношшй фрагмент, наш была исследована реак-ия присоединения п-хинона в среде уксусной кислоты к этиловым фарам метоксикарбонил-И(5Н-1,3,4-тиадзазол-2-нл)дптиокарба-иновых кислот. Присоединение п-хинона происходит при ко;.^ат-

зых групп, в области 2,75-3,41 н.д..

о

ной температуре в точение 16-18 часов, выход конечных продуктов достигает 68,8 - 25,6 %.

НО,

О

? ^^

^ ^Ш&С^С^СОООТз + [1 ' I] _> Н-^^^и^кс^С^СООСНз

К-И с /V II-Н

ь / \ . . о \он

33-43 Т ' 44-49

Я = Н, СНд 0^5,- С3Е7, СР^, БСН^.«^

Структура полученных соединений Ж 44-49 подтверждена Щ, .^!Р-сп-::ктра\щ.В ИК-спектрах имеется полоса поглощения ОН группа в области 3050 см-1, полоса поглощения валентного колеба-карбонильной группы проявляется при 1730 см-1. В ШР-спэк-трах имеется широкий сигнал в оОласты 6,65-7,05 ы.д.,соответствующий протонам ароматического радикала..*

1.4. сенгез тис:.:очее:я прс:зводнш 1,3,4-тядщи301сз.

Тпогетчевша относится к вагаоЗ группэ свроорганзчесхах создакниЗ. Производные тпомочевины служат ценными етнтскггл в органическом синтезе, .особенно в области хнот гетерошослл-чзсхих соединенна".

Дальнэ£шая задача на^еЗ работы заключалась в пслсг.е эффективного метода синтеза тномочевин с целы) нахоадс-ная средз ш перспективных биологически активных вецестз. содержащих 1,3,4-тиадиазольныЯ цикл.

В последнее время дл.л синтеза производных тисмоч*г.;и широко используются реакции эфзров дитиокарбг.минс-,н1 каслс? с различшкя анпна'Я. Используя даяпыЗ метод, нами "литл с.снтл-зпрованы М(5ТЫ ,3,4-тт'^азол-2-ил)-Н'-цп]«огекс1игглс;«чепхга.

Реакцию проводили путем взатюдаЗстшя нетохгихарбсндя-этзл Н (511-1 ,3,4-таадзазол-2-Ш1)дапгакар<5ачата с шилогоксгл-а'гзгам в срэде кипящего этанола, в точэнкэ 8 часов.

1Т П П—Я

рД з ^4?ШБЗСН2С^ССЮЯз + П32С6Я12—З-кксаст-^ ^

33-43 ' 50-54

Н-Н. СН3< С^,

Была исследована зависимость выхода конечного продукта ст гешэратурного .резака «".теет, зависимость от растворителя в ГЕоалкильного радикала.- В-разульта^ исследовакяЗ еляр^но.что ара комнатной темпаратурв циклогексалакин практтгнсхя т вступает в реакция с эфирамя дитиокарбаминспл :<пслст. и.чл-Золое приемлемым растворителем является этанол п гэип^ра-гурном рвзкыё1' кипения растворителя. Выход конечного продукта, г.е. тиомочевины значительно увеличивается э. з ислользсьакк

аге уоксикарбонЕдэтвл-Н (5Н-1,3,4-тЕВДЕазан-2-£Л) дитаакврбаыатов по сравнению с остальными эффами дитиокарбамнЕошх кислот при взаимодействии с циклогексЕлаьшноы.

Структуры полученных соединений по даннта ИК и ШР-спек-троскопни соответствуют предполагаемым тиомочевинам.

Б ИК-спэктрах этих соединений отсутствуют полосы ггоглощэ-,кия карбонильной группы в области 1690-1720 см-1, что свидетельствует о заизнз метоксикарбонилэтилтиольного остатка цик-лсгск^силщшзюго фрагмента. Имеются дополнительные полосы пог-лхэния КН-групп по отношению к исходам соединениям в области 1310-132С си-1, что показывает появление в колекуле новой Ш грунта. *, . .

В К!?-спектр ах этих соединений 1гмэется широкий сигнал в области 1,2-1,6 «.д., с такте ыультиплет в области 3,143,1£ ы.д., что сандетер>ствует о наличии в молекуле циклогек-слноього кольца. Сигналы протонов НН группы проявляются в области 6,Ь5-8,65 м.д. -

Результаты наакх исследований показывают, что" данный мете;; нэязт Плфоко применяться в синтезе производных тиокоче-ьин, содергадих тиадиазольиый фрагмент.

1.Б. СИНТЕЗ И -СВОЙСТВА 2Н(5Е-1,3,4-Т1ЩИЛ30Л-2-ИЛ)-

,з-жишюв.

Пог-ызошиЯ интерес к Оис-гетвроциклическим соединениям,; сгдс-рсЕсим одновременно 1,3,4-тиадиззольше и гетероциклически; фрагменты, объясняется теы, что некоторые бис-гетероцикли--ч^птч* систем I,3,4—тиадиазола обладают разносторонней биоло-1*г«ьскэ2 активность».

■ Известно, что в синтезе дитиановф используются разнообразные исхогаше материалы. В данной работе в качестве исходных соодга^-ц-Е были использованы цианэтилэвый э&зр И(5Н-1,3,4-тка-¿31к?ол-Я-;и:дцткокврбамиБова2 кислоты.

Кктрилгпдерыааиэ органические соединения в присутствии - кЕз:чалышх кислот легко присоединяют меркаптаны и дают тш-

итяшо эфзрц го Пиннеру.

Используя данный метод, яака было найдено,что лри прспуе-канш сухого HCl в охлаяданный раствор цианэтидсвого H(5R-1,314-тнад1газол-2-ил)днтяокарба.,.вгаовой кислоты в сред? диоксана с высоки?® - выходил при внутримолекулярной цнк-~тза~ дии нитрильной группы с тяояовым ф?аг«ентом образуется 2,"(ER-i, 3,4-тпадиазол-2-лл)-4-дшгмино 1,3-дитиан гидрохлсртды.

N—N

йД JLjiKCSSCH2CH2CN +■ HCl 32-37

R = H, CH3> C^, Сз^, CP3.

Наиболее приемлемым оказался предел -5-0°С в сродз сухого, диоксана или эфира.

В ИК-спектрах этих соединений во всех случелх лтсутстпут полоса поглощения валентных колебаний нитрильной групгл ъ -сг-ласти 2200 см-1, что свидетельствует о вступлении н«ггрллы)гй группы в реакцию циклизации. Полоса поглощения я сслэстн 34го сгд-1 относится к валентным колебаниям нминнсй груг.-;, г» пслгсз поглощения валентных колебаний H=C-S' группы пр-'япл^тс.ч ;< области 1280-1290 см-1. Полоса поглощения в области ГЬ7о :'\Г1 соответствует двойной связи азот-углерод тиадиз.чолмюг . к п." ■ ца. В ПМР-спвктрах N(5R-t ,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-~^: г,-кл.--1,r,-~j-тиан гидрохлоридов присутствуют два' триплета в с^.-^стн ■ ::. 95 м.д..соответствующие протонам мвтилеповых грунт; вого цикла .Сигналы ..фотонов заместителя в 5-гготяч-диазолного фрагмента боо'гвет.ртвувт предлоге raten структур.

кн«нс

JJ_1J- •]

S ч-_/

55-60 °

2.1. СИНТЕЗ И РЕАКЦИЙ 211-5-ШШ0-6Н-1.3,4-таАДЙА30ЛС)[3,2-а )ШРЩЩЩН-7-0Н0В.

Среди производных 1,3.4-тиадаазол[3,2-а3пиримидина на-em-3f.es исследованной частью являются 2й-5-шано-€Н-1,3,4-тиа-диазол[3,2-а1пиримидины.

По данным литературных работ,эти вещества синтезируются при ьгпкмодействии циануксусного эфира и производных 2-амино-1, 3,4-^иЕдгазола в среде абсолютного спирта в присутствии экви-коллрного количества алкоголята натрия, ¿кипячением реакционной среды в течение 5-8.часов.

Нами установлено, что 2-й-5-имино-Ш-1,3,4-тиадиадиазрло ;з,2-а]шгримлдин-7-оны »южно синтезировать при комнатной температуре в течение 10-15 часов в среде абсолютного этанола.Выг ход коночного продукта при этом остается высоким. При ■температуре Ш-70°С влечение 5-6 часов нами был-получен тот х» резулстат, что и при комнатной температуре.

\

^ ИН

А

К-Н . К-N

йД. + КС-Й^СООС^ —> б р&

ИсН, СН3 61-62

• •г- • . >

По данным элементного анализа, ИК и 1Ж-спектроскоппи# ^ллг-гекшл'е производные 1,3,4-ти адаазолоГЗ, 2-а]пиримидинасоот-Хк'-тстЕуют предложенной- структуре. . _

В лгтературе практически отсуствуют доказательства химической структуры этих веществ. 1кшю сказать, что практически 1:<? ЕССЛС'ДСБ^ЯЫ эти вещества. Нами вделана попытка доказать структура и проследить химические превращения производных 2й-Ь - -п-^гэ-бК-1,3,4-тиадказоло 13,2-а 1 шри!Л1ДНН-7-онов. -

С цзльл еззпзнзя рзсяцгслноЗ спосойкосгз п слнтоза ногях рогзводпнх 1,3,4-тзадиазоло£3,2-а1шрсгадпаов Сиди проводе-н исследования по некоторым хнмичеаспм свойством 2Н-5-;:;г/гго-Н-1,3,4-тиадпазоло[3,2-а]шримидин-7-онов. Исходя из этого, роводялась реакция ароматических альдегидов с дэнг-пдя вещест-а\я в условиях основного катализа.

Ароматические альдегиды при взаимодействия с слешами об-азуют ПЬффовые основания, а при взаимодействии о мотиленак-звныкя спнтонами образуют аралиденовые прсизвг.яыэ. Ноли том азота в 5-ом положении находится в аминной форме.то тогда этих условиях долхшы образоваться Шпффовые основания, а г> минной форме образование Шиффовнх оснований нввоз?.изно. Тст.-з лэдует ощдать реакцию Кневенагеля, альдегидной группы с ¡меновым фрагментом в 6-ом йоложении тиэди93одг:$г,,лг,!д;го<-:-. • го ольца. В вышеназванных условиях было найдено, что лрсмаг.п-3.:-шз альдегида вступазм в реакцию конденсэют Кн;в--.чпголл с етиленовым фрагментом, в результате чего Скли гтллуч>га ГН--арнлиден-5-имино-1,3,4-тзадназол&312-а]пиршлшш-7-с!П).

ш га

""^А^До . ^ «"^„До

61-62 . 63-68

И=Н. СН3, Й'=С6Н5> •П-РС6Н4, 2-фурил

Реакция была проведена в среде - сухого ДО5А:слирт (Г:!1.;! присутствии каталитического количества триотпл^гапл. Ь ка-эстве реакционной среды была ..выбрана смесь сухого ЗЛА и зирта, так как исходные компоненты'в данной среде юр^о разоряются. а продукты реакции ь^адаюг почти погл;.-.::-ги: в сся~ ул. Реакция в этих условиях при комнатной температуре пр:;:~-

здат в течение 10-15 часов. При нагревакы. реакционней з Б0-€0°С время реакции сокращается до 2-3 ч1. ^.йк-од ъ.*лчч - "

кого продукта при этом достигаем 60-823.

Полученные таким образом 2Н-6-арйлвдено-5-ищшо-€Н-1,3,4-ти2дгазоло[3,2-а]Ш!римидпн-7-окы представляют собой кристал-л/ческио вещества нерастворимые в Еоде, по хорошо растворимые в ДМСО, ТГФ. Спектральные данный - и данные элементного

ь-злиза подтверждают предложенное строение соединений Ш 61-68 Е КК-спектрах полученных соединений.имеются полосы поглощая иминной группы в области 3090-3165 см-1, та;с;о имеется пелось поглощения валентных колебаний карбонильной группы в с.сласти 1655-1670 сы~1, которая свздетельствует о наличии в мэ.квчуле в 'соседстве с карбонильной группой сопряженной двойкой связи, Имеется такте полоса поглощения в области 1610-1615 см"', соответствующая С=П фрагментам гетероциклических систем Наличие полосы поглощения имино группы в ИК-спектрах доказывает, что данные соединения не вступает с альдегидами в реакцию ь кпеьазвакных условиях.

Б КР-спектрах соединений Ш 6^-68 во всех случаях отсутствует сигнал, стнбсяшлйся к протонам штиленового фрагмента. Данный факт свидетельствует о, том,что Бодородные ото;,ы ыетиле-коьой группы Еступают в реакцию с ароматическими альдегада-ги к образуют 6-арилидешше производные 1,3,4-тиадиазол[3,2-а] пираадша. .-

В ШР-спектрах этих соединений имеется сигнал в виде син-гд-*та в области 8,24^-8^42 «.д., относящийся к протонам котиле-1ю-ю2 группы арнлиденового фрагмента. Сигналы протонов фэ-•шлыгой группы вводят в. области 7,58-7,93 ы.д.~"Сигналы про^о-•юв зьдаститолл .во-'в.тороы лоловенин тиадиазолопириглданового кольца соответствуй? предлагэнннм структурам..,

Результата нагого исследования дает возможность доказать структура полученных веществ. Исходя^из этих фактов.кошо сделать влвод, что при взаимодействии циЕнуксуспого афзра с производными 2-а-етЕО-1,3,4-гаадпазсша в среде абсолютного этанола в присутствии отахагз натрия образуются 2И-5-имено-6Н-1 ,3,4-газдсвзаго [ 3,г-аЗааргмздваа.

ча

слизи c:c'-cir.*, б~'\г:::'ПГ0í:лl:;!lг;:o>-гз-=I!^'-З-ОлСкЗ-З-ШРО-Г .3,4-Т1Й^1*/с0Г0СЗ' .2 '-г

В последнее вроет проявляется пог'сзпныЗ кнтарос к прстз-богпкч 1,3,4-тпадгаз0ла[3,2-а3партзд5н£м, кондепсаровпнгш по ГЕрЗЕЗДЗЗОВОМУ' кольцу.

Сведения о конденсированных 1,3,4-таадаазоло13,2-а]ппрл-мздпвах в яшззэзяв пврикщшового скелета очень огракзчена. Как известно из литературы, арзлиденоше производные широко используются в синтезе циклических гетероциклических и полпксн-дэпсированных систем. Кап было нами установлено, что 2R-3-Dp::-лзден-5-и?шго 1,3,4-тиадп2золоСЗ,2-а]гшря?етдпк-7-оны легко присоединяют сероуглерод в присутствии трлэтилэшна.з результате чего образуются 6-M?pi:arrro-£R-23' -3-сксо- Г-птдро-1,3,4-т^адиазолоГЗ'.г'-! ,2]пири;идиЕо[б,5-<1]-1,3-тиазкны.

I,-

о

63-68

+ CS2 + EtjU

s

гЛ-s -

«-/у А

CKR' 4 О

SC!.,

Н--

К S

о

75-80

—^

^.: • ЧА

R=H, СН3 R'=G6H5, <-РС6Н4, 2-фургл.

Эти вещества были синтезированы двумя в

случае синтез проведен одяорвакторним споссГг ч.'¿сю,~л яз

9 .

г,сак>^-1,3,4^адц2заю[3,2^]щризд!@Е0-7-0о0в с банзаль-.

/л-гддз, сероуглерода к трс-зтзш^зша в Ей-зсп сухого дзызтпл-¡¿ср^алдэгпда к спгрта. В данам штоде не внделяюгся прогкщу-точныа ершадешвыэ щхсзводные 1,3,4-ТЕадпазоло[3,2-а]1шра-при добавление зквигяшзрного количества сероуглерода „ 2 зраэталгсдгна в теченла 3-4 часов при'комнатной температуре с горста: выходом образуется соединение II 70.

^Второй способ ЗЕллгааэтся в тс:.;, что к готовым ерллидено-производный 1>3,4-тисдаазо:к)ГЗ,?-»а]пнраги1диЕа добавляется вкытлнрные количества .сероуглерода и триэтилзмина. В ре-

¿.ультеге получаются идентичные вещества с хорошими выходам. Сероуглерод в данных условиях реакции взаимодействует с кишкой группой, в результате чего образуются цромекуточные три-атш:2И2нош& сола дитаокарбаминовой кислоты. В свои очередь теолят-поз присоединяется экзоциклической двойной связью.'

Состав и структура' полученных соединений доказана ИК.ШР-глэктрогкогвгай л элакентным анализом.

Дальнейшей задачей нашего исследования являлось изучение роЕщгй аякЕлированая б-к5еркаято-вй-2й'-9-оксо-В-глдро-1,3,4-•геадаизэлоГЗ',2'-1,2]шфшдздшо[6,5-йН ,3-тиазлнов по шркап-тогруппэ. В качэтге алнплирущзго агента были использованы азтаг Еодксгаа ;* да^етслсульфат. -"

Анадлг. исследования показывает, что при использовании • в качества &шаизфущаго; агента катила подпетого, выход конэч-'_ погс продукта гораздо выло, чем при использовании диметилсуль-Рескция ассиёфОБания такгз была проведена-двумя спо-

• Шраый сяозбб-заклгсается в однореакторяом катоде синтеза, г.сходя ез 2й-5-ЕХИНО-€Н-1,3,4-тиадаазолоГЗ,2-а]ппр:з,шден 7-опаз,орсглатлчооаа: альдегидов,сероуглерода, три&тила?аша лрз добавление 1ч данной реакционной скоси метила подпетого. Прз коас-:зтвзЗ тоимратуре в тевдш 2-3 часов образуются б-кэзял-5Хго-2?г-0'-9--сдсэ-в-гдгфо-1.3,4-С1йДпззало[3* ,2'-1.гЗЕфсыдан ' 16,£-йЫ г3-2ййаазы. .

' ' ссоооэ сгяэгазо. оггегхтаз'гез в чго в качества

гз.-рыг сак сагагыкзйзн

:л0

ЗИ-тпгдпязолоСЗ' ,2'-1,2jпирглщта16,5-d Л,З-тлазнны, трнке-тмклп л метал подпетый. Выход коночных продуктов з обоих случаях высокий.

В ИК-спектрах соединений ЮТ 75-80 полоса поглецения карбонильной группы проявляется в области 1660-1680 см-1. В ПЫР-спектрах отсуствуют сигналы протонов матплекозой группы исходных 2Н-ишЕо-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримгдинов при 4,45-4,45 м.д. Кроме того, появляется резонансные линии протона тиаззнового кольца в виде синглета при 8,4-8,14 м.д. Сигналы протонов тиометильного остатка обнаружены в форме синглета при 3,9-3,7 м.д.,а также протоны фенильного л фурильного рздикалоз соответственно при 8,6-7,0 м.д.

Сигналы протонов 2R-1,3,4-тиадаазольного кольца в целом соответствуют исходным 2й-5-имино-7-оксо-1,3,4-ти.1диазоло СЗ. 2-а]шримздинам. . „

„ На основе полученных результатов можно сделать вывод о том, что тишая группа в 6-арилиденовых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов обладает высокой реакционной способностью по отношению сероуглерода.

2.3. ПРОтаВООЮТОЛЕВАЯ И АНТШВДНАЯ АКТИВНОСТЬ 1.3,4-ТШДШи30Д[3,г-а)ПШВЩИН0В. N64-69)

Биологическая активность синтезированных соединений изучалась в уелвиях опыта, ln-vitlo,. в национальном онкаягнческом институте (ЗЛА(Мериленд).

Активность веществ тестировалась по 9 параметрам эксперимента: лейкемия, 7 видов клеток раковой опухали и мелансыы,"а также на вирусе спада. Производные 1,3,4-тиадиззол[3,2-а] пиримидина использовались при следующих концентрациях: 10-7. 1СГ6, 10"^, 10~4. _ г

5-Шшо-6-фешь^тилидан^7-оксо-1,3,4-тиядаазоло[3,2-а I пиримидин подавляет активность вируса спада при концентрациях tQ"7=9,2I*, 10~6=.T,iT*. 1СГ5« 8.14*. 10"4- ,'.41*. (63)

2-Уатил-'5-шсшо-6-фенилгдин-7-оясо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-

б]ппримидан при концентрации 10~8,10~7 л Ю-4 подавляет активность вируса спида на 5,292, 4,93%, 5,933. (64).

5-Имино-6(4' -фторфенпл)метилидин-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а]пиримидин при концентрациях'-10"^ и Ю-4 подавляет активность вируса спида на 6-7«. (65).

2-Метил-5-имино-6-(2'-фурил)метилидаш-7-сксо-1,3,4-тиа-дир_золоСЗ,2-а]1шримидин подавляет активность вируса спида на 3,225, 3%, 1,7%. (66).

5-Емкно-6-(2"-фирил)-метилидин-7-оксо-1,3,4-тиадаазоло Г3,2--а] пиримидин при концентрациях Ю-8, 10_7и 10~4 подавляет активность вирус? спида на 7,72%, .5,662 и 11,312. '(67)

Из проведенных экспериментов■можно заключить,что по аати-спидсв&я активность изученных соединений располагаются в следующем ряду 67>63>65>64>66. -

Указанные соединения изучались также на 9 видах раковых клеток.концентрации веществ такие Ее как в опытах по антисппд-

ной активности. •' • \

/ ■ ■ ■ ч

5-1йаяск^(4-<^ор0ензилидин-7-0ксо-1.3.4-тиади83оло[Э,2-а] гстрглшдпк, -5-имиво-б (2' -фурил )мзтилидин-7-оксо-1,3,4-тиадаззол [3,2-а]пиримидин ' и 2гм9Тил-5-имино-6-фуршшдин-7-оксо-1,3,4-тиаглазоло[3,2-а3пиримидин на 20-352 оказались более активным по стнопеннг к контрольным образцам по ингибирувдему аффекту.-

','Т ' '

выводы _____ .' .

1. Исследованы реакции 2-амино-5И-1,3,4-тиадиезолов с со-'роуглеродом с ^¿ди^еыми олкилирующими реагентами (СН3.Т, С^Нд-.. СЕ3С1, С^К5С0С32Вг, СЮН^СООН И др.). Получены Бфиры датжар-бзхпговой и днэфиры ишшодитиоуголыюй кислоты.

2. Впервые исследованы реакции ^присоединения акрялонит-р;:ла и кетилакрилата к натриевой соли К(5Н-1,3,4-тиадсазол 2-мОдглиокербьмиЕЭВой кислоты. В результате реакций получены ¿вакг-гиловай и узтоксккарбовилэтилоЕый афары К(5К-1,3,4-тиади-в?ол-2-ил )дит1:скербашш0Б0й кислоты, изучеш их химические превращения. ... • ■

о. Локьзззс, что зфиры ДЕтгокарба'жаовай кислты на основе 2-йчсто-1,с,4-тиадз1азолов могут Сыть использованы в синтезе

??

тго-чочегзш, 2,4-дас>2ло-1.З-дигаеноз и нвсзгсетврнчшх диэдров и:зяодага>угольЕой кясолтн 1,3,4-тиэдааэсдьпого ряда.

4. Разработаны катоды синтеза 6-М0ркс1гто(г!етилтио)-2Н-ЗН'-9-оксо-3-гидро-1,3,4-тнадназоло[3',2'-1,3]Егримидино[б,5-й]1,3 -тиазинов основанные на реакцш вминав с. сероуглорслом в одно-реакторном варианте,

5. В результате проведенного исследования осуществлен . синтез 80 ранее не описанных производных 1,3,4-тлалтгазолов.

6. В ходе проведения первичного скрининга в ряду сшгге-зированных соединений обнаружены вещества обладзкк-э ггротиг-о-опухолевой и антиспидной активности.

ПО МАТЕЕЗАДМ! ДИСС5РТЛЩЗ ОПУБЛИКОВАНО:

1. Шукуров С.Н., Каримова М.Т., Захаров К.С., Насыров И.У. Реакция 2-амино-1,3,4-^тиадиазолов с сероуглеродом.

// Химия, применение и механизм действия инсектицидов п акарасидов. Тез.докл. Москва. - 1990. - С.50

2. Шукуров С.Ш., Каримова Н.Т.. Насыров И.М., Сеймов Д.М. Синтез дитиокарбаматов 2-амико-1.3,4-тиадаазолов.<'.' Оргл;п!чо>с-

'кие реак'гягы. Тез.докл. Ташкент.. 1990. Т.1,11. - С.2=0.

3. Шукуров С.Ш., Каримова Н.Т., Насыров И.М., Захаров К.С., Квраханов P.A. // Реакция присоединения акрилонитрила и

.мэталакрилата к N(5R-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитпокарбаматам. //Изв.АН Сер. хим.,- 1994,-N4, -С.74Э-752. ShuKurov S.Sh., Karinova М.Т., NasjfroT Г.М:, Se.Iüiarov K.5. and KarakhanöT R.A. ■ The addition reaction of acrylcnit-rile and oethylacrylate to N(5R-t ,3.4-thiadii7..">l-2~yl)dI~ tMocarbamates. //Rusa. Chem. Bull. 43, N'.i, P.7C2-TG4.

4. Шукуров С.Ш., Каримова M.Т., Насыров U.M., Змароп К.С.,

Кукэниев М.А., Караханов P.A. Реакция шзнэтгглягопанил дитиокар^аматов • .2-ампно-1,3,4-тиядиазол и //18 Койференцйя по Химгз и химической технолога органн-ческих соединений серы. Тез.докл., -1992, Кззалъ.-СЛсл"..

5. Шукуров.С.т., Каримова Н.Т., Куканиоз L.А.. ¿.ч. Синте з ^б-меркапто ( алкилтио ) -2R-8R ' -9-оксо- -8К-1, Л, 4 - г.'. -¡д.' а -

золо[3,2-а]плри?лпдЕгэГ6,5-&П,3-тЕазЕН. // Материалы научной конервнции посвященной памяти академика Нуыанова И.У. Тез.докл..-1994, Душанбе. -С.93.