Нетривиальные продукты трансформации экдистероидов в металло-аммиачных растворах и некоторые их реакции тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

003484636

На правах рукописи

Ибрагимова Алия Шамилевна

НЕТРИВИАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ ТРАНСФОРМАЦИИ ЭКДИСТЕРОИДОВ В МЕТАЛЛО-АММИАЧНЫХ РАСТВОРАХ И НЕКОТОРЫЕ ИХ РЕАКЦИИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 С НОЯ 23М

Уфа - 2009

003484696

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Одиноков Виктор Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зайнуллин Радик Анварович

кандидат химических наук Файзуллина Лилия Халитовна

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН

Защита диссертации состоится «9» декабря 2009 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН, автореферат размещен на сайте http://ink.anrb.ru.

Автореферат разослан «5» ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Экдистероиды представляют собой обширную группу полигидроксилированных стеринов. В природе они выполняют функцию гормонов линьки насекомых и ракообразных. Впервые выделенные из организма насекомых (куколок тутового шелкопряда Bombix morí), почти десять лет спустя экдистероиды были обнаружены в растениях, причем в значительно более высоких концентрациях (в некоторых видах растений - до 22.5% от воздушно-сухой массы). Предполагается, что синтез их растениями представляет защитный механизм от чрезмерного поедания насекомыми-фитофагами.

Ни в одном из видов теплокровных животных экдистероиды не обнаружены. Установлено, что они нетоксичны для млекопитающих и человека и проявляют иммуностимулирующий, противовоспалительный, анаболический эффекты, вследствие чего представляют интерес для медицины и сельского хозяйства.

К настоящему времени выделено и идентифицировано более 300 зоо- и фитоэкдистероидов, однако содержание большинства экдистероидов в природных источниках крайне мало. Фитоэкдистероиды, как правило, представляют собой смесь одного-двух основных компонентов и нескольких (иногда более 20) минорных, одной из предполагаемых функций которых является защита растений от неадаптированных насекомых-фитофагов. Полусинтетический подход, базирующийся на химических трансформациях некоторых наиболее доступных фитоэкдистероидов, представляется наиболее рациональным путем их получения. При этом вероятно получение структурных аналогов экдистероидов, обладающих новыми биологическими свойствами.

Наиболее перспективными в этом отношении являются трансформации в стероидном остове экдистероидов, которые существенно менее изучены по

Автор благодарит к.х.н доцента Галяутдинова И,В. и к.х.н., н.с. Веськину H.A. за научно-методологическое руководство и постоянную помощь при выполнении работы.

сравнению с трансформациями в боковой цепи. В этой связи, исследование новых превращений экдистероидов, происходящих в стероидном остове, представляется актуальным.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: «Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации» (номер государственной регистрации 01.200.204384), частично финансировалась Фондом содействия отечественной науке, фантом Президента РФ по государственной поддержке ведущих научных школ (НШ-6079.2008.3) и Академией наук Республики Башкортостан.

Цель работы состояла в изучении трансформаций 20-гидроксиэкдизона и его производных в металло-аммиачных растворах и исследованы свойства полученных соединений.

Научная новизна н практическая значимость. Обнаружены необычные превращения экдистероидов (на примере 20-гидроксиэкдизона и его ацетонидов), протекающие в аммиачном растворе лития и приводящие (после обработки реакционной смеси хлористым аммонием и упаривания аммиака на воздухе) к нетривиальным продуктам - 9а,14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероидам, содержащим оксетановый цикл в стероидном остове, -оксетанам. Наряду с оксетанами выделены отвечающие исходным экдистероидам 14а-гидропероксиды. Последние являются единственными продуктами взаимодействия диацетонида и 2,3-моноацетонида 20-гидроксиэкдизона с натрием в жидком аммиаке, а в случае 20,22-ацетонида образуется 20,22-ацетонид 6а-гидрокси-5а-Н-Д8<14,-аналог 20-гидроксиэкдизона. Взаимодействие экдистероидов с литием в жидком аммиаке с последующей обработкой хлоридом аммония и упариванием аммиака в инертной атмосфере приводит к ранее неизвестным 14-дезокси-Д8(14)-аналогам, легко окисляющимся на воздухе до соответствующих 14а-гидропероксидов.

Исследованы некоторые реакции оксетанов и Д8(|4)-аналогов экдистероидов. Установлено, что 9а,14а-эпоксипроизводные экдистероидов

(оксетаны) в растворах спиртов перегруппировываются с образованием 9а, 13а-эпокси-14|3-метилпроизводных (в результате трансформации 4-х членного цикла в 5-ти членный тетрагидрофурановый цикл со смещением метальной группы из 13-го в 14-е положение) и 9а-гидроксистахистеронов.

Легко превращающиеся в 14а-гидропероксиды 14-дезокси-Д8'1 ^-аналоги экдистероидов стабильны в условиях каталитического гидрирования, а при взаимодействии с комплексными гидридами щелочных металлов избирательно и стереоспецифично восстанавливаются по 6-кетогруппе с образованием 60-гидрокси-14-дезокси-Д8(|4)-аналогов экдистероидов.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Международной конференции по химической технологии (Москва, 2007), V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), XII Всероссийской научной конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов «Пероксиды - 2009» (Уфа,2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 5 докладов на конференциях, получен патент РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 85 страницах компьютерного набора (формат А4) и включает введение, литературный обзор на тему «Молекулярные перегруппировки в ряду стероидов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (94 наименования), приложение.

Основное содержание работы

1. Образование в аммиачных растворах щелочных металлов новых структурных аналогов экдистероидов

Широко используемая в химии стероидов для селективного восстановления двойной связи сопряженных енонов реакция со щелочными металлами в жидком аммиаке мало изучена в ряду экдистероидов. Известно лишь, что при взаимодействии диацетонида 20-гидроксиэкдизона с аммиачным раствором лития вместо 7,8-дигидроаналога получался соответствующий 14а-гидропероксид.

Нами обнаружено, что в растворе лития в жидком аммиаке экдистероиды - 20-гидроксиэкдизон (1), его 2,3:20,22-диацетонид (2) и 20,22-ацетонид (3) после обработки реакционной смеси МН4С1 и упаривании аммиака при доступе воздуха образуют нетривиальные продукты - 9а, 14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероиды (4 - б) - аналоги экдистероидов с оксетановым циклом в стероидном остове (оксетаны) (Схема 1). Наряду с оксетанами выделены соответствующие 14а-гидропероксиды (7 - 9). В случае соединения (1) соответствующие оксетан (4) и 14а-гидропероксид (7) образуются примерно в эквимолярном соотношении, тогда как ацетониды (2) и (3) превращаются преимущественно в соответствующие оксетаны (5) и (6) (выходы 75 и 60% соответственно).

О превращении экдистероидов (1 - 3) в оксетаны (4 - 6) свидетельствует сдвиг в слабое поле сигнала С-9 в спектрах ЯМР |3С (Д5 ~ 59 м.д.) и его трансформация из дублета в синглет (режим 1М(Ю). Подобный слабопольный сдвиг (Д8 ~ 22 м.д.) наблюдается также для сигнала С-14. В спектрах ЯМР 'Н оксеганов (4 - 6) также заметны изменения в сравнении с соответствующими спектрами исходных соединений. Так, сигнал Н-9 отсутствует в спектрах ЯМР 'Н, а сигнал Н-7 смещается в слабое поле (А8 0.1 - 0.2 м.д.) и трансформируется из дублета (41 ~ 2Гц) в синглет.

Реагенты и условия: а. (1) 1л/Нц.МНз; (2) МН,|С1; (3) упаривание КНз па воздухе.

Структура диацетонида (5) подтверждена комбинацией Ш и ЯМР процедур. Доказательство 9,14-положения оксетанового цикла следует из 'Н-13С корреляций протонов 19-Ме с С-9 (5 92.7 м.д.) и 18-Ме с С-14 (5 106.7 м.д.), наблюдаемых в эксперименте НМВС.

Рентгеноструктурный анализ кристаллов соединения (5) (Рис.1) показал, что при трансформации соединения (2) в оксетан (5) инверсии конфигурации хиральных центров не происходит и оксетан (5) имеет структуру 2,3:20,22-диацетонида 9а,14а-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона. В кристалле молекулы оксетана (5) образуют Н-связанные димеры (водородная связь 0(25)-Н...0(9,14)А.Х+1У.2+ь расстояние О...О 2.873(4) А, угол 0-Н...0 165(5)°) (Рис.2).

06

Рис.1. Структура молекулы 2,3:20,22-диацетонида 9а,14а-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона (5) в кристалле.

06А

06

Рис.2. Н-связанный димер оксетана (5) в кристалле.

Поскольку спектры ЯМР 'Н и 13С соединений (4) и (6) подобны спектрам соединения (5), они являются 9а,14а-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизоном и его 20,22-ацетонидом соответственно.

На примере диацетонида 14а-гидропероксида 20-гидроксиэкдизона (8) было показано, что 14а-гидропероксиды восстанавливаются до исходного экдистероида под действием Ме28 и при каталитическом гидрировании. 14а-Гидропероксиды устойчивы в кислотной среде: в условиях снятия ацетонидной группы (10% НС1 в ТГФ) диацетонид (8) был превращен в смесь 2,3- и 20,22-ацетонидов 14а-гидропероксида.

Спектр ЯМР 13С соединения (7) был в хорошем соответствии со спектром 14а-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона, полученного ранее фотохимической трансформацией 20-гидроксиэкдизона. Спектры ЯМР 13С соединений (8) и (9) подобны спектру 14а-гидропероксида (7). Типичным для спектров ЯМР 13С соединений (7 - 9) является смещение сигнала С-14 в слабое поле (Д5 ~ 11 м.д.), что характерно для гидропероксидов.

14а-Гидропероксиды (8) и (11) являются единственными продуктами, если для трансформации диацетонида (2) и 2,3-ацетонида 20-гидроксиэкдизона (10) вместо лития использовать натрий, а упаривание аммиака (после обработки реакционной смеси хлористым аммонием) проводить при доступе воздуха. Аналогично из 2,3:20,22-бис-0-(2-бутилиден)-20-гидроксиэкдизона (12) и 2,3-0-(изопропилиден)экдизона (13) получены соответствующие 14а-гидропероксиды (14) и (15). В то же время, 20-гидроксиэкдизон (1) при взаимодействии с натрием в жидком аммиаке дает сложную смесь продуктов, а 20,22-ацетонид (3) превращается в (20Я,22/?)-2р,Зр,6а,25-тетрагидрокси-20,22-изопропилидендиокси-5а-холест-8(14)-ен (16) (Схема 2).

О превращении кетона (3) в спирт (16) однозначно свидетельствует наблюдаемое смещение в спектре ЯМР 13С сигнала С-6 из области 8 203.3 м.д. в область 5 66.4 м.д. и трансформация его из синглета в дублет. Одиночные сигналы атома С-6 в спектре ЯМР 13С и протона Н-6 (5 4.16 м.д.) в спектре ЯМР 'Н свидетельствуют об однородной конфигурации нового асимметрического центра. При этом образовавшийся спирт (16) является ба-эпимером, подтверждением чего служит положение его протона Н-6 в области 5 4.16 м.д. и атома С-6 при 8 66.4 м.д. в спектрах ЯМР 'Н и 13С, тогда как в 6/?-эпимерных спиртах сигнал Н-6 обнаруживается в более сильном (8 3.6-3.8 м.д.), а сигнал С-6 - в более слабом поле (8 70.0-70.5 м.д.). Образование тетразамещенной Д8"4'1-связи подтверждается наличием в спектре ЯМР 13С синглетных сигналов вр2-атомов С-8 и С-14 с 8 125.3 и 142.4 м.д. соответственно. Структура соединения (16) подтверждена также масс-спектром высокого разрешения.

Взаимодействием с ацетоном в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (ФМК) моноацетонид (16) был превращен в диацетонид (17) (Схема 2).

Схема 2

Реагенты иусловия: а. (1) (2) ЫН4С1; (3) упаривание на воздухе;

б. Ме2СО/ФМК

Необычные трансформации экдистероидов, происходящие в щелочном растворе аммиака, обусловлены, по-видимому, характерной для у-гидрокси-а,р-енонов легкостью восстановительного элиминирования гидроксильной группы с образованием 6(7),8(14)-диенолята А. В то же время исходный а,р-сопряженный кетон под действием основания (ММН2) может

депротонироваться с образованием 6(7),8(9)-диенолята В (14-гидроксильная группа при этом не элиминируется и превращается в соответствующий алкоголят). Диеноляты А и В подвергаются аутоокислению (очевидно, в процессе упаривания аммиака на воздухе после обработки реакционной смеси хлористым аммонием) с образованием одного из конечных продуктов реакции - 14а-гидропероксида или, соответственно, 14а-гидрокси-9а-гидропероксида С. Расщепление в последнем 9а-гидропероксидной группы с отщеплением пероксида водорода [по аналогии с разложением (а-гидрокси)гидропероксидов] приводит к оксетанам (Схема 3).

Отсутствие оксетанов при использовании вместо лития натрия можно объяснить, по-видимому, образованием только интермедиата А как результат элиминирования 14а-гидроксильной группы под действием более сильного основания.

Схема 3

Следует отметить, что для описываемых превращений необходимо, чтобы 14а-гидроксильная группа была свободной: 14,25-бис(триметилсилиловый эфир) диацетонида (2) был выделен из реакции без изменения.

Таким образом, обнаружено новое свойство экдистероидов превращаться в литий-аммиачном растворе в 9а,14а-эпоксипроизводные, содержащие оксетановый цикл в стероидном остове.

2. Молекулярные перегруппировки 9а,14а-эпокси-14-дезоксиэкдистеропдов

В растворе метанола оксетан (4) претерпевает молекулярные перегруппировки, превращаясь в смесь соединений (18) и (21), разделенных хроматографически. Из реакции диацетонида оксетана (5) в смеси этанола и ТГФ были выделены соединение (22) и смесь соединения (19) и исходного оксетана (5) (-3.2:1). Поскольку смесь (5/19) не удалось разделить, соединение (19) было получено взаимодейсвием соединения (18) с ацетоном в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (ФМК) (Схема 4).

Схема 4

20,22-Ацетонид оксетана (6) в метаноле образует только соединение (23). Поэтому 20,22-ацетонид 9а,13а-эпоксипроизводного (20) был получен гидролизом диацетонида (19) в этаноле в присутствии Е12ОВР3 (Схема 4).

Из продукта трансформации 2,3-ацетонида 20-гидроксиэкдизона (10) в литий-аммиачном растворе в условиях, приведенных выше в разделе 1, выделены смесь 14а-гидропероксида (11) с исходным соединением (10) и смесь оксетана (24) и продуктов его перегруппировки (25) и (26): в спектре ЯМР 13С присутствуют сигналы, характерные для соединений (24) [92.7 (С-9), 106.7 м.д. (С-14)], (25) [89.5 (С-9), 99.5 м.д. (С-13)] и (26) [131.4 (С-15), 147.1 м.д. (С-14)]. После повторной хроматографии смеси соединений (24 - 26) были выделены индивидуальные соединения (25) и (26) (Схема 5). Очевидно, оксетан (24) менее стабилен по сравнению с другими полученными оксетанами и перегруппировывается в условиях хроматографирования (ЗЮ2, элюент -МеОН/СНСЬ, 1:50) в соединения (25) и (26).

Схема 5

б. 8Ю2/МеОН-СНС13

Структура соединения (18) установлена на основании анализа спектров ЯМР 'Н и 13С и комбинации Ш и 2В процедур ЯМР. Из НМВС 'Н-13С экспериментов видно, что из пяти наблюдаемых метальных сигналов четыре отвечают легко идентифицируемым: 26-Ме, 27-Ме (присутствуют их корреляционные кросс-пики), 21-Ме (кросс-пики с сигналами С-22 и С-17) и 19-Ме (кросс-пики с сигналами С-1 и С-5). Все эти метальные группы имеют свойственные им химические сдвиги. С другой стороны, у сигнала группы 18-

Ме (6 19.2 м.д.) корреляция с сигналом С-17 отсутствует, но наблюдается корреляция с сигналом С-8 (5 178.2 м.д.), что свидетельствует о 1,2-миграции 18-Ме от С-13 к атому С-14. Такое изменение местоположения группы 18-Ме подтверждается также корреляцией сигнала его протонов с сигналами С-14, С-15 и С-13 (НМВС). Положение оксацикла между атомами С-9 и С-13 следует из корреляции сигналов 19-Ме и Н-7 с сигналом 8 89.4 м.д. (С-9), а сигналов 18-Ме и Н-17 с сигналом 8 99.5 м.д. (С-13).

Для соединения (25) удалось получить кристаллы (из ЕЮАс/н-СбНп, 1:1), РСА (Рис.3) которых свидетельствовал, что синтезированный 9,13-оксааналог имеет структуру 2,3-ацетонида 9а,13а-эпокси-13-деметил-14-дезокси-14/?-метил-20-гидроксиэкдизона, что свидетельствует о миграции группы 18-Ме к атому С-14 с р-стороны. Сходство спектров ЯМР 'Н и 13С соединений (18 - 20) со спектрами соединения (25) свидетельствует, что все они являются производными 9а,13а-эпокси-13-деметил-14-дезокси-14Д-метил-20-гидрокси-экдизона.

025

Рис.3. Структура молекулы 2,3-ацетонида 9аДЗа-эпокси-13-деметил-14-дезокси-14/?-мегил-20-гидроксиэкдизона (25) в кристалле.

Спектры ЯМР 'Н и 13С соединений (21 - 23) и (26) близки спектрам описанных ранее стахистерона В и его ацетонидов. Основное отличие в спектрах обусловлено присутствием 9-гидроксигруппы в соединениях (21 - 23)

и (26), что приводит к сдвигу сигнала С-9 в слабое поле (А5 ~ 35 м.д.) и трансформацией его из дублета в синглет (ЯМР ,3С, режим ЖСЮ). Сигнал Н-9 в спектре ЯМР 'Н соединений (21 - 23) и (26) отсутствует, а сигнал Н-7 становится синглетным. Такая же картина наблюдается в спектрах ЯМР 'Н и 13С недавно выделенного из растения вида ЯПепе НаИса мр. петогаШ 9а,20-дигидроксиэкдизона. Близость химических сдвигов протонов Н-1-Н-5 в спектрах ЯМР *Н этого экдистероида и соединений (21 - 23) и (26) свидетельствует об а-конфигурации 9-гидроксильной группы в синтезированных стахистеронах.

Превращения оксетанов в протонодонорной среде (КОН), вероятно, обусловлены генерацией оксониевого иона А, изомеризующегося в С-14-карбениевый ион В. Его стабилизация происходит либо в результате отщепления протона от С-15 с образованием 9-гидроксистахистеронов либо вследствие 1,2-миграции группы 18-Ме с генерацией карбениевого иона С и последующего образования 9,13-оксацикла. Депротонирование оксониевого иона Э приводит к 9а,13а-эпокси-14р-метилпроизводным (Схема 6).

Схема 6

Таким образом, выявлены новые молекулярные перегруппировки в ряду экдистероидов, обусловленные легкостью трансформации оксетанового цикла,

приводящие к ранее неизвестным 9а, 13а-эпокси-14р-метилпроизводным и 9а-гидроксистахистеронам В.

3. 14-Дезокси-А8<14)-аналоги экдистероидов: получение и свойства.

Неожиданно высокая экдизонная активность, найденная у димерного экдистероида - 7,7'-бис[14-дезокси-8(]4)-ен-20-гидроксиэкдизоиа] (27'), нехарактерная для 14-дезоксиэкдистероидов, вызвала интерес к синтезу соответствующего мономерного соединения — 14-дезокси-8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона (27) и его производных. Было сообщение о получении соединения (27) (наряду с другими соединениями) при фотохимической трансформации 20-гидроксиэкдизона в водном растворе. Однако эти результаты не подтвердились: оказалось, что под действием УФ-облучения 20-гидроксиэвдизон превращается в димер (27').

Нами найдено, что 14-дезокси- -аналог 20-гидроксиэкдизона (27), а также его диацетонид (28), 20,22-моноацетонид (29) и 2,3-моноацетонид (30) образуются при взаимодействии, соответственно, 20-гидроксиэкдизона (1), его диацетонида (2) и моноацетонидов (3) и (10) с литием в жидком аммиаке с последующей обработкой реакционной смеси хлористым аммонием и упариванием аммиака в инертной атмосфере. Наряду с соединениями (27 — 30) выделены 14а-гидропероксиды (7 - 9, 11), которые образуются вследствие легкого окисления соединений (27 — 30) на воздухе (в процессе хроматографии или в растворе СБСЬ при снятии спектров) (Схема 7).

Образование 14-дезокси- -аналогов экдистероидов в литий-аммиачном растворе обусловлено легкостью восстановительного элиминирования 14а-гидрокснльной группы в щелочных условиях с образованием 6(7),8( 14)-диенолята А, как уже было показано на схеме 3 в разделе 1. Последующая обработка ЫН4С1 и упаривание №1з в инертной атмосфере приводят к соответствующему 14-дезокси-А8(14)-аналогу (Схема 8).

Структура диацетонида 14-дезокси-А8(' 4'-аналога (28) установлена на основании Ш и 20 спектров ЯМР 'Н и "С (ННСОБУ, Н8(}С, НМВС и МОЕБУ). Тетразамещенной двойной связи в спектре ЯМР ,3С соединения (28) отвечают синглеты (режим ШСЮ) 121.6 (С-8) и 145.4 м.д. (С-14), ее Лчи)-положение подтверждается в эксперименте НМВС кросс-пиками протонов 7-СН2 и 18-СНз с лрг атомами С-8 и С-14 соответственно. Спектры ЯМР !Н и 13С соединений (27, 29, 30) близки спектрам соединения (28), отличия лишь в сигналах, относящихся к О-изопропилиденовым группам.

При гидрировании над палладиевым катализатором Л8(14)-аналог (28) остается неизменным. Устойчивая к каталитическому гидрированию тетразамещенная -связь аналогов экдистероидов (27 - 30) стабильна и в условиях гидридного восстановления 6-кетогруппы, что позволило получить другие А8(ы)-аналоги экдистероидов. На примере диацетонида (28) было установлено, что под действием алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или боргидрида натрия в метаноле происходит восстановление 6-кетогруппы с образованием стереохимически однородного 6-спирта (Схема 9).

Строение полученного из диацетонида (28) 6-гидроксипроизводного (31) установлено с помощью спектров ЯМР Н и 13С. Положение сигнала атома С-6 в области 5 71.8 м.д. спектра ЯМР 13С свидетельствует о р-конфигурации 6-гидроксильной группы, тогда как сигнал атома С-6 с а-ориентированной группой следовало бы ожидать в более сильном поле (5 ~ 65 м.д.). В спектре ЯМР 'Н соединения (31) сигнал а-ориентированного протона НС-6 (5 3.64 м.д.) имеет вид уширенного синглета, что говорит о 1/ис-расположении соседнего протона НС-5 (при трансоидном положении протоны НС-5 и НС-6 взаимодействуют с 3.Г = 11 Гц). Таким образом, соединение (31) является 5а-Н,6р-ОН-эпимером.

Ацетилирование спирта (31) привело к бР-ацетоксипроизводному (32), подтверждением чего является появление сигналов в области 170.7 (С=0) и 2.01 м.д. (СН3С02) в спектрах ЯМР 13С и 'Н соответственно. Об их принадлежности к 6-ацетоксигруппе свидетельствует смещение в слабое поле (Д8 1.14 и 2.3 м.д.) сигналов НС-6 в спектрах ЯМР 'Н и, соответственно, ЯМР 13С ацетата (32). В то же время положение сигнала С-25 в спектре ЯМР ,3С этого соединения не изменяется (5 70.3 м.д.), то есть при ацетилировании

гидроксилъная группа в положении 25 остается свободной.

В условиях каталитического гидрирования Д8(14)-связь ацетата (32) сохраняется неизменной, однако при этом происходит снятие ацетонидной группы с гидроксильных групп атомов С-2 и С-3 и образование соединения (33).

Таким образом, впервые синтезированы 14-дезокси- -аналоги экдистероидов, от которых можно ожидать высокой экдизонной активности.

Выводы

1. Обнаружено, что экдистероиды в литий-аммиачном растворе после обработки хлористым аммонием и последующего упаривания аммиака на воздухе претерпевают нетривиальное превращение с образованием 9а,14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероидов, содержащих оксетановый цикл в стероидном остове, - новых структурных аналогов экдистероидов (оксетанов). Наряду с оксетанами в исследуемой реакции образуются 14а-гидропероксиэкдистероиды.

2. Установлено, что 14а-гидропероксиды являются единственными продуктами превращения 2,3:20,22-диацетонида и 2,3-моноацетонида 20-гидроксиэкдизона, а также бис-0-(2-бутилиден)-20-гидроксиэкдизона и 2,3-0-(изопропилиден)экдизона в натрий-аммиачном растворе (с последующей обработкой хлористым аммонием и упариванием аммиака на воздухе). В этих условиях 20,22-ацетонид 20-гидроксиэкдизона превращается в (20/?,22К)-2р,Зр,6а,25-тетрагидрокси-20,22-изопропилидендиокси-5а-холест-Д8(14)-ен.

3. Показано, что в образовании оксетанов и 14а-гидропероксидов участвует кислород воздуха, тогда как при выполнении процесса в инертной атмосфере экдистероиды превращаются в соответствующие, ранее неизвестные 14-дезокси-Д8(14-'-аналоги.

4. Установлено, что оксетаны претерпевают молекулярные перегруппировки в спиртовых растворах (метанол, этанол) с образованием соответствующих 9а-гидроксистахистеронов и 9а,13а-эпокси-14-дезокси-13-деметил-14р-метил-20-гидроксиэкдизонов.

5. На примере диацетонида 14-дезокси-8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона показано, что легко окисляющиеся на воздухе (с образованием соответствующих 14а-гидропероксидов), но стабильные в условиях каталитического гидрирования 14-дезокси-А8(14)-аналоги экдистероидов под действием комплексных гидридов щелочных металлов стереоселективно восстанавливаются по 6-кетогруппе с образованием бр-гидроксипроизодных.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. И.В.Гапяутдинов, А.Ш.Ибрагимова, Э.Р.Шакурова, В.Н.Одиноков. Стереоспецифическое восстановление 6-оксогруппы и гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы 20,22-ацетонида 20-гидроксиэкдизона при взаимодействии с натрием в жидком аммиаке. // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43. -Вып. 10.-С. 1566-1567.

2. V.N. Odinokov, I.V. Galyautdinov, A.Sh. Ibragimova, N.A. Veskina, L.M. Khalilov, F.M. Dolgushin, Z.A. Starikova. Unexpected formation of an oxetane cycle by oxidation of diacetonide of 20-hydroxyecdysone with oxygen in an alkaline medium. // MendCommun., ~ 2008. - V. 18. - №5. - P. 291-294.

3. В.Н.Одиноков, И.В.Галяутдинов, А.Ш.Ибрагимова, Н.А.Веськина, Л.М.Халилов, Ф.М.Долгушин, З.А.Старикова. Кислородсодержащие гетероциклы в стероидном остове - новые аналоги экдистероидов. // ХГС. -2008. - №9 (495). - С. 1339-1356.

4. А.Ш.Ибрагимова, И.В.Галяутдинов, В.Н.Одиноков. Способ получения 2,3-моноацегонида 20-гидроксиэкдизона. // Патент РФ №2351604,2007. Бюл. изобр. № 10 (2009).

5. А.Ш.Ибрагимояа, Р.В,П1пфнков, Р.Г.СавЧеико, Э.Р.Шакурова, И.В.Гвляутдинов, В.Н.0диноков. Синтез ¿'"'^-аналогов зкдистероидов под действием натрия в жидком аммиаке и при каталитическом гидрировании производных 20-гидроксиэкдизона. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии». Новосибирск, 2007. С-117, С. 167.

6. А.Ш.Ибрагамова, Э.Р.Шакурова, И.В.Галяутдинов, В.Н.Одиноков. Стереоспецифическое восстановление 6-кетона и гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы в реакции ацетонида 20-гидроксиэкдизона с натрием в жидком аммиаке. // Тезисы докладов Международной конференци по химической технологии. Москва, 2007. С. 180-181.

7. В.Н.Одиноков, И.В.Галяутдинов, А.Ш.Ибрагимова. Новые и необычные трансформации зкдистероидов. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 2007. Т. 1, С. 63.

8. А.Ш.Ибрагимова, И.В.Галяутдинов, В.Н.Одиноков. Нетрадиционные превращения зкдистероидов при взаимодействии со щелочными металлами в жидком аммиаке. // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Уфа, 2008, С. 129.

9. А.Ш.Ибрагимова, Н.А.Веськина, И.В.Галяутдинов, В.Н.Одиноков. 14-Гидропероксиды зкдистероидов: синтез и реакции. // Тезисы докладов XII Всероссийской научной конференции по химии органических и элементоорганических пероксидов «Пероксиды - 2009». Уфа, 2009, С. 91-92. •

Автор выражает благодарность д.х.н., профессору Халнлову Л.М. за активное участие в обсуждении спектральных данных при установлении структуры новых соединений, директору ИНК РАН, член-корр. РАН Джсмилсву У.М. за проявленный интерес к работе. Соискатель:

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 23.10.1009 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 'Лб. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 120 экз. Заказ № 425.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДЗАВА»

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор «Молекулярные перегруппировки в ряду стероидов»

1.1. Перегруппировки без изменения углеродного скелета стероидного остова

1.2. Скелетные перегруппировки

1.2.1. Миграция алкильных групп

1.2.2. Трансформации циклов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Образование в аммиачных растворах щелочных металлов новых структурных аналогов экди стероидов

2.2. Молекулярные перегруппировки

9а, 14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероидов

2.3. 14-Дезокси-А8(14) -аналоги экдистероидов: получение и свойства

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Продукты окислительного превращения экдистероидов в металло-аммиачных растворах

3.2. Продукты молекулярных перегруппировок

9а, 14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероидов

3.3. 14-Дезокси-А8(14)-аналоги экдистероидов 66 Выводы 71 Список литературы 73 Приложение

Список сокращений

KHMDS - бис(триметилсилил)амид калия

ММРР — монопероксифталиевая кислота

РСС — пиридинийхлорхромат

TBS-эфир - «?/?ет-бутилдиметилсилиловый эфир

TsCl — толуолсульфохлорид

TsOH - толуол-»-сульфоновая кислота

ДМАП - диметиламинопиридин

ДМФА - диметилформамид

МХНБК (МСРВА) - ти-хлорнадбензойная кислота

ТГПЛ — 2-тетрагидропиранил

ФМК — фосфорно-молибденовая кислота

Экдистероиды представляют собой обширную группу полигидроксилированных стеринов. В природе они выполняют функцию гормонов линьки насекомых и ракообразных. Впервые выделенные из организма насекомых (куколок тутового шелкопряда Bombix mori), почти десять лет спустя экдистероиды были обнаружены в растениях, причем в значительно более высоких концентрациях (в некоторых видах растений — до 2-2.5% от воздушно-сухой массы). Предполагается, что синтез их растениями представляет защитный механизм от чрезмерного поедания насекомыми-фитофагами. Ни в одном из видов теплокровных животных экдистероиды не обнаружены. Установлено, что они нетоксичны для млекопитающих и человека и проявляют иммуностимулирующий, противовоспалительный, анаболический эффекты, вследствие чего представляют интерес для медицины и сельского хозяйства.

К настоящему времени выделено «и идентифицировано более ЗОО'зоо- и фитоэкдистероидов, однако содержание большинства экдистероидов в природных источниках крайне мало. Фитоэкдистероиды, как правило, представляют собой смесь одного-двух основных компонентов и нескольких (иногда более 20) минорных, одной1 из предполагаемых функций, которых является защита растений от неадаптированных насекомых-фитофагов. Полусинтетический' подход, базирующийся на химических трансформациях некоторых доступных фитоэкдистероидов, представляется наиболее рациональным путем их получения. При этом имеется вероятность получить, структурные аналоги экдистероидов, обладающие новыми биологическими свойствами.

Наиболее перспективными в этом отношении могут служить трансформации в стероидном остове экдистероидов, которые существенно менее изучены по сравнению с трансформациями в боковой цепи. В этой связи, исследование новых превращений экдистероидов, происходящих в стероидном остове, представляется актуальным.

Цель работы состояла в изучении трансформаций 20-гидроксиэкдизона и его производных в металло-аммиачных растворах и исследованы свойства полученных соединений.

В результате выполнения работы обнаружено необычное превращение экдистероидов в литий-аммиачном растворе при участии кислорода воздуха, приводящее к новым аналогам, содержащим оксетановый цикл в стероидном остове. Установлено, что полученные 9а,14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероиды перегруппировываются в спиртовом растворе, образуя 9а-гидроксистахистероны В и 9аДЗа-эпокси-13-деметил-14-дезокси-14р-метилэкдистероиды. Найдено, что экдистероиды в литий-аммиачных растворах в инертной атмосфере превращаются в ранее неизвестные 14-дезокси-Д8(14)-аналоги, восстановление которых комплексными гидридами щелочных металлов протекает селективно по 6-кетогруппе с образованием исключительно 6(3-гидроксипроизводных 14-дезокси-А8(14)-аналогов экдистероидов.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: «Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации» (номер государственной регистрации 01.200.204384), частично финансировалась Фондом содействия отечественной науке, грантом Президента РФ по государственной поддержке ведущих научных школ (НШ-6079.2008.3) и Академией наук Республики Башкортостан.

Автор выражает благодарность к.х.н., с.н.с. Галяутдинову И.В. и к.х.н., н.с. Весысиной Н.А. за научно-методологическое руководство и постоянную помощь при выполнении работы, д.х.н., проф. Халилову JI.M. - за активное участие в обсуждении спектральных данных при установлении структуры новых соединений, директору ИНК РАН, член-корр. РАН Джемилеву У.М. -за проявленный интерес к работе.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что экдистеронды в литий-аммиачном растворе после обработки хлористым аммонием и последующего упаривания аммиака на воздухе претерпевают нетривиальное превращение с образованием 9а,14а-эпокси-14-дезоксиэкдистероидов, содержащих оксетановый цикл в стероидном остове, - новых структурных аналогов экдистероидов (оксетанов). Наряду с оксетанами в исследуемой реакции образуются 14а-гидропероксиэкдистероиды.

2. Установлено, что 14а-гидропероксиды являются единственными продуктами превращения 2,3:20,22-диацетонида и 2,3-моноацетонида 20-гидроксиэкдизона, а также бис-0-(2-бутилиден)-20-гидроксиэкдизона и 2,3-0-(изопропилиден)экдизона в натрий-аммиачном растворе (с последующей обработкой хлористым аммонием и упариванием аммиака на воздухе). В этих условиях 20,22-ацетонид 20-гидроксиэкдизона превращается в (20R,22R)~ 2р,3(3,6а,25-тетрагидрокси-20,22-изопропилидендиокси-5а-холест-Д8(,4)-ен.

3. Показано, что в образовании оксетанов и 14а-гидропероксидов участвует кислород воздуха, тогда как при выполнении процесса в инертной атмосфере экдистеронды превращаются в соответствующие, ранее неизвестные 14-дезокси-Д8(14)-аналоги.

4. Установлено, что оксетаны претерпевают молекулярные перегруппировки в спиртовых растворах (метанол, этанол) с образованием соответствующих 9а-гидроксистахистеронов и 9а,13а-эпокси-14-дезокси-13 - деметил-14 |3-метил-20-гидроксиэкдизонов.

5. На примере диацетонида 14-дезокси-8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона показано, что легко окисляющиеся на воздухе (с образованием соответствующих 14а-гидропероксидов), но стабильные в условиях каталитического гидрирования 14-дезокси-Д8(14)-аналоги экдистероидов под действием комплексных гидридов щелочных металлов стереоселективно восстанавливаются по 6-кетогруппе с образованием 6(3-гидроксипроизодных.

1. Fishman J. Rearrangement of steroidal ring D ketols. I I J. Am. Chem. Soc. -I960. V. 82. - P. 6143-6147.

2. Johnson W.S., Gastambide В., Pappo R. The action of lead tetraacetate on an enol acetate. The epimeric 16-acetoxy derivatives of epiondrosterone acetate, their interconversion and rearrangement // J. Am. Chem. Soc. -1957.-V. 79.-P. 1991-1996.1 7

3. Doller D., Gros E.G. С NMR Spectroscopic study of the rearrangement of 16(3-hydroxy-17-oxo steroids to 17(3-hydroxy-16-oxo isomers // Magnetic resonance in chemistry. — 1988. — V. 26. — P. 539-541.

4. Numazawa M., Nagaoka M. Intramolecular 1,2-hydride shift in the rearrangement of steroidal 16(3-hydroxy-17-ones to 17p-hydroxy-16-ones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. — P. 530-531.

5. Одиноков B.H., Савченко Р.Г., Шафиков P.B., Афонькина С.Р., Халилов JI.M., Качала В.В., Шашков А.С. Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона // ЖОрХ. — 2005. -Т. 41.-Вып. 9.-С. 1323-1330.

6. Шафиков Р.В., Афонькина С.Р., Савченко Р.Г., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. Стереоизбирательность гидрогенолиза 14а-гидроксильной группы в диацетонидах 6-дигидро-5а-20-гидроксиэкдсизонов i/ЖОрХ. 2007. - Т. 43. - Вып. 2. - С. 310-311.

7. Rylander P.N. Hydrohenation methods. London, ets: Academic Press. -1985.-P. 193.

8. Одиноков B.H., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Веськина Н.А., Халилов JI.M. Трансформации ацетонидов 20-гидроксиэкдизона в по дэкд из он В // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - Вып. 7. - С. 1013-1017.

9. Charoensuk S., Yingyongarongkul В., Suksamram A. Synthesis of 2-dehydro-3-<=£>z'-20-hydroxyexdysone // Tetrahedron 2000. - V. 56. — P. 9313-9317.

10. Литвиновская Р.П., Драч C.B., Хрипач B.A. Синтез и трансформации 2р,Зр-диацетокси-20-(изоксизолин-5-ил)-6-оксостероидов. // ЖОрХ. -2004.-Т. 40.-Вып. 10.-С. 1500-1505.

11. Барановский А.В., Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Синтез 15(3-гидроксиалкилзамещенных (172)-прегн-17-енов и их эфиров И ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 11. - С. 1656-1664.

12. Wagner A.F., Wolff N.E., Wallis E.S. Molecular rearrangements in the sterols.VII. The chemistry of the ep/'-T-sterols and their rearrangement products. // J. Org. Chem. 1952. - V. 17. - № 4. - P. 529-541.

13. Wolff N.E., Wallis E.S. Molecular rearrangements in the sterols.VlII. The kinetics of the acid rearrangement of 3,5-cyclocholestan~6p-ol (epi-1-cholesterol) // J. Org. Chem. 1952. -V. 17.-№ 10.-P. 1361-1368.

14. Moriarty R.M., D'Silva T.D. The synthesis of A5-cholestene-3(3,19-diol via the 3,5-cyclosterol rearrangement. A novel route to 19-nor sterols // J. Org. Chem. 1963. -V. 28. -№ 9. - P. 2445-2446.

15. Zhou W.S. The synthesis of brassinosteroids. // Pure&Appl.Chem. — 1989. -V. 61. -№3. P. 431-434.

16. Anastasia M., Allevi P., Ciuffreda P., Fiecchi A., Scala A. Synthesis of (2R,3S,22R,23R)- and (2R,3S,225,23S)-2,3,22,23-tetrahydroxy-B-homo-7a-oxa-5a-ergostan-7-ones, two new brassinolide analogues // J. Org. Chem. -1985. -V. 50. -№ 3. P. 321-325.

17. Kametani Т., Katoh Т., Fujio J., Nogiwa I., Tsubuki M., Honda T. An improved synthesis of plant growth regulating steroid brassinolide and its congeners // J. Org. Chem. 1988. - V. 53.-№9.-P. 1982-1991.

18. Back T.G., Krishna M.V. Synthesis of castasterone and formal synthesis of brassinolide from stigmasterol via a selenosulfonation approach // J. Org. Chem. — 1991. — V. 56.-№2.-P. 454-457.

19. Back T.G., Baron D.L., Luo W., Nakajima S.K. Concise, improved procedure for the synthesis of brassinolide and some novel side-chain analoguesII J. Org. Chem. 1997. - V. 62. -№4.-P.l 179-1182.

20. Хрипач B.A., Жабинский B.H., Ольховик B.K., Иванова Г.И., Жерносек

21. Е.В., Котяткина А.И. Усовершенствованный синтез эпибрасинолида // ЖОрХ.- 1994.-Т. 30.-Вып. 11.-С. 1650-1655.

22. Doorenbos N.J., Wu M.T. Steroids. III. Synthesis of some 3-aza-A-homocholestanes by the Beckmann and Schmidt rearrangements in polyphosphoric acid. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - № 7. - P. 25482549.

23. Левина И.С., Куликова JI.E., Богданов B.C. Синтез 6-метил-16,14-циклогексано-19-норпрогестерона из 19-метил-б-дезметщт-предшественника. II Изв. АН. Сер. хим. 1997. - №9. - С. 1688-1691.

24. Tadanier J. Homoallylic rearrangements of 19-substituted steroids // J. Org. Chem. 1966.-V. 31. - №7. - P. 2124-2135.

25. Maeda M., Kojima M., Ogawa H., Nitta K., Ito T. Homoallylic rearrangement of 19-iodocholest-5-en-3|3-ol: new adrenal scanning agent // Steroids. 1975. - V. 26. - №2. - P. 241-250.

26. Berson J.A., Jones M.Jr. A synthesis of ketones by the thermal isomerization of 3-hydroxy-l,5-hexadienes. The oxy-Cope rearrangement // J. Am. Chem. Soc.- 1964.-V. 86.-№22.-P. 5019-5020.

27. Berson J.A., Jones M.Jr. Stepwise mechanisms in the oxy-Cope rearrangement // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - № 22. - P. 50175018.

28. Барановский A.B., Литвиновская Р.П., Хрипач B.A. Синтез 15a-замещенных прегнанов. Z-E-Изомеризация 172-двойной связистероидов при действии диборана. // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. - Вып. 8. -С. 1159-1164.

29. Paquette L.A., Thompson R.C. Synthetic equivalents of the taxol C, D ring system. Examination of nucleophilic bicyclic oxetanes and less-strained acetonide equivalents. // J. Org. Chem. 1993. - V. 58. - № 18 - P. 49524962.

30. Do Rosario Marinho A.M., Rodrigues-Filho E., Ferreira A.G., Santos L.S. C25 steroid epimers produced by Penicillium janthinellum, a fungus isolated from fruits Melia azedarach. // J. Braz. Chem. Soc. — 2005. V. 16. - №6B. -P. 1342-1346.

31. Tischler M., Ayer S.W., Andersen R., Mitchell J.F., Clardy J. Anthosterones A and B, ring A Contracted steroids from the sponge Anthoracuata graceae. II Can. J. Chem. — 1988. — 66. — P. 1173-1178.

32. Sarma N.S., Krishna M.S.R., Rao S.R. Sterol ring system oxidation pattern in marine sponges. // Mar.Drugs. 2005. - 3. - P. 84-111.

33. Hanson J.R. Steroids: reactions and partial synthesis. // Nat. Prod. Rep. -1998.-P. 261-273.

34. Greca M.D., Fiorentino A., Pinto G., Pollio A., Previtera L. Rearrangements of exogenous 17(3-hydroxy-17a-methylandrosta-1,4-dien-3-one in culture of the Green Alga T76 Scenedesmus quadricanda II J. Org. Chem. — 1996. — V. 61.-№20.-P. 7178-7179.

35. McKillop A., Taylor E.C. "Comprehensive Organometallic Chemistry", ed. Wilkinson G., Stone F.G.A., Abel E.W., Pergamon Press, Oxford, 1982. V. 7, p. 465.

36. Balakrishnan P., Bhattacharyya S.C. Oxidative rearrangement of 5-cholestane-3-one with thallic nitrate // Ind. J. Chem. 1986. - V. 25B. - P. 1050-1051.

37. Schlecht M.F. in Comprehensive organic synthesis (eds. B.M. Trost and I. Fleming). V. 7. Oxidative Rearrangement Reactions. P. 815-837. Pergamon Press. New York (1991).

38. Lawrie W., Hamilton W., McLean J., Meney J. A novel aromatization reaction of 11-oxolanostanes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1978. -№5,-P. 471-479.

39. Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G. Unusual photochemical behavior of the enone chromophore of the insect moulting hormone 20a-hydroxyecdysone // J. Chem. Soc., Chem. Commun. — 1985.-P. 1321-1322.

40. Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G. Fe(II)-Induced fragmentation reaction of y-hydroperoxy-a,(3-enones // Helv. Chim. Acta. -1987.-V. 70.-P. 701-716.

41. Suginome H., Uchida T. Synchronous skeletal rearrangement of D-nor-5a-androstane-16a- and -16(3-carbonyl ш-chlorodenzoyl peroxides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1980. - №4. - P. 943-946.

42. Suginome H., Ohue Y., Orito K. Synthesis of 16-substituted 17-nor-13a-steroids and skeletal rearrangement of 17-nor-5a,13a-androstane-16a-carbonyl w-chlorobenzoyl peroxide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1987.-№6.-P. 1247-1253.V

43. Srogl J., Gogoll A., Kocovsky P. Molybdenium (V)-mediated skeletal rearrangement of an organomercury steroid. Stereoelectronic control and mechanism. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - №8. - P. 2246-2249.

44. Грин M.A., Миронов А.Ф. // Перегруппировки в тонком органическом синтезе. Москва. — 2005.

45. Kirk D.N., Hartshorn М.Р. // Steroid Reaction Mechanisms. Elsevier. -Amsterdam. - 1968.

46. Di Chenna P.H., Dansey V., Ghini A.A., Burton G. Rearrangement of 4p,5J3-methylenepregnanes: a simple approach to A-homopregnanes and 5(3-methylpregnanes. // Arkivoc. 2005. - XII. - P. 154-162.

47. Reimann H., Capomaggi A.S., Strauss Т., Oliveto E.P., Barton D.H.R. A novel rearrangement of the steroid nucleus. Synthesis of 18-nor-D-homosteroids. // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83. - №21. - P. 4481-4482.

48. Nakazaki M., Isoe S. Synthesis of 3,6-dimethyl-2,3-dihydro-lH-cyclopenta.anthracene. A possible dehydrogenation product of anthranoid rearrangement product of steroids. // Bull. Chem. Soc. Jap. — 1959. V. 32. -№11.-P. 1202-1212.

49. Tsuda K., Hayatsu R. Cholesterol and related compounds. III. Conversion of phenanthrene to anthracene ring systemin А5'7-, Д6'8(9)- and Д5,8(9)cholestadienol. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - №11. - P. 30893090.

50. Nes W.R., Steele J.A., Mosettig E. The anthrasteroid rearrangement. V. The preparation of an analog of progesterone. // J. Am. Chem. Soc. — 1958. V. 80.-№19.-P. 5230-5232.

51. Nes W.R., Steele J.A., Mosettig E. The anthrasteroid rearrangement. VI. The preparation of an analog of the androgens and estrogens. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - №19. - P. 5233-5235.

52. Lui R.M., Chillier X.F.D., Kamalprija P., Burger U., Guelacar F.O. Acid-catalysed backbone rearrangement of cholesta-6,8(14)-dienes // Helv. Chim. Acta. 1996. - V. 79. - №4. - P. 989-998.

53. Kocovsky P., Turecek F., Langer V., Podlahova J., Podlaha J. A stereospecific tandem Wagner-Meerwein rearrangement in the solvolysis of 19-mesyloxy steroids // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - №25. - P. 48884891.

54. Kocovsky P., Turecek F. Neighboring group participation and rearrangement in hypobromous acid addition to 10-vinil-cholestanes // Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22. - №28. - P. 2699-2702.

55. Yates P., Winnik F.M. Bridged-ring steroids. II. The synthesis of bridged steroids with a bicyclo2.2.1.heptane ring A system. // Can. J. Chem. -1981. — 59. -P.1641-1650.

56. Nazer M.Z. Structure and stereochemistry of adducts of ergosterol with dihalocarbenes H J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - № 6. - P. 1737-1743.

57. Yates P., Winnilc F.M. Bridged-ring steroids. III. The synthesis of bridged steroids with a bicyclo2.2.1.heptane ring В system. // Can. J. Chem. 1985. -63.-P. 2501-2506.

58. Jones W.M., Brinker U.H. In Pericyclic reactions. Vol. 1. Edited by Marchand

59. A.P. and Lehr R.E. Academic Press, New York. 1977. P. 159-165.

60. Caine D., in Organic Reactions. Reduction and related reactions of a,fj-uns atur a ted carbonyl compounds with metals in liquid ammonia. W.G. Dauben, (Ed.), Wiley, New York. 1976. - V. 23. - P. 1.

61. Dryden H.L.Jr., in Organic Reactions in Steroid Chemistry. Reduction of steroids by metal-ammonia solutions. J. Fried, J.A. Edwards, (Eds.), Van Nostrand Reinhold Co., New York. 1972. - V. 1. - P. 27.

62. Одиноков B.H., Галяутдинов И.В., Ибрагимова А.Ш., Веськина Н.А., Халилов JI.M., Долгушин Ф.М., Старикова З.А. Кислородсодержащие гетероциклы в стероидном остове новые аналоги экдистероидов. // ХГС. - 2008. - №9 (495). - С. 1339-1356.

63. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Халилов JI.M. Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона. Синтез стахистерона В // Изв. АН, Сер. хим. 2003. -№1. - С. 220-224.

64. Lafont R., Harmatha J., Marion-Poll F., Dinan L., Wilson I.D., Ecdybase, a free ecdysteroid database. 2002. http://www.ecdybase.oro,.

65. Odinokov V.N., Galyautdinov I.V., Nedopekin D.V.,. Khalilov L.M., Shaslikov A.S., Kachala V.V., Dinan L., Lafont R. R. Phytoecdysteroids from the juice of Serratula coronata L. (Asteraceae) // Insect Biochem. Molec. Biol. 2002. - V. 32.-№2.-P. 161-165.

66. Girault J.-P. Determination of ecdysteroids structure by ID and 2D NMR // Rus. J. Plant. Physiol. 1998. - 45. - P. 306-309.

67. Harmatha J., Budesinsky M., Vokac K. Photochemical transformation of 20-hydroxyecdysone production of monomeric and dimeric ecdysteroid analogues // Steroids. 2002. - V. 67. - №1. P. 127-135.

68. Anthonsen Т., McCabe Р.Н., McCrindle R., Murray R.D.H. Constituents of Solidago species — I: the constitution and stereochemistry of diterpenoids from Solidago Canadensis L. // Tetrahedron. — 1969. — V. 25. №10. — P 2233-2239.

69. Suksamrarn A., Ganpinyo P., Sommechai C. Base-catalyzed autoxidation of 20-hydroxyecdysone: synthesis of calonysterone and 9,20-dihydroecdysone // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - №25. - P. 4445-4448.

70. Frimer A.A., Gilinsky-Sharon P., Hameiri Ju., Aljadeff G. Superoxide, tert-butoxide, and hydroxide-mediated autoxidation of 3-oxo-DELTA.4 steroids inaprotic media// J.Org.Chem. 1982.-V. 47.-№14.-P. 2818-2819.

71. Булгаков Р.Г., Невядовский Е.Ю., Пономарева Ю.Г., Сабиров Д.Ш., Разумовский С.Д. Образование вторичных озонидов фуллерена при озонолизе растворов Сбо и хемилюминесценция при их гидролизе // Изв. АН, Сер. хим. 2006. - №8. - С. 1322-1324.

72. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В., Халилов JI.M. Новый метод триметилсилилирования гидроксисодержащих соединений. Синтез полностью силилированных экдистеродов и углеводов // Изе. АН, Сер. хим. — 2002. №10. — С. 17841786.

73. Pongracz Z., Bathori М., Toth G., Simon A., Mak M., Mathe I. 9a,20-Dihydroxyecdysone, a new natural ecdysteroid from Silene italica ssp. nemoralis II J. Nat. Prod. 2003. - V. 66. - №3. - P. 450-451.

74. Harmatha Jn., Dinan L., Lafont R. Biological activities of a specific ecdysteroid dimer and of selected monomeric structural analogues in the Ви bioassay // Insect Biochem. Molec. Biol. 2002. - V. 32. - №2. - P. 181-185.

75. Одиноков B.H., Шафиков P.B., Савченко Р.Г., Афонькина С.Р., Галяутдинов И.В., Халилов Л.М., Шашков А.С. Аналоги экдистероидов с тетразамещенной Д8(14)-связыо // ЖОрХ. 2008. - Т. 44. - Вып. 5. - С. 681-684.

76. Галяутдинов И.В., Назмеева С.Р., Савченко Р.Г., Веськина Н.А., Недопекин Д.В., Фатыхов А.А., Халилов JI.M., Одиноков В.Н. Новые производные 20-гидроксиэкдизона. Синтез витикостерона Е // ЖОрХ. -2004. Т. 40. - Вып. 5 - С. 709-717.

77. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Веськина Н.А., Яшина Е.А. Способ получения а-экдизона // Патент РФ №2246966, 2003. Бюл. изобр. № 6 (2005).

78. Ибрагимова А.Ш., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. Способ получения 2,3-моноацетонида 20-гидроксиэкдизона. // Патент РФ №2351604, 2007. Бюл. изобр. № 10 (2009).