Эфиры 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот: синтез, строение и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005057537

На правах рукописи

ЛЕВЕНЕЦ ТАТЬЯНА ВАСИЛЬЕВНА

ЭФИРЫ 3-АРИЛГИДРА30Н0-4-АЛКИЛ-2,4-ДИ0КС0БУТАН0ВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль-2013

005057537

Работа выполнена на кафедре химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургский государственный университет»

доктор химических наук, профессор Козьминых Владислав Олегович

доктор химических наук, профессор Плахтинский Владимир Владимирович ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет»

доктор химических наук Смирнов Алексей Владимирович ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Защита диссертации состоится «2.1 » марта 2013 г. в 14°° часов в аудитории Г-219 на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88.

Автореферат разослан «4-5» февраля 2013 г.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета //Лр

доктор химических наук ¿Л^/уСг^^, Ильин A.A.

Актуальность работы. 1,3-Ди- и 1,2,4-трнкарбонильные соединения являются одними из основных объектов в органической химии, на которых основывается получение разнообразных соединений, обладающих широким кругом синтетических возможностей. Изменение реакционной способности

1.3-ди- и 1,2,4-трикарбонильных соединений достигается путем введения дополнительных функциональных групп, например, арилгидразонного фрагмента. 2(3)-Арилгидразоно-1,3-ди(1,2,4-три)карбонильные соединения, обладая несколькими реакционными центрами, служат для синтеза различных гетероциклических соединений с полезными свойствами.

В литературе имеется большое количество публикаций о синтезе и свойствах 2-арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений. Значительно меньше информации встречается о 3-арилгидразоно-1,2,4-трикарбонильных соединениях. Так, для 3-арилгидразоно-4-арил-2,4-диоксобутаноатов описана внутримолекулярная циклизация, изучены некоторые реакции с динуклеофильными реагентами.

Однако, 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутаноаты до наших исследований оставались мало изученными, о синтезе и химических превращениях которых известно по единичным примерам. В частности, имеются отрывочные сведения о взаимодействии З-арилгидразоно-4-алкил-

2.4-диоксобутановых кислот с динуклеофильными реагентами, а именно, гидразингидратом. Отсутствуют сведения о взаимодействии 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с мононуклеофильными реагентами.

3-Арилгидразоно-4-арил-2,4-диоксобутаноаты проявляют значительную анальгетическую и противомикробную активность. Дальнейший поиск новых биологически активных веществ среди 3-гидразонопроизводных 2,4-диоксобутановых кислот является перспективным.

Цель работы. Синтез разнообразных эфиров 4-алкилпроизводных 3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот конденсацией алкил-(или 2-фурил-)метилкетонов с диалкилоксалатами с последующим азосочетанием в

одном реакторе, изучение строения синтезированных соединений и некоторых химических превращений.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать способ синтеза эфиров З-арилгидразоно-4-апкил-2,4-диоксобутановых кислот и доказать их строение методами УФ, ИК и ЯМР !Н спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

2. Изучить направление реакции азосочетания в системе алкилметилкетоны — диалкилоксалаты в зависимости от условий ее проведения.

3. Изучить внутримолекулярную циклизацию эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот.

4. Синтезировать 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановые кислоты.

5. Изучить взаимодействие эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с л-толуидином, гидразином и его производными, гидроксиламином, 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом.

Научная новизна. Впервые получены эфиры З-арилгидразоно-4-апкил-2,4-диоксобутановых кислот на основе новой конденсации алкил(гетарил)метилкетонов с диалкилоксалатами в присутствии основания с последующим азосочетанием с хлоридами арилдиазония в одном реакторе. Установлено, что они существуют в арилгидразонной форме, преимущественно в виде одного геометрического изомера, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью между атомом водорода А'Я-группы и атомом кислорода группы С4=0.

Впервые обнаружено, что при взаимодействии эфиров 3-арилгидразоно-

2.4-диоксопентановых кислот с ариламинами (например, и-толуидином) образуются 1-(4-толил)-4-арилдиазо-3,5-дигидрокси-5-метил-

2.5-дигидропиррол-2-оны.

Изучены превращения эфиров З-арилгидразоно-4-апкил-2,4-диоксобутановых кислот с 1,2- и 1,4-^,А'-динуклеофилами, в том числе с гидразином и его производными, гидроксиламином, 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом.

Практическая значимость. Разработан эффективный способ синтеза эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот. Установлено противомикробное действие 3-арилгидразоно-2,4-диоксоалкановых кислот и их эфиров в отношении штаммов золотистого стафилококка Staphylococcus aureus и кишечной палочки Escherichia coli. Показана возможность использования этилового эфира 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты в качестве кислотно-основного индикатора.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на V Общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы современной науки и образования» (Красноярск, 2010); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2010); Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011); Международной заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, химии, физики» (Новосибирск, 2011); Второй Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012); XXII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2012); II Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные процессы в области химико-педагогического и естественнонаучного образования» (Оренбург, 2012).

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 5 статьях, 2 из которых опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, а также 9 тезисах докладов.

Личный вклад автора состоит в постановке исследовательских задач, осуществлении эксперимента, обсуждении полученных результатов и формулировке выводов.

Положения, выносимые на защиту. Синтез новых эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот конденсацией алкил(гетарил)метилкетонов с диалкилоксалатами в присутствии основания с последующим азосочетанием с хлоридами арилдиазония в одном реакторе и реакцией натриевых енолятов ацилпируватов с хлоридами арилдиазония; обсуждение особенностей строения полученных соединений на основании данных спектральных методов анализа.

Особенности реакции азосочетания в системе алкилметилкетоны -диалкилоксалаты в зависимости от условий ее проведения.

Внутримолекулярная циклизация эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот.

Результаты изучения нуклеоф ильных превращений эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с л-толуидином, гидразинами, 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав и выводов, изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 25 рисунков, библиографию из 114 наименований и приложение.

В литературном обзоре представлены известные методы синтеза 2(3)-арилгидразоно-1,3-ди(1,2,4-три)карбонильных соединений, а также особенности их строения; приводятся сведения о химических превращениях 2(3)-арилгидразоно-1,3-ди(1,2,4-три)карбонильных соединений в синтезе разнообразных гетероциклических соединений в различных комбинациях с нуклеофильными реагентами. Во второй главе приведены результаты собственных исследований по синтезу новых соединений и обсуждение

особенностей их строения. В экспериментальной части работы описаны новые и известные методики синтеза ранее неизвестных соединений; приведены характеристики приборов, используемых для изучения строения и физико-химических свойств новых соединений; представлены данные УФ, ИК и ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа и РСА. Четвертая глава посвящена прикладным исследованиям синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Конденсация метилкетонов с диалкилоксалатами и хлоридами арилдиазония в синтезе эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот

Предложена новая конденсация алкилметилкетонов с диалкилоксалатами

в присутствии гидрида натрия с последующим азосочетанием с хлоридами

арилдиазония, образующимися из соответствующих ариламинов in situ при

диазотировании в условиях одного реактора (метод А). В результате с

выходами 32 — 86% выделены эфиры З-арилгидразоно-4-алкил-

2,4-диоксобутановых кислот 1а-я (схема 1).

Схема 1 о

R. ,СН3 OAlk

Y + Alk<^Y

О о ArNHj + НС1 + NaNOj

J

NaH

■AlkOH [ArN=N]cl" _метод A __I

OAlk

R = CH3 (1а-м), C2H3 (1н-ф), н-С3Н7 (1х, 1ц), С4Н30 (2-фурил) (1ч-я); Alk = СН, (la-е, 1н-р, 1х, 1ч, 1ш), С3Н; (1ж-м, 1с-ф, 1ц, 1щ-я); Лг = С6Н5 (1а, 1ж, 1н, 1с, 1ч, 1щ), 4-СН.,С6Н4 (16, 1з, 1о, 1т, lx), 4-N02C6H4 (1в, 1и, 1п, 1у, 1ц, 1ш, 1э), 2-N02C6H4 (1г, 1к), 4-NH2S02C6H4 (1д, 1л, 1ю), 4-С2Н5ОСОС6Н4 (1е, 1м, 1р, 1ф, 1я).

Удалось установить, что в реакцию с солями арилдиазония вступают металло-оксоеноляты, азосочетание которых известно по единичным примерам. Так, этиловые эфиры 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (1ж, 1з, 1и, 1т, За, 36) с выходом 40 - 60% получены реакцией азосочетания в водных растворах натриевых енолятов ацилпируватов (2а, 26,2 в) с хлоридами арилдиазония (метод Б) (схема 2).

Схема 2

0 AtNH2 + HCl + NaN02 п

^OC2H5 CArNLjcr °УК0С2Н,

о о "NaC,K AlkN^N

\ +/ Б II I

Na О HN^

2а, 26,2в 1ж-и, 1т, За, 36 Аг

Alk = СНз (1ж, 1з, 1и, 2а), С2Н5 (1т, 26), н-С4Н9 (2в, За, 36), Аг = СбН5 (1ж), 4-СН3СбН4 (lJ, 1т, За), 4-N02C6H4 (1и, 36).

Соединения 1ж, 1з, 1и, 1т, полученные методами А и Б, имеют одинаковые температуры плавления и значения Rf.

Предложенный новый метод А получения эфиров 3-арилшдразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот характеризуется простотой и удобством, и, в отличие от способа Б и известных методов получения структурных аналогов, исключает стадию выделения натриевых енолятов ацилпируватов (2а, 26,2в) и эфиров 2,4-диоксобутановых кислот, с последующим вовлечением их в реакцию азосочетания.

Строение соединений 1а-я, За, 36 установлено на основании данных УФ, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и PC А.

Показано, что соединения 1а-я, За, 36 существуют в арилгидразонной форме, соединения 1и, 1у, 1ц - в виде (£)- и (Z)- изомеров (1А-(£) - 80-90%, 1А-(2) - 10-20%), в которых возможно образование внутримолекулярной водородной связи (ВВС) между атомом водорода гидразонного фрагмента и атомом кислорода а- или у-карбонильной группы (схема 3).

Схема 3

OAlk

OAIk

о.,

Н Аг 1А-(£)

Для соединений 1а, 1ж и 1з удалось вырастить монокристаллы из этанола, что позволило изучить кристаллическую и молекулярную структуру синтезированных соединений методом РСА.

Расстояние N(l}-H-N(l) в молекуле соединения 1з равно 0,090 нм, что свидетельствует о локализации атома водорода при атоме азота N(1) Л7/-хелатного кольца. В молекуле этилового эфира 3-(4-толил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты 1з возможно образование ВВС типа N(l)-H-N(1)...0(1), так как расстояние между атомом водорода H-N(l) и атомом кислорода 0(1) составляет 0,189 нм.

Распределение длин связей во фрагменте 0(1)=C(8)-C(9)=N(2)-N(1)-H-

N(1) указывает на то, что в кристаллическом состоянии

Т' Г | X соединение 1з существует в оксо-

гидразонной форме £-изомера (рис. 1).

Молекулы соединения 1з, связанные центром инверсии,

Рис. 1. Структура молекулы соединения 1з

Рис. 2. Упаковка молекул соединения 1з в

образуют димеры

через

структуре кристалла направленные водородные

контакты на уровне 0,266 - 0,286 нм. Между димерами также существуют

укороченные контакты через атомы водорода на расстоянии 0,249 — 0,269 нм (рис. 2).

2. Направление реакции азосочетания в системе алкилметилкетоны — диалкилоксалаты

Изучение азосочетания в системе ацетон - диэтилоксалат с солями арилдиазония, показало высокую чувствительность реакции к условиям проведения.

Так, при эквимольном соотношении реагентов в нейтральной или слабокислой среде (рН = 5-7) преимущественно образуются этиловые эфиры 3-арилгидразоно-2,4-диоксопентановых кислот (1ж, 1з), в основной среде и при двукратном избытке диазореактива отмечено образование с выходом 15% 1,5-бкс-арил-З-ацетилформазанов (4а, 46) (схема 4).

Схема 4

сн,

т

о

+ о

ОС, п.

-N801

'N3 ОЧаН)

2(АГ-к=1Ч]СГ

5 1:2 рН 8-10

4а, 46

Аг = С6Н5 (4а), 4-СН3СбН4 (46) В спектре ЯМР 'Н соединения 46 наблюдается смещение сигнала протонов С(2)Н, С(6)Н и С(2')Н, С(6')Н ароматических ядер в более слабое поле (7,6 м.д.). Причем, значение химического сдвига для протонов С(2)Н, С(6)Н и С(2')Н, С(6')Н одинаково. В слабом поле наблюдается сигнал N11-протона при 16,0 м.д., что свидетельствует об образовании водородной связи с атомом азота диазогруппы.

3. Внутримолекулярная циклизация эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот

Характерным свойством 3-арилгидразоно-4-арил-2,4-диоксобутаноатов является их способность к внутримолекулярным циклизациям. Этиловые эфиры 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (1з, 1и) при длительном кипячении в уксусном ангидриде также циклизуются в 1-арил-3-ацетил-4,5-дигидропиразол-4,5-дионы (5а, 56) (схема 5). Выход полученных соединений составил 83 - 96%.

В ИК спектрах пиразодционов (5а, 56) присутствует полоса валентных колебаний лактамной карбонильной группы в области 1789 — 1796 см"1, кетонной карбонильной группы в положении 4 цикла при 1751 см"1 и карбонильной группы ацетильного звена в области 1685 - 1670 см"1.

Аг = 4-СНзСбН4 (И, 5а), 4-Ы02С6Н4 (1и, 56)

В спектрах ЯМР 'н соединений (5а, 56) наблюдаются сигналы протонов бензольных колец в области 7,15-8,15 м.д., а также синглетный сигнал СНз-группы ацетильного звена в области 2,60-2,61 м.д. Отсутствие протонов этокси-фрагмента в ожидаемой области подтверждает циклическое строение синтезированных соединений (5а, 56).

4. Синтез 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот

В отличие от эфиров попытка получить З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановые кислоты (ба-в) непосредственно в результате конденсации бутанона с диметшюксалатом и гидридом натрия с последующим

11

азосочетанием с хлоридами арилдиазония в одном реакторе не привела к желаемому результату: наблюдалось значительное осмоление реакционной массы.

3-Арилгидразоно-2,4-диоксогексановые кислоты (ба-в) с выходом 43 - 81% получены основным гидролизом метиловых эфиров 3-арилгидразоно-2,4-диоксогексановых кислот (1н, 1о, 1п) (схема 6).

Схема 6

Аг = СбН5 (1н, 6а), 4-СН3СбН4 (1о, 66), 4-Ы02С6Н4 (1п, 6в) Строение синтезированных соединений (ба-в) доказано на основании данных ИК и ЯМР !Н спектроскопии. Установлено, что 3-арилгидразоно-2,4-диоксогексановые (ба-в) кислоты существуют в форме Е- (55-60%) и г- (40-45%) изомеров.

5. Реакции эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с нуклеофильными реагентами

3-Арилгидразоно-2,4-диоксоалканоаты (1а-я), благодаря наличию в них трех электрофильных реакционных центров — атом С1 сложноэфирного фрагмента, атомов С2 и С4 карбонильных групп - легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами. Нами изучены превращения эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобугановых кислот с и-толуидином, гидроксиламином и гидразинами, 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом.

5.1. Взаимодействие с мононуклеофилами

Изучено взаимодействие некоторых эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксоалкановых кислот (1в, 1з, 1п, За) с и-толуидином при кипячении в

12

метаноле. Выбор я-толуидина в качестве единственного мононуклеофила обусловлен его доступностью, простотой и удобством в работе. В результате реакции, кроме ожидаемых 4-толиламидов З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (7а, 76) (выход: 48 - 52%), впервые были выделены 1 -(4-толш1)-4-арилдиазо-3,5-дигидрокси-5-метил-2,5-дигидропиррол-2-оны (8а, 86) (выход: 25 - 27%) (схема 7). Предполагаемый путь образования соединений (7а, 76) и (8а, 86) представлен на схеме 8.

Реакция, вероятно, начинается с присоединения и-толуидина по

карбонильной группе сложного эфира. Затем в результате отрыва протона от

амидной группы интермедиата (А) и элиминирования алкокси-иона образуется

ариламид (7, В), который впоследствии после отщепления протона от амидной

группы подвергается циклизации с образованием соединения (8). о

0 .""Ч, Ьи^ ° "«*

О JI А|

II I V

Ar Je v t<hcshjch3-i

OAIk .

N ОН У Т I

Г° II

,.NHCbHiCH<4 о iL

I О HN-

^-(Л „„ }={ О „ -Ar

H' -Ar

ö'.. Ж'""1"' НО\/ Л % в

А,к -N-

Б 7

Ar

ГЧНС(Н4СН,—4 ™

I „ "*» во N, ,о N он

М ^'йН - «и

П N Аг I I

И 7A(Z) CsH4ch3-4 С,Н,СН3-1

7а, 76

Г 8

Схема 7 Схема 8

Alk1 = СН3 (1в, 1з, 8а, 86), С2Н5 (1п, 7а), н-С4Н7 (За, 76); Alk2 = СН3 (1в, 1п), С2Н5 (1з, За); Ar = 4-СНзС6Н4 (1з, За, 76,86), 4-N02C6H4 (1в, 1п, 7а, 8а).

Синтезированные 4-толил амиды З-арилгидразоно-4-алкил-

2,4-диоксобутановых кислот (7а, 76) в растворе дейтерохлороформа

существуют в двух изомерных формах - 7 А-(Е) (71%, 63%) и

7А-(2) (29%, 37%), что подтверждается дублированием сигналов всех протоносодержащих групп в спектрах ЯМР 1Н.

В спектрах ЯМР 'Н соединений (8а, 86), записаных в растворе СБС13, имеются сигналы ОЯ-протонов при 4,44- 4,58 м.д. и 5,10 -5,22 м.д. В ИК спектре соединений (8а, 86) отмечены полосы поглощения, связанные с колебаниями ОН-связей при 3404 см"1 и 3650 см"1.

5.2. Взаимодействие с 1 ^-А'.Л-динуклеофилами 5.2.1. Взаимодействие с гидразингидратом и гидроксиламином

В результате взаимодействия эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (1ж-и, 1н-п, 1т, 1щ, 1э) с гидразингидратом или гидрохлоридом гидроксиламина с выходами 40 — 90% выделены эфиры 4-арилдиазо-5-алкил(2-фурил)пиразол-3-карбоновых кислот (9а-е, 9и) или 4-(4-нитрофенил)диазо-5-этилизоксазол-3-карбоновой кислоты (9к), соответственно (схема 9).

Схема 9

1ж-и, 1н-п, 1т, 1щ, 1э 9а-к

Я = СНз (1ж, 1з, Хи, 9я, 96,9в), С2Н5 (1н, 1о, 1п, 1т, 9г, 9д, 9е, 9к), С4Н30 (2-фурил) (1щ, 1э, 9ж, 91,9и); У = ОСН3 (1н, 1о, 1п, 9г, 9д, 9е), ОС2Н5 (1яс, 1з, 1и, 1щ, 1э, 1т, 9а, 96,9в, 9и, 9к), ОН = (9ж, 9з); Аг = С6Н5 (1ж, 1н, 1щ, 9а, 9г, 9ж), 4-СН3СбШ (1з, 1о, 96), 4-ЫОзСбН4 (1и, 1п, Ъ, 1т, 9в, 9е, 9и, 9к);Х = КН (9а-и), О (9к).

Синтезированные соединения - мелкокристаллические вещества оранжевого (9а-е, 9и) или красного (9к) цвета, растворимые в этаноле, уксусной кислоте, этилацетате, бензоле, толуоле, ацетоне, хлороформе, нерастворимые в воде.

Строение полученных соединений установлено на основании данных спектрального анализа (ЯМР 'н, ИК, УФ спектроскопии и масс-спектрометрии) и согласуется с предложенной структурой.

5.2.2. Взаимодействие с фенилгидразином и 2,4-динитрофенилгидразином

Реакцией эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (1а, 1з, 1с-у) с фенилгидразином получены эфиры 1-фенил-4-арилдиазо-5-алкилпиразол-З-карбоновых кислот (10а-д) (выход: 42 - 67%) и 2-фенил-5-(4-метилфенил)гидразоно-6-метилпиридазин-3,4-дион (11а) (20%). Изучено взаимодействие этилового эфира 3-(4-толил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты (1з) с 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ), в результате выделен этиловый эфир 2-(2,4-динитрофенил)-3-(4-толил)дигидразоно-

4-оксопентановой кислоты (12а) (55%) (схема 10).

Схема 10

Ar

R = СНз (1а, 1 з, 10а, 106,11а, 12а), С2Н5 (1с, 1т, 1у, 10в, Юг, 10д); Alk = СН3 (1а, 10а), С2Н5 (Ъ, 1с, 1т, 1у, 106,10в, Юг, 10д, 12а); Аг = СбН5 (1а, 1с, 10а, 106,10в), 4-СНзС6Н4 (1з, 1т, Юг, 11а, 12а), 4-М02СбН4 (1у, Юд).

Г Аг

Пиразолы (10а-д) образуются, по-видимому, в

результате присоединения фенилгидразина к кетонной

карбонильной группе С2=0 соединений 1а, 1з, 1с-у с

последующей внутримолекулярной циклизацией свободной ¿Л

А

аминогруппы гидразонного фрагмента промежуточного соединения (А) и кетонной группы С4=0. Спектральные характеристики синтезированных соединений (10а-д) хорошо согласуются со строением производных пиразол-3-карбоновых кислот.

Пиридазиндион (11а) образуется, вероятно, в результате первоначального присоединения фенилгидразина по сложноэфирному фрагменту и последующей циклоконденсацией по группе С4=0 исходного гидразоноэфира (1з). В ИК спектре имеется интенсивная полоса поглощения валентных колебаний свободной группы ЫН при 3060 см"1 и уширенная полоса поглощения лактамной и кетонной карбонильных групп при 1721 см"1. Наличие в ЯМР 'Н спектре соединения 11а сигнала протонов А7/-группы и отсутствие протонов этокси-звена позволяет придерживаться обсуждаемой структуры.

5.3. Взаимодействие с 1,4-АуУ-дину«слеофилами Изучено взаимодействие эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот (1а, 1в, 1ж-и, 1н-п, 1щ, 1э) с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом при кипячении в этаноле с добавлением нескольких капель уксусной или соляной кислот (схема 11).

Схема 11

и I +и-ШгХНС,Н4,Н' (Г ^Г^ * "Аг

О НМ. х °

Аг

1а, 1в, 1ж-и, 1н-п, 1щ, 1э 13а-к

Я = СН3 (1а, 1в, 1ж, 1з, 1и, 13а-в, 13н, 13к), С2Н5 (1н, 1о, 1п, 13г-е), С4Н3О (2-фурил) (1щ, 1э, 13ж, 13з); А1к = СН3 (1а, 1в, 1н, 1о, 1п), С2Н5 (1ж, 1з, 1и, 1щ, 1э); Аг = СбН5 (1а, 1ж, 1н, 13а, 13г, 13 и), 4-СНзСбШ (1з, 1о, 1щ, 136,13д, 13ж), 4-К02С6Н4 (1в, 1н, 1п, 1э, 13в, 13е, 13з, 13к); Х = ЫН (13а-з), О (13и, 13к).

Основным процессом при взаимодействии гидразоноэфиров (1а, 1в, 1ж-и, 1н-п, 1щ, 1э) с указанными динуклеофилами является циклоконденсация по

а-дикарбонильному фрагменту (атомы С1 и С2) с образованием 3-(1-арилгидразоно-2-оксо)алкил-2-хиноксалонов (13а-з) (выход: 46 — 77%) и 1,4-бензоксазин-2-онов (13и, 13к) (выход: 33-41%).

В ИК спектрах соединений 13а-к присутствуют полосы поглощения карбонильных групп в области 1645 - 1723 см"1 ацильных звеньев, оксохиноксалиновых (13а-з) и бензоксазиновых (13и, 13к) фрагментов, а также интенсивные высокочастотные полосы поглощения ЯН-групп в области 3261 — 3612 см"1, характерные для соединений содержащих гидразонный фрагмент.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 13а-к имеются сигналы протонов ацильного звена, бензольного кольца и связанных с ним заместителей гидразонного фрагмента, а также бензольного кольца гетероциклического фрагмента. В области 11,56 - 12,79 м.д. присутствуют сигналы протонов А'Я-группы.

6. Прикладные исследования синтезированных соединений 6.1. Определение индикаторных свойств этилового эфира 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты

Установлено, что раствор соединения 1и в этаноле изменяет цвет в зависимости от рН среды. Область перехода окраски определена визуальным методом с использованием серии буферных растворов в диапазоне рН = 8,0+11,0 с ДрН = ОД и составила 8,7 - 10,5 рН; спектральный анализ в видимой области показал первые изменения в структуре при рН = 8,3, а при рН > 9,9 кривые идентичны кривой поглощения при рН = 9,9.

Методом молярных соотношений (метод Джоба) определен состав комплекса индикатора с основанием. Установлено, что наиболее устойчивый комплекс индикатора с основанием находится в соотношении 2:1.

Методом потенциометрического титрования определен интервал перехода окраски синтезированного соединения (1и) и составил ДрН = 2,12.

По типу химической реакции синтезированное соединение (1и) можно отнести к кислотно-основным индикаторам.

6.2. Противомикробная активность полученных соединений Синтезированные соединения (1а-ф, 1ч-я, ба-в) испытаны на противомикробную активность по отношению к штаммам кишечной палочки Е. coli и золотистого стафилококка S. aureus.

Выявлено, что большинство испытанных гидразоноэфиров (1а-в, 1д, 1е, 1з, 1и, 1л, 1м, 1о-р, 1т-ю) обладают слабым противомикробным эффектом по отношению к Е. coli и S. aureus при МПК от 250 до 1 ООО мкг/л.

3-Арилгидразоно-2,4-диоксогексановые кислоты (ба-в) обладают высоким противомикробным эффектом по отношению к испытанным штаммам в отличие от гидразоноэфиров (1а-ф, 1ч-я). Полученные кислоты (ба-в) проявляют активность по отношению к Е. coli при МПК 15,6-31,2 мкг/мл, по отношению к S. aureus - при МПК 1,9-3,9 мкг/мл.

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый способ получения ранее неизвестных эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот конденсацией алкилметилкетонов с диалкилоксалатами и гидридом натрия с последующим азосочетанием с хлоридами арилдиазония в одном реакторе, исключающий стадию выделения и очистки натриевых енолятов алканоилпируватов.

2. На основании изучения данных УФ, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и PC А показано, что эфиры З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобугановых кислот существуют в арилгидразонной форме.

3. Установлено, что на направление реакции азосочетания влияет соотношение реагентов и pH среды: в щелочной среде и двукратном избытке хлорида арилдиазония выделены 1,5-бис-арил-З-ацетилформазаны.

4. Показано, что эфиры 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот способны к внутримолекулярной циклизации, что приводит к целому ряду новых соединений - 1-арил-3-ацетил-4,5-дигидропиразол-4,5-дионов.

5. Обнаружено, что при взаимодействии эфиров 3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с и-толуидином наряду с ожидаемыми амидами этих кислот образуются циклические 1-(4-толил)-4-арилдиазо-3,5-дигидрокси-5-метил-2,5-дигидропиррол-2-оны, строение которых изучено на основании данных ИК и Я MP 'Н спектроскопии.

6. Установлено, что в реакциях эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с 1,2-^Л^-динуклеофилами присоединение может идти по кетонной группе С?=0 или по этокси-фрагменту с образованием производных пиразол-3-карбоновых кислот или пиридазин-3,4-дионов соответственно.

7. Изучены гетероциклизации эфиров З-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминофенолом, в результате которых получены новые 3-(1-арилгидразоно-2-оксо)алкил-

2-хиноксалоны и 1,4-бензоксазин-2-оны. На основании спектральных данных установлено, что продукты реакции представлены преимущественно в гидразонной форме.

8. Определено, что этиловый эфир 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты проявляет свойства кислотно-основного индикатора в интервале 8,7 — 10,5 pH.

9. Установлено, что большинство испытанных соединений из ряда

3-арилгидразоно-4-алкил-2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров обладают противомикробным эффектом по отношению к штаммам кишечной палочки Е. coli и золотистого стафилококка S. aureus, причем у них наиболее выражено противостафилоккоковое действие.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Левенец, Т.В. Конденсация ацетона с диэтилоксалатом и арилдазониевыми солями / Т.В. Левенец, В.О. Козьминых, А.О. Толстикова // Весггн. Южно-Урал. гос. ун-та, 2012. -Вып. 9, № 24 (283). - С. 32-38.

2. Левенец, Т.В, Новый метод получения гидразонов 1-(3-хиноксалон)алкандионов-1,2 / Т.В. Левенец, Е.В. Листопад, В.О. Козьминых//Вестн. Оренбург, гос.ун-та, 2011. -№ 12 (131).-С.410-411.

3. Левенец, Т.В. Синтез и строение 4-ариддиазо-5-фурилпиразол-3-карбоновых кислот / Т.В. Левенец, В.О. Козьминых, E.H. Козьминых // Современные фундаментальные и прикладные исследования: Междунар. науч. изд., 2011. —№ 3. —С. 113-116.

4. Левенец, Т.В. Взаимодействие метилового эфира 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты с и-толуидином / Т.В. Левенец, В.О. Козьминых, Е.Н, Козьминых // Современные фундаментальные и прикладные исследования: Междунар. науч. изд., 2012. -№2(5). -С. 128-131.

5. Левенец, Т.В. Синтез, строение и противомикробная активность 3-арилгидразоно-2,4-диоксоалкановых кислот / Т.В. Левенец // Аспирант, или Молодое поколение ученых о...: научно-практический альманах аспирантского сообщества, 2012.-№8-С. 166-169.

6. Левенец, Т.В. Оксалильная конденсация метилкетонов с дальнейшим диазотированием в синтезе эфиров 3-арилгидразоно-2,4-диоксоалкановых кислот / Т.В. Левенец, А.Н. Виноградов, В.О. Козьминых // Актуальные вопросы современной науки и образования: материалы V Общерос. науч.-пракг. конф. с междунар. участием. - Красноярск, 2010. - С. 219-220.

7. Левенец, Т.В. Двухстадийная конденсация в системе: метилкетон — диалкилоксалат - арилдиазониевые соли / Т.В. Левенец, А.Н. Виноградов, В.О. Козьминых // Научное творчество XXI века: материалы III Всерос. науч.-практ.

конф. с междунар. участием. - Красноярск, 2010. - С. 213-214

8. Левенец, Т.В. Новый метод получения гидразона 3-диоксопропил-

2-хиноксалона на основе удобной однореакторной конденсации ацетона, диэтилоксалата, соли диазония и 1,2-диаминобензола / Т.В. Левенец, А.Н. Виноградов, В.О. Козьминых // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Вторая Междунар. науч. конф. - Железноводск, 2011.-С.182.

9. Левенец, Т.В. Синтез, строение и рЯ-индикаторные свойства этилового эфира 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты / Т.В. Левенец, Е.В. Листопад, В.О. Козьминых // Актуальные проблемы биологии, химии, физики: материалы Междунар. заочной науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2011.- С. 126-129

10. Левенец, Т.В. Однореакторное азосочетание в системе алкилметилкетоны — диалкило кс алаты: синтез эфиров 2,4-диоксо-

3-(арилгидразоно)алкановых кислот, их строение и химические превращения / Т.В. Левенец, В.О. Козьминых, А.Н. Виноградов, E.H. Козьминых // Успехи синтеза и комплексообразования: Вторая Всерос. науч. конф. с междунар. участием, посвящённая 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова. -Москва, 2012.-С. 239.

Автор выражает благодарность д.фарм.п., профессору кафедры химии Пермского государственного гуманитарно-педагогического университета Козьминых E.H.; к.ф.-м.н., старшему научному сотруднику Института физики твердого тела РАН, г. Черноголовка Хасанову С.С.; к.б.н., доценту кафедры микробиологии Оренбургского государственного университета Сизенцову А.Н.; к.ф.-м.н., заведующей лабораторией ЦКП ИМНТ Оренбургского государственного университета Маряхиной B.C.

Подписано в печать 14.02.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 203. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.