Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РЕМИЗОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

ЖИДКОФАЗНОЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ 4-(1-АДАМАНТИЛ)ТОЛУОЛА И 4-(ГР£Т-БУТИЛ)ТОЛУОЛА. КИНЕТИКА, ИНТЕРМЕДИАТЫ, МЕХАНИЗМ

02.00 03 - Органическая химия

ООЗ162128

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2007

003162128

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет».

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор ЯГТУ

Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор РХТУ им. ДИ Менделеева

Бухаркина Татьяна Владимировна

кандидат химических наук, доцент ЯГМА

Кузнецов Михаил Михайлович

Ведущая организация

ОАО НИИ "Ярсинтез!

Защита состоится « 8 » ноября 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212 308 01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу 150023, г Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет», а с авторефератом - дополнительно на официальном сайте университета htpp //www vstu гиУ

Автореферат разослан « ■> октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета дх.н

А А Ильин

Актуальность работы

Жидкофазное окисление алкилароматических соединений кислородом в протонных растворителях в присутствии метапл-бромидного катализатора -один из наиболее перспективных путей направленного синтеза их кислородсодержащих производных. Одним из важнейших преимуществ данного метода окисления является его соответствие экологическим и экономическим показателям, предъявляемым к современным химическим технологиям В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по окислению соединений различных классов, изучение которого показывает, что состав продуктов реакции, ее селективность и скорость определяются условиями процесса и типом катализатора Несмотря на это имеется мало надежных экспериментальных данных о закономерностях валентных превращений ионов переходных металлов и брома в ходе реакции, а также о строении каталитического комплекса Все это подчеркивает актуальность исследования механизма каталитического окисления

Конечными продуктами каталитического жидкофазного окисления алкилароматических соединений являются карбоновые кислоты ароматического ряда Эти соединения представляют собой значительную практическую ценность в качестве полупродуктов в органическом синтезе при получении веществ, обладающих биологической активностью. Особенный интерес вызывают соединения, содержащие липофильные фармакофорные фрагменты, к которым можно отнести адамантильный и тиреиг-бутильный радикалы Введение таких фрагментов позволяет улучшить фармакокинетические параметры потенциальных лекарственных соединений Проведение жидкофазного окисления адамантилзамещенных ароматических соединений протекает с полным сохранением адамантанового фрагмента, что дает возможность в дальнейшем получать широкую гамму новых производных адамантана на основе продуктов окисления

Работа выполнена в соответствии с ЕЗН Минобразования РФ по теме "Исследование основных закономерностей и механизма направленного синтеза и функционализации сложных азот? кислород« и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг (№ госрегистрации НИР 01.2 00 102406), научно-технической программой "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма

"Химия и химические продукты" (№ госрегистрации НИР 01.2 00 110158), грантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23 07 04) Дели работы

Установление механизма окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в уксусной кислоте в присутствии металл-бромидного катализатора путем

- изучения кинетики и создания кинетической модели процесса,

- исследования валентных превращений компонентов каталитической системы с помощью метода электронной спектроскопии

Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(трет-бутил)бензойной кислот, полученных жидкофазным окислением изучаемых алкилтолуолов

Научная новизна

При проведении кинетических исследований впервые получена кинетическая модель окисления 4-(т/зе«-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, учитывающая образование соответствующих и-алкилбензилбромидов

Впервые исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-(шреш-бутил)толуола методом электронной спектроскопии, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя

Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-{трет-бутил)толус>ла и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса Практическая ценность

Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(отре/и-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора

В работе получено более 50 соединений классов iV-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров, содержащих адамантильный и трет-

бутильный фрагменты Проведение доклинических испытаний для синтезированных производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-{трет-бутил)бензойной кислот показало, что 5 соединений класса ТУ-ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами Кроме того, некоторые соединения обладают противопаркинсоническим и иммуномодулирующим действием.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано: 1 статья в сборнике обзорных статей, 3 статьи в научных журналах, 3 тезисов докладов на научных конференциях

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях IV Международная конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2003), IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва -Звенигород, 2006), XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007)

Структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложений Работа изложена на 117 страницах, включает 8 таблиц, 17 рисунков и 5 схем Список литературы включает 96 источников

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Изучение механизма жидкофазного каталитического окисления 4-(яг^еда-бутил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора

В настоящей работе была поставлена задача по установлению механизма реакции окисления метилзамещенных ароматических углеводородов с адамантильным и /яре/и-бутильным радикалами на основе исследования кинетических закономерностей и создания формально-

кинетической модели процесса, а также изучения валентных превращений компонентов катализатора.

Согласно поставленной задаче было проведено исследование закономерностей реакции жидкофазного каталитического окисления 4-(/ире/й-бутил)толуола (ТБТ, 1) и 4-(1-адамантил)толуола (АТ, 2) в присутствии металл-бромидного катализатора (Схема 1) Выбор объектов изучения обусловлен как практическим интересом к продуктам их окисления, так и близостью их структуры относительно друг друга Сохранение адамантильного и трет-бутильного фрагментов в процессе окисления позволяет в дальнейшем разрабатывать синтетические схемы для получения новых продуктов, содержащих указанные углеводородные остатки. Здесь следует отметить, что многие соединения, содержащие адамантильный фрагмент, проявляют широкий спектр биологической активности, а некоторые из них применяются в медицине как лекарственные препараты Эти причины полностью обосновывают выбор в качестве объекта изучения механизма жидкофазного каталитического окисления 4-(1-адамантил)толуола и его аналога - 4-(трет-бутил)толуола

Окисление АТ и ТБТ молекулярным кислородом проводилось при атмосферном давлении в присутствии ацетата кобальта (II) в растворе уксусной кислоты с добавлением бромида натрия (Схема 1) Для определения содержания в реакционной смеси углеводорода, продуктов реакции и компонентов катализатора использовались различные аналитические методы для органических соединений - метод газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ), для ионов металла и бромид-ионов — титриметрические методы (Со3+ - периметрический метод, Вг - метод Фольгарда)

V/ 1-2

Н5С

сн,

Ог, АсОН, 80 °С Со(ОАс)2, ИаВг

СН,

3),

V/

3-4

(2, 4)

СООН

Схема 1

В ходе эксперимента оказалось, что образующиеся продукты окисления 4-(1-адамантил)толуола являются трудно растворимыми веществами, что значительно затрудняет анализ состава реакционной смеси В связи с этим было решено использовать модельное соединение - 4-(трет-бутил)толуол

На рис. 1 представлены типичные кинетические кривые расходования исходного вещества и накопления продуктов реакции. В течение 150 мин реакции углеводород расходуется почти до конца, и происходит образование 4-(ягретя-бутил)бензальдегида (ТББА), 4-(трет-бутил)бензойной кислоты (ТББК) и 4-(/яреот-бутил)бензилбромида (ТБББ), причем концентрация ТББА проходит через максимум В это время в реакционной смеси постепенно уменьшается концентрация бромид-ионов и увеличивается концентрация ионов Со3+, что наблюдается по изменению цвета оксидата. В реакции также образуются следовые количества соответствующего спирта

МО ,с

Рисунок 1 - Кинетические кривые расхода ТБТ (1), ионов Вг" (5) и накопления ТББА (2), ТБББ (6), ТББК (3), ионов Со3+ (4) [ТБТ]0= 0,5 моль/л, [Со2+]0 = 2,5 10"2 моль/л, [Вг]0 = 2,5 10"2 моль/л

Для подтверждения строения образующихся продуктов изучаемой реакции был проведен встречный синтез 4-(/яреда-бутил)бензальдегида (5), 4-(/к/7е/к-бутил)бензилбромида (6), 4-(»гре/и-бутил)бензилового спирта (7) с помощью известных из литературы реакций (Схема 2)

Схема 2

В связи с поставленной в работе целью были проведены кинетические исследования реакции окисления ТБТ, при этом начальные концентрации исходных компонентов варьировались в следующих пределах ТБТ-0,5 1,0 моль/л, Со(ОАс)2 - 0,025 .0,035 моль/л, NaBr - 0,025 0,045 моль/л

Анализ кинетических кривых показал, что увеличение начальных концентраций ионов Со2+, Вг и ТБТ приводит к увеличению скорости расходования ТБТ и Вг", а также более быстрому накоплению ТББК и ионов Со3+. Увеличение начальных концентраций ТБТ и катализатора приводит к возрастанию максимальной концентрации ТББА в оксидате, причем при увеличении начальных концентраций ионов Вг и Со2+ положение максимума достигается быстрее, а при увеличении начальной концентрации ТБТ медленнее

С целью математического описания была построена формально-кинетическая модель реакции каталитического окисления ТБТ Для этого использовались данные о последовательности образования основных промежуточных продуктов реакции, об изменении их концентраций в ходе процесса, а также о валентных переходах каталитической системы

На основании полученных данных формальную схему можно представить следующим образом

ТБТ

ТББА-

■ ТББК

■ ТБББ

С целью вывода кинетических уравнений, описывающих рассматриваемый процесс, было изучено влияние концентраций компонентов реакционной смеси на скорость реакции Зависимости начальной скорости реакции от исходных концентраций ТБТ и бромид-ионов представлены на рис 2 Данные зависимости имеют линейный характер, что указывает на первый порядок реакции по концентрации ТБТ и бромид-ионов.

Если предположить, что найденные порядки реакции для времени реакции t=0 сохраняются в ходе всего процесса, то можно определить зависимость скорости реакции от соотношения [Со3+]/[Со2+] Такая зависимость, представленная на рис. 3, свидетельствует о том, что скорость окисления ТБТ прямо пропорциональна соотношению [Со3+]/[Со2+].

Данные линейные зависимости сохраняются для всей серии опытов.

г2 0,993 / г 20,994

0,15

0,5 1 1,5

[TET),, (NaBr]a 10, мил/л

0,05

0,2 0,4 0,6 [Со3+]/[Со2+]

Рисунок 2 - Зависимость начальной Рисунок 3 - Зависимость параметра

скорости окисления ТБТ от Г1 окисления ТБТ от [Со3+]/[Со2+];

начальной концентрации 1 -ТБТ, 2 - Г] = г0 / [ТБТ][Вг ] ионов брома

Учитывая полученные результаты, кинетическое уравнение

скорости расходования ТБТ можно представить в виде.

к [Ш][Со,+ ][ВГ] (1) с11 1 [Со2+] 3 [Со2+]

Для описания процесса окисления ТБТ до ТББК необходимо уравнение, описывающее изменение концентрации ТББА во времени Как известно из литературы, скорость расходования альдегида в данной системе прямо пропорциональна квадрату концентрации альдегида и соотношению [Со3+]/[Со2+], а скорость образования альдегида определяется первым слагаемым в уравнении (1) Тогда изменение концентрации ТББА во времени можно представить в виде уравнения (2)

= тнжвг-^ - Щ±ЩСНО? (2) Л [Со ] [Со2+] 1

Скорость образования основного конечного продукта реакции (ТББК) равна скорости расходования промежуточного альдегида, поэтому кинетическое уравнение образования ТББК можно представить как уравнение (3)

Л [Со ] 1 1

Второй конечный продукт реакции ТБББ согласно формальной-кинетической схеме образуется из углеводорода, поэтому скорость его образования будет определяться вторым слагаемым уравнения (1), которое можно записать в виде уравнения (4)

сЦЯ,СН2Вг] _к [Ж][Со3>][Вг-] (4)

а 3 [Со2*]

Система дифференциальных уравнений для математического описания процесса окисления будет состоять из приведенных выше четырех уравнений (1), (2), (3) и (4) При решении данной системы с оптимизацией параметров к,, к2 и к3 с помощью метода Рунге-Кутга были получены следующие значения констант скоростей к,= (8,27 ± 1,1) 10"2 л/(мольс), к2=(4,33 ± 0,52) 10"4 л/(моль с) и къ= (6,65 ± 1,44) 10 3 л/(моль с) Полученные значения констант скоростей являются устойчивыми для всей серии опытов по изменению начальных концентраций компонентов реакционной системы

Решение системы 4-х уравнений дало удовлетворительное совпадение экспериментальных и расчетных концентраций ТБТ во времени.

С целью наблюдения валентных превращений компонентов катализатора в процессе окисления ТБТ был использован метод электронной спектроскопии Электронные спектры исследуемых объектов записывали на приборе БРЕСОЬШ М40 в уксусной кислоте в видимой области

На первом этапе изучения было проведено моделирование начального момента процесса окисления с помощью искусственных смесей уксуснокислых растворов индивидуальных компонентов каталитической системы и их смесей с исходными углеводородами и образующейся карбоновой кислотой

Анализ спектров раствора ацетата кобальта (П) и искусственных смесей, содержащих дополнительно ионы В г", ТБТ и ТББК позволил предположить, что полученные полосы поглощения свидетельствуют об образовании кобальт-бромидного комплекса согласно следующему уравнению (для случая моно-замещения)

[Со2+(Н20)4(СНзСОО')2] + Вг- [Со2+(Н20)4(СН3СОО-)ВгТ + СНзСОО-

Вероятнее всего, комплекс имеет октаэдрическую конфигурацию Сопоставляя литературные данные с полученными нами значениями для максимумов полос поглощения, можно предположить, что в нашем случае образуются монобромид [Со2+(Н20)4(СНзСОО")Вг] (Х,=637 нм) и дибромид [Со2+(Н20)4(Вг)2] (1=677 нм)

Органические субстраты не влияют на комплексообразование и не входят в состав лигандов, т к форма пиков, а также положение максимумов

здесь соответствует спектру для смеси Со2+ и Вг' без органических добавок. Это объясняется тем, что ароматические соединения являются весьма слабыми донорами электронов.

Спектры раствора ацетата кобальта (Ш) и искусственных смесей, содержащих дополнительно ионы Вг, ТБТ и ТББК свидетельствуют о том, что при введении бромид-ионов к раствору ацетата кобальта (Ш) происходит уменьшение концентрации Со3+. Добавки органических субстратов (ТБТ и

ТББК) как и в случае с Со2,+ не приводят к изменению спектра искусственной смеси.

Полученные данные о снижении концентрации ионов Со3+ в присутствии бромид-ионов можно объяснить протеканием следующей реакции: Со3+ + Вг" Со3+Вг" ^ Со2+Вг". При этом происходит перенос электрона с брома на кобальт, а также возможно образование радикалов брома в результате выхода из внутрисферного окружения. Для доказательства протекания данной реакции были также применены титриметрические методы.

Спектрофотометрические исследования также применялись для изучения валентных превращений катализатора непосредственно в ходе окисления ТБТ (рис. 4).

Рисунок 4 - Электронные спектры проб реакционной смеси окисления ТБТ кислородом при 80 °С. [ТБТ]0 = 0,5 моль/л; [Со2+]0 = 2,5-10"2 моль/л; [Вг"]0 = 2,5-10~2 моль/л

Из представленных спектров видно, что перед началом

реакции при смешении всех компонентов при 80 °С в уксусной кислоте образуется комплекс, аналогичный случаю с искусственной смесью. При подаче кислорода концентрация комплекса уменьшается, что видно по снижению интенсивности максимумов на спектрах для 15 и 30 минут после начала реакции

На более глубоких стадиях окисления начинает существенно меняться соотношение валентных форм катализатора На спектре для 90 мин после начала реакции основная часть кобальта присутствует в двухвалентной форме, причем исходный комплекс к этому времени почти израсходовался, что можно объяснить расходом бромид-ионов Далее происходит накопление трехвалентной формы кобальта, который присутствует в смеси в виде иона Со3+ На спектре для 170 мин почти весь кобальт присутствует в виде иона Со3+

2 Жидкофазное каталитическое окисление 4-(/«рет-бутил)толуола (ТБТ) в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора

Известно, что добавление ионов марганца в реакции жидкофазного окисления в присутствии кобальт-бромидного катализатора ускоряет процесс и увеличивает глубину превращений промежуточных соединений. В литературе имеется несколько гипотез, позволяющих объяснить синергетическое действие кобальт-марганец-бромидного катализатора Наиболее вероятной причиной резкого ускорения окисления в присутствии добавки соли марганца является протекание реакции. Со3+ + Мп2+ —> Со2+ + Мп3+ В результате указанной реакции быстрее накапливается трехвалентная форма металлов, что в конечном итоге и ускоряет реакцию С целью проверить данную гипотезу, была поставлена задача исследовать реакцию окисления 4-(треиз-бутил)толуола в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора

Окисление 4-(отреш-бутил)толуола проводилось кислородом при 80 °С в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора в растворе уксусной кислоты

На рис. 5 представлены типичные кинетические кривые расходования исходных веществ и накопления продуктов реакции в присутствии и в отсутствии ионов марганца Анализ кинетических кривых показывает, что в присутствии ионов марганца форма кривых не меняется, а меняется скорость окисления Похожая ситуация наблюдается и на электронных спектрах

В целом можно сделать вывод, что возрастание скорости реакции, вызванное добавкой ионов марганца, соответствует возрастанию скорости образования трехвалентной формы металла

t -103, сек

Рисунок 5 - Кинетические кривые расхода ТБТ (1), накопления ТББА (2) и ТББК (3). [ТБТ]о = 0,5 моль/л, [Со2+]0 = 2,3 10"2 моль/л, [Мп2+]0 =0,25-10'2 моль/л; [Вг"]0 = 2,5 10"2 моль/л,

3 Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора

На данном этапе работы проводилось сравнение окисления модельного соединения (ТБТ) и 4-(1-адамантил)толуола

Окисление 4-(1-адамантил)толуола молекулярным кислородом проводилось при 80 °С в присутствии кобальт-бромидного катализатора в растворе уксусной кислоты при концентрации углеводорода 0,11 моль/л,

ацетата кобальта - 0,025 моль/л, бромида натрия - 0,025 моль/л Исходная концентрация АТ была уменьшена в 5 раз вследствие низкой растворимости АТ и продуктов его окисления в уксусной кислоте.

На рис 6 представлены типичные кинетические кривые расходования исходных веществ и накопления продуктов реакции

Формы кинетических кривых окисления АТ и ТБТ, представленные на рисунках 1 и 6, аналогичны и отличаются лишь скоростью расходования исходного углеводорода и накоплением продуктов реакции Отличие данных процессов наблюдается и в скоростях реакций

по3, с

Рисунок 6 - Кинетические кривые расхода АТ (1), накопления АБА (2) и АБК (3) [АТ]0 = 0,11 моль/л, [Со2+]0 = 2,5 10"2 моль/л, [Вг]0 = 2,5-Ю"2 моль/л,

Таким образом, при сравнении процессов окисления ТБТ и АТ было показано, что наблюдаемые закономерности по изменению состава реакционной смеси и комплексообразования при окислении ТБТ сохраняются и при реакции с АТ На основании данных фактов можно утверждать, что механизм окисления АТ аналогичен механизму окисления ТБТ

4 Обсуждение результатов, полученных при изучении реакций окисления ТБТ и АТ в присутствии металл-бромидного катализатора

Проведенные исследования химизма, кинетических закономерностей и спектрофотометрические наблюдения изменения состояния каталитической системы в реакции жидкофазного каталитического окисления ТБТ и АТ позволяют выдвинуть обоснованные положения о механизме данного процесса

В начале реакции при смешении исходных реагентов в системе образуется кобальт-монобромидный комплекс с внутрисферным окружением по уравнению (1)

[Со2+(Н20)4(СН3СОО")2] + Вг — ^ [С02+(Н2О)4(СН3СОО-)Вг"] + СН3СОО'(1)

Как показывают электронные спектры, количество атомов брома в лигандном окружении иона кобальта может быть также равно двум Однако бромид-ионы расходуются в процессе окисления, что приводит к уменьшению доли дибромидного комплекса и увеличению доли монобромидного в общем содержании комплексов в окисляющейся смеси

При подаче молекулярного кислорода в систему происходит перенос электрона с иона кобальта на молекулу кислорода по уравнению (2), в которой бромид-ион участвует в качестве мостика В результате образуется активный каталитический комплекс с ионом металла в высшем валентном состоянии

[Со2+(Н20)4(СН3СОО')Вг ] + 02 —> [Со3+(Н20)4(СН3СОО-)Вг ]+ + 02" (2)

На следующих стадиях активный комплекс участвует в нескольких реакциях Во-первых, происходит вовлечение углеводорода по реакции (3), в результате которой образуется катион-радикал Кроме этого, возможен перенос электрона и внутри самого комплекса, протекающий по уравнению (4) Протекание данной стадии доказывает наблюдаемое понижение

концентраций Со3+ и Вг" при взаимодействии ацетата кобальта (III) с бромидом натрия в уксусной кислоте Эта реакция должна быть необратимой Поскольку атом брома является достаточно слабым лигандом, он может покидать внутреннюю координационную сферу комплекса, что описывается уравнением (5)

КН + [С03+(Н20)4(СНзС00-)Вг-]+-+ШГ +[Со2+(Н20)4(СН3СОО')Вг-] (3) [С03"(Н20)4(СНзС00')Вг1+->[С02+(Н20)4(СНзС00-) Вг]+ (4) [Со2+(Н20)4(СН3СОО") . Вг]+ + СН3СОО'-> [С02+(Н20)4(СНзС00")2] + Вг (5)

На следующей стадии катион-радикал, образовавшийся по реакции (3), быстро депротонируется с образованием радикала по реакции (6) В дальнейшем радикал либо реагирует с кислородом с образованием пероксидного радикала по уравнению (7), либо взаимодействует с комплексом (8), содержащим атом брома, или самим атомом брома (9) Последние две реакции являются возможными путями образования пара-алкилбензилбромида ЯВг - одного из конечных продуктов Очевидно, что скорость образования ЯВг лимитируется скоростью образования радикала по уравнению (3), что подтверждается и кинетическими данными

ШГ Я + Н+ (6) Б1+02->]Ю2 (7) Я + [Со2+(Н20)4(СН3СОСГ)...Вг']+ + СНзСОО" -> КВг + [Со2+(Н20)4(СН3000")2] (8) Я + Вг ИВг (9)

По ходу процесса происходит уменьшение концентрации металл-бромидного комплекса, что можно проследить по электронным спектрам Это объясняется расходованием бромид-ионов на А-(трет-бутил)бензилбромид при реакции с алкильным радикалом Однако, несмотря на расход брома, скорость окисления остается достаточно высокой, а изменяется только состав продуктов

Основной путь реакции определяется дальнейшими

превращениями пероксидного радикала, приводящими к гидропероксиду и комплексу, содержащему высшую валентную форму металла по уравнению (10) Из гидропероксида по реакции дегидратации (11) с участием металл-бромидного комплекса образуется альдегид ^СНО

Ы02 + {Со2+(Н20)4(СНзСОО")Вг"] + Н+ — ЯООН + [с03+(Н20)4(СН3С00")Вг]+ (10) БЮОН+ [Со2+(Н20)4(СН3СОО")Вг] [[Со3+(Н20)4(СН3СОО')Вг]++ + ОН'+ Л,СН20']] Г^СНО + Н20 + [С02+(Н20)4(СН3С00')Вг] (11)

Протекание реакций (10)-(11) согласуется с экспериментальными данными об уменьшении концентрации металл-бромидного комплекса, которое происходит одновременно с накоплением большого количества альдегида и появлением трехвалентного кобальта

На последующих стадиях происходит дальнейшее окислительное превращение альдегида, в котором, по-видимому, основная часть металла переменной валентности уже участвует не в виде металл-бромидного комплекса На этой стадии бромид-ионы уже почти полностью израсходовались, и реакция происходит по известному цепному механизму, включающему образование надбензойной кислоты

5 Синтез производных 4-(трет-бутп)- и 4-(1-адамантил)бензойной кислот и их фармакологическая активность.

На основе метода жидкофазного окисления в присутствии металлов переменной валентности нами были получены 4-(/ярет-бутил)- и 4-(1-адамантил)бензойная кислоты, которые являются очень удобными реагентами для синтеза соединений с »грет-бутилфенильным и адамантилфенильным фрагментами

Ариладамантаны интересны, прежде всего, с точки зрения их биологической активности и являются весьма малоизученным классом соединений. .Для большинства данных производных адамантана изучено

лишь их антивирусное и антибактериальное действие, а об остальных видах активности имеется мало сведений

Соединения, содержание /ирети-бутильный радикал, в частности, третичноалкилбензойные кислоты представляют определенный интерес для промышленности Они могут использоваться как модификаторы алкидных смол в лакокрасочной промышленности, как антискорчинги в резиновых смесях, как заменители канифоли при проклейке бумаги и при получении синтетического каучука методом эмульсионной полимеризации Но данные по биологической активности этих соединений практически отсутствуют

В настоящей работе синтезированы новые производные продуктов окисления АТ и ТБТ, полученных ранее каталитическим окислением 4-(1-адамантил)толуола и 4-(дарет-бутил)толуола соответственно

Одним из подходов к получению новых производных данных соединений является введение этих фрагментов в структуру известных биологически активных соединений, например, модификация натуральных аминокислот.

Интерес к производным аминокислот, содержащим остатки ароматических или каркасных углеводородов обусловлен несколькими причинами Во-первых, указанные остатки обладают высокой липофильностью и введение их в состав органических молекул способно резко изменить многие фармокинетические параметры, такие как степень связывания с белками плазмы, скорость метаболической дегратации и тп Липофильностью также определяется такое важное свойство потенциальных лекарственных соединений, как биодоступность

Во-вторых, /У-замещенные аминокислоты обладают низкой токсичностью, что обеспечивается за счет присутствия аминокислотного остатка

В-третьих, структура соединений класса //-замещенных аминокислот представляет собой комбинацию нескольких фармакологически значимых фрагментов, что придает им универсальность и повышает вероятность наличия нескольких видов биологической активности одновременно

На схеме 3 представлена функционализация ТББК и АБК по аминогруппе 4-(7ре/и-бутил)- и 4-(1-адамантил)бензойную кислоты

конвертировали в соответствующие хлорангидриды, а затем по реакции Шоттеиа-Бауманна превращали в аминокислотные производные

С целью дальнейшего расширения круга производных и модификации свойств Лг-[4-(1-адамантил)бензоил]аминокислот и Ы-[А-(трет-бутил)бензоил]аминокислот в настоящей работе была рассмотрена возможность функционализации этих соединений по карбоксильной группе.

Т-

нич^соон

/=\ БОС!, /=\ А, „ /=\ /Р о.

К"Л_/~СООН -^КЧ>СОС1 8%1ЧаОН,"

1-2 1,4-диоксан т> о

1 2 9-22, 68-92%

кди

1,4-диоксан

/==ч О О N111*3 /=ч О О

4—' N —С 1,4-диоксан — М-*.

«I < ^

23-55,45-91%

сн3

к= НзС^Г

К2 (при Н) = Н, 1-Рг, $ес-Ви,!-Ви,РЬ, *—у или 1^=

, 1^= Н, А1к, Аг и др.

О

Схема 3

Соответствующие амиды были получены при взаимодействии исходных кислот сначала с Л^-карбонилдинмидазолом (КДИ), а затем с

первичными и вторичными аминами в безводном 1,4-диоксане согласно схеме 3

Таким образом, получено около 50 новых соединений, содержащих тре/и-бутилфенильный, 4-(1-адамантил)фенильный, аминокислотные, гетероциклические фрагменты с выходами 45-91 %

На кафедре фармакологии Ярославской государственной медицинской академии были проведены доклинические испытания на животных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты. Установлено, что ]У-ациламинокислоты 9-13 (рис 7) на основе а-метионина, а-триптофана, а-валина, а-пролина и глицина обладают противовоспалительной и противоболевой активностью, превосходящей или сравнимой с активностью известных лекарственных аналогов Соединение 13 обладает выраженным жаропонижающим действием, предположительно связанным с влиянием на гипоталамический центр терморегуляции. Адамантансодержащие производные а-триптофана и а-валина обладают иммуномодулирующим действием, а соединения 10 и 12 проявляют противопаркинсоническую активность

10

но

11

12

но

но

13

Рисунок 7

На основе исследований острой токсичности при

внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении можно сделать вывод, что указанные ДГ-ациламинокислоты относятся к малотоксичным соединениям При исследовании возможных побочных эффектов оказалось, что данные соединения почти не оказывают ульцерогенного действия.

Таким образом, соединения 9-13 представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия, превосходящими или сравнимыми по активности с существующими лекарственными аналогами

ВЫВОДЫ

1 Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора, учитывающая образование соответствующих п-алкилбензилбромидов

2 Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса

3 Методом электронной спектроскопии исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-{трет-бутил)толуола, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя

4 Кинетическими исследованиями показано, что закономерности каталитического окисления двух углеводородов, 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, идентичны

5 При сравнительном окислении в присутствии кобальт-марганец-бромидного и кобальт-бромидного катализаторов подтверждено, что в присутствии ионов марганца происходит быстрое накопление трехвалентной формы металлов, что и приводит к ускорению реакции

6 В работе синтезировано более 50 производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(/и/?еот-бутил)бензойной кислот, полученных каталитическим окислением 4-(/«ре/я-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола. Полученные соединения относятся к классам Ы-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров.

7 Проведение доклинических испытаний на базе кафедры фармакологии ЯГМА показало, что 5 синтезированных соединений класса № ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Обухова Т А, Красников С В, Ремизова И В Селективное каталитическое окисление молекулярным кислородом метил- и диметилариладамантанов // Панорама современной химии Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных соединений - М Химия, 2005 - С. 160-177

2 Красников С В , Ремизова И В , Обухова Т А Красовская Г Г Синтез производных 4-(1-адамантил) бензойной кислоты с а-аминокислотным остатком // Сб статей 4-й Междунар конф. молодых ученых и студ «Актуальные проблемы современной науки» Естественные науки Части 4-8 - Самара Изд-во СамГТУ, 2003 - С. 77-80

3 Красников С В, Обухова Т А, Ремизова И В Каталитическое жидкофазное окисление 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом // Изв вузов Химия и хим технология - 2007 — Т.50, вып 4 - С 72-74

4 Красников С В , Ремизова И В , Обухова Т А, Данилова А С Синтез оптически чистых пептидоподобных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты // Изв. вузов. Химия и хим технология -2004 - Т 47, вып.6 - С 110-113.

5 Обухова Т А, Красников С В Ремизова И В Исследование селективности жидкофазного окисления л-цимола в присутствии ионов металлов переменной валентности // Изв. вузов. Химия и хим. технология - 2006 - Т 49, вып 3.- С 19-21

6 Ремизова И В , Красников С В , Обухова Т А., Никитченко Е А Синтез аминокислотных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты и их биологическая активность // Тез докл IX Научной школы-конференции по органической химии - Москва, 2006. - С. 294

7 Овсянников О Н, Красников С В , Ремизова И В , Обухова Т А, Данилова А.С Изучение механизма реакции каталитического окисления кислородом и-алкшгголуолов // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии —Москва, 2007 -ТЗ - С 416

Автор выражает благодарность за проведение работ по доклиническому испытанию заведующему кафедрой фармакологии ЯГМА, д х н., профессору Федорову В Н и аспиранту кафедры Никитченко Е А.

Лицензия ПД 00661 ох 30 06 2002 г Печл 1 Подписано в печать 03 10 07 Заказ 1310 Тираж 100 Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г Ярославль, ул Советская, 14 а, тел 30-56-63

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности

1.1.1 Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении

1.1.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления

1.1.3 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления

1.1.4 Реакционная способность углеводородов в реакции каталитического окисления

1.2 Биологическая активность производных адамантана

Глава 2 - Экспериментальная часть

2.1 Характеристика и подготовка исходных веществ

2.2 Аппаратура и методики проведения реакции окисления

2.3 Методики получения производных

2.4 Методики определения валентных превращений компонентов катализатора

2.5 Методики приготовления рабочих растворов для титрования

2.6 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

Глава 3 - Изучение механизма жидкофазного каталитического окисления 4-(1-адамантил)толуола и 4-(трет-бутил)толуола

3.1 Жидкофазное каталитическое окисление 4-{трет-бутл)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора

3.2 Кинетические закономерности каталитического жидкофазного окисления 4-(т/?ет-бутил)толуола

3.3 Изучение валентных превращений компонентов каталитической системы жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола

3.4 Жидкофазное каталитическое окисление 4-{трет-бутил)толуола в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора

3.5 Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил) толуола присутствии кобальт-бромидного катализатора

3.6 Обсуждение результатов, полученных при изучении реакций окисления ТБТ и AT в присутствии металл-бромидного катализатора

Глава 4 - Синтез производных 4-(трет-бутил)- и 4-(1-адамантил) бензойной кислот и их фармакологическая активность

Выводы

Перечень использованных сокращений

Актуальность работы

Жидкофазное окисление алкилароматических соединений кислородом в протонных растворителях в присутствии металл-бромидного катализатора -один из наиболее перспективных путей направленного синтеза их кислородсодержащих производных. Одним из важнейших преимуществ данного метода окисления является его соответствие экологическим и экономическим показателям, предъявляемым к современным химическим технологиям. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по окислению соединений различных классов, изучение которого показывает, что состав продуктов реакции, ее селективность и скорость сильно зависят от условий процесса и типа катализатора. Несмотря на это имеется мало надежных экспериментальных данных о закономерностях валентных превращений ионов переходных металлов и брома в ходе реакции, а также о строении каталитического комплекса. Все это подчеркивает актуальность исследования механизма каталитического окисления.

Конечными продуктами каталитического жидкофазного окисления алкилароматических соединений являются карбоновые кислоты ароматического ряда. Эти соединения представляют собой значительную практическую ценность в качестве полупродуктов в органическом синтезе при получении веществ, обладающих биологической активностью. Особенный интерес вызывают соединения, содержащие определенный фармакофорный фрагмент, одним из которых является фрагмент адамантана. Интерес к нему связан с его липофильными свойствами, позволяющими улучшать в процессе разработки многие фармакокинетические параметры потенциальных лекарственных соединений, а также увеличивать их биодоступность. Проведение жидкофазного окисления адамантилзамещенных ароматических соединений протекает с полным сохранением адамантанового фрагмента, что дает возможность в дальнейшем получать широкую гамму новых производных адамантана на основе продуктов окисления.

Работа выполнена в соответствии с ЕЗН Минобразования РФ по теме: "Исследование основных закономерностей и механизма направленного синтеза и функционализации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг. (№ госрегистрации НИР: 01.2.00 102406); научно-технической программой "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма "Химия и химические продукты" (№ госрегистрации НИР: 01.2.00 110158); грантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04). Цели работы

Установление механизма окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в уксусной кислоте в присутствии металл-бромидного катализатора путём:

- изучения кинетики и создания кинетической модели процесса; -исследования валентных превращений компонентов каталитической системы с помощью метода электронной спектроскопии.

Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной и

4-(трем-бутил)бензойной кислот, полученных жидкофазным окислением изучаемых алкилтолуолов. Научная новизна

При проведении кинетических исследований впервые получена кинетическая модель окисления 4-(т/?ет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, учитывающая образование соответствующих я-алкилбензилбромидов.

Впервые исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-(трет-бутил)толуола методом электронной спектроскопии, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы. Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя.

Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса.

Практическая ценность

Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора.

В работе получено более 50 соединений классов N-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров, содержащих адамантильный и трет-бутильный фрагменты. Проведение доклинических испытаний для синтезированных производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(трет-бутил)бензойной кислот, показало, что 5 соединений класса N-ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия. Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами. Кроме того, некоторые соединения обладают противопаркинсоническим и иммуномодулирующим действием.

Выводы

1. Создана кинетическая модель процесса жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии кобальт-бромидного катализатора, учитывающая образование соответствующих п-алкилбензилбромидов.

2. Предложен нецепной механизм жидкофазного окисления 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола в присутствии металл-бромидного катализатора, учитывающий лигандный состав каталитического комплекса.

3. Методом электронной спектроскопии исследованы валентные превращения компонентов катализатора в процессе окисления 4-{трет-бутил)толуола, причем как непосредственно в ходе реакции, так и с помощью искусственных смесей компонентов реагирующей системы. Установлено, что исходный субстрат и продукты реакции не входят в состав лигандов каталитического комплекса вне зависимости от валентного состояния металла-комплексообразователя.

4. Кинетическими исследованиями показано, что закономерности каталитического окисления двух углеводородов, 4-(трега-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола, идентичны.

5. При сравнительном окислении в присутствии кобальт-марганец-бромидного и кобальт-бромидного катализаторов, подтверждено, что в присутствии ионов марганца происходит быстрое накопление трехвалентной формы металлов, что и приводит к ускорению реакции.

6. В работе синтезировано более 50 производных 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(т/?ет-бутил)бензойной кислот, полученных каталитическим окислением 4-(трет-бутил)толуола и 4-(1-адамантил)толуола. Полученные соединения относятся к классам N-ациламинокислот, амидов, сложных и простых эфиров.

7. Проведение доклинических испытаний на базе кафедры фармакологии ЯГМА показало, что 5 синтезированных соединений класса N-ациламинокислот представляют собой потенциальные нестероидные противовоспалительные препараты комплексного действия. Полученные соединения имеют низкую токсичность, низкие побочные эффекты и превосходят или сравнимы по активности с существующими лекарственными аналогами.

Перечень использованных сокращений

АТ- 4-( 1 -адамантил)-толуол;

ТБТ- 4-(шре/и-бутил)толуол;

ТББК - 4-(т/?ет-бутил)бензойная кислота;

ТБББ- 4-(т/?ет-бутил)бензилбромид;

ТББА- 4-(трет-бутил)бензальдегид;

АБА- 4-( 1 -адамантил)-бензальдегид;

АБК- 4-( 1 -адамантил)-бензойная кислота;

АИБН- азодиизобутиронитрил;

МПВ- металл переменной валентности;

КР- катион-радикал;

1. Эмануэль, Н.М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н.М. Эмануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус. М.: Наука, 1965.

2. Dessau, R. М. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation / R. M. Dessau, S. Shin, E. I. Heibo // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92, № 2. - P. 412-413.

3. Kamiya, Y. Autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed by cobalt acetate acetic in acetic acid solutions. II. Oxidation of ethylbenzene and cumene / Y. Kamiya, M. Kashima // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. -Vol.46.-P. 905.

4. Hertog, H. J. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene / H. J. Hertog, Kooyman E.C. // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

5. Scott, E. J. Kinetics of the cobalt catalyzed autoxidation of toluene in acetic acid. The Role of Cobalt / E. J. Scott, A.W. Chester // J. Phis. Chem. - 1972. -Vol. 76,№ 3.-P. 1520-1524.

6. Marimoto, Т. / T. Marimoto, V. Ogata // J. Chem. Soc. Perkin II. 1967. -Vol. 62.-P. 1036-1038.

7. Dewar, M. I. S. Comparative tests of theoretical procedures for studing chemical reactions / M. I. S. Dewar, D. M. Stocrch // J. Amer. Chem. Soc. -1985.-Vol. 107, №13.-P. 3898-3902.

8. Фарберов, M. И. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбо-новой кислоты / М. И. Фарберов, Г. С. Миронов, Н. В. Павелко // Химическая промышленность. 1972. - Т. 28, № 2. - С. 28-29.

9. Обухова, Т. А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов : дис. . д-р хим. наук / Обухова Татьяна Александровна. Ярославль, 1993. -232 с.

10. Bawn, С. Е. Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions/ С. E. H. Bawn // Disc. Farad. Soc. 1953. - Vol.14. - P. 181.

11. Скибида, И. П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом : автореф. дис. д-р хим. наук. М., 1997.

12. Partenheimer, W. Methodology and Scope of Metal/Bromide Autoxidation of Hydrocarbons / W. Partenheimer // Catalysis today. 1995. - Vol. 23, № 2. - P. 69.

13. Metelski, P. D. Mechanistic Role of Benzylic Bromides in the Catalytic Autoxidation of Methylarenes / P. D. Metelski, V. A. Adamian, J. H. Espenson // J. Inorg. Chem. -2000. № 39 (12) - P.2434-2439.

14. Ravens, D. A. S. The kinetics and mechanism of autoxidation ofp-toluic acid in acetic acid solution catalyzed by cobalt and manganese bromides / D. A. S. Ravens //Trans. Farad. Soc. 1959. - Vol. 55. - P. 1768.

15. Дигуров, H. Г. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности / Н. Г. Дигуров, Н. Д. Гавриленко, Т. В. Бухаркина // Кинетика и катализ. 1978. - Т.19, № 1.

16. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid / Y. Kamiya // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

17. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid / Y. Kamiya // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

18. Kamiya, Y. The autoxidation ofp-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid / Y. Kamiya, T. Nakayama // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. -Vol.39.-P. 2211-2215.

19. Габдрахманов, M. H. Особенности окисления парафиновых углеводородов с кобальт-бромидным катализатором / М. Н. Габдрахманов, Ю. В.Гелетий, И. В. Захаров // Нефтехимия. 1984. - Т. 24,№4.-с.496-501.

20. Сапунов, В. Н. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором / В. Н. Сапунов, Э. Ф.Селютина, О. С. Толчинская // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16, вып. 6.-С. 605-609.

21. Редутко, Н. В. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления «-ксилола солями кобальта / Н. В. Редутко, А. И. Камнева // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

22. Brile, W. F. Terephtalic acid by single stege oxidation / W. F. Brile // Ind. And Eng. Chem. - 1960. - Vol. 52. - P. 837-840.

23. Белецкая, А. А. Международный симпозиум по катализу / А. А. Белецкая // ЖОрХ. 2001. - Т. 37, вып. 9 - С. 1103.

24. Тупицкая, С. JI. Кинетика окисления 3,3',4,4'-тетраметилдифенилметана в среде уксусной кислоты в присутствии кобальтбромидного катализатора / C.JI. Тупицкая, В.И. Шкалькова, Т.В. Бухаркина, Н.Г. Дигуров // Нефтехимия. 1979. Т.19, №3. С. 441-445.

25. Эджиня, А. С. Изучение взаимодействия алкиларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенциометрии / А. С. Эджиня, С. Р. Трусов, О. Я. Нейланд // Изв. АН Латв. ССР Сер. хим., 1978. -№ 5, С.621-623.

26. Якоби, В. А. Реакционная способность органических соединений / В. А. Якоби // Тр. МХТИ, М., 1978.-№ 103, С. 66-92.

27. Дигуров, Н. Г. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты с кобальтбромидным катализатором / Н. Г. Дигуров, Н. А. Батыгина, Т. В. Бухаркина // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, № 1.

28. Овчинников, В. И. Производство терефталевой кислоты и её диметилового эфира / В. И. Овчинников, В. Ф. Назимок, Т. А. Симонова // М.: Химия. 232 е., ил.

29. Бродский, М. С. Кинетические закономерности и математическая модель кинетики реакции каталитического окисления 4-нитротолуола в жидкой фазе / М. С. Бродский, Ю. А. Ялтер, М. Я. Гервиц / Кинетика и катализ. 1980. - Т. 21, № 1. - С. 265-273.

30. Александров, В. Н. Проявление синергизма в реакции каталитического окисления «-ксилола / В. Н. Александров, С. С. Гитис, И. М. Сосонкин // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 15, № 2. - С. 505-508.

31. Дигуров, Н. Г. Жидкофазное окисление ароматических углеводородов, катализируемое ионами металлов переменной валентности / Н. Г. Дигуров, Т. В. Бухаркина, Н.Н. Лебедев // Нефтехимия. 1985. - Т. 24, №1.

32. Qinbo, Wang. Kinetics of ^-Xylene Liquid-Phase Catalytic Oxidation to Terephthalic Acid / Qinbo Wang, Xi Li, Lijun Wang, Youwei Cheng, Gang Xie // Ind. Eng. Chem. Res. 2005. - № 44 (2), P. 261-266.

33. Chester, A. W. Zirconium cocatalysis of the cobalt-catalyzed autoxidation of alkylaromatic hydrocarbons / A. W. Chester, E. I. Y. Scott, P. S. Landis // J. of Catalysis. 1977. - V. 46. - P. 308-319.

34. Бежанишвили, Г. С. Кинетика окисления толуола на кобальтбромидном катализаторе с добавкой хлористого цирконила / Г. С. Бежанишвили, Н. Н. Лебедев, Н. Г. Дигуров // Кинетика и катализ. -1983.-Т. 24, №4.

35. Бухаркина Т. В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления; дисс. докт. хим. наук / Бухаркина Татьяна Владимировна. М., 1998. - 190 с.

36. Эмануэль, Н. М. Окисление этилбензола / Н. М. Эмануэль, Д. М. Гал: Наука. 1984.

37. Каширский, В. Ф. О механизме и кинетике окисления этилбензола с кобальтмарганецбромидным катализатором. / В. Ф. Каширский, Н. Г. Дигуров, Е. В. Шевырева, Н. Н. Лебедев // Кинетика и катализ. 1981. Т. 22, №2, С. 364-369.

38. Тимохин, В. И. Соокисление кумола и этилбензола с адамантаном / В. И. Тимохин, М. А. Симонов, А. М. Романцевич, И. А. Опейда / Нефтехимия. 1984. Т. 24, № 3. С. 411 - 414.

39. George, S. D. Direct liquid side-chain oxidation of alkylbenzenes over Pd(phen)(OAc)2. catalyst / S. D. George, C. S. Sherman, A. V. Iretskii, M. G. White // J. Catalysis Latters 2000. - Vol. 65 - P. 181-183.

40. Pedersen, E. В. Relationship between the properties of radical cations and the rate constants and the substitution patterns in • electrophilic aromatic substitution / Pedersen, E. B. et al // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29, № 1. - P. 579.

41. Jheldon, A. R. Metal-catalyzed oxidation of organic compounds in the liquid phase: mechanistic approach / A. R. Jheldon, Kochik // Advances in Catalysis. 1976. - Vol. 25, № 2. - P. 272-413.

42. Elson, J. H. Thallium(III) in one-electron oxidation of arenes by electron spin resonance / J. H. Elson, J. K. Kochi // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - Vol. 93, № 10. -P.5061-5065.

43. Ральчук, И. О. Жидкофазное окисление 2,5-дихлор-л-ксилола / И. О. Ральчук, Ф. Ф. Щербина // Журнал прикладной химии, 1990 63, № 2, с. 467-470.

44. Назимок, В. Ф. Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов / В. Ф. Назимок, В. И. Овчинников, В. Н. Потехин // М.: Химия, 1987-240 с.

45. Тодрес, 3. В. Ион-радикалы в органическом синтезе / 3. В. Тодрес // М.: Химия, 1986-240 с.

46. Вороненков, В. В. Пространственные (конформационные) факторы в электрофильных и радикальных реакциях углеводородов: Дисс .докт. хим.наук / В. В. Вороненков // Москва, 1989. - 180 с.

47. Mazur, R. Н. iV-Adamantane-substituted tetrapeptide amides //U.S. Patent 4,273,704,1981. Chem.Abstr. 1981,096(09), 069439z.

48. Kouki, K.; Torn, H.; Noriko, T. Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane // U.S. Patent 5,652,335, 1997 Chem.Abstr. 1997,117(05), 049260H.

49. Климочкин, Ю. H. Синтез и исследование вирусингибирующего действия азотсодержащих производных адамантана / Ю. Н. Климочкин, И. К. Моисеев, Г. В. Владыко и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - 25, № 7, с. 46-49.

50. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. Т. 1, Медицина М.: 1993.-с. 176-177

51. Столяров, 3. Е. О механизме антивирусной активности ремантадина / 3. Е. Столяров, А. Г. Федорчук, JL А. Прищепа // Хим.-фарм. журн. 1993. -27, №9, с. 4-8.

52. Спасов, А. А. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана (обзор) / А. А. Спасов, Т. В. Химидова, Л. И. Бугаева и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - 34, № 1, с. 3-7.

53. Харитоненко, И. Г. Влияние ремантадина и амантадина на взаимодействие белков вируса гриппа с модельными липидными мембранами / И. Г. Харитоненко, С. эль Карадаги, А. Н. Федоров и др. // Вопр. вирусол. 1998. - 33, № 1, с. 22-26.

54. Tverdislov, У. А. / V.A. Tverdislov, s. el Karadagi, I. G. Kharotonenkov et al. // Gen. Physiol. Biophys. 1986. - 5, № 1, c. 61-75.

55. Киселев, О. И. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда / О. И. Киселев, В. М. Блинов, К. Н. Козелетская и др. // Вестн. РАМН 1993. - № 3,10-15.

56. Столяров, 3. Е. / 3. Е. Столяров, К. П. Лященко // Хим.-фарм. журн. -1995.-29, №8, 9-10.

57. Правдива, Н. Ф. Динамика накопления и элиминации Н-ремантадина в тканях мышей / Н. Ф. Правдина, С. Г. Тулькес, В. М. Шобухов и др. // Вопр. вирусол. 1982. - № 2, с. 208-209.

58. Галегов, Г. А. / Г. А. Галегов, В. М. Жуков // Вестн. АМН СССР № 3, с. 77-81.

59. Hayden, F. G. / F. G. Hay den, A. Minocha, D. A. Spyker et al. // Antimicrob. Agents. Chemother. 28, №2, c. 216-221.

60. Индулен, M. К. / M. К. Индулен, И. А. Канель, Г. M. Рязанцева и др. // Изв. АН ЛатвССР. 1972. - № 9. с. 98-106.

61. Германе С. К. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -Рига: Зинантне, Вып. 15, 1986, с. 6-13.

62. Андрезиня Р. А. Дис. канд. мед. Наук Тарту, 1973. - с. 92-96.

63. Виталинь Р. О. / Р. О. Виталинь, А. А. Кименис // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига, Вып. 9,1980, с. 99-104.

64. Masuo К. Effects of memantine on the frog neuromuscular junction / K. Masuo, R. Enomoto, N. Maeno // Eur. J. Pharmacology 1986. - 130, № 3, c. 187-195.

65. Морозов, И. С. / И. С. Морозов, В. Г. Барчуков, Н. П. Быков и др. / Тез. докл. 1-го съезда Российского научного общества фармакологов, 9-13 октября. 1995. Волгоград, Москва, с. 291.

66. Морозов, И. С. / И. С. Морозов, Н. В. Климова, Н. И. Авдюхина и др./ Тез. VII Научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений» 57 сентября. 1995. Волгоград, Москва, с. 166-167.

67. Рекалова, Е. М. Иммуномодулятор кемантан в лечении больных с обострением хронического обструктивного бронхита / Е. М. Рекалова / Врачебное дело. -1992. № 4, с. 73-76.

68. Харкевич Д. А. О фармакологических свойствах нового антидеполяризующего курареподобного средства диадония дийодида / Д. А. Харкевич // Фармакол. и токсикол. 1970. - № 5, с. 531-536.

69. Сваджан, Э. П. / Э. П. Сваджан, В. В. Шитов // Экспер. хир. 1975. - № 6, с. 62-66.

70. Стыскин, E.JI. Эффективное жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов, катализируемое кобальтацетатбромидным комплексом: Дисс .канд. техн. наук. М.: 1968.

71. Futas, G. / G. Futas, P. Marakov, N. Kolocouris et al. // Farmaco. 1994. -49, № 10, c. 641-647.

72. Даниленко, Г. И. Синтез и биологическая активность производных адамантана. Антивирусное действие галоидпроизводных п-адамантиланилина / Г. И. Даниленко, В. И. Вотяков, О. Т. Андреева и др. // Хим.-фарм. журн. 1977. 11, № 5, с. 71-73.

73. Маркушин, С. Г. / С. Г. Маркушин, Б. В. Синицын, В. П. Гинзбург и др. // Вопр. вирусол. -1993. 38, № 3, с. 122-126.

74. Стоцкая, JI. Л. Эффективность новых адамантансодержащих полимерных соединений против вируса гриппа и их влияние на мембранный транспорт ионов / Л. Л. Стоцкая, А. В. Сербии, К. Мунши и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - 29, № 3, с. 19-22.

75. Papadaki Valiraki А. / Papadaki Valiraki A., Papakonstantinou Garoufalias S., Maracos P., et al. // Farmaco. 1993. - c. 1091-1102.

76. Новаков, И. А. Синтез и психотропная активность диаминов ряда адамантана / И. А. Новаков, В. П. Петров, Б. С. Орлинсон и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - 30, №2, с. 22-24.

77. Германе, С. К. Психотропные свойства N-( 1 -адамантил)-ЬГ-замещенных пиперазинов / С. К. Германе, Я. Ю. Полис, Л. Я. Кариня // Хим.-фарм. журн. -1977. 11, № 3, с. 66-70.

78. Авдюхина, Н. И. N-адамантилпроизводные ариламидов а-азоциклоалканкарбоновых кислот и их местноанестизирующая активность / Н. И. Авдюхина, Н. В. Климова, А. С. Лебедева и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - 29, № 2, с. 34-36.

79. Ковалев, И Е. Исследование иммунотропной активности некоторых адамантильных производных фенотиазина / И. Е. Ковалев, Л. И. Дуракова, М. И. Шмарьян и др. // Хим.-фарм. журн. 1977. - 11, №2, с. 3-7.

80. Арутюнян, Г. Л. Синтез и противоопухолевые свойства некоторых спироциклических 1,3-диазаадамантанов / Г. Л. Арутюнян, А. А. Чачоян, Ц. Е. Агаджанян // Хим.-фарм. журн. 1996. - 30, № 12, с. 20-21.

81. Лаврова, Л. Н. Синтез и биологическая активность производных Адамантан-2-стиро-(2"-тиазолидина) / Л. Н. Лаврова, А. М. Васильев, В. С. Корытный и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. - 27, № 3, с. 38-40.

82. Лаврова, JI. Н. Синтез и радиозащитная активность некоторых производных N-(3 -ариладамант-1 -илметил)меркаптоацетамидина / Л. Н. Лаврова, И. П. Савченко, Д. М. Васильев и др. // Хим.-фарм. журн. -1993. -27, №8, с. 40-43.

83. Багрий, Е. И. Адамантаны: получение, свойства, применение / Е. И. Багрий. М.: Наука, 1989. - 264 с.

84. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов / Дж. Гринштейн, М. Виниц. М.: Мир, 1965.

85. Коченков, К. А. Органические реакции // Под ред. Коченкова К.А. М: Издательство иностр. лит., 1951 -363 с.

86. Титце Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер М.: Мир, 1999.-647 с.

87. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд - Хильгетаг. - М.: Химия, 1968 - 944 с.

88. Батыгина, Н. А. Кинетика жидкофазного окисления метилбензолов с кобальт-бромидным катализатором: Дисс .канд. хим. наук. М., 1983. -117с.

89. Антонова, Т. Н. Исследование каталитической системы в реакциях жидкофазного окисления алкилпиридинов кислородом воздуха / Т. Н. Антонова, А. М. Беспалова, О. П. Яблонский // Известия вузов. Химия и хим. технология. 2002. - Т. 45. - С. 61-63.

90. Никитченко, Е. А. / Е. А. Никитченко, Т. А. Обухова, С. В. Красников и др. // Тез. докл. XII Рос. национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2005. - С. 689.96. http://www.ibmh.msk.su/PASS