Жидкофазные каталитические реакции гидрирования и окисления в синтезе карбоновых кислот и их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БАЗУРИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЖИДКОФАЗНЫЕ КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ГИДРИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ В СИНТЕЗЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2004

Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете на кафедре "Органическая химия".

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор ЯГТУ

Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Яблонский

профессор ЯГТУ Олег Павлович

доктор химических наук, Орлов

профессор ЯрГУ Владимир Юрьевич

Ведущая организация: ОАО НИИ "Ярсинтез"

Защита состоится «23» ф&й&фРД 2004 года в часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150023, Ярославль, Московский проспект, 88, ' аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ярославского государственного технического университета.

Автореферат разослан « Л?» 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.х.н., профессор Подгорнова В.А.

Актуальность работы

Вопросам селективности изучаемых реакций и стереохимической чистоты образующихся продуктов всегда уделялось большое внимание в органической химии. Рассмотрение этих вопросов связано либо с возможностью получения индивидуальных стереоизомеров продуктов реакции, либо с сохранением или введением желаемых функциональных групп в их структуру. В настоящее время очевидно, что химическое, в том числе и пространственное, строение большинства соединений, используемых в медицине и жидкокристаллических материалах, оказывает решающее влияние на их практически ценные свойства. К соединениям, представляющим такой интерес, можно отнести индивидуальные стереоизомеры алкилциклогексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоновые кислоты, ацетилароматические карбоновые кислоты и их производные.

Исходя из этого, актуальной задачей органического синтеза является исследование селективных реакций и разработка методов получения соединений требуемой структуры и строения. К таким процессам можно отнести жидкофазные каталитические реакции гидрирования и окисления. Кроме того, на кафедре органической химии ЯГТУ ведутся фундаментальные работы в этой области в течение более тридцати лет, по результатам которых опубликовано свыше 100 научных работ, осуществлена опытно-промышленная апробация стадии гидрирования, создан научно-технический потенциал для расширения и развития данного направления в различных сферах науки и техники.

Все это указывает на то, что исследования в данной области являются достаточно актуальными.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с грантом Министерства образования 1997 г. по фундаментальным исследованиям в области химической технологии; ЕЗН Госкомвуза РФ 1998 - 2000 г № 2/98ЕЗН, № госрегистрации 01.9.80 004357 по направлению "Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения" (тема "Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гемолитических и гетеролитических реакциях"); ЕЗН Министерства образования РФ по теме: "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации

соединений" на кой программой

"Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма: Химия и химические продукты (рег. № НИР: 02.01.008); фантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04).

Цель работы

- изучение закономерностей жидкофазных каталитических реакций окисления ацетилметилароматических углеводородов и гидрирования алкил-бензойных кислот с целью синтеза индивидуальных транс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоновых и ацетиларо-матических карбоновых кислот;

- синтез новых соединений: К-транс-4-алкилциклогексаноилзаме-щенных аминокислот и их амидов, М-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот и их амидов, амидов и фенациловых эфиров ацетилароматических карбоновых кислот;

- изучение химических свойств и возможных путей использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность

Исследование реакции жидкофазного каталитического гидрирования п-алкилбензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 с последующей изомеризацией полученных продуктов гидрирования показало, что стадию изомеризации целесообразно вести в атмосфере инертного газа в отсутствии катализатора Это позволило усовершенствовать процесс синтеза траяс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и достичь выхода целевых продуктов 80-95%.

По данным Н-ЯМР-спектроскопии определены характеристические сигналы транс- и цис- конфигурационных изомеров 4-алкилциклогексан-карбоновых кислот. Впервые показано, что транс-4-алкилциклогексан-карбоновые кислоты существуют в диэкваториальной конфигурации. Полученные экспериментальные результаты подтверждены термодинамическим расчетом равновесного состава конфигурационных изомеров, осуществленного на основе модели полной аддитивности.

Показана возможность получения пиперидинкарбоновых кислот жид-кофазным каталитическим гидрированием изомерных пиридинкарбоновых кислот с применением 5%-го родиевого катализатора.

Осуществлено селективного окисления метильной группы ацетилме-тиларенов до ацетилароматических кислот в уксусной кислоте в присутствии металлов переменной валентности Установлено, что механизм этой реакции

идентичен изученным ранее процессам окисления алкилароматических соединений, включающий в качестве лимитирующей стадии реакцию одно-электронного переноса между катализатором и субстратом.

Изучение реакции окисления ацетилметиларенов с использованием квантово-химического метода АМ1 позволило обосновать явление селективного окисления метальной группы в этом процессе. Показано протекание окисления по наиболее термодинамически выгодному направлению, считая, что стадия фрагментации катион-радикала определяет региоселективность реакции в целом.

На основе функционализации полученных траис-4-алкилцикло-гексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоновых кислот и ацетилароматиче-ских карбоновых кислот синтезированы 150 новых соединений классов аминокислот, амидов, арилсульфониламидов, эфиров и фенациловых эфиров. Фармакологический скрининг К-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот и К-траис-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот, проведенный на кафедре фармакологии ЯГМА, показал наличие достоверно значимой нейротропной, противовоспалительной и противогипоксической активности при очень низкой токсичности.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 6 статей в научных журналах, 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Школа молодых ученых "Органическая химия XX века" (Москва - Звенигород, 2000), VII Международная, научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2001" (Ярославль, 2001), VIII Международная, научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2002" (Уфа, 2002), IV Международная конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2003), Международная, научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алицик-лических соединений" (Самара, 2004).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической части, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 114 страницах, включает 24 таблицы, 42 рисунков. Список литературы включает 146 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Жидкофазное каталитическое гидрирование ажилбензойных кислот и синтез производных на основе продуктов гидрирования

1.1 Синтез транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

В последние годы в фармацевтической промышленности все больше внимания уделяется стереохимической чистоте препараторов. Этот факт объясняется тем, что в биологических процессах пространственное строение часто играет весьма значительную роль. Именно поэтому разработка новых препаратов должна включать в себя такие синтетические методы, с помощью которых можно обеспечить получение соединений, представляющих собой индивидуальные конфигурационные изомеры.

В связи с этим в настоящей работе поставлена задача - разработать эффективный метод синтеза ряда транс-4-алкилциклогексанкарбонововых кислот.

Наиболее эффективным способом получения таких карбоновых кислот циклоалифатического ряда является селективное жидкофазное каталитическое гидрирование ароматического кольца алкилбензойных кислот (1) на рутениевом катализаторе. Ранее на кафедре органической химии ЯГТУ был разработан и внедрен в опытно-промышленное производство модифицированный рутениево-никелевый катализатор на угле РНУ-5. В настоящее время применение данного катализатора позволило не только успешно провести, но и усовершенствовать синтез ряда 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот (4-АлкилЦГКК) с длиной боковой цепи от 1 до 8 атомов углерода с последующим выделением транс-изомера (2) указанных кислот в чистом виде.

Синтез транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот Реагенты и условия: (а) Н2, 10% №0Н, Н20, РНУ-5,140-150 °С, 3,0-4,0 МПа; (б) 10% №0Н, Н20, 260-280 °С, 3,0-4,0 МПа; (в) кристаллизация, гексан.

При гидрировании (стадия а) всего ряда 4-алкилбензойных кислот (1) соотношение образующихся конфигурационных изомеров {транс- и цис-) составляло приблизительно 2:3, причем такое соотношение не является равновесным. Термодинамический расчёт, проведённый по аддитивной схеме, предполагающей независимость вклада каждого заместителя циклогексано-вого кольца в общую энергию конформеров, показал, что равновесное соотношение составляет в выбранных условиях соответственно 3:1, а транс-изомер почти полностью существует в виде экваториально-экваториального конформера.

е,а-цис СОО* И в,е-цис

Схема термодинамического равновесия продуктов гидрирования п-алкилбензойной кислоты.

Основываясь на этих данных, проведено усовершенствование процесса за счет стадии изомеризации (стадия б), на которой удалось достичь указанного равновесного соотношения конфигурационных изомеров алкшщик-логексанкарбоновых кислот путем выдерживания гидрогенизата в течение 2 часов при температуре 260-280 °С и, следовательно, повысить выход транс-изомера. Причем проведение этой стадии в атмосфере азота в отсутствии катализатора позволило исключить протекание побочных реакций.

Последующая кристаллизация гидрогенизата (стадия в) из гексана при пониженных температурах позволила выделить индивидуальные транс-изомеры всего ряда С1-С8 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот. Пятикратное повторение цикла кристаллизация-изомеризация (стадии б, в) позволило обеспечить суммарный выход 4-АлкилЦГКК 80-95 %.

Определение конфигурации полученных кислот проводилось на основе анализа спектров Н-ЯМР, и представлено в работе на примере 4-ме-тилциклогексанкарбоновой кислоты.

Следует отметить, что в настоящее время, применение спектрометров с рабочей частотой 500 Гц позволило получить спектры, в которых интере-

сующие нас протоны в а-положении к карбоксильной группе имеют четкий сигнал в диапазоне б 2,0-2,6 м.д. относительно применяемого стандарта -тетраметилсилана.

В ходе исследований были получены несколько продуктов, которые по нашему предположению содержали смесь конфигурационных изомеров, д ля которых были получены 'Н-ЯМР спектры представленные ниже.

2.0 1 О

Рисунок 1 и 2 - Спектры Н-ЯМР 4- метилциклогексанкарбоновой кислоты продукт I продукт III

смесь траис-/цис -изомеров транс-изомер

Продукты I и II имеют в указанном ранее диапазоне два сигнала - триплет-триплетов со сдвигом 8=2,00 м.д. и триплет со с д в и г&=мм. д . , которые отличаются друг от друга своей интенсивностью. Продукт III имеет в той же области лишь сигнал типа триплет-триплетов со сдвигом 5=2,00 м.д. Мультиплетность сигнала протона с химическим сдвигом 5=2,00 м.д. объясняется взаимодействием с соседними экваториальными и аксиальными протонами, а нахождение в более сильном поле свидетельствует о его аксиальном положении, т.е. данный сигнал характерен для транс-изомера. Кроме того, данное обстоятельство свидетельствует в пользу существования трансизомера в диэкваториальной конформации и подтверждает результаты термодинамического расчета. Вид и положение химического сдвига 5=2,35 м.д. свидетельствует о большей вероятности нахождения данного протона в экваториальном положении, т.е. данный сигнал характерен для цис-изомера.

Таким образом, определены характеристические сигналы транс- и цис- изомеров, по соотношению интенсивностей которых можно определять соотношение конфигурационных изомеров, а при наличие только одного из них - утверждать о получении индивидуального изомера.

Анализ спектров остальных кислот позволяет утверждать, что они также получены в виде чистых транс-изомеров. Кроме того, характеристические сигналы в Н-ЯМР-спектрах позволили нам в дальнейшем определять конфигурацию алкилциклогексаноильного фрагмента в полученных соединениях.

В заключении следует отметить, что усовершенствованный метод гидрирования 4-алкилбензойных кислот с применением рутениево-никелевого катализатора РНУ-5 с чередованием изомеризации в отсутствии катализатора в атмосфере азота и кристаллизации обеспечивает высокие выходы (80-95 %) транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот по сравнению с другими методами.

1.2 Синтез М-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот

Одним из направлений использования транс-4-алкилциклогексан-карбоновых кислот может являться получение модифицированных биологически активных соединений. К таким соединениям могут относиться №4-ал-килциклогексаноилзамещенные аминокислоты, которые являются "биологически мягкими" веществами, легко разлагающимися в природных условиях и относящимся к препаратам нестероидного типа.

В связи с этим в работе была поставлена задача получения ряда новых М-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот (3) на основе синтезированных нами транс-4-АлкилЦГКК (2).

2

Н

н И, он 3

н-алкил (С,-С,); с,Н,"^^.; с,Н,

<С,-С* С^ГХ^;

ОН

Синтез М-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот Реагенты и условия: (а) 80С12, С6Н6, ДМФА;

(б) аминокислота, 1,4-диоксан, 2К №0Н. 9

Синтезированные ранее транс-4-АлкилЦГКК (2) на первой стадии (стадия а) переводились в соответствующие хлорангидриды, которые далее без предварительной очистки использовались для получения М-ациламино-кислот (3) (выход 60-90%) по реакции нуклеофильного замещения при карбонильном атоме углерода хлорангидрида взаимодействием с аминокислотами (стадия б).

Для сравнения протекания реакции и характеристик получаемых продуктов было проведено ацилирование смеси конфигурационных изомеров 4-МетилЦГКК и цис-4-ОктилЦГКК с 8-валином. Определенные ранее характеристические сигналы в Н-ЯМР-спектрах позволили утверждать, что в ходе ацилирования сохраняется транс-конфигурация 4-алкилциклогексаноиль-ного фрагмента.

Как известно из литературных данных ацилирование аминокислот хлорангидридами кислот в водно-щелочной среде протекает с сохранением конфигурации аминокислотного фрагмента. Исходя из этого, можно считать, что М-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенные аминокислоты представляют собой индивидуальные 8-изомеры. Подтверждением данного предположения служат полученные величины оптического вращения для этих соединений. Сохранение конфигурации в ходе ацилирования объясняется также тем, что реакционным центром является аминогруппа и, следовательно, асимметрический атом углерода не затрагивается.

Полученные производные могут существенно расширить количество стереохимически чистых пептидомиметиков, которые представляют значительный интерес в сфере обеспечения фармацевтики потенциально физиологически активными компонентами. Для ряда полученных продуктов были проведены фармакологические исследования на кафедре фармакологии ЯГМА, показавшие их низкую токсичность и наличие достоверно значимой нейротропной, противовоспалительной и противогипоксической активности. Таким образом, дальнейшее изучение данных свойств N-mpaнc-4-алкил-циклогексаноилзамещенных аминокислот является перспективным.

1.3 Синтез амидов М-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот

С целью дальнейшего расширения круга производных и модификации свойств М-транс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот в настоящей работе была рассмотрена возможность функционализации карбоксильной группы этих соединений.

Амиды М-транс-4-алкилниклогексаноилзамещенных аминокислот (5) (выход 40-80%) получены через стадию генерирования промежуточных аци-лирующих агентов - имидазолидов кислот (4), получаемых т шШ путем взаимодействия М-замещенных кислот (3) с М,М-карбонилдиимидазолом (КДИ) в диоксане, легко реагирующих далее с первичными и вторичными аминами.

ЬИ^АНчН^ау,; 1<3=Ц Агндр.;^, Я,=А1к и д р.

Синтез амидов М-ацилзамещенных аминокислот

Анализ Н-ЯМР-спектров ряда полученных продуктов показал, что во всех случаях 4-алкилциклогексаноильный фрагмент так же, как и при синтезе М-ациламинокислот, сохраняет транс- конфигурацию.

При анализе Н-ЯМР-спектров амидов, содержащих два асимметрических центра, в аминокислотном и аминном остатках, было обнаружено, что сигналы некоторых протонов имеют дополнительное расщепление, например в случае метилового эфира М-(транс-4-алкилциклогексаноил)дивалина. Это может объясняться протеканием рацемизации в ходе реакции с образованием смеси диастереомеров таких амидов.

Промежуточный имидазолид (4) имеют активированную карбоксильную группу и, следовательно, склонен к внутримолекулярной циклизации, приводящей к образованию азлактона. Данная реакция является конкурирующей по отношению к ацилированию имидазолидом метилового эфира 8-валина. Изменение конфигурации асимметрического углерода в азлактоне (6) происходит из-за явления таутомерии, то есть возможности образования соединения (7), не обладающего хиральностью. Образовавшийся азлактон далее также участвует в реакции ацилирования, приводящей к продукту (5), поскольку является хорошим ацилирующим агентом, так же как и имидазолид.

Поскольку конфигурация используемого амина в соответствии с механизмом не может изменяться, то можно сделать вывод о существовании продукта (5) только в виде S,S- и Я^-диастереомеров.

2 Жидкофазное каталитическое гидрирование пиридинкарбоновых кислот и синтез производных продуктов гидрирования

2.1 Синтез пиперидинкарбоновых кислот

Данный раздел диссертационной работы посвящен разработке метода синтеза пиперидинкарбоновых кислот. Необходимо отметить, что ранее предлагаемые способы гидрирования недостаточно эффективны, что связанно с использованием высоких температур и давления, с длительностью процесса, с наличием реакций деструкции полученных соединений и, в некоторых случаях, с трудностью выделения продукта в свободном виде. И, кроме того, для получения каждой из пиперидинкарбоновых кислот предлагается своя индивидуальная методика.

В связи с этим была поставлена задача разработки универсального метода синтеза изомерных пиперидинкарбоновых кислот.

Схема синтеза изомерных пиперидинкарбоновых кислот Реагенты и условия: Н2, КИ40И (Н20), 5% ЯЬ/С, 70 °С, 3,0-4,0 МПа

Показано, что наиболее удобным методом получения пиперидинкарбоновых кислот является жидкофазное каталитическое гидрирование с ис-

12

пользованием 5 %-го родиевого катализатора на носителе - активном угле, взятого в соотношении с пиридинкарбоновой кислотой (I) 1:4. Установлено, что процесс целесообразно проводить при следующих параметрах: температура 70 °С, давление 3,0 МПа в водной или водно-аммиачной среде:

При данных условиях в 15 %-ом водном растворе аммиака выход 2-пи-перидинкарбоновой кислоты - 80 %, 3-пиперидинкарбоновой кислот - 70%, 4-пиперидинкарбоновой кислоты - 90 %.

2.2 Синтез К-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот

Одним из направлений использования производных пиперидинкарбо-новых является их модификация для получения биологически активных соединений. К-замещенные кислоты (3) с выходом 65-90% были получены по реакции нуклеофильного замещения при сульфонильном атоме серы арил-сульфохлоридов взаимодействием с пиперидинкарбоновыми кислотами (2).

, трет-В и,

Синтез К-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот

С целью расширения данного класса соединений представляло интерес проведение окисления метильной групп метиловых эфиров (4-толуилсуль-фонил)пиперидинкарбоновых кислот для получения, в конечном итоге, новой дикарбоновой кислоты:

и гидрирование (4-нитробензоилсульфонил)пиперидинкарбоновых кислот с получением аминокислоты:

Для ряда полученных продуктов были проведены фармакологические исследования на кафедре фармакологии ЯГМА, показавшие их низкую токсичность и наличие достоверно значимой нейротропной, противовоспалительной и противогипоксической активности. Таким образом, дальнейшее изучение данных свойств N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот также является перспективным.

2.3 Синтез амидов N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот

С целью расширения круга производных проведена функционализация карбоксильной группы соединений (3) с помощью известного метода ацили-рования in situ с использованием ^^карбонилдиимвдазола (КДИ) (стадия а) в качестве промежуточного реагента. Ряд амидов N-арилсульфонил-пиперидинкарбоновых кислот (5) был получен с выходом 60-80% через образование имидазолидов (4) как активных ацилирующих агентов.

п=0..Z; m=I_3; В=Ме,OMt, NO,,трет-Bu, F ■ д p.;R R^Alk, Ar »д p.;RpR^Alk«ар.

Синтез амидов N-арилсульфонилпилеридинкарбоновых кислот

3 Селективное жидкофазное каталитическое окисление метильной группы ацетилметиларенов кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора

Некоторые соединения ряда ацетофенона, к которым относятся и аце-тилароматические карбоновые кислоты, стали известны благодаря наличию у них определённого спектра свойств, например, биологической активности. Синтез соединений этого ряда сопряжен, как правило, с образованием целого спектра продуктов, выходы которых могут оказаться сравнимыми. Так, в реакции окисления ацетилетиларенов, как в одном из подходов к синтезу аце-тилароматических кислот, в большинстве случаев образуются не только продукты окисления метильной группы, но и продукты превращений ацетильного фрагмента. Из литературных данных и работ, проводимых на кафедре органической химии ЯГТУ, известно, что жидкофазное каталитическое окисле-

ние алкилтолуолов в присутствии металлов переменной валентности преимущественно идет по метальной группе.

В связи с этим в настоящей работе была поставлена задача изучения жидкофазного каталитического окисления ацетилметиларенов с целью разработки эффективного синтеза ацетилароматических карбоновых кислот.

3.1 Кинетические закономерности реакции окисления ацетилметиларенов

Окисление ацетилметиларенов молекулярным кислородом проводилось при атмосферном давлении в присутствии ацетата двухвалентного кобальта в растворе уксусной кислоты, с добавлением бромида натрия по следующей реакции:

11=0,1 »=0,1

при температуре 95 °С, концентрациях исходного углеводорода - 0,55 моль/л, ацетата кобальта - 0,035 моль/л, бромида натрия - 0,035 моль/л. Выход я-АБК составил 85 %, а п-АФБК - 60 %.

Расход исходного метилкетона (МК), накопление продуктов реакции -кетоальдегида (КА) и кетокислоты (КК) представлены на рисунке 3 и 4.

Врем«, с Время, с

Рисунок 3 - Кинетические кривые Рисунок 4 - Кинетические кривые расхода п-МАФ (1), накопления расхода п-ТАФ (1), накопления п-АБА (2) и п-АБК (З). п-АФБА (2) и п-АФБК (3).

Из рассмотрения полученных данных следует, что устойчивым начальным продуктом окисления является кетоальдегид, затем кетокислота.

Заметное накопление кислот совпадает с расходом альдегидов. Альдегиды являются легко окисляющимися продуктами, поэтому их содержание в окси-дате не превышает 25 %. Соответственно лимитирующей стадией процесса является окисление исходного углеводорода до альдегида.

Данные по изменению концентраций веществ МК, КА и КК во времени были использованы для расчёта эффективных констант скоростей отдельных стадий формальной схемы процесса.

Эффективные константы окисления

Результаты, полученные при изучении реакции окисления ацетилме-тиларенов в присутствии металлбромидных катализаторов, не соответствуют классическим представлениям о закономерностях реакций свободно-радикального окисления.

На основании проведенных кинетических исследований, установлены частные порядки реакции окисления ацетилметиларенов по углеводороду и ацетату кобальта. Порядки реакции определены по начальным скоростям, чтобы исключить влияние образующихся промежуточных продуктов. Скорость реакции можно описать кинетическим уравнением: для л-МАФ \У=к[МК]0,90 [Ы?ю для «-ТАФ \У=к[МК]0'63 [ка(]2,06

Найденные значения порядков свидетельствуют о нецепном по перок-сидным радикалам процессе, который включает в себя реакцию одноэлектрон-ного переноса между катализатором и углеводородом в протонном растворителе при достаточно высокой концентрации катализатора, приводящей к образованию катион-радикала (КР):

АсАгСНз + Со3+ -»АсАгСН3+' + Со2+

Общая скорость реакции лимитируется скоростью взаимодействия ионов с углеводородом. Эта реакция возможна благодаря относительно высокому окислительно-восстановительному потенциалу иона Со3+ и достаточно низкому потенциалу ионизации алкилароматических углеводородов.

Катион-радикал является сильной СН-кислотой и может терять протон даже в очень кислых средах:

Ас АгСН3+' — АсАгСН2 ' + Н*

Рисунок 5 - Кривые поглощения Рисунок 6 - Кривые поглощения кислорода при различных начальных кислорода при различных начальных

концентрациях [п-МАФ]0, моль/л: концентрациях [п-ТАФ]0, моль/л:

1 - 0,35; 2 - 0,20; 3 - 0,15 и 4 - 0,10. 1 - 0,35; 2 - 0,25; 3 - 0,15 и 4 - 0,05.

Кривые поглощения кислорода при различных начальных конценграциях ацетата кобальта (11)

Время, с

Рисунок 7 - Кривые поглощения кислорода для п-МАФ при различных начальных концентрациях [Со(ОАс)2-4Н20]о'102, моль/л: 1 - 4,78; 2 - 4,14; 3 - 3,50; 4 - 2,90 и 5-2,29.

Рисунок 8 - Кривые поглощения кислорода для п-ТАФ при различных начальных концентрациях [Со(ОАс)2-4Н20]о-102, моль/л: 1 - 3,41; 2- 2,78; 3- 2,17 и4- 1,60.

040

060 0 80 1 00 120 1,40 160

1§[л -МАФ]ф+2

ООО 020 040 060 080 1г1СоА<у4Н,0],+2

Рисунок 9 - Зависимость скорости Рисунок 10 - Зависимость скорости окисления от начальной концентра- окисления п-МАФ (1) и п-ТАФ (2) ции п-МАФ (1) и п-ТАФ (2) в лога- от начальной концентрации

Образовавшийся ацетилбензильный радикал взаимодействует с кислородом с образованием пероксидного радикала.

АсАгСН2 ' + 02 АсАгСН200'

Вероятность взаимодействия такого пероксидного радикала с растворенным в уксусной кислоте углеводородом (стадия продолжения цепи в радикально-цепном окислении) достаточно низка, т.к. эти радикалы легко взаимодействуют с низшей валентной формой металла.

АсАгСН200 ' + Со2+ -> АсАгСНО + Со3+ + Н20

Таким образом, ионы металла в низшей степени окисления играют роль ингибиторов радикального процесса. Соответственно, реакция протекает как каталитический нецепной процесс, включающий стадию образования промежуточных радикалов, быстро превращающихся в молекулярные продукты.

При накоплении в системе значительного количества альдегидов, последние, окисляясь по радикально-цепному механизму, приводят к накоплению в оксидате низшей валентной формы металла-катализатора:

АсАгСНО + Со3+ — АсАгСО' + Со2+

АсАгСО' + 02 — АсАгСООО'

Образовавшийся радикал способен реагировать с молекулярными про-дукгами, давая п-ацетилнапбензойную кислоту:

АсАгСООО" + АсАгСНО АсАгСОООН + АсАгСО'

АсАгСООО' + АсАгСНз — АсАгСОООН + АсАгСН2'

рифмических координатах

в логарифмических

координатах

Образовавшаяся n-ацетилнадоензойная кислота может реагировать с обеими формами катализатора и впоследствии приводить к конечному продукту - п-ацетилбензойной кислоте:

АсАгСОООН + Со2+ — АсАгСОО' + Со3+ + ОН" AcArCOOOH + Co3f -> АсАгСОО" + Со2+ + Н + АсАгСОО' + АсАгСНО -»АсАгСООН + АсАгСО' Роль инициатора, бромида натрия, применяемого в данной системе, заключается в том, что бромид-ион участвует в комплексообразовании между углеводородом и ионом Со3+ как лиганд. При взаимодействии иона Со3+ и Вг" существует равновесие Co^Br" ^^ Со2+Вг', и радикальный характер атома брома способствует переносу электрона от углеводорода к кобальту, тем самым, увеличивая скорость окисления.

В результате работы было показано, что при окислении ацетилметила-ренов происходит селективное окисление метальной группы в присутствии кислородсодержащей ацетильной группы. Для обоснования этих результатов мы рассмотрели возможность протекания других направлений фрагментации катион-радикала n-метилацетофенона, предполагая, что на этой стадии окисления определяется региоселективность реакции в целом. Далее на схеме приведена реакция депротонирования катион-радикала в метальной группе с образованием n-ацетилбензильного радикала (I), отрыв метил-катиона по реакции (II) и депротонирование ацетильной группы (III) до n-метилфенациль-ного радикала.

Для определения возможности протекания этих направлений были оценены энергии диссоциации затрагиваемых связей с использованием кван-тово-химического метода AM1 (приближение полуэлектрона). С целью получения более корректных результатов в расчетах учитывался эффект растворителя (метод "COSMO") с использованием значения диэлектрической проницаемости уксусной кислоты

Схема направлений фрагментации катион-радикала 19

Полученные значения свидетельствуют о том, что связь С-Н в метиль-ной группе является наименее, а связь СО-СН, - наиболее прочной, т.е. учитывая экспериментальные данные, можно сделать вывод, что окисление протекает по наиболее термодинамически выгодному направлению.

Энергия диссоциации разрываемых связей катион-радикала

Группа Метильная Ацетильная Ацетильная

Разрываемая связь С-Н СО-СНз С-Н

Энергия диссоциации, кДж/моль 116,1 182,7 129,0

В связи с этим следует отметить два важных аспекта преобладания реакции (I): стабильность образующихся частиц в указанных реакциях фрагментации и энергию их сольватации. Так, в реакции (II) образуется метил-катион, который гораздо менее сольватирован в силу своих размеров по сравнению с протоном, образующимся в реакциях (I) и (III). Что же касается реакции (III), то в ней образуется п-метилфенацильный радикал, имеющий меньше возможности для делокализации спиновой плотности по п-системе и, следовательно, являющийся менее устойчивым по сравнению с п-ацетил-бензильным радикалом из реакции (I).

Все это подтверждает, что концентрация п-ацетилбензильного радикала в реакционной массе будет наиболее высокой, а конечным продуктом реакции будет являться преимущественно п-ацетилбензойная кислота. Таким образом, с помощью квантово-химических расчетов обосновано явление селективного окисления метальной группы, наблюдающегося при окислении ацетилметиларенов. Полученные данные полностью согласуются с предполагаемым механизмом реакции окисления, протекающего через стадию одно-электронного переноса.

3.2 Получение производных п-ацетилароматичеких карбоновых кислот

Известно, что производные ряда ацетофенона, к которым относятся и ацетилароматические карбоновые кислоты, потенциально являются биологически активными веществами, а разработка их синтеза перспективной областью органической химии. Поэтому в данной части работы была рассмотрена возможность получения некоторых производных ацетилароматических кар-боновых кислот на примере п-АБК в соответствии с ниже приведенной схемой.

R,sAlk, Hal, NOj и Ap.i

R,=Alk: R3=Alk, Hal, N02 и др.

Схема получения производных n-ацетилбензойной кислоты Реагенты и условия: (а) фенацилбромид, N(C2H5)3, ацетон;

(б) N,N-карбонилдиимидазол, 1,4-диоксан, 100 °С;

(в) амин, 1,4-диоксан, 100 °С; (г) СН3ОН, Н+, кипячение;

(д) Вг2, СН3СООН, 20 °С; (е) кислота, N(C2H5)3, ацетон.

Показана возможность функционализации по двум реакционным центрам - карбоксильной и ацетильной группам - с получением амидов (4) и фе-нациловых эфиров (3,7).

ВЫВОДЫ

1. Усовершенствован процесс синтеза транс-4-алкилциклогексан-карбоновых кислот жидкофазным каталитическим гидрированием n-алкил-бензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 с последующей изомеризацией полученных продуктов. Показана целесообразность проведения стадии изомеризации в атмосфере инертного газа в отсутствии катализатора, что позволило достичь выхода целевых продуктов 80-95 %.

2. По данным ^-ЯМР-спектроскопии определены характеристические сигналы транс- и цис- конфигурационных изомеров 4-алкилциклогексан-карбоновых кислот. Впервые показано, что ртанс-4-алкилциклогексан-карбоновые кислоты существуют в диэкваториальной конфигурации. Полученные экспериментальные результаты подтверждены термодинамическим

расчетом равновесного состава конфигурационных изомеров, осуществленного на основе модели полной аддитивности.

4. Осуществлен синтез пиперидинкарбоновых кислот жидкофазным каталитическим гидрированием изомерных пиридинкарбоновых кислот с применением 5 %-го родиевого катализатора.

5. Показана возможность селективного окисления метильной группы ацетилметиларенов до ацетилароматических кислот в уксусной кислоте в присутствии металлов переменной валентности. Установлено, что механизм этой реакции идентичен изученным ранее процессам окисления алкиларома-тических соединений, включающий в качестве лимитирующей стадии реакцию одноэлектронного переноса между катализатором и субстратом.

6. Использование квантово-химического метода AMI впервые позволило обосновать явление селективного окисления метильной группы в этом процессе. Показано протекание окисления по наиболее термодинамически выгодному направлению, считая, что стадия фрагментации катион-радикала определяет региоселективность реакции в целом.

7. В процессе работы получено 150 новых соединений, содержащих траис-4-алкилциклогексаноильные, аминокислотные, гетероциклические, арилсульфониламидные и 4-ацетилбензоильные фрагменты. Фармакологический скрининг N-mpawc-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот и N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот, проведенный на кафедре фармакологии ЯГМА, показал наличие достоверно значимой нейротропной, противовоспалительной и противогипоксической активности при очень низкой токсичности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Реакции жидкофазного каталитического окисления и гидрирования в синтезе заменителей нафтеновых кислот / А.Ф. Бетнев, Т.А. Обухова, С.А Бетнев, А. А. Базурин // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2000. -Т.43,вып. 1.- С. 148-150.

2. Синтез алкилзамещенных моно- и поликарбоновых кислот циклоалифа-тического ряда / СА Бетнев, А.Ф. Бетнев, Т.А. Обухова, А.С. Данилова, А.А. Базурин // Тез. докл. Школа молодых ученых «Органическая химия XX века», Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000. - Москва, Звенигород, 2000.-С. 11.

3. Исследование реакции жидкофазного окисления и-метилацетофенона / А.А. Базурин, ТА Обухова, А.Ф. Бетнев, СВ. Красников, И.С. Кол-пащикова, Г.Г. Красовская // Тез. докл. седьмой Междунар. научно-техн.

конф. ''Наукоемкие химические технологии -2001" Ярославле 19-20 ни-ября 2001. - Ярославль, 2001. - С.128-129.

4. Каталитические системы для синтеза ароматических и циклокарбоновых кислот / А.А. Базурин, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, СВ. Красников, Г.Г. Красовская // Тез. докл. восьмой Междунар. научно-техн. конф. "Наукоемкие химические технологии - 2002" Уфа 19-20 ноября 2002. - Уфа, 2002.-С.61-62.

5. Жидкофазное каталитическое окисление и-метилацетофенона. Кинетика и механизм / Т.А. Обухова, О.А. Ясинский, А.А. Базурин, СВ. Красников, А.Ф. Бетнев // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2002.- Т.45, вып. 7. - С. 22-24.

6. Конформационное равновесие изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот / А.Ф. Бетнев, Т.А. Обухова, М.М. Кузнецов, А.А. Базурин, О.А. Ясинский // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2002. - Т.45, вып. 7. - С. 47-49.

7. Синтез транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и их производных / А.А. Базурин, СВ. Красников, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, А. С Данилова // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2003. - Т.46, вып. 9. - С. 13-17.

8. Синтез транс-4-метилциклогексанкарбоновой кислоты и ее производных / А.А. Базурин, СВ. Красников, М.М. Кузнецов, А.С. Данилова, А.Ф. Бетнев // " Актуальные проблемы современной науки " Труды 4-й Международной конференции молодых учёных и студентов. - Самара: Изд-во СамГТУ, 2003. - С. 56-58.

9. Синтез транс--4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и их производных / А.А. Базурин, СВ. Красников, Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев // Тез. докл. Междунар. научно-техн. конф. "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" Самара 1-4 июня 2004. - Самара, 2004. - С64-65.

10. Синтез 2-пиперидинкарбоновой кислоты и ее производных / А.А. Базу-рин, Т.А. Обухова, СВ. Красников, А.Ф. Бетнев, О.Н. Овсяников // Изв. вузов. Химия и хим. технология 2004. - Т. 47, вып. 6. - С. 113-115.

11 .Improved synthesis of irans-4-alkylcyclohexane carboxylic acids / А.А. Bazurin, S.V. Krasnikov, T.A. Obuchova, A.S. Danilova, K.V. Balakin // Tetrahedron Letters, 2004. - Vol.45 (35). - P. 6669-6672.

Автор выражает благодарность

за поддержку и помощь, оказанную при выполнении работы, сотрудникам Исследовательского института химического разнообразия (г. Москва)

Лицензия ПД 00661 от 30.06.2002 г. Печ.л. 1. Заказ 1830. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

123328

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Спектр биологической активности соединений, содержащих циклогексаноильный фрагмент

1.2 Жидкофазное гидрирование ароматических карбоновых кислот до циклогексанкарбоновых на гетерогенных катализаторах

1.2.1 Гидрирование на металлическом натрии и никелевых катализаторах

1.2.2 Гидрирование на палладиевых, платиновых и родиевых катализаторах

1.2.3 Гидрирование на рутениевых катализаторах

1.2.4 Изомеризация циклогексанкарбоновых кислот

1.3 Методы получения индивидуальных изомеров алкилциклогексанкарбоновых кислот

Глава 2 — Жидкофазное каталитическое гидрирование алкилбензойных кислот и синтез производных на основе продуктов гидрирования

2.1 Синтез ш/>днс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

2.2 Синтез К-т/?анс-4-алкилциклогексаноилзамещенных р аминокислот

2.3 Синтез амидов N-m/pawc-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот

Глава 3 - Литературный обзор

3.1 Биологическая активность соединений на основе пиперидиновых кислот

3.2 Методы синтеза пиперидинкарбоновых кислот и их производных

Глава 4 - Жидкофазное каталитическое гидрирование пиридинкарбоновых кислот и синтез производных на основе продуктов гидрирования

4.1 Синтез пиперидинкарбоновых кислот

4.2 Синтез N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот

4.3 Синтез амидов N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот

Глава 5 - Литературный обзор

5.1 Биологическая активность соединений с ацетиларильным фрагментом

5.2 Методы синтеза ацетилароматических соединений

5.3 Механизм окисления органических соединений ** с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности

5.4 Использование промотирующих добавок и смешанных каталитических систем при жидкофазном каталитическом окислении

5.5 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления

Глава 6 - Селективное жидкофазное каталитическое окисление метальной группы ацетилметиларенов кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора

6.1 Селективное жидкофазное каталитическое окисление метальной группы ацетилметиларенов в открытой системе

6.2 Кинетические закономерности реакции окисления ацетилметиларенов

6.2.1 Влияние концентрации ацетилметиларенов на скорость окисления

6.2.2 Влияние концентрации каталитической системы на скорость окисления

6.2.3 Влияние температуры на скорость окисления

6.3 Обсуждение результатов изучения реакции каталитического окисления ацетилметиларенов

6.4 Получение поизводных и-ацетилароматичеких карбоновых кислот

Глава 7 - Экспериментальная часть

7.1 Характеристика исходных веществ

7.2 Аппаратура и методики проведения жидкофазных каталитических реакций ^

7.3 Методики получения производных

7.3.1 На основе траяс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот

7.3.2 На основе пиперидинкарбоновых кислот

7.3.3 На основе л-ацетилароматических кислот

7.4 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

Выводы

Список используемых источников

Актуальность работы

Вопросам селективности изучаемых реакций и стереохимической чистоты образующихся продуктов всегда уделялось большое внимание в органической химии. Рассмотрение этих вопросов связано либо с возможностью получения индивидуальных стереоизомеров продуктов реакции, либо с сохранением или введением желаемых функциональных групп в их структуру. В настоящее время очевидно, что химическое, в том числе и пространственное, строение большинства соединений, используемых в медицине и жидкокристаллических материалах, оказывает решающее влияние на их практически ценные свойства. К соединениям, представляющим такой интерес, можно отнести индивидуальные стереоизомеры алкилциклогексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоно-вые кислоты, ацетилароматические карбоновые кислоты и их производные.

Исходя из этого, актуальной задачей органического синтеза является исследование селективных реакций и разработка методов получения соединений требуемой структуры и строения. К таким процессам можно отнести жидко-фазные каталитические реакции гидрирования и окисления. Кроме того, на кафедре органической химии ЯГТУ ведутся фундаментальные работы в этой области в течение более тридцати лет, по результатам которых опубликовано свыше 100 научных работ, осуществлена опытно-промышленная апробация стадии гидрирования, создан научно-технический потенциал для расширения и развития данного направления в различных сферах науки и техники.

Все это указывает на то, что исследования в данной области являются достаточно актуальными.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с грантом Министерства образования 1997 г. по фундаментальным исследованиям в области химической технологии; ЕЗН Госкомвуза РФ 1998 - 2000 г № 2/98ЕЗН, № госрегистрации 01.9.80 004357 по направлению "Создание научных основ и разработка высокоэффективных технологий синтеза сложных функционально-замещенных органических соединений многоцелевого назначения" (тема "Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гомолитических и гетеролитических реакциях"); ЕЗН Министерства образования РФ по теме: "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг. (01.01.01 01.2.00 201406); научно-технической программой "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники", подпрограмма: Химия и химические продукты (per. № НИР: 02.01.008); грантом Губернатора Ярославской области в сфере науки и техники (постановление № 528 от 23.07.04).

Цель работы

- изучение закономерностей жидкофазных каталитических реакций окисления ацетилметилароматических углеводородов и гидрирования алкилбензой-ных кислот с целью синтеза индивидуальных транс-изомеров 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоновых и ацетилароматических кар-боновых кислот;

- синтез новых соединений: N-mpawc-4-алкилциклогексаноилзаме-щенных аминокислот и их амидов, N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот и их амидов, амидов и фенациловых эфиров ацетилароматических карбо-новых кислот;

- изучение химических свойств и возможных путей использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность

Исследование реакции жидкофазного каталитического гидрирования и-алкилбензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 с последующей изомеризацией полученных продуктов гидрирования показало, что стадию изомеризации целесообразно вести в атмосфере инертного газа в отсутствии катализатора. Это позволило усовершенствовать процесс синтеза транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и достичь выхода целевых продуктов 80-95%.

По данным 'Н-ЯМР-спектроскопии определены характеристические сигналы транс- и цис- конфигурационных изомеров 4-алкилциклогексан-карбоновых кислот. Впервые показано, что т/?й,яс-4-алкилциклогексан-карбоновые кислоты существуют в диэкваториальной конфигурации. Полученные экспериментальные результаты подтверждены термодинамическим расчетом равновесного состава конфигурационных изомеров, осуществленного на основе модели полной аддитивности.

Показана возможность получения пиперидинкарбоновых кислот жидко-фазным каталитическим гидрированием изомерных пиридинкарбоновых кислот с применением 5%-го родиевого катализатора.

Осуществлено селективное окисление метильной группы ацетилметила-ренов до ацетилароматических кислот в уксусной кислоте в присутствии металлов переменной валентности. Установлено, что механизм этой реакции идентичен изученным ранее процессам окисления алкилароматических соединений, включающий в качестве лимитирующей стадии реакцию одноэлектрон-ного переноса между катализатором и субстратом.

Изучение реакции окисления ацетилметиларенов с использованием кван-тово-химического метода AMI позволило обосновать явление селективного окисления метильной группы в этом процессе. Показано протекание окисления по наиболее термодинамически выгодному направлению, считая, что стадия фрагментации катион-радикала определяет региоселективность реакции в целом.

На основе функционализации полученных транс-А-гшжшщкло-гексанкарбоновых кислот, пиперидинкарбоновых кислот и ацетилароматических карбоновых кислот синтезированы 150 новых соединений классов аминокислот, амидов, арилсульфониламидов, эфиров и фенациловых эфиров. Фармакологический скрининг N-арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот и Ы-т/?янс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот, проведенный на кафедре фармакологии ЯГМА, показал наличие достоверно значимой нейротропной, противовоспалительной и противогипоксической активности при очень низкой токсичности.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 6 статей в научных журналах, 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Школа молодых ученых "Органическая химия XX века" (Москва - Звенигород, 2000), VII Международная, научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2001" (Ярославль, 2001), VIII Международная, научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии -2002" (Уфа, 2002), IV Международная конференция молодых учёных и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2003), Международная, научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004).

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической части, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 114 страницах, включает 24 таблицы, 42 рисунка. Список литературы включает 146 источников.

1. Усовершенствован процесс синтеза 7и/7йгнс-4-алкилциклогексан карбоновых кислот жидкофазным каталитическим гидрированием и-алкил бензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 с последующей изомеризацией полученных продуктов. Показана целесообраз ность проведения стадии изомеризации в атмосфере инертного газа в отсутст вии катализатора, что позволило достичь выхода целевых продуктов 80-95 %.2. По данным ^Н-ЯМР-спектроскопии определены характеристические сигналы транс- и цис- конфигурационных изомеров 4-алкилциклогексан карбоновых кислот. Впервые показано, что »2раис-4-алкилциклогексан карбоновые кислоты существуют в диэкваториальной конфигурации. Получен ные экспериментальные результаты подтверждены термодинамическим расче том равновесного состава конфигурационных изомеров, осуществленного на основе модели полной аддитивности.4. Осуществлен синтез пиперидинкарбоновых кислот жидкофазным ката литическим гидрированием изомерных пиридинкарбоновых кислот с применением 5 %-го родиевого катализатора.5. Показана возможность селективного окисления метильной группы аце тилметиларенов до ацетилароматических кислот в уксусной кислоте в присут ствии металлов переменной валентности. Установлено, что механизм этой ре акции идентичен изученным ранее процессам окисления алкилароматических соединений, включающий в качестве лимитирующей стадии реакцию одно электронного переноса между катализатором и субстратом.6. Использование квантово-химического метода AMI впервые позволило обосновать явление селективного окисления метильной группы в этом процес се. Показано протекание окисления по наиболее термодинамически выгодному направлению, считая, что стадия фрагментации катион-радикала определяет ре гиоселективность реакции в целом.7. В процессе работы получено 150 новых соединений, содержащих шр<зис-4-алкилциклогексаноильные, аминокислотные, гетероциклические, арилсульфониламидные и 4-ацетилбензоильные фрагменты. Фармакологиче ский скрининг К-/?фш/с-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот и N-

арилсульфонилпиперидинкарбоновых кислот, проведенный на кафедре фарма кологии ЯГМА, показал наличие достоверно значимой нейротропной, противо воспалительной и противогипоксической активности при очень низкой токсичности.

1., Kim В. Н. // Curr. Med. Chem. -2002. -vol. 9. -p. 2243-2270.

2. Patch J. A., Barron A. E. // Curr. Opin. Chem. Biol. -2002. -vol 6, -p. 872-877.

3. Патент 62294091 Япония, МКИ3 C12P13/00, C07C101/19. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

4. Патент 2117390 Япония, МКИ3 C12P13/00. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

5. Svahn С. M., Merenil F., Karlson L. // J. Med. Chem. -1986. -vol 29, №4. p. 448-453.

6. Svahn С. M., Schannong M., Stenberg U., Widlung L. // Arzneim. Forsch.,1988. -vol. 38, № 5. -p. 735-738.

7. Патент 4228304 США, МКИ3 C07C 103/50. Novel cyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

8. Phillips L. S., Dunning В. E. // Int. J. Clin. Pract. -2003, -vol. 57. -p. 535-541.

9. Ayral-Kaloustian S„ Schow S. R., Du M. Т., Gibbons, J. J. Jr. US Pat.5312831. -1994. // Chem. Abstr. -1995, -vol. 122. -106538j.

10. Sato M., Mukoyama H., Kobayashi J., Tsuyuki S., Tokutake Y., Akaha S.Japan Pat. 2001011037. -2001. //Chem. Abstr. -2001. -vol. 134. -100592y.

11. Чеголя А. С. Исследования в области гидрирования органических соединений на рутении: Автореф. дис. докт. хим. наук. -М., 1968.-66 с.

12. Кузнецов М.М. Исследование методов синтеза алкилбензойных и алкилциклогексанкарбоновых кислот: Автореф. дис. канд. хим. наук. -Ярославль. -1982. -23 с.

13. Мейтис JI. Введение в курс химического равновесия и кинетики. М.:Мир,1984. -480 с.

14. Shubert Н., Uhlig V., Behne R. Z. // Chem. -1972. vol. 12. -p. 219-220.

15. Ковшов Е.И. и др // ж. прикл. химии. -1983. -т. 56, № И. -с 2550-2555.

16. London D. Т. // J. Org. Chem. -1963. -vol. 28. -p. 1770-1773.

17. Ipatiev V. N., Rasuvaev C. A. //Ber. -1926. -vol 298. -p. 301.

18. Монахова И. С., Смирнова Н. С., Рыбина Г. И. в Кн. Исследованиев области синтеза и катализа орган, соединений. -Саратов. -1983. -с. 97-100.

19. Палайма А. И., Пошкене Р. А., Карпавичус К. И. Изв АН СССР. Сер.хим. -1977. №1. -с. 195-197.

20. Levin R. Н., Pendergrase I. Н. J. // Amer. Chem. Soc. -1947. -vol.69, № 10.p. 2336-2438.

21. Свидченко В. Ф., Карамышева JI. А., Торгова С. И. // Ж. прикл. химии.-1982.-т 55, №4. -с. 952-954.

22. Гуревич С. Г., Левин С. 3., Динер И. С. // Ж. прикл. химии. -1964. -т. 37,5.-с. 1129-1141.

23. Левин С. 3., Гриз В. Е. Процессы каталитического гидрирования в производстве мономеров и полупродуктов. -Л.: Химия, 1965, -с. 74-80.

24. Мокроусов П. В., Добровольский С. В., Трофимов В. И. // Каталитич.реакции в жидк, фазе. -Алма Ата: Наука, 1967, с-. 169-173.

25. Hi Iron A. J. // Amer. Chem. Soc. -1949. -№. 71, -p. 81—84.

26. Liniker R., Troizuek 1., Blaba К. H. // Chem. Listy. -1955. -vol. 49,-p. 717-721.

27. Новые нефтехимические процессы и перспективы развития нефтехимии. // По материалам VII Мирового нефтяного конгресса в Мексике / Под ред. Малечица И. В. -М.: Химия, 1970. 221 с.

28. Конюхов В. Ю., Кулькова Н. В., Темкин М. И. // Кинетика и катализ.-1982. -т. 23, № 4. -с. 997-1001.

29. Friefeeder М., Dunnigan D., Boker Е. J. // Org Chem. -1968. -vol. 31.-p. 3438-3441.

30. Обухова Т. А. и др. Высоко дисперсные материалы на основе платиновых металлов и их соединений в катализе и современной технике. // Межвуз. сб. науч. тр. Иваново: Изд во Ивановского химико - тех-нол ин-та, 1991. -с. 56—59.

31. Миронов Г. С. и др. // Хим. пром-сть. -1980. -№ 8. -с. 18-20.

32. Обухова Т. А. и др. // Изв. вузов Химия и хим. технология. -1984. -т. 27,8. -с. 885-888.

33. Карамышева JI. А. и др. // Ж. прикл. Химии. -1986. -т. 59, № 7.-с. 1565-1570.

34. Гурский Р. Н. // В кн: Синтез и технол. мономеров. -М.: Химия. -1986.-с. 16-22.

35. Литвин Е. Ф. и др. // Изв. АН СССР Сер. хим. -1975. -№ 8.-с. 1736-1741.

36. ЛитвинЕ. Ф. //Ж. орг. химии. -1974. -т. 10, № 7. -с. 1475-1478.

37. Пономарев А. А., Чеголя А. С., Смирнова Н. С. // Докл. АН СССР.-1965. -т. 163, № 2. -с. 379-382.

38. Sioli G. // Hydrocarbon Process. -1975. -vol. 54, № l. p. 83-87.

39. Фрейдлин Л. X. и др. // Ж. орг. Химии. -1973. т. 9, № 5. -с. 959-963.

40. Патент 9040606 Япония, МКИ3 С07С61/08, B01J023/46, С07С51/36.Production of trans-4-substituted cyclohexancarboxylic acid.

41. Сокольский Д. В. Гидрирование в растворах. -Алма-Ата: Наука, -1962.-364 с.

42. Сокольский Д. В. Оптимальные катализаторы гидрирования в растворах. -Алма-Ата: Наука, -1975. -111 с.

43. Фрейдлин Л. //Ж. орг. Химии. -1974. -т. 10, № 6. -с. 1202-1204.

44. Ernest L. J. //Amer. Chem. Soc. -1961. -№ 71. -p. 81-84.

45. Смирнова H. С., Монахова И. С., Рыбина Г. И. // Ж. орг. химии. -1976.т. 12. -с. 661-663.

46. Патент 5831118 США, МКИ3 С07В 055/00, С07С 061/08, С07С061/09. Epimerization of 2- or 4-substituted cyclohexancarboxylic acid.

47. Патент 55085537 Япония, МКИ3 C07C 61/08, C07C 061/487. Separation of sic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid.

48. Патент 55085538 Япония, МКИ3 С07С 61/08, С07С 051/487. Separation of sic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid.

49. Патент 55085540 Япония, МКИ3 C07C 61/08, C07C 051/493. Separation of sic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid.

50. Патент 55085539 Япония, МКИ3 C07C 61/08, C07C 051/493. Separation of sic- and trans-l-methil-4-isohexilcyclohexancarboxylic acid.

51. Bazurin A. A., Krasnikov S. V., Obuchova T. A., Danilova A. S., Balakin K.V. // Tetrahedron Lett. -2004. vol.45, № 35. -p. 6669-6672 .

52. Бетнев А.Ф., Обухова T.A., Кузнецов M.M., Базурин А.А., Ясинский О.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2002,- т.45, №7. -с. 47-49.

53. Михалкин А. П. // Усп. химии. -1995. -т. 64, № 3. -с. 275-291.

54. Гринштейн Дж., Винниц М. Химия аминокислот и пептидов. -М.: Мир,1965.-824 с.

55. Krasnikov S. V., Obuchova Т. A., Yasinskii О.A., Balakin К. V. // Tetrahedron Lett. -2004. -vol.45, -p. 711-714.

56. Красников C.B., Ремизова И.А., Обухова Т.А., Данилова А.С. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. -2004. -т.47, № 6. с. 110-113. 57. Медицинская энциклопедия // Под ред. акад. Петровского С. В. -Таллинн: Медицина, -1993. -704 с.

57. Но В., Venkatarangan P. М., Cruse S. F., Hinko С. N., Andersen P. Н., et al.Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. -1998. -vol. 33. -p. 23-32.

58. Yoshinaga M., Sunagawa M., Shimada S., Nakamura M., Murayama S., Kosugi T. // Eur. J. Pharm. -2003. -vol. 461, № 1. -p. 9-17.

59. Но В., Crider A. M., Stables J. P. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. -2001.-vol. 36. -p. 265-286.

60. Патент 5169844 США, МКИ3 A61K 031/445. 4-Substituted piperidinecarboxylic acid esters:inhibition of cholesterol absorption.

61. M. de Candia, L. Summo, A. Carrieri, C. Altjmare, A. Carroti. // Bioorganicand Med. Chem. -2003. -vol 11, № 7. -p 1439-1450.

62. Friefeeder M. // J. Org Chem. -1962. -vol. 27, № 11. -p. 4046.

63. Friefeeder M. // J. Org Chem. -1963. -vol. 28, № 4. -p. 1135.

64. Патент 2870148 Al США, МКИ3 A61K 031/445. Hetecyclic amides ofN-aralkyl piperidine carboxylic acids.

65. Daeniker H.U., Grob C.A. // Org. Syntheses. -1964. -vol. 44. -p. 86-90.

66. Патент 6340762 США, МКИ3 C07D 211/12, C07C 05/00. Metod foroptical resolution of piperidine carboxylic acid derivative.

67. Патент 2001354652 Япония, МКИ3 C07C 211/60. Metod for opticalresolution of piperidine carboxylic acid derivative.

68. Патент 4254261 США, МКИ3 C07D 211/78. Deydroabietylammoniumsalts of 6-0X0-2- piperidinecarboxylic acid.

69. Kukula P., Prins R. // J. Catal. -2002. -vol. 208, № 2. -p. 404-411.

70. Douja N., Besson M., Gallezot P., Pinel C. // J. of Mol. Cat. -2002. -vol 186,1.2.-p. 145-151.

71. Douja N., Malacea R., Banciu M., Besson M., Pinel C. // Tetrahedron Lett.-2003. -vol. 44, № 37. -p. 6991-6993.

72. Hegedus L., Harga V., Tungler A., Marther T. // Applied Catal. -2000.-vol.201, №1.-p. 107-114.

73. Maris M., Huck W.-R., Mallat T.,Baiker A. // J. Catal. -2003. -vol. 219, № 1.-p. 52-58.

74. Ginesta X., Pericas M. A., Riera A. //Tetrahedron Lett. -2002. -vol. 43, № 5.-p. 779-782.

75. Nazabadioko S., Perez R., Brieva R., Gotor V. // Tetrahedron: Asym. -1998.-vol. 9, №9. -p. 1597-1604.

76. Tietze L. F., Bratz M. // Synthesis. -1989. vol. 6. -p. 439-442.

77. Xue C.-B., He X., Roderic J. // J.Org. Chem. -2002. -vol. 67, № 3.-p. 865-870.

78. Amino Y., Nishi S., Izava K. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1991. -vol. 64, № 2.-p. 620-623.

79. Muhlemann C., Hartmann P., Obrecht J.-P. // Org. Syntheses. -1992. -vol 71.-p. 200-206.

80. Геворгян Г. А., Габрэлян С. П., Апоян И. А. // Хим.-фарм. ж. -1989.-т. 23, № 12. -с. 1478-1480.

81. Nakamura Е. S., Kurosaki F., Arisawa М., Mukainaka Т., Okuda М., Tokuda Н., Nishino Н., Pastore F. // Cancer Lett. -2002. -vol. 177, № 2. -p. 119-124.

82. Malaviya R., Malaviya R., Uckun F.M. // Dermatology. -2000. -vol. 201,4. -p. 337-42.

83. Van den Worm E., Beukelman C.J., Van den Berg A.J., Kroes B.H., Labadie R.P., Van Dijk H. //Eur J Pharm. -2001. -vol. 433, № 2-3. -p. 225-230.

84. Ertan R., Ayhan G., Yulug N., Rolland Y. // Arzneimittelforschung. -1995.-vol. 45, №5.-p. 620-623.

85. Pandeya S. N., Vibha Mishra, Singh P. N., Rupainwar D. C. // Pharmacological Research. -1998. -vol. 37, № 1. -p. 17-22.

86. Killackey J. J., Killackey B. A., Philp R. B. // Prostaglandins, Leukotrienesand Medicine. -1982. -vol. 9, № 1. -p. 9-23.

87. Killackey J. J. F., Killackey B. A., Philp R. B. // Int. J. of Immunopharmacology. -1985-vol. 7, № 5. -p. 671-676.

88. Favier L., Tonn C., Guerreiro E., Rotelli A., Pelzer L. // Planta Med. -1998.-vol. 64, № 7. -p. 657-659.

89. Macchia В., Gentili D., Macchia, Mamone F., Martinelli A. et. al // Eur. J.Med. Chem. -2000. -vol. 35, № 1. -p. 53-67.

90. Патент 0976722 Al Европейский. МКИ3 C07C 257/18, C07C 279/18,C07D 207/325, C07D 213/26. Benzamidine derivatives.

91. Gangjee A., Zeng Y., McGuire J.J., Kisliuk R.L. // J Med Chem. -2000.-vol. 43, №16. -p. 3125-3133.

92. Emerson W. S., Deebel G. F. // Org. Syntheses. -1952. -vol. 32, -p. 81-83.

93. Yoshihiro Kubota, Shigekuni Nakada, Yoshihiro Sugi // Synlett. -1998,-p. 183-185

94. Partenheimer W. // Catalysis today. -1995. -vol. 23. -p. 69-158.

95. R.E. Crocker, M.L. Kaplan, M. Hill and C.H. Hayes. Патент США 3442954.-1969.

96. A.S. Hay, Патент США 3139452. -1964.

97. A.S. Hay, Патент США 3176039. -1965.

98. W.F. Brill IIШ. Eng. Chem. -1960. -vol. 52. -p. 837.

99. D.J. Loder. Патент США 2245528. -1938.

100. P. Li, H. Alper // J. Mol. Catal. -1990. -vol. 61. -p. 51.

101. Патент Япония 58105957. -1983.

102. M. Uohiyama, К. Takahashi, M. Yamamoto, Y. Tani. Патент Япония 01294647. -1989.

103. A.S. Hay, H.S. Blanchard. // Can. J. Chem. -1965. -vol. 43. -p. 1306.

104. E.T. Crisp, G.H. Whitfield. Патент Великобритания 804612. -1958.

105. J.E. Mclntyre, W.A. O'Neill. Патент Великобритания 833438. -1960.

106. J.E. Mclntyre, D.A.S. Ravens // J. Chem. Soc. -1961. -p. 4082.

107. K.A. Fjare. Патент США 4873361. -1989.

108. R. Van Helden, A.F. Bickel, E.C. Kooyman // Recueil. -1961. -vol. 80. -p. 1257.

109. M. Uohama, K. Takahashi, Y. Tank, M. Yanamoto. Патент Япония 01050838.-1989.

110. Т. Tanaka and S. Kitaoka. Патент Япония. 01305049. -1989.

111. M. Morita and К. Sakura. Патент Япония. 67067048. -1987.

112. M. Feld. European Patent Appl. 212.221 Al. -1987.

113. M. Nakarawa, H. Miki. H. Shinmi and A. Nishiuchi. Патент Япония 92128252. -1992.

114. M. Nakazawa, S. Miki, H. Masami and A. Nishiuchi. Патент Япония 92221341.-1992.

115. Т. Kikuchi, К. Masaki, Y. Koizumi, E. Ogiso, H. Umehara. Патент Япония 92217639.-1992.

116. Щедринская T.B., Константинов Р.А., Литвинов В.Р., Остапенко Е.Г., Захаров И.В., Волков М.Н. // Ж. общ. хим. -1974. -т. 44. -с. 837.

117. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1965.

118. Dessau R.M., Shin S., Heibo E.I. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92, № 2. - P.412-413.

119. Hertog H.J., Kooyman E.C. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

120. Scott E.J., Chester A.W. Kinetics of the cobalt catalyzed autoxidation of toluene in acetic acid. The Role of Cobalt // J. Phis. Chem. - 1972. - Vol. 76, № 3. -P.1520-1524.

121. Dewar M.I.S., Stocrch D.M. Comparative tests of theoretical procedures for studing chemical reactions // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107, № 13. - P.3898-3902.

122. Фарберов М.И., Миронов Г.С., Павелко Н.В. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбоновой кислоты // Химическая промышленность. 1972. - Т. 28, № 2. - С.28-29.

123. Обухова Т.А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: Дисс .докт. хим.наук. Ярославль, 1993. -232 с.

124. Bawn С.Е.Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions //Disc. Farad. Soc. 1953. - V.14. -P. 181.

125. Скибида И.П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом: Автореф. дисс. . докт. хим. наук. -М., 1997.

126. Kamiya Y. Catalysis by cobalt and bromide vons in the autoxidation of al-kylbenzenes in acetic acid // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

127. Kamiya Y., Nakayama Т., Sakotak. The autoxidation of p-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. -V.39.-P. 2211-2215.

128. Сапунов B.H., Селютина Э.Ф., Толчинская O.C. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16, вып. 6. - С. 605609.

129. Белецкая А. А. / Межд. симпозиум по катализу // ЖОрХ. 2001. - Т. 37, в.9.с. .1103.

130. Naoko Sawatari, Satoshi Sakaguchi and Yasutaka Ishii // Tetrahedron Lett. -2003. -vol. 44, № 10. -p. 2053-2056.

131. W. Partenheimer // J. Mol. Catal. A: Chem. -2003. -vol. 206, № 1-2. -p. 131-144.

132. Эджиня A.C., Трусов C.P., Нейланд О.Я. Изучение взаимодействия ал-киларенов с кобальтбромидными катализаторами методом потенцио-метрии // Изв. АН Латв. ССР Сер. хим. -1978. № 5. -с. 621-623.

133. Якоби В.А. Реакционная способность органических соединений // Тр. МХТИ. -М., 1978. -№ 103. -с. 66-92.

134. Дигуров Н.Г., Батыгина Н.А., Бухаркина Н.В. Окисление ксилолов в растворе уксусной кислоты с кобальтбромидным катализатором // Нефтехимия. 1985. - т. 24, № 1.

135. Бухаркина Н.В. Управление скоростью и селективностью процессов каталитического жидкофазного окисления: Дисс. докт. хим. наук. -М., -1998. -190 с.

136. Kala Nair, Dhanashri P. Sawant, G. V. Shanbhag and S. B. Halligudi // Catal. Comm. -2004. -vol. 5, № 1. -p. 9-13.

137. Обухова T.A., Миронов Г.С. Жидкофазное гомогенное окисление ароматических углеводородов в полярных растворителях в присутствии металлов переменной валентности // Обзор. Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 1991. - т. 34, № 10. - с. 3-13.

138. Pedersen Е.В. et al. // Tetrahedron. 1973. - vol. 29, № 1. - p. 579.1.l

139. Jheldon A.R., Kochik // Advances in Catalysis. 1976. - vol. 25, № 2. -p. 272-413.

140. Elson J.H., Kochi J.K. // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - vol. 93, № 10. - p.5061-5065.

141. Эмануэль H.M.,Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. Учебное пособие для хим.-технологических вузов. Изд. 2-е. М.: Высшая школа, 1969.-432 с.

142. Турчак Л.И. Основы численных методов. Учеб. пособие. -М.: Наука, 1987.-320 с.

143. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1993. - № 2.

144. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия в органической химии. -М.: Химия, 1985. -232 с.

145. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. -М.:Мир, 1976. 542 с.