Биодеструкция полиуретанов, содержащих простые эфирные, сложноэфирные и гликозидные связи тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

КИЕВСйЫ УНИВЕРСИТЕТ 1ШИ ТАРАСА ШШЕНКО

На правах рукописи

ДУГОВСКАЯ Галина Геннадиевна

ШОДШТРУЩ1Я ПОЛИУРЕТАНОВ, С0ДЕР2АЩ1Х ПРОСТЫЕ ЭОДШБ, СЛОЖНОсСй'1РШЕ И ШКОЗИДШЕ свяш

02.00,06 - химия высокомолекулярных соединенна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Киев - 199*

Работа выполнена в Институте органической хииии АН Украины

Научный руководитель: доктор биологических неук Г.А.Шсанадза

Официальные оппоненты; доктор химических наук, профессор

Сыромятников З.Г. доктор хи"ических наук Щевчешсо В Л.

Ведущая организация: Институт Сиоорганической химии и не^тех'л АН Украины

ори Киевском университете одвни Тараса Шевченко по адресу: 252601, Киев, 1ХЯ, у л.Вдадомрскал, 64, хаиическил факультет, Vf А. 518.

С диссертаций иохно ознакомиться в Оийдаотвке Киевского университета шена Тараса Еевченко

Автореферат разослав 1992 г,

• ■

Ученый секретарь Специализированно»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биодес.труктируемые полиуретаны в настоящее время получают широкое распространение для изготовления различных имплантатов: от эндопротезов временного действия до медицинских клеев. Современная реконструктивная хирургия для конкретных хирургических ситуация требует широкого набора таких полимеров с заданными сроками биодеструкции з жизом организме. Для полиуретанов установлена основные закономерности биодеструкции в организме животных и реакции организма на их имплантацию» Однако, возможности регулирования процесса биояяструкции полиуретанов и прогнозирования долговечности эндопротезов временного действия в живом организме изучена недостаточно. В связи с этим представлялось целесообразным провести поиск путей регулирования процесса биодеструкции полиуретанов.

Цель работы состояла в изыскании путей направленного синтеза биодеструктируемых полиургтанов с регулируемыми сроками биодеотрук-ции, Задачами исследования также являлись: разработка методов получения и регулирования химического сроения полиуретанов» отличающихся наличием в своем составе гидрофильных фрагментов различной химической природу установление закономерностей биодеструкция полиуретанов, содержащих простые эфирные, сложнозфирные и гликозидные связи; установление механизма биодеструкции полиуретановнх имплантатов; изучение влияния стерилизующих доз $"-нэблучения на структуру полиуретанов; разработка количественного метода прогнозирования долговечности полиуретановых имплантатов в организме животных; определение первичной гистотсксичности синтезированных полиуретанов; разработка на базе отечественного сырья имплантата временного действия, замещающегося тканевым регенератом.в процессе его биодеструкции.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований показана возможность направленного регулирования биодеструкции полиуретанов на основе простых олигоэфиров следующими путями: а)введением в макромолекулу линейного полиуретана гидрофильных удлинителей цепи оксиэтиленозой природа; б) введением в узлы сшивки сетчатых полиуретанов гидролитически неустойчивых 0~гликозидных связей Сахаров; в}одновременным введением в полиуретан сливающего агента с гилроле- ; тически неустойчивыми группами и гидрофильного удлинителя яри разных их соотношениях. Установлены количественные закономерности биодеструкции линейных полиуретанов на основе простых олягоэфиров с удлинителями цепи оксиэтилекопой природы. Показано, что скорость Сиодост-рукции [голиуретанов зависит от химической природа олягомера и диво-/- . цианата, а также удлинителя и сшивателя цепей.

- 2 -

Показано, что стерилизующая доза jf-облучения 2 Мрад не оказывает заметного вличния на химическую природу полиуретанов, /"-Облучение полиуретанов дозами, прбЕншащими 5 Мрад,сопровождается деструктивными процессами. Разработан и предложен метод прогнозирования долговечности сетчатых полиуретанов в организме животных, основанный на эквивалентности времен достижения одинаковой величины деструкции в модельной среде и организме животных. Установлено, что синтезированные полиуретаны деструкторуют в организме с одновременным замещением соединительно-тканым регенератом. Сетчатый полиуретан на основе олигодиэтилеягликольадипшата (ПДЭГА), толуллендиизодианага (TJ&I) и триметилолпропана (1Ш) после предварительных экспериментальных исследовании предложен в качество биосовместимого биодест-руктируемого материала для эндопротезирования.

Практическая значимость раооты заключается в установлении закономерностей биодеструкции полиуретанов различного химического состава, что дает возможность направленного синтеза биодеструктируе-мых полиуретанов с регулируемыми сроками биодеструкции.

Предложенный метод прогнозирования долговечности сетчатых по- . лиуротанов в организме киестных позволяет значительно сократить время проведения эксперимента, материальные затраты и трудоемкость определения этого важного показателя традиционным методом: 3-5 месяцев вместо 1-3 лет.

Тр^-Облучение полиуретанов дозами, превышающими 5 Мрад, может быть одним из методов регулирования процесса биодеструкции.

Разработан, создан и внедрен в широкую медицинскую практику полиуретановыи имплантат "Доретан" для пластики аневризм кровеносных сосудов. Эта разработка удостоена Серебряной медали ВДНХ СССР.

Апрбзция работы. Результаты диссертационной работы докладывались на П Республиканской конференции молодых ученых по химии и фи-вико-зеимим высокомолекулярных соединений (Львов,- IS75), ХШ научной конференции молодых ученых ИОХ АН УССР, Республиканской научно-практической конференции "Профилактика гнойной инфекции в хирургии" (Хмельницкий, 1977), ХУД Международном жкросятозяуме по высокомолекулярным соединениям "Медицинские полимеры: химические проблемы" <ПроГ9, 1977), 121 Республиканской конференции молодых ученых по хи-йши и физике-химии высокомолекулярных .соединений (Донецк, 197Э), Сессии Совета по проблеме "Высокомолекулярные соединения" при АН УССР (Киев, I960), I республиканском стшозиуме "Адаптация и иакпо-микросиопзческвк анатомия" (Душанбе, 1УЙ1), Ш Всесоюзном совещании

"Поверхностные явления в полимерных системах, пленю!» покрытия, клеи" (Одесса, 198и), Международном 'координационном совещании "Полимеры в медицине" (Варшава-Яблс-на, ХУЬб), Л! Республиканской конференции по высокомолекулярным соединениям (Рубежное,

Публикации. Основнйе результаты работы опубликованы в 15 научных публикациях г защищены I авторским свидетельством.

Структура раооты. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов ¡1 списка цитируемом литературы, включающего 139 наименовании. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 21 таблицу, К диссертационной работе прилагаются амы'внедрения полпуретанового имплантпта "Поретан" для пластики-аневризм кровеносных сосудов. --- •

, .£0ДЕР,£АШЁ РАБ01Ы ..

Во введении определена цель работы, указаны ее практическая значимость й актуальность.

Первая глаза, являющаяся обзором литературы, состоит из трех разделов. В первом разделе рассмотрены основные закономерности гидролиза полиуретанов как начальной реакции оаодеструкции идалан-татсв под воздействием шадких сред организма. Во втором разделе рассмотрены довольно противоречивые данные о подверженности полиуретанов биодеструнции в организме животных. Отмечено, что многие авторы, описывая поведение полиуретанов в живом организме, не указывают их состав и структуру, что не дает однозначного ответа о подверженности полиуретанов биодеотрукции. Описано поерделение путей миграции и выведения, продуктов деотрукции иолиуретанового клея КЛ-З радйоизотопным методом в эксперименте на кивотнш:. В третьем разделе литературного обзора, посвященного ферментативно расщепляемым полиуретанам, рассмотрены особенности специфического гидролиза сегментированных полиуретанов, содержащих природные звенья: ди-и трипептиды, а такжо моносахариды, олигосахариды и сахарные спирты, в растворах соответствующих ферментов.

Во второй главе описаны исходные вещества и их очистка, синтез объектов ксследований, их характеристика, а такке экспериментальные методы исследований, которые использоьались б работе,

Третья глава, в которой представлены и обсуедены экспериментальные данные, состоит аз 10 разделов.

В первом разделе изложены результаты гидролиза в модельных средах (физиологический раствор и келчь) к в организме кявстяих линейных полиуретанов на основе олкготр.тряметиленгликогл (¡ИМ), гекса'летилендавзопиаиата (ИДО) я различных удташтелвг оксвата-

леновоа природа: этиленгликодя (ЭГ), триэтиденгликоля (ТЭГ) и оди-гоэтиленгликоля Ш 600 (ПЭГ), В результате воздействия физиологического раствора, желчи и организма животных Еое полиуретаноше образцы подвергались деструкции, уменьшая при этом характеристическую вязкость и снижая прочностные характеристики пленок. Для количественно и характеристики деотрукции полиуретанов■были рассчитаны константы скорости гидролиза по изменению концентрации уретааовых групп (УГ) по данным изменения средаевязкостных молекулярных масс и химического состава полимера (табл,1).

Таблица I

Параметры гидролиза полиуретанов

Состав полиуретана (его шифр)

Среда

Концентрация уретаноЕЕХ групп в исходном полимере,

моль УГ. моль полимера»

Степень деструкции после 270 су ток гид^олиза|

Константа

скорости

деструкции

К-

„-1

ПЖ\рЩ,СЗГ Оиаиоло-($У~Г)' гический

пда^.тэгР^^Р

пилг.вдщ.цэг .(йу-э)'

ПУ-1 ДУ-2 ПУ-З ПУ-1 ПУ-2 11У-3

_ II _

Желчь

Организм белой_крыоы

85.8

61,4

41.9 85,8 61,4

85.8 61,4

41.9

55,01*3,42 9,11*0,65 25,08*1,0? 2,89*0,12

34,64*1,60 58,97*3,20 32,90*2,55 42,00*3,76 72,38*5,45 47,02*3,18 55,37*3,84

4,40*0,22 10,85*0,85 4,40*0,25 5,21*0,33 17,53*1,23 ' 4,91*0,28 6,34*0,47

Таким образом, вопреки известно^ цолокении об устойчивости к гидролизу простых олигоэфиргликолей, полиуретаны на их основе подвергс.штся гидролизу б биологических средах. В соотаво исследованных шдиуретанов гидролизу подвержены преимущественно УГ, что подтверждается высокой склонностью к разрушению полиуретана с на. ибольшим содержанием этих групп. На гидролиз полиуретана ПУ-1 дополнительное влияние накладывает вицияаяыщй эффект двух близко расположенных уретановых групп. Существенное влияние на гидролиз оказывает также гнлроф'.шиссп. полимеров.

Второй раздел . посвящен вияснеивю возможности «юг? лиров-ания деструкции полиуретанов путам одновременного введения гидро^г^и-ческч неустойчивых слчзей и гидрофильных групп.В качестве лцроли-■мч^'ск;! иву с юачиБОГО сегмента использовали разветвленный эф.ир

- 5 -

щавелевой кислоты и глицерина (ЩГ), в качество гидрофильного сегмента - ТЭГ» Соотношением сшиватель¡удлинитель (ЩГ:ТЭГ) варьировали степень сшивки полиуретанов. Условия получения полиуретачоБ и характеристика пленок,полученных из них»приведены в табл. 2 и 3,

Таблица 2

Условия получения полиуретанов

Шифр ¡Содержание |НС0 в навесике преполиме-;ра, г-экв» Состав Время

образца тэг ; щг отверждения, ч

г-экв, мол.# : г-экв» \тп,% {

ПУ-8 0,0786 _ _ 0,0786 100 34

ПУ-9 0,0893 0,0177 20 0,0715 80 34

ПУ-Ю 0,1251 0,0626 50 0,0626 50 34

ПУ-Н. 0,091У 0,0735 80 0,0184 20 23

ПУ-2 0,0665 0,0665 100 - - 23

Пленки полиуретанов данного ряда подвергали гидролизу в воде при температуре 343 К в течение 50,'130 и 300 ч*'Наибольшую потерю веса в результате гидролиза и, следовательно, наименьшую устойчивость обнаружил полимер ПУ-9 (табл»3).

Таблица 3

Характеристика пленок *

Шифр {Потеря .'хпрактери- ¡Плотность ¡Краевой угол ;Работл образца|веса, ¡стическая !сшивки {смачивания, Г адгезии

,Р„ ^зкость^ 10,^1 »10^,

^» м^/кг

ЦУ-8 (3,8) не раствор

ПУ-9 (10,3) _ и _

ИУ-Ю (5,3) _ « _

ПУ-Н (4,0) 0,040 (0,025)

11У-2 (3,6) 0,039 (0,030)

140 (120)

НО (70)

55 (30)

126,0*11,3 »

111,8*7,8 Ю5,2±а,4

94,а±б,6 57,9*4,6

88,5-9,0 97,4*6,8 101,4*8,1

107,3*7,5 124,5*10,0

й В скобках приведены значения после гидролиза в воде в течение 300 ч, при температура 343 К»

•Из табл«3 видно, что наличие оксалатных звеньев проявляется . двояко: до определенных концентраций (80 мол.£ ЩГ) происходит увеличение набухаемостм и гидролизуемости. При дальнейшем увеличении

концентрации ЩГ решающим фактором становится увеличение плотности сшивки, что приводит к уменьшению набухаемости и ухудшению доступности оксалатных групп, находящихся в узлах сшивки, гидролизату.

Изменения в структуре полиуретанов, произошедшие в результате гидролиза, зафиксированы с помощью метода ДТЛ. Анализ кривых термограмм нагревания полиуретановых образцов, подвергшихся гидролизу, показал, что на всех термографических кривых наблюдаются некоторые отклонения, которые связаны с изменениями в жестких участках непи, образованных диизоиианстом и удлинителем-сшивателем цепей (исчезает перегиб в области (263-271Ж). Увеличение времени гидролитического воздействия на иолиуретановые образцы усложняет характер термограмм,

что является признаком увеличения структурных изменений в полиуретане. Гибкие олиготетраметиленовые блоки не подвергаются гидролизу в указанных условиях, что вытекает из постоянства температур стеклования этих блоков после гидролиза. Полиуретан ПУ-У является своеобразным сополимером линейного полиуретана ПУ-2 и сетчатого полиуретана ПУ-Ь. После гидролиза полиуретана ПУ-9 на термограьме отчетливо проявляются экстремумы, присущие линейному полиуретану ПУ-2,что может свидетельствовать о деструкции поперечных связен, в результате чего получается полимер, близки,! к линейному.

По данным ПК-спектроскопии после гидролиза образцоз полиуретанов наблюдается незначительное уменьшение относительной интенсивности полос поглощения при 1250 см-1 (вибрационные колебания -О-СО-группы), 1540 см~* (амид-О) и 1720 см--'' (вибрационные колебания -СО- в уретановой или слокноэфирной группе), соответствующее уменьшению содержания этих групп в гидролизуемом полимере. Относительная интенсивность полосы поглощения при 1110 см~* (простая эфирная связь) оставалась практически без изменения.

В наиболее склонном к гидролизу полиуретане ПУ-9 лучшим образом сочетаются концентрация гидролитически неустойчивых групп и гидрофильность. Введением в полиуретан,отвержденный полиолом с гидролитически неустойчивыми группами, гидрофильного удлинителя приводит к разрыхлению полимерной сетки гидрофильными блоками и облегчает его гидролитическую деструкцию. Таким образом, направленным подбором химического состава смеси гидрофильного удлинителя л сшивателя с гидролитически неустойчивыми связями можно регулировать склонность полимера к гидролизу, а следовательно, и ого долговечность в

швом организме.

Так как полимерный материал, выполняя фушшии пвдопротеза,монет испытывать на себе воздействие различных жидких сред организма, отличающихся мехдо собой кислотности), был исследован гидролиз поли-

уретанов в средах с различным рН, результат которого представлен в третьем разделе главы. Объектами исследования были линейный полиуретан ПУ~2, сетчатый полиуретан ПУ-4 (ПОТ, ГШ, ТМП) и сетчатый полиуретан с гидролитически неустойчивыми группами в узлах сшивки ПУ-8. В качестве модельных сред использовали цитратно-фосфатные и фосфатные буферные раствори с рН 4,43; 7,55 и 8,15. Наибольшему разрушения в буферных растворах после 12 недель экспонирования при температуре 310 К подвержены пленки линейного полиуретана ПУ-2 (табл.4): в слабокисло Я (рН 4,43) и слабощелочной (рН 8,15) средах к такому сроку пленки этого полиуретана разрушались полностью.

Таблица 4

Изменение прочности полиуретановых пленок после экспозиции .. в воде и буферных растворах в течение 12 недель

Шифр образца Относительное изменение прочности на разрыв ¿/б0, %

рН 7,00 рН 4,43 рН 7,55 рН 8,15

. ПУ-2 ПУ-4 ПУ-8 73,4 97,3 94,5" разрушился 95,2 63,У 55,7 96,1 58,3 разрушился 87,3 42,8

В среде близкой к нейтральной (рН 7,55) они за это же время экспозиций сохранили около 50% первоначальной прочности на разрыв. Это свидетельствует о том, что разрушение полимера по уретанопым и простым эфирным связям катализируется ионами Н+ и ОН", я также Ыа+ й НР042". Пленки сетчатого полиуретана ПУ-4 со сшивателем С?з гидролитически неустойчивых групп практически че изменили своих механических показателей после экспонирования их в буферных растворах на сроки до 12 недель. Пленки сетчатого полиуретана ПУ-8, в узлы полимерной сетки которого входят легкогидролизуемые звенья глицерооксалата, уменьшили свою разрывную прочность после экспозиции во в~-эх буферных растворах Стабл.4), причем наибольшее разрушение наблюдалось в слабощелочной среде рН 8,15 .

Приведенные данные позволяют сделать вывод о том, что гидролитическую устойчивость трехмерных полиуретанов на основе ПТМГ и ГШ : можно регулировать введением сшивающего агента с легко гидролизуемымя группами. Разрушение полимера начинается, вероятно, по узлам сшивки и далее протекает по законам деструкции разветвленных и линеЯннх полимеров. В с.ту чае отсутствия легко гидролизуемых групп в узлах сшивки трехмерных полимеров ча основе простого олкгоэфира (обрацец ПУ-4) по- •

- в -

лиуретаны проявляют устойчивость к гидролизу. Линейные полиуретаны в значительно большей мере подвержены гидролизу, чем сет.'атые полиуретаны в среднх от рН 4,43 до рН 8,15, Бее исследупмив образцы на основе простого олигоофира наиболее подвержены деструкции в слабощелочной среде (рН 8,15).

3 четвертом разделе описана гидролитическая деструкция сетчатых полиуретанов различного химического состава на основе олигоэфиров ПШ, олйгопропиленгликоля (ППГ), ЦДЭГА, ПЭГ (ММ 1500), дииьоциа-натов ЩЦИ) и сшивателей цепей (сахароза, рафиноза, ТМП).

Гидролиз указаннчх полиуретанов проводили ускоренным методом в растворе серной кислоты с концентрацией I М/л при температуре (293*2)К, определяя время полной деструкции. Параметрами процесса гидролиза были прочностные показатели и равновесная степень набухания. Набухание полимерных образцов проводили в физиологическом растворе при температуре (310^0,5)К. В результате гидролиза полиуретанов происходило уменьшение разрывного напряжения и увеличение равновесной степени набухания образцов (табл.5 и 6). Наиболее подвержены деструкции в модельной среде полимеры ПУ-^О и П/-21, содержащие остатки 11Ы' и гидрофильные сшиватели - сахарозу и рафинозу (таол»6), В модельнол среде они разрушалась полностью в течение 1,0 и 1,5 ч соответственно, Наименее подвержены гидролизу образцы ПУ-5 й ПУ-4, не содержащие гидрофильных фрагментов и гидролитически не-устолчивых групп (врем?» полного разрушения в указанных условиях соответственно Ь4 и 96 ч. Полиуретаны, полученные на основе ШМГ (образцы 11У-4,ПУ-5,ПУ-12 и НУ-13) ь меньшей мере подвержены гидролизу, чем соответствующие полиуретаны на основе ПДЛ'А (образцу ПУ-6,ПУ-7, ПУ-Х4 и Ш-15)» Полиуретаны, синтезированные на основе 1ВД1, оыли подвержены гидролизу в большей степени, чем аналогичные полиуретана на основе ТДЛ (табл»5), Таким образом, гидролиз сетчатых полиуретанов зависит прежде всего от их хчммческого состава: наиболее подвергаются гидролизу полиуретаны, содержащие "слабые звенья" в узлах сшивКи - сахарозу и рафинозу, 0-гликозидные связи которых подвержены кислотному гидролизу» Установлено влияние олигоэфирдиола, входящего в состав полиуретана, на иидродиз, который уменьшается в ряду: ПЗГ> ПДЭГА > 1ШГ>1ГГМГ.

я пятом разделе главы методом рентгеновской дифракции исследовано изменение структуры линейно-кристаллического полиуретана в ре-аультате биодеструкции в живом организме. Показано, что на первих а тал ах имплантации происходит вымывание аморфно.! ^аъи. ири итоы к £4 суткам лмплаяташш достигается максимальная степень кр.ил'аллйч-

Рягновесная степень набухания сетчатых полиуретанов до и после гидролиза

Таблица 5

состав

в ,% а после гидролиза л течение времени, ч

исх, в 8 19 24 48 72

5,98 12,08 - - 20,39 32,41 Разрушился

14,39 - - - 38,82 48,22 57,48

13,45 63,54 101, ,68 369,88 Разрушился - -

21,80 99,41 - 355,34 451,70 Разрушался -

1,32 3,86 - - 10,19 17,57е Разрушился

8,46 18,95 - - 52,20 93,65 Разрушился

6,30 - 45,23 65,83 110,25 Разрушился

17,07 - - 33,60 ЗВ,75 49,50 Разрушился

2,56 - - - 4,99 6,40 6,99

2,14 - - - 2,46 2,57 2,76

4,27 4,78 - 5,98 6,75 8,13 Разрушился

3,08 - - 3,81 4,10 4,50 Разрушился

ПУ-12 ПТ.Г.ШИ,

сахароза ПУ-13

пигг.п.ш,

ра^ияоза

сахароза НУ-15 ЮГА, ПЯЛ, ра{иноза ПУ-16 ПДЭГА.Ш, сахароза ПУ-17 ПДЭГА.ТДИ, раЕйноза ПУ-18

ппг.тди,

сахароза ПУ-19 ППГ.ТДИ, ра[иноза ПУ-1

-1

Пк

а

ПУ-5

ИТМГ.ПШ, тип

пот, да, тмл

пдэ:

ПУ-6 ГА, Г.'.Щ'Л,

тмй'

ПУ-7

Таблица 6

Равновесная степень наЗухания пленок сетчатых полиуретанов, полученных на основе ММ 1500 , до и после гидролиза

состав

иг.''^ - О- ^осле гидролиза в течение времени, м-лн ' 5 Ю 20 40 60 120

ПУ-20

пэг.г.да,

сахароза ПУ-21

зэг.пс;;,

яа^инояа

317,99 375,11 425,03 463,03 485,50 Тяэру-

пгился

382,57

427,20 455,00 473,10 Разрушился

- 10 -

ности. После 24 суток имплантации начинает интенсивно деструктиро-вать и кристаллическая фаза исследуемого полимера,

В шестом разделе изложены результаты исследования структуры полиуретана ПУ-8 после различных сроков имплантации методом интер-. ференционно-поляризашюиной микроскопии. Показано, что в результате биодеструкнии полиуретановых образцов в организме животных происходит замещение полимера соединительно-тканым регенератом.

Седьмой раздел главы посвящен изложению предложенного метода прогнозирования долговечности сетчатых полиуретанов в организме животных. В основу расчетов времени полной биодострукции положен принцип эквивалентности времен деструкши в разных условиях при достижении одинаковой величины деструкции. В качестве параметра деструкции сетчатых полиуретанов взята равновесная степень набухания. В общем виде зависимость относительной равновесной степени набухания 0. от времени * описывается уравнением:

Я = А (I)

где й- относительная равновесная степень набухания;

А и п - константы; время эксперимента, сутки» Если значения относительной равновесной степени набухания после деструкции в жестких условиях обозначить как^, а значения этой величины после биодеструкнии образца в организме животных - как$2» то для этих двух случаев можно записать:

= А1 '

= к? ^ (3)

При одинаковой величине деструкции,т.е. при^г^ можно записать:

пт п5

АХ Н " а2 • Для случая полного разрушения полнмера'эапишем это выражение, заменив t^ и t2 наТ| и

пт п-

Ахс1 "" = * » (5)

где - долговечность полимера в жестких условиях;

- долговечность полимора в швом организме. Разделив выражение (5) на выражение (4), получаем:

С^/ь^1 . с'и/ь?)Г'2. (6)

Поело извлечения -Ч) из выражения (6) получаем:

(£>;3)П1/П? = <Г2/ь?_ , (7)

откуда:

= (8)

При 12^=^2 виРажеш,а (8) принимает вид:

Т? = (9)

т.е. вид прямой. Но экспериментальная зависимость Ч от ъ не является прямолинейной. Следовательно, задача сводится к определению показателей степени г^ и п2 •для расчета в уравнении (8). Для этого прологарифмируем уравнение (2):

16^ = 1сА^- + п11й1;1 (10)

Имея экспериментальные значения 02 и ь^ и построив график зависимости 1б|51 от , получим прямую, тангенс угла наклона которой будет равен п

Для расчета п о следа от иметь два значения относительней равно-

I и ( ч

весной степени набуханияф 2 33 вРег,й'ь 2 и'ь2 после биоде-струкпии в организме тавотных. Тогда для этих двух значений мокно записать уравнение (3) в виде:

Од' = (П)

(12)

Разделив выракени-е (12) на выражение (II), получаем:

ч^'/Оа' =(^"А2')П2 (13)

После логарифмирования выражение (13)-принимает вид:

ЫЧг/^) = ^еСи//^') , (14)

откуда: ,, .

18(^2 (15)

Эквивалентное время определяли из графика зависимость 0,^-от ^ как время, в течение которого может бить достигнута в модельном растворе такая же величина деструкции, как и в организме животного за время

Таким образом, зная 1) С^у определив графичвки п^, рассчитав и подставив их значения в уравнение (8), рассчитывала долговечность полимера в организме.

Исходя из данных уькоренных испытаний сетчатых полиуретанов различного химического состава в модельном растворе, был проведен расчет долговечности в живомзоргализгле полиуретанов ИУ-7, ПУ-14 и ПУ-20, Для этого пленки указанных выше полиуретанов подкокно имплантировали белым крысам на срок I и 3 месяпа (ПУ-14 а ПУ-20) я I и 5 меояиеп (1Г/-У). После эс.!х срокол бкодеструмп'И «л в ом орги-

- 12 -

низме (t р ntg") были определены значения равновесной степени набухания Q2' • п°ДставИБ которые в уравнение (U) рассчитывали Cg, Экспериментальные данные долговечности этих полимеров в организме животных, определенные традиционным методом путем длительной имплантации до полного разрушения полимера, коррелируют с рассчитанными по данной методике: рассчитанная долговечность в швом организме для полиуретанов 11У-7, ПУ-14 и ПУ-20 составляет соответственно II47-2J 409-14j SB-I суток, а определенная экспериментально -1003*92} 430*15 и 105*7 суток соответственно.

Предложенный метод прогнозирования долговечности сетчатых полиуретанов в организме животных позволяет уменьшить материальные затраты, трудоемкость и время проведения экспериментальных работ по определению отого показателя традиционным методом: 3-5 месяцев вместо 1-3 лет.

Восьмой раздел главы посвящен изучении влияния стерилизующих доз С-облучения на свойства полиуретанов, предназначенных для эн-допротезирования, Образцы полиуретана 11У-2 в виде пленок подвергались воздействию ¡"-облучения дозами 2,5,6 и 10 Мрад, Электронномик-роскопическими исследованиями показано, что ¿"-облучение дозами 2 и 5 Мрад но оказывает заметного влияния на размеры морфологических образований и их количество, Jf-Облучение дозой 10 Мрад приводило к уменьшению размеров морфологических образований, вплоть до полной амортизации образца, lio данным электронографических исследований все мехллоскостные расстояния в полимере имели тенденцию уменьшаться после f-облучения дозой 10 Мрад, что указывает на изменение структурной упаковки молекул полимера в сторону повышения плотности. Но данным ПК-спектроскопии после ^облучения дозой 10 Мрад происходит расцепление и уширение характеристических полос поглощения при П20, 1260, 1550 и 1730 см-*, что свидетельствует о происходящих под действием ¿f-излучения структурных изменениях в полимерных образцах. Полученные данные свидетельствуют о том, что ¿^обяучение полиуретана дозами, превышавши 5 Мрад,сопровождается процессами достр;'кпш1. По паи ему мнению, радиационное облучение полиуретанов дозами выше 5 Мрад мояет иметь перспективы для напиленного изменения свойств деструктируемых полимерных материалов,

В девятом разделе главы приведены данные по исследованию первичной гистотоксичности синтезированных полиуретанов методом куль-iypu тканей с рассчитанными показателями гистотоксичности (ПГТ)« из-которых следует, что все синтезированные полиуретаны являются нетоксичными и могут бить кспользовчны в качество полимерных матерва-

лоз, предназначенных для аллопластики.

Десятый раздел главы посвящен практическому применению полиуретана ДУ-7, получившего название "Поретан", который был использован при создании имгглантата временного действия для плястики аневризм кровеносных сосудов. Работа проводилась совместно с кафедрами хирургии детского возраста я гистологии Киевского медицинского института им, А.А.Еогомольца. Токсикологическая оценка полимерного материала "Поретан" псказ&ла, что он является довольно инертным в биологическом отношении полимером, длительное пребывание которого в тканях экспериментальных животных не вызывает аллергенного и канцерогенного действий, отсутствуют признаки вредного кумулятивного действия продуктов деструкции. Экспериментальные исследования были проведены на 39 кроликах, Над животными устанавливало;: систематический контроль со сроками наблюдении от 3 суток до 3 лет. По данным гистологических исследований полиурета-новый протектор "Поратан" не оказывал неблагоприятного влияния на окружающие ткани, К сроку 3-6 месяцев имплантации в порах имплан-тата обнаруживались нервные волокна и увеличивалось количество жировой ткани, отделяющей имплантат от венозной стенки, в жировой ткани формировалось паравазальное микроцяркулярноэ русло. К 2,5 3 годам имплантации полимерный материал практически полностью де-стру тировал, замещаясь при этом тканевым регенератом, естественно укрепляющим стенки кровеносного сосуда. Оригинальная конструкция полиуретанового имплактата "Поретан" обеспечивает выполнение емкостной функции кровеносного сосуда, сокращает время операции, не препятствует росту сосуда в ширину, что особенно важно для детского возраста.

Проведенные экспериментальные исследования позволила провести клиническую апробации полиуретанового имплантата для пластики аневризм кровеносных сосудов, а затем и широкое его внедрение в клиническую практику. Б клиниках страны выполнено свыше ста операций по поводу врожденных аневризм яремных вен у детей в возрасте от 4 до 12 лет с хорошими непосредственными и отдаленными результатами. Акты о внедрении прилагаются к диссертации.

основные швода

X, Разработаны методы получения и регулирования химического строения полиуретанов, отличающихся наличием в своем составе гид- . рофильных фрагментов различной химической природы, Показано, что скорость биодеструкции полиуретанов на основе простых олигоэфиров можно регулировать следующими пути:'

- введением в макромолекулу линейного полиуретана гидрофильных удлинителей цепи оксвэтиленовой природы;

- введением в узлы сшивки сетчатых полиуретанов гидролитически неустойчивых 0-гликозидных связей Сахаров;

- одновременным введением в полиуретан сшивающего агента с гидролитически неустойчивыми группами и гидрофильного удлинителя цепи при варьировании их соотношения.

2. Установлены количественные закономерности биодеструкции линейных полиуретанов на основе простого олигоэфира с удлинителями цепи оксиэтиленсвой природы. Показано, что величины констант скоростей гидролиза в модельных средах и в организме животных одного порядка. Установлено, что скорость гидролитической деструкции полиуретанов зависит от химической природы олигомзра и диизоцианата, а также удлинителя и сшивателя цепей.

3. Методами интерференционно-поляризационной микроскопии и рентгеновской дифракции показано, что процесс биодеструкции полиуретановых импдгнтатов начинается с их поверхности, причем в первую очередь подвергается биодеструкции аморфная фази полимера, кристаллическая фаза, при ее наличии, деструктирует во вторую очередь. Процесс биодеструкпзп исследованных полиуретанов сопровождается замещением полимера соединительно-тканым регенератом.

4. Показано, что стерилизующая доза Г'-облучения 2 Мрад не оказывает влияния на структуру полиуретанов, Г-Об лучение полиуретанов дозами выше 5 Мрад сопровождается изменениями их надмолекулярной структуры, что может служить предпоссылкой для направленного регулирования процесса оподеструкция,

5. Разработан количественный метод определения долговечности сетчатых полиуретанов з организме шшотных, основанный на эквивалентности времен деструкции в организме животных и в модельной среде яри достижении одинаковой взличины деструкции, позволяющий с высокой точностью прогнозировать время полной биодеструкции полимерных 1!:л1П?ьтатов, значительно сократив материальные затраты, трудоемкость и время проведения эксперимента на животных по сравнению

с традиционным методом.

6. На основании проведенных исследований впервые на dase отечественного сырья разработан и внедрен в широкую клиническую практику полиуретановый имплантат ддя пластики аневризм кровеносны^ сосудов.

Основное содержание диссертации изложено в седеющих работах:

1. Дюбченко Г.Г., Доеговол Н.И,, Миронов В,А. Деструкция поли-' уретанов под действием сред организма // Тезисы дога, П респ.конф. молодых ученых по химии и физико-химии высокомолек.соед., Львов, 1975, - С.107.

2. Танасиенко И.Д., Буренко Г.В., Бериович 0.В,, Любчснко Г.Г., Довгопол Н.И., Кебуладзе И.М, Влияние ^-облучения на структуру полиуретановкх имплантатов, предназначенных для аллопласмки вне-печеночнкх желчных протоков // Профилактика гнойной инфекции в хирургии: Труды респ.научно-практич.конф,, Хмельницкий, 1977. ~

С.68-69. ...

3. Masar В., Iiipatova Т.Е., Bakalo I.A., Ljubcoako G.G., Cefolirs Р. Syntheoia of polyurethancö ior rabdieai apwlica+rinns and lnvesfcications ot thuir hydrolytlo stabilitry // 17^ aicrosiapoai-!\a on ааорой.>1йзц1вз ''Medical Poiynorej Chcmioal Probiens", Prämie. - Р. Сб9/Х-С69/3.-|С?7г.

4. Луговская Г.Г. Исследование влияния степени сшивки на деструкцию полиуретанов, предназначенных для эндопрстезнровэния // ■ Тезисы докл.. id респ.конф. молодых ученах. по химии и физико-химии высокомолек.соед., Донецк, 1979, - С.62.

■ 5. Яаенко ¿.И,, Холомийцеь А.К., Москвичей Б.Л., Алексеева I.T., Луговская Г.Г., Неумершшкид А.Л. Тканевые реакции на имплантацию различных типов полимерных материалов // Адаптация и манро-микро-скопическая анатомия: Труда I росг.,симпозиума, Дуыаябэ, 1981. -C.33I-333. .

6. Снегирев А.И., Пхакадзе Г.А., Шевченко A.C., Лугоаская Г.Г. Биодеструктируеше композиционные полимерные материалы, содержащие сахара // Полиморы в медицине;. Труда мездунар.коордиаэд.совещания, Варшава-Яолона, 1988. - С.12.

7. йценко В.П., Лапло Б.Г,, Кололийдев А.К,, Даньшмн Т.Л., Миронов В.А., Любченко Г.Г, ¡Латариады к токсикологической оценке полимерного материала поретана.// В кн.: Полимеры в медадаиэ, Киев: Наук.думка, 1976. - С.69-73. ■

8. Липатова Т,Э., Бакало Л.А., Луговская Г.Г., йасарк В., Кср~

- IG

ча Ю.Ю., Аляснис A.ö„ Исследование гидролитической деструкции полиуретанов медицинского назначения // В кн.: Проблемы создания лечебных препаратов а полимерных материалов для медицины, Киев: Наук, думка, 1979. •- C.I3-IS.

. . s.Mar,ar В., ïoielin P., Mpatova Т.Е., Eacalo I.A., UisoveUtga G.G, Syntheeia of polyurethaneя for aedlsal applications and investigations of freier. hydrolytic stabil ity // J.Polya.Sci., Polya.Syap, - 1979, - 66. - Г. 259-£S3.

IG. Кебуладзе И.M., Лу.гопекая Г,Г,, Довгопол Н.И., Безрук Л,И., Грибенкик U.M., Ивченко Н.К. Влияние Г-облучения на свойства полиуретанов, предназначенных дчя целей эндопротезировалия // В ici. Вопросы бкологяч., медицинской техники, Тбилиси: Труды Грузинского респ.яаучн. биокедацяпского общества, 1980. - 5. - C.II4~IIü,

■XI. A.c. I050S99 СССР, ЫКИ А 61 i' I/C0. Полиуретановый материал для изготовления трансплантата, применяющегося при пластике аневризм сосудов / Т.9.Липатова, Т.Т.Алексеева, Г.Г.Луговская, Г.А»Пха-кадзе, А.К.Коломийдев, В.П.Яцепко, Н.Б.Сятковский, Т.И.Данышш, С.Ю.Липатов // Ш - 1903. - Й40. - С.22.

12. Алексеева Т.Т., Снегирев А.М., Буренко Г.В., Луговская Г.Г. Изучение физико-химических сеойств имплантированных полиуретанов, содэр^адах олигосахарзди // Композиционные полимерные материалы. -1986. - 30. - С.19-21.

13. Луговская Г.Г,, Бакало Л.А., Грибокник Н.М., Пхакадзе Г.А. Биодеструкция полиуретанов на основе простых олигоофирогяиколей // Докл. A4 УССР, сер,Б. - 1986. - &7. - С.32-35.

14. Луговская Г.Г., Снегирев А.И., Грибенник Н.М., Пхакадзе Г.А. Деструкция сетчатых полиуретанов и прогнозирование их долговечности в на вом оргапизме // Высокомодек.соед., сер,Б. - 1989. -31, Д56. - С.460-463.

15. Галатенко H.A., Луговская Г.Г., Снегирев А.И., Буфнус H.H., Савкпкая Е.С. Влияние химического состава полиуретанов, содержащих сахара в углах сшивки, на соединительную ткань in vivo и Irt vitro // Физиологически активные вещества. - 1531. - 22. - С.80-85.

16. Луговская Г.Г., Лебедев S.B., Коноплицкая К.Л., Шекера О,В, Грибенник H.H. Влияние Г-облучения на надмолекулярную организацию сетчатого .полиуретана // ДоповГд! АН "PCP. - Ji€, - С,11В-121.-/У[?/,