Аналоги левугландинов и морских простаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б ОД

Г* г* !-

Л

российская академия наук уфимскщ научный центр институт органической химии

На правах рукописи

ХАЛИКОВ РАУФ МУЗАГИТОВИЧ АНАЛОГИ ЛЕВУГЛАДЦИНОВ И МОРСКИХ ПРОСТАНОЩ®

02.Ш.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1994

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

академик Толстиков Г.А.

доктор химических наук

профессор

Мифтахов Ы.С.

доктор химических наук

профессор

Одиноков В.Н.

кандидат химических наук научный сотрудник Кулак А.Н.

Ведущая организация: Башкирский государствен-

ный университет (г. Уфа)

Защита диссертации состоится ИК>й iL- -|994 года

в часов на заседании специализированного совета

К 002.14.01 при Институте органической химии УЩ РАН по адресу: 450054, г. Уфа, проспект Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УВД РАН.

Автореферат разослан " МАЗ_ 1994 года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

ЛЕИ,(АН Б.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования последнего десятилетия привели к открытию двух новых классов представителей семейства эйкозаноидов - левугланданов и морских простаноидов (РО. Хотя модифицирование структур нативных соединений является одним из центральных направлений в химии Р<3, левугландины (1Д) модификации не подвергались, а морские Рв (клавулош, хлорвулоны, пунагландины)- лишь частично. Поэтому представляет интерес конструирование структур аналогов 1Д и морских РС, в особенности, нетривиальных.

Работа выполнена в соответствии с планом !ЫР Института органической химии УВД РАН по теме: "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (регистрационный номер 01.90.0011565).

Цель работы. Разработка эффективных схем синтеза новых 2,3-дагидрофуранов, циклического биоизостера 1ЛБ1 и построение структур полигетерофункционализированных "сверхсопрякенннх" модификатов морских простаноидов.

Научная новизна. Получен ряд 3-замещеншх 2,3-дигидро-2-мет-окси-4-8токс1карбонил-5-мвтплфуранов. Синтезированы (¿)-2,3-дкгид-ро-2-метокси-3-[6-метоксикарбонилгекс-зг-енил]-4-СЗ(й, 3)-оксиокт-1Е-81Шл]-5-метилфуран - нетрадиционный циклоаналог 1Л, биоизостер-ный антибиотику ботриодиплодину 2,3-дигадро-2-метокси-4-гидрокси-метилен-2,5-диме1илфуран и нового типа винилогичные ^-содержащие аналога морских простаноидов. Предложены новые функционализирован-Ш16 сштгаш для циклопентаноидов: 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-[3 -(2-металфурил)]-циклопент-2-ен-1-он и днацетат 2,3-дихлор-5-(фор-юиметштаден) -2-цшшшонтен-1 а, 4а-диода. Обнарукены аномальные превращения в реакциях (-)-2,3,5-трихлор-4,4-диштокси-5-аллил-(алленил)-циклопент-2-ен-1-онов с водным триэтиламином и тиоламн.

Практическая значимость. Разработана универсальная схема синтеза новых биоактивных 2,3-дигидрофуранов. Предложены оригинальные гетерофункционалийированные синтоны для циклопентаноидов, созданы структуры фармакологически перспективных азотсодержащих аналогов морских простаноидов.

Апробация работы. По материалам диссертации были представлены сообщения на 5 Международном симпозиуме по химии фурана (Рига, 1988), IX Советско-индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 1989), Республиканской конференции молодых ученых (Уфа, 1989), IV Всесоюзной конференции "Синтез и исследования прос-тагландинов" (Минск, 1989), 14 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 статей и тезисы 5 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и включает введение, литературный обзор на тему "Морские простаноиды: строение, биосинтез, химические синтезы, аналоги, биологические свойства", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы (97 наименований).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Циклоаналоги левугландинов

В 1985 г.Н.С.Ба1отоп показал, что неферментативное разложение простагландинэндогороксида дает значительные количества продуктов фрагментации- производные левулинового альдегида, которым дали тривиальное название левугландины (1С).

о о

о он о он

ЮЕз 1ДБг

Левугландины крайне неустойчивы, легко элимеризуются по хи-ральным центрам с9 и с12, путем дегидратации или изомеризации быстро превращаются в соответствующие ангидро- и д9-производныэ.

1.1. Построение латентной формы 7-кетоальдегидной части ЬС

Для выхода к относительно стабильным аналогам ЬС, анализируя варианты в ретроспективном плане, мы пришли к Оиоизостерному

догидрофурану (1)- и далее к его предшественнику (2)~ эквиваленту лабильного кетоальдегида (3). Можно было ожидать, что соединение (1) окажется достаточно стабильным и представить удобную альтернативу для изучения его биологических свойств.

Схема 1

ом«

,со,н

СО-аН

о

(СН,)вСОаН н»0 (снэ)всо,н

Основная идея построения таких структур состоит в создании 1,4- кетоальдегидного интермедиата с легко енолизируемнм 7-кето-эфярным фрагментом с последующей Ы зИи внутримолекулярной циклизацией (схема 2). Для этого с использованием ацетоуксусного эфира как акцептора Кневенагеля в реакциях с насыщенным (4а) и непредельным (46) альдегидоэфирами были получены изомерные енонн (5а,б). 1,4-Сопряженное присоединение нитрометана к енонам (бадб) дало ад-дукти Михаэля (6а,б) и далее соответствующие ацинитрониевые соли (7а,б), которые обрабатывали смесью ЫеОН-Н2Б04 при -5°С. Реакционная масса содержала два преобладающих соединения (8а,0) и (9а,б) и шторный лактол (10). Суммарный выход соединений (§¿9) после хроматографии на колонке с А1г03 составил около 60 %.

При кипячении продуктов реакции в бензоле в присутствии каталитических количеств р-ТбОН наблюдалось превращение тетрагидрофура-нов (9а,б) в дигиДрофураны (8а,б). При этом в реакционной массе были обнаружены и незначительные количества производного фуранв (Ц).

Схема 2

и

Хя^ - -но Л'

80% Со л МвОМч.ИвОН

4а,б оил 5а,б

,Е1

КвОИ,К,ЗСч 60«

е1

Го о

I _, # А^0'1

6а,о Та,0

д. хач»

I—I \—-I

МвОГ > ног т?

§§.0 2§.б 12

«9

Й = <сна)всоаМв (а), с/Ц^0"61

н

11

1.2. Изучение особенностей конструирования алиапьно-спиртовой боковой цепи

Следующий этап работы включает достраивание аллильно- спиртовой боковой цепи аналога КШ^ В соответствии с традиционной прос-таноидной методологией построение "нижней" цепи может основываться на олефинировании альдегида (12) с фосфонатом (13) по Эммонсу-Хорнеру с выходом на енон (14).

Схема 3

О Ко

- - —

^ 12 ям ' 13

ом»

И®

14 О

Возможность осуществления намеченной последовательности вначале не вызывала особых сомнений, тем более, что дифференциация

двух сложноэфиршх груш в дигидрофуране (8а) была достигнута достаточно просто: щелочной гидролиз диэфира (8а> в стандартных условиях протекал селективно, давая с хорошим выходом кислоту (15) (схема 4). Однако наш усилия осуществить переход 15->12 не увенчались успехом.

С другой стороны, исчерпывающее восстановление соединения (8а) ЫЛ1Н4 до соответствующего лаоильного диола (16) и попытки аллиль-ного окисления последнего в еналь (ГГ) с помощью Мп02, получешюго по методу Аттенборо, также протекали неоднозначно.

Схема 4

ОМе ОМе

ОМе ОМю

Очевидно, химическая устойчивость кольцевой системы в дигидрофуране (8а) в ходе превращений с участием функциональных групп менялась. Поэтому представлялось целесообразным вначале изучить химические свойства нового класса соединений и разработать условия построения ш-цепи на более простых субстратах. О этой целью из еноиов (18а-в) синтезировали ряд модельных дигидрофуранов (19а-в).

Схема 5

м® ^

18а-в 19а-в 19а СМа

1?= Мв(а), с-,н1я(б), рМб)

Дигидрофуран (19а) оказался удобным объектом для выяснения стереохимии заместителей кольца ШЕ-экспериментами.

На схемах 6 и 7 приведены некоторые реакции дигидрофуранов (19 а-в). Так, реакция дигидрофурана (190) с гидразинсульфатом в этаноле привела с высоким выходом к кристаллическому азину (20).

О целью выхода к лактону (21_) и активации тем самым сложно-эфирной группы соединений (19) для дальнейших трансформаций была изучена реакция аллильного бромирования дигидрофурана (19а) Ы-бпом-сукцинимидом. Вопреки ожиданию даже при использовании эквимолярных количеств М-бромсукцшшмида реакция не останавливалась на стадии образования монобромида, а шла дальше, приводя в итоге исключительно к гем. -дибромиду (22).

Достаточно гладко протекала также реакция металлирования соединения (19в) с помощью ЫЛ(1-Рг)2. В результате продукт электро-фильного алкилирования бромистым аллилом прожуточного енолята, диен (23), был получен с выходом 65 %.

Попытки прямого восстановления сложноэфирной группы 2,3-дагид-рофурана (19в) до формильной с использованием Х-Ви^Н приводили к смеси нескольких продуктов. Очевидно, альдегида типа (17) следовало получать окислением соответствующих спиртов. Гак, восстановление эфира (190) ЫА1Н4 (схема Т) дало аллиловый спирт (24), который при хроматографироьании на силикагеле частично, а при подкисленш реакционной массы полностью превращался в метиленкетон (25). Спирт (24) удалось выделать в индивидуальном виде, проведя обработку реакцион-

Схема 6

ной смеси в слабощелочных условиях с последующей очисткой на дезактивированном триэтиламином силикагеле.

¡Яелочный гидролиз эфира (190) удалось провести лишь в исключительно жестких условиях (г-ВиОК в ДМСО). Полученная кислота

(26)0ыла достаточно устойчивой, однако превратить ее в хлорангидрид

(27)даже с применением мягких хлорирующих реагентов (дихлорметило-вый эфир, оксалилхлорид) не удалось.

Ввиду того, что нам не удалось разработать прямые методы превращения группы С02Е1; соединения (8а) в альдегидную даже на примере модельного соединения (190), стало очевидным, что дашшй переход следовало осуществить через соответствующий нестабильный спирт (24) с последувдим его окислением. Использованные для окисления спирта (24) реагенты Коллинза, Сверна и Кори были малоэффективными. В то же время мягкий аллильный окислитель Мп02 оказался наиболее подходящим реагентом, давая с высоким выходом альдегид (28).

Таким образом, исследованные реакции дигидрофуранов (19) дают определенную возможность оценить химические свойства полученного класса соединений. Хотя взаимодействие дигидрофуранов (19) с И-нук-леофилами (гидразингвдрат) протекает с трансформацией кольца, в то жэ время кольцевая система этих соединений устойчива к действию металлоорганических реагентов И-В^АШ, ЬШН4, ЫИ(1-Рг)2), а также в радикальных ДО-бромсукцинимид) и сильнощелочшх условиях (г-ВиОК). Эти данные однозначно свидетельствовали зависимости устойчивости циклической системы от природа С4 -функциональной

Схема 7

н«.

м»

о

а

группы: сильные электроноакцепторные группы (ОНО, С02Н, С02Н) стабилизировали систему, тогда как электродонорные (СН20Н, СН20Ас) ее дестабилизировали.

Возвратившись к осноеной схеме, мы приступили к разработке стадии конденсации альдегида (28) по Виттигу. Опыты с применением мягкого фосфэранового реагента (29) не привели к желаемому результату; даже при длительном выдерживании реакционной смеси (7 дней) не наблюдалось образования целевого енона (30)(схема 8). Использование более нуклеофильного фосфонатного реагента (]3) в стандартных условиях Эммонса-Хорнера также оказались неэффективным.

Поэтому мы решили воспользоваться жестким реагентом- литий-производным гидразона (31). При экспериментальной проверке конденсация альдегида (28) с реагентом (31) проходила быстро, но следующая за этим стадия гидролиза промежуточного оксигидразона (32), т.е. попытка генерации в нем еноновой системы, привела к трудно-идентифицируемой смеси.

Более упрощенная модель этого перехода- конденсации альдегида (28) с п-ВиЫ- в некоторой степени прояснила ситуацию. После выдерживания реакционной массы в условиях гидролиза гидразона (32) в качестве основного продукта было выделено производное левулинового альдегида (33).

Схема 8

34

30

г

Но ОН

О ОН

г»-Ви1.1

I.

J

33

В результате оптимизации процесса конденсации альдегида <28) с фосфонатом (13) в условиях межфазного катализа при длительном перемешивании реакционной массы енон (30) был получен с выходом 80 % [конверсия альдегида (28) 40 %1. Нак и ожидалось, соединение (30) оказалось достаточно стабильным.

Стадией, завершающей синтез модельного циклоаналога левуглан-дина (34), явилось восстановление кегогруппы енона (30) боргидридом натрия. Аналогично простаноидным енонам реакция привела к смеси эпимерных а- и (3-спиртов (34).

КЗ. Заключительный этап синтеза

Для выхода на основе базисных синтонов (8а,0) к целевым структурам селективным восстановлением диэфир (8а) превратили в оксиэфир (35) (схема 9). Применив БШ3 блокировку группы ОН соединения (35), исчерпывающим восстановлением этонсикарбонильной функции ди-гидрофурана (36) получили спирт (37). Далее окислением аллилового спирта (37) Мп02 и олефенированием альдегида (38) по Эммонсу-Хорнеру с помощью фосфоната (13), по разработанным для модельного соединения методикам, синтезировали енон (39).

Схема 9

он» ом«

он« ом»

ом» ом»

ю

Яри этом, учитывая неустойчивость длтадрофурашсой системы вкоиа (39) в слабокислых средах, ираврвмшше тризтилсилильной группы в кислотную ш намеривались осуществить через альдегида (40) с применением разработанного в касеа' лаборатории метода непосредственного окисления силиловых эфиров системой (С0С1 )а~1И80. Однако в условиях окисления происходила деградация кольцевой системы едона (39) с образованием слохной смеси продуктов.

Альтернативный вариант - гордоючалышя гидролиз £ффа (39) до соотЕотстЕукцого сгпгрта с посдодукдим его окислением также оказался '"еиригсдным вследствие лабильности внона (39) да:;® в мягких условиях шглидруекого Г-коном гидролиза силияовах эфиров.

Отмоченные неудачи заставили нас ворнутьсл к разработке казав-когося вкачало мшоперспектившш варианта аллплыюго окисления дао-(схема 10). Ранее мы отмечали его нестабильность при хрсма-тогр«Глческой очастко и в вкспериментах по его скисленип реагентами по основе Ог6+ п отчасти МпО.,. Пз цлялоанзлогов (1) оссбешю (16), ЧУБСТЕИТВЛЬШЙ к источникам протонов и к. другим электрофиль-шил частицам. Очевидно, присутствию второй гидрсксильной группы в ого структуре оказывало шуртимодекулярное катализирующее влияние на протекание побочных процессов.

Схема 10

ОМ« 0!Ь

г\'~ V

2. .ш рассмогрешых продоост&шинков нестабильна;,! оказался а.ш/до8Ый спирт

и«

/

он

гпо,

94%

13

с: ;о

16

17

ОПэ

¡1«'

¥ о

Г Ив

вб

илш,1

С. 1,0,93« 1 ом

11.3

42

.'У; nr/j.-ni, что лроъидокпо ал'ш.чг-иого онлслвтш дполз (1Ь,> íftiO., :i cww цвло'пт углжчях в пнортяоЯ птмолф>ро «озколгот с хоршш lí!.;o;!,c"! ¡го.'уиш.- оолоо сгссухышЯ п^р^геияльдогад (17). Последний Оул ü'¡'m;.'í";iü nno;?!J):i в p-:;i¡<№i;o кондо.чогмш С 03) и tí p.i?-

зулл. re с oyv.vap.yjjM гш'о,.",см GO 2 получил:; ouou (■ti).

Длу::!)1':;'!Но из ;:;icit::¡p;i («'!tí) чореч ycio.i i-;;!) м гчррйксчп.л:--;;лг:!д (■13) счплоччропплч !i;io:i (-И) с ííoííD':íí' a- ¡pii;--), Сггзд::;го.:г,тл(Л1

44) ь v'i'^y О'Юитрокопкиоптосного влпи:шч oi:o:ior,nU слогом: оичч.ч-л;ич, Солоо сллбчльнч.чц, чем ■.тсто.чн:.'.? дчоли.

Ií;i от: дач снло пееохчуко :î мягкпх услолчя;-: окислить

Cíi'ipvM (.1!) л (-1-i) 1з ccorriüvr/oiiyii'.viß тас\г,сте. Лиробчронп:!;!':'? с это;'

-о p^nv.'.uu im сопок Or01 (GrU0-И!?, H,".0,, ü°0 ; CnO--Py !íOl; OrO.j'Cl'y ) ii: i:o.;:o -лл голыши, розу льтя-гой.

:У

•'.;píio:r о:;ял;л;!Поъ трч солпхи-нзч

г;<лел'чи;ч ли'/ряч! ('14) г: пльлчгчд ító; рччглчлл"; Р0Оц-,!!'Г0 у, '-íj of.iii3oi";!го.í 1си:ло;члД р, то :р:ичр:р\фуряк-.рлоФчт;юм Оуфз-7.0 ; i; ¡лч'лог/ (-î'i) '' иого/, :on:r/-i суípm'ovxy дипзометансч

(со*!;1 1!). O'.fip (-IT) оллуы ji;î счлчмгл

44

и K.Ji.&y,

и

с ¡:o

Слома í í

! )"ü"

ro,л?

0;io

i'.ÄH,, Ü^OH

'СО, Но

¡f:j гоклютотельной стадия Соргидридное восстановление енона (47) гржело к тижерным спиртам (-18). По сравнению с оноком (47) соединении (48) оказались уепее стабильннмя, поэтому oiks были охарак--горпзоЕшш я виде смеси изомеров.

Кршепкв разработанную для спирта (44) последовательность emtio»« "-topa (48) if спирту (41.) с насыэдтюй a-цепь» (схема 12), »и яо no.r/чдал соотвогсткуювйго оноиа , поскольку на стадии окисления

альдегидоенона (40) л-хлорнадбензойяой кислотой происходило неконтролируемое и быстрое разложение образующейся кислоты (49).

Схема 12

Различия в стабильности двух родственных структур (46) и (49) мы связываем ■ с наличием эффекта внутримолекулярного катализа карбоксильной группой боковой цепи в соединении (49). В случае же соединения (46), кислотная цепочка которого из-за жестко ориентированной цис-двойной связи кокформационно менее подвижно, отмеченный для кислоты (49) эффект "самокатализа" затруднен.

Подводя итоги исследовательской программы, следует отметить, что поставленную цель конструирования структур типа (1) с латентной Ч-кетоальдегидаой частью левугландинов получением соединения (48) можно считать достигнутой. В то же время рассмотренный класс циклических аналогов 1X3, как и сами левугландины, не отличались удовлетворительной химической стабильностью.

1.4. Новый биоизостер ботриодиплодина

Описанный ранее дигидрофуран(19а) мы использовали для построения структур биоизостерного природному антибиотику ботриодиплодину (50) циклического гидроксиацеталя (§1) и метиленкетона (52) (схема 13). Эта хеморационзльный подход включает исчерпывающее восстановление (19а) Ш1Н4 и последующую кислотную обработку образующегося спирта (51_). Суммарный выход кетона (52) в расчете на &фир (19а) составил 60 %.

41

40

о

49

о

Схема 13

19а

51

52

Отметим, что активация потенциальных элехтрофильных 'центров антибиотика Сотриодиплодина (биологические свойства) связана с легким его превращением через (53) в метиленкетон (54)- мощнкй акцептор Михаэля, способный к ковалентному связывашю с биологическими нуклеофилами.

2. Замещенные хлорциклопентеноны в синтезе аналогов морских простаноидов. Общая стратегия и базовые синтоны

Ранее было показано, что 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиен (55) гладко резпфует с нвтрийпроизводными спиртов вллильного, про-паргильного и Сензильного типов, давая циклопентеноны (56). Последние успешю взаимодействовали с разнотипными М-.З-.О-нуклеофи.пами, приводя к соответствующим 3-гетерозамещеншм циклопентенонам (57).

Схема 14

п= аллил (а), х=м,з,о-

бензил (б), содержащие

алленил (в) функциональ-

ные группы

С целью расширения ассортимента потенциально возмогзшх по этой схеме синтонов мы также исследовали некоторые реакции базовых соединений (55 и 56).В частности, показали, что нуклеофильное замещение атома хлора в соединении (55) гладко протекает и в случае фур-фурилата натрия. В результате через промежуточный енол-эфир (58) получили продукт перегруппировки Кляйзена (59), который за 24 ч при комнатной тегшературе претерпевает количественный [1,33 Н-сдеиг, приводя к З-замещенному 2-метилфурану(60), с суммарным выходом 54%.

О

0«30,54Ж

чСхема 15

М®1

С1

С1

ОМв ,С1

58

сг

59

60

С другой стороны, мы обнаружили, что при кипячении соединения (56а) в среде триэтиламина, содержащей 1-2 экв. Нг0, с общим выходом 55 % образуются енаминкетоны (61) и (62) в соотношении 2:3 (схема 16). Строение соединения (62) подтвреждено встречным синтезом.

Схема 16

с Я

56а

НЕ1а

Н,0,А

о

с,чАрс|

' _■>ОМ»

I

Ви

н»о

61

ВиН1

М®0

ОМв

62

п-ВиИНа

Аномально протекала реакция нуклеофильного тиилирования 2,5-дихлор-З-Н, М-диме тиламино-4,4-диметокс::-5-пропадиенил-2-циклопенте-нона (63) с бутил- и бензилмеркаптанами. При этом с хорошими шхо-

Схема 17

дами были получены соответствующие продукты присоединения упомянутых меркаптанов по терминальному атому аллена (64) и (65) в соотношении 2:1.

В целом, вышеприведенный материал свидетельствует о широких синтетических возможностях использования соединения (55) для конструирования структур разнотипных щюопентеноноэ. Кроме того, соединения общей формулы 56 и 57 показали необычные химические -свойства и обладали высоким фармакологическим потенциалом. Поэтому была запланирована исследовательская программа, нацеленная на выход к новым нетривиальным хлорциклопентенонзм, а также к морским проста-ноидам и их структурным модификатям общей формулы 66.

Мц полагаем, что биологически важная енотовая часть модификатов 66 из-за винилогичного п-й-% перекрывания электронных облаков плзнар-ш С3-нукяеофила, С1-С1 и СО-группы должны влиять на стабильность и профиль биоактивности молекулы.

2.1. Новый симметрично функционализированный синтон

Мы осуществили трансформацию трихлорциклопентенона (56а) в разнотипно функционализированный блок (67). Как видно, своеобразие структуры позволяют рассматривать соединение (67) как рациональное исходное в разработке новых подходов к циклопентаноидам различных классов (морские простаноиды, дидемненоны, кврциностатин, и др.) и конструировании структур их модификатов.

для циклопентаноидов

Схема 18

он сно

56а

67

Реализованный нами подход к синтону (67) и некоторым его частично блокированным эквивалентам обрисован на схеме 19. Вначале, боргидридным восстановлением кетона (56а) с выходом Ъ2% получили спирт (68). Отметим, что наблюдаемая стереоселектишость восстановления и преимущественное образование цис-хлоргидрина обусловлены стерическим эффектом объемистого заместителя С1 при С5-атоме, направляющего атаку реагента с противоположной стороны.

Далее кислотный гидролиз диметшшеталя (68) привел к кетону (69), который после аналогичного для (56а) восстановления боргид-ридом дал диол (70). Цис-взаиморасполокение ОН групп диола (70) однозначно следует из данных ЯМР: в спектрах наблюдаются сдвоенные сьлюлы равноценных ядер фрагмента С1Н-С4Н (для соответствующего трзнс изомера соединения (70) такой расклад сигналов невозможен!).

На следующем этапе для генерации фрагмента экзо-еналя целевого объекта терминальную двойную связь диенов (70, 71_) селективно расщепили с использованном системы 0з04-ЫаЮ4. Периодатное расщепление диола (70), после стандартной обработки реакционной массы и флзш-хроматографирования на силикагеле, привело к смеси двух нестабильных альдегидов (&7) и (72). В ходе их хроматографического разделения, а также в опытах по сдвигу равновесия 72—>67 с помощью органических оснований неизменно имело место значительное и необратимое разложение субстратов.

Схема 19

I-1

Ру-РЬН

Д.86Ж

С1

С!

'ОАс СГ С

15

й=н(70,72); д., (71,73)

'ОАс; С1

'ОАс

74

76

В то же время упомянутые реакции гладко протекали в случае диацетата (71) „ При окислении диацетата (71) в аналогичных для дио-ла (70) условиях образуется альдегид (73), который медленно дегид-рохлорируется при нагревании в среде Ру-РЬН, давая с общим выходом 50% стабильное и удобное для работы производное диола (70) -а,8-непределышй альдегид (74),

И в конце некоторые возможности манипуляции функциями в.субстратах, необходимых при выполнении последующих синтезов конкретных объектов на основе диола (70), продемонстрированы получением моноацетата (75) и трансформированием (74) в дитиоацеталь (76).

2.2. Синтез вгашгагичных Ы-модифицировашшх аналогов ' морских простаноидов

С целью конструирования структурных аналогов циклопентенонов, содержащих третичную гидроксильиую группу (дидемненоны, морские простаноида и др. ), мы изучили реакции 1,2-присо9динения МеМ®1 по карбонильной группе базового соединения (56а).

Препаративно приемлимые результаты были получены при проведении решит в интервале от -40°С до -10°С; при этом имело место хемоселективное образование ожидаемых продуктов конденсации (77) и (78) (схема 20). Согласно данным ЯМР 1К соотношение изомерных соединений (77) и (78) колебалось на уровне ~4:1.

Строение эпимерных спиртов (77) и (78) было однозначно подтверждено химическими превращениями. Так, обработка смеси (77+78) Н?(0Ас)2 в СНдС^ дала продукт циклизации лишь минорного транс-хлоргидркна (78). Бнцкклическое хлормеркурипроизводное (79) и не вступивший в реакцию икс- хлоргидрин (77) были выделены в индивидуальном виде.

Заслуживает внимания и стадия кислотного гидролиза смеси (77)

Схема 20

о Я

01 Лм0"-

56а

МоМд1

862

на Ма С1. X

с1 н.00мв

77 I-

-1 78

С1

С1

,01

нэо

85Ж

С1

рС1

МеО

79

но

80

Не

а

но

Мв

8.1 -,0л

и (78). Гидролиз данной смеси ацеталей в Зн. НС1 (50иС, 7 ч) с суммарным выходом 85% дал смесь кетонов (80) и (81) и легкоразделимую на силикагеле чистый диметилацеталь (77). При продолжительном выдерживании смеси (77+78) в 6 н. НС1 (50°С, 24- ч) протекает исчерпывающий гидролиз и образуется смесь кетонов (80) и (81).

Далее мы изучили реакцию Я-хлорвинилирования кетонов (80) и (§1) с диатиламином. Однако реакция смеси (80,81) с диэтиламином в метаноле (схема 21) дала лишь производное от (81)- енаминохлорвинил-кетон (82). Соответствующий транс-изомер (83) удалось синтезировать по альтернативной схеме из дикетона (85).

Схема 21

о

о сно

Е1.7

с

но

Nс, 101

81 %

ОвОи

4 Е1,

С

82

86

Для генерации сопряженной с оксофункцией экзометиленовой двойной связи цис-хлоргидрин (82) подвергли периодатному расщеплению, получив тем сашм а,(З-непредельный альдегид (86). 2,Е-Еналь (86) рассматривается нами как эквивалент запланированных соединений общей формулы (66).

3. Результаты биологических испытаний

Иммунотропные свойства дигидрофуранов изучв1Ш в Челябинском медицинском институте. Соединение (1_5) оказывает стимулирующее действие на клеточный иммунный ответ на уровне левамизола, но в дозах меньших относительно Ы>50. Результаты экспериментов по изучению влияния эфира (19а) и спирта (51) на клеточно- опосредованную иммунную реакцию свидетельствует об активации клеточного ответа. Испытанные соединения увеличивают интенсивность реакщш повышенной чувствительности замедленного типа в 1,7-2,2 раза. Утеротоническая активность натриевой соли простаноида (48) оказалась заметно ниже стандарта- клопростенола. Уникальные биологические эффекты показали дигидрофураны (8а,б и 19б,в), обладающие противовоспалительными, утеротоническими, лютеотропными и противоязвенными свойствами.

1. Предложен новый подход к синтезу фунционализированных 2,3-дигидрофуранов внутримолекулярной 1п аИи циклизацией 1,4-кетоаце-талькых интермедиадатов с легко енолизируемым 0-кетоэфирным фрагментом, генерируемых по Нефу из аддукгав нитрометана с блоками "Кневенагеля" на базе ацетоуксусного эфире.

2. Получены ключевые 2,3-дигидро-2-метокси-3-(6-метоксикарбо-нил(гексил)- и (Зг-гексенил)! 4-этоксикарбонил-5-метилфураны, разработаны пути построения "шишей" цепи и синтезирован циклоаналог левугландина В,- (±)-2,3-дигидро-2-метокси-3-Сб-метоксикарбонил-

ВЫВОДЫ

гекс-3(Z)-енил J-4-Г 3(Д,S)-охсиокт-1(Е) -влил)-5-мвтилфуран.

3. Исходя из 2,3-дигадро-2-метокси-4-гидроксиметилбн-2,5-диме-тилфурана осуществлен эффективный синтез нового биоизостера антибиотика ботриодиплодина.

4. Реакцией 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена с фурфурила-том натрия получен 2,3,5-трихлор-4,4-дик0токси-5-£3-(2-метилфурил)3 -цшслопент-2-ен-1-он - новый многоцелевой синтон для циклопентанои-дов.

5. Обнаружены новые превращения и перегруппировки при взаимодействии (^)-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-циклопент-2-ен-1-она с триэтиламином в присутствии воды с получением 2,5-дихлор-ЗН-оутиламино(3-И,Ы-этилбутиламино)циклопентенонов и в ходе реакции (-)-2,3,5-трихлор-4,4-диме токси-б-пропандиенил-циклопент- 2-ен-1 -онв о тиолят анионом, приведшей к продуктам присоединения меркаптана по терминальной двойной связи аллена.

6. На основе (-)-2,3,5-трихлор-4,4-даетокси-5-аллилцикло-пент-2-ен-1-она разработаны схема синтеза диацетата 2,3-дихлор-5-(формилметшиден) -2-циклопентен-1 а, 4а-диола- симметрично функциона-лизированного синтона для циклопентаноидов и фармакологически перспективного модификата "морских простаноидов"- 2-хлор-З-даэтиламино-4 в-гидрокси-4а-ме тил-5 (Z, Е-формилметилиден) циклопент-2-вн-1 -она.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Халиков P.M., Халилов Л.М. Простаноады XXXI. Аналоги левуглаццинов. Построение латентной формы т-кетоальдегидной части. // Ж. орг. хим.-1990. - Т. 26. - Вып. 1. - С. 127-134.

2. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Халиков P.M., Ахмет-ввлеев P.P., Халилов Л.М. Простаноилы XXXIV. Циклоакалоги леву-глшщинов. Изучение особенностей построения аллильно-спиртовой боковой цепи.// Ж. орг. ;шм.-1990.-Т. 26.-Вып. 10.-С. 2145-2156.

3. Толстиков Г.А., Валеев Ф.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С., Халилов Л.М. Простаноида XLI. Циклоаналоги левугландинов. Заключительный втвп синтеза.// Ж.орг.хим.-1991.-Т.27.-Вып.5.-С.985-992.

4. Толстиков Г.А., Ратников В.И., Мифтахов Ы.С., Вайспапир Ы.Р., Валеев Ф.А., Ахыетвалеев P.P., Халиков P.M. Синтез и иммуно-трошые свойства новых 2-мэтокси-2,3-дигидрофуранов. // Хим. фары, журнал. -1989. - Т. 23. - N. 6. - С. 672-675.

5. Толстяков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С.

О реакции бутил- и бензилтиолатов с 2,5-дахлор-3~Н,11-диметил-амино-4,4-диметокси-5-пропадиеш1л-2-циклопентеноном. // Ж. орг. хим, - 1991. - 7. 27. - Вып. б. - С. 1361-1362.

6. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С.

Об иницируемой водой реакции 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5~ аллил-2-цшшшентен-1-она с триэтиламином. // Я. орг. хим.-1991. - Т. 27. - Вып. 10. - С. 2230-2231.

7. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С.

Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметоксигетрахлорщпслопентадиена и фурфуршового спирта. // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1991. - N. 10. - С. 2405-2406.

8. Толстиков Г.А., Халиков P.M., Исмаилов С.А., Ахметвалеев P.P.,

Мифтахов М.С. Простаноиды LX. НоЕые симметрично функционзлизи-рованные синтоны для циклопентаноидов. // Ж. орг. хим.- 1993.Т. 29. - Вып. 2. - С. 342-345.

9. Miftakhov M.S., Valeey F.A., Aktaietvaleev R.R., Khalikov R.M., Tolstikov G.A. Efficient synthesis of 2,3-di!iydro-5-tnethoxy-furans. // Abstracts of Vth International Symposium on Puran Chemistry. -Riga. - 1988. - P. 25.

10. Халиков P.M. Синтезы новых биологически активных 2,3-дигидро-фуранов. // Тез. докл. конф. молодых ученых.-Уфа.-1989.-С. 26.

11. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Халиков P.M. Некоторые аспекты структурной стабилизизацин левугландинов и возможности ее реализации. // IX Сов.-индийский симпозиум

по химии природных соед., тез. докл. -Рига.-1989.- с. 38-39.

12. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Халиков P.M. Проблемы стабилизации левугландинов. // Синтез и исследования простагландинов, тез. докл. 4 Всесоюз. конф.-Минск.-1989.-С.86.

13. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Халиков P.M. Циклические биоизостеры левугландинов. // 14 Менделеевский съезд по.общ. и прикл. химии, реф. докл. и сооб. - М. -1989.Т. 1..- С. 498.

Соискатель ¿fft-, Халиков P.M.

ГП «Принт» Зак. № S6 Тираж too

экз.