Новые методы синтеза ароматических и гетероциклических нитрозосоединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Уч. № 2

Для служебного пользования Экз. № ^

На правах рукописи

СУБОЧ ГЕОРГИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА АРОМАТИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОЗОСО ЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Красноярск 2001 г

Работа выполнена в Сибирском государственном технологическом университета (СибГТУ)

Научный консультант: д.х.н., профессор

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Филимонов В.Д.

доктор химических наук, профессор Веретнов Б.Я.

доктор химических наук, профессор Твердохлебов В.П.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)

Защита диссертации состоится " 2001 г в -/'¿'час

на заседании диссертационного совета Д 212.253.02 в Сибирском государственном технологическом университете по адресу: 660049, г. Красноярск, пр. Мира, 82.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке СибГТУ.

Автореферат разослан " 2001

Ученый секретарь диссертационного к II

совета, кандидат химических наук П.В. Фабинский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия нитрозосоединений привлекает внимание многих исследователей, поскольку этот класс веществ находит широкое применение в различных областях производства. Ряд ароматических и гетероциклических нитрозосоединений и их производные являются биологически активными веществами, что позволяет их использовать для приготовления лекарственных препаратов.

Возможность перехода от нитрозосоединений к другим классам веществ значительно расширяет область их применения. Ароматические нитрозосоединения используются в качестве полупродуктов в производстве красителей, в резиновой промышленности применяются как модификаторы, стабилизаторы термоокисления, структурирующие агенты, активаторы вулканизации и т.д.

Ряд ароматических и гетероциклических ннтрозопроизводных используется в качестве аналитических реагентов на ионы металлов! Fe, Os. Ru, Pd, Co).

Несмотря на возможность столь широкого применения нитрозосоединений, до настоящего времени в промышленных масштабах получают только отдельные представители этого класса, поскольку существующие методы в основном нетехнологичны. Синтез ннтрозопроизводных прямым нитрозированием ароматических и гетероциклических соединений удается только для сильно активированных ядер, т.к. электрофильиость нитрозо-ний катиона в 1014 раз слабее катиона нитрония. Кроме того, повышенная склонность ннтрозопроизводных вступать в различные превращения в кислых и щелочных средах существенно ограничивает препаративные возможности известных методов синтеза их и требует дополнительной очистки нитрозосоединений. В связи с этим разработка новых путей синтеза и изучение химических свойств нитрозосоединений не утратила актуальности.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с госбюджетным планом научно-исследовательских работ Сибирского государственного технологического университета по теме: "Ароматические триазены и нитрозосоединения - перспективные вещества в синтезе б и о л о г и ч е с к и а кт и в -ных соединений", код ГРМТИ 31.21.19; в рамках постановления Совмина СССР от 23.08.90 г № 883-117, решения ГВПК КМ СОС от 25.07.91 г № 155 "Утилизация компонентов ТРТ"; постановления правительства № 68 от 26.12.9! г и Управления медицинской промышленности № 42-2067905 -01 от 22.04.93г по теме: "Организация производства противогрибкового

препарата"; Инновационной научно-технической программы "Переработка растительного сырья и утилизация отходов" 1992-1994 гг.

Цель работы. Разработка и изучение новых, более технологичных методов синтеза ароматических и гетероциклических нитрозосоединений с различными заместителями в ядре.

Исследование каталитического окисления ароматических аминов в гомогенных и гетерогенных условиях, с целью получения нитрозобензо-лов.

Исследование кинетики и механизма окисления ариламинов перекисью водорода в присутствии фосфорновольфрамовой гетерополикислоты.

Изучение синтеза пара-аминонитрозобензолов и нитрозогетероцикли-ческих соединений из алифатических предшественников.

Исследование тонкого строения и свойств синтезированных нитрозосоединений.

Изучение возможности применения новых методов синтеза нитро- и нитрозосоединений для получения лекарственных и биологически активных веществ.

Совершенствование технологии получения антибактериального препарата "5-НОК" и субстанция противогрибкового препарата.

Создание противогрибкового препарата.

Изучение возможности применения синтезированных нитрозобензо-лов для утилизации полимерных материалов, представляющих угрозу окружающей среде.

Научная новизна. Разработаны новые методы синтеза ароматических и гетероциклических нитрозосоединений. Получено более 65 ранее недоступных нитрозопроизводных

Изучено каталитическое окисление ароматических аминов, позволяющее получать нитрозобензолы с высокими выходами в одну стадию. Показано, что нитрозобензолы успешно образуются из различных ариламинов при окислении в гомогенных либо гетерогенных условиях.

Кинетические исследования каталитического окисления ароматических аминов позволили установить механизм превращения. Показано, что при окислении анилинов перекисью водорода в присутствии гетерополи-кислот образуется комплекс пероксосоединеиие-амин, распад которого лимитирует весь процесс.

Проведенные исследования позволили применить подобранную окислительную систему для окисления ариламинов, хинонмонооксимов, хинондиоксимов. Этим методом удалось получить ранее труднодоступные нитрозо- и нитробензолы, орто-нитрозоанилины, динитро- и динигрозо-бензолы.

Разработан и изучен новый метод синтеза п-нитрозоанилинов из алифатических предшественников. Показано, что циклизация изонитрозо-Р-

дикетонов с епаминами приводит к образованию ранее недоступных 3,5-дизамещенных п-нитрозоанилннов. Установлено, что циклоконденсация изоннтрозо-р-дикарбонильных соединений успешно протекает с кетонами и аминами без предварительного выделения снаминов и позволяет получать широкий ряд п-нитрозоанилинов с алкильными, арильными и гете-рильными заместителями в ядре.

Исследована циклизация нитромалонового альдегида с енаминами, приводящая к образованию соответствующих п-нитроанилинов.

Изучена циклоконденсация изонлтрозо-Р-дикетонов с производными цианацетамида и эфиром глицина, позволяющая получать замещенные 5-нитрозо-2(1Н)-пиридоны, 5-нитрозо-6-гидрокси-2(1Я)-пиридоны и нитро-зопирролы.

Методом дипольных моментов, ИК и электронной спектроскопии изучено тонкое строение впервые полученных пространственнозатруд-ненныч нитрозоаренов. Установлено влияние орто-заместителей на копла-нарностъ нитрозогруппы относительно ароматического кольца.

Практическое значение полученных результатов. На основания изученных окислительных методов синтеза нитро- и нитрозосоединений разработана и запатентована оригинальная технология получения 2-хлор-4-нитрофенола - субстанции противогрибкового препарата (ПАТ №2046794 РФ, регистрационное удостоверение Аг<? 95/351/4).

Создан противогрибковый препарат "Нихлоргин" (регистрационное удостоверение № 95/351/10, Приказ МЗ РФ „Ча 351 от 19.12.95 г "О производстве и применении"). Утверждены Временные Фармакопейные статьи на субстанцию и лекарственную форму (№ 42-2559-95; № 42-2560-95). До настоящего времени подобный препарат ввозился в Россию из стран дальнего зарубежья.

Разработан более технологичный метод синтеза 5-нитро-8-оксихино-лнна (нитроксачин, "5-НОК) - антибактериальный препарат широкого спектра действия (ПАТ. № 2154636 РФ).

Установлено, что синтезированные 5-нигрозо-2-(1Н)-пиридоны и 5-нитрозо-6-гидрокси-2-(]-метил)-пирридоны обладают свойствами имму-нодепрессантов, протекторов холодового воздействия, а также препаратов, повышающих устойчивость при тканевой гипоксии (ПАТ. № 2045265 РФ).

С использованием полученных нитрозобензолов разработан химический метод деструкции полимерных материалов на основе синтетического каучука. Новый метод был успешно применен для разрушения полимерного связующего твердого ракетного топлива (ТРТ) и выделения остальных компонентов с целью их дальнейшей утшшзации(ПАТ. № 2090542 РФ).

На основе разработанных методов окисления хинондиоксимов внедрены в производство синтезы диннтрозоголуола и динитрозоцимола (Шосткинский завод химреактивов), которые используются в перспектив-

пых разработках оборонного назначения качестве низкотемпературных структурообразователей полимерных композиций.

Личное участие автора заключалось в выборе направлений научных исследований, постановке задач, научном руководстве и личном участии при выполнении всех этапов исследований, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировании основных выводов и положений по результатам выполненных работ по теме диссертации.

Апробация работы Отдельные положения диссертационной работы представлялись на конференциях и симпозиумах различного уровня: VI - Международная конференция по органическому синтезу, Москва, 1986 г; XXXVII Международный конгресс ИЮПАК, София, 1987 г; VI Всесоюзная конференция по химии дикарбонильных соединений, Рига, 1986 г; Всесоюзная конференция по химии хинонов и хиноидных соединений, Новосибирск, 1991; Вторая Всероссийская научно-техническая конференция "Утилизация компонентов ракетного топлива", Красноярск, 1994 г; IV Российская научно-практическая конференция резинщиков "Сырье и материалы для резиновой промышленности", Москва, 1999 г; Региональная научно-практическая конференция "Химическая и химико-фармацевтическая промышленность в современных условиях", Новосибирск, 1999 г.

Публикации По теме диссертации опубликовано 53 печатных работы, из них 21 патент и авторских свидетельств, 19 статей, 1 обзор, 13 тезисов докладов (из них 3 на международных конференциях).

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, выводов, списка цитируемой литературы из 317 наименований и приложения. Работа изложена на 362 страницах машинописного текста и включает 105 таблиц, 31 рисунок. Выносимые на защиту результаты содержатся в главах 1 -4, в главе 5 описана техника эксперимента.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Окислительный метод синтеза и свойства ароматических нит-ро- и нитрозосоединений

1.1. Исследование окисления замещенных ариламинов и хиноноксимое е гомогенных условиях.

К основным из известных способов синтеза нитрозобензолов можно отнести окисление первичных ариламинов мононадсерной или органическими надкислотами, а также окисление арилгидроксиламинов в кислой среде. Однако существующие методы не нашли промышленного применения, т.к. в основном они нетехнологичны.

В литературных источниках имеются сведения о превращении первичных алифатических аминов в оксимы при окислении перекисью водорода в присутствии №2\У04 или ЫагМоО^

Н30;/Кт2\¥04

сн-м-ь

I

я,

спирт

Я2 К:

ЫОН (1)

Поскольку образова!ше оксимов осуществляется через ннтрозоформу, можно было надеяться, что в аналогичных условиях амины, не имеющие атома водорода в а-положении, приведут к соответствующим нитрозосое-динениям. Первые попытки окисления таких ариламинов, как анилин, п-толуидин 30%-ной перекисью водорода в присутствии вольфрамата натрия в спирте привели к образованию сложной смеси продуктов, в которой превалировали азоксипроизводные и следовые количества нитрозо- и нит-росоединений. В то же время нитроанилины и аминобензойные кислоты окислению в данных условиях не подвергались вообще.

Мы попытались изменить условия реакции и провести ее в присутствии н3ро4, в надежде на образование и участие в окислении пероксосое-динения гетерополикислоты. Действительно, с добавлением н3ро4 малоосновные ариламины превращались в соответствующие нитрозо- или азоксибензолы в зависимости от строения субстрата (схема 2, табл. 1).

//о

УН.

Н202, На2\ТО,

Н3РО4, спирт

я

Я

(2)

Таблица $

Каталитическое окисление замещенных анилинов в

№ Исходное Продукт Выход Т.пл.

п/п % «С

1 2 3 4 5

1 2-Нитроаншшн 2-Нитрозонитробензол 78 125

2 4-Метил-2-нитроанилин 3 -Нитро-4-нитрозотолуол 77 145

3 2,4-Диметил-6-нитроанилин 5-Нитро-6-нитрозо-1,3-ксилол 85 131

4 2,4,6-Диметил-6- 2,4,6-Трихлорнитрозобензол 57 146,5

нитроанилин

Продолжение табл

1 2 3 4

5 2-Карбоксианилин 2-Нитрозобензойная кислота 74 2

6 2-Карбметоксианилин 2-Нитрозометилбензоат 87 1

7 З-Нитроанилин 3,3 '-Динитроазоксибензол 94 1

8 4-Нитроанилин 4,41 -Динитроазоксибензол 96

9 2-Метил-4-нитроанилин 2,21 -Диметил-4,4 'динитроазоксибензол 98 2

10 4-Карбоксианилин 4,4'-Дикарбоксиазоксибеизол 75 3

11 З-Карбоксианилин 3,3 ' -Дикарбоксиазоксибензол 97 3

Как видно из табл. 1, продуктами реакции являются нитрозобензолы (1-6), либо азоксипроизводные (7-11). Образование последних объясняется классической схемой окисления аминов:

I О ]

R - NH,------> R - NOH -> R - N0

'-ï-1 ' (3)

R- N = N ■ О

R

Образующиеся гидроксиламин и нитрозосоединение конденсируются в кислой среде с образованием азоксисоединений (7-11). Но наличие элек-троноакценторных орто-заместителей затрудняет эту конденсацию и способствует превращению ариламинов в этих условиях в соответствующие нитрозобензолы с высоким выходом (1-6).

Подобранную окислительную систему (перекись водорода-катализа-тср) мы применили для синтеза ранее труднодоступных соединений. В литературных источниках имеются единичные сведения о получении орто-нитрозоанилина с выходом не более 17%, а химические свойства этих производных представляют большой интерес. В связи с этим, мы исследовали действие 30% -й перекиси водорода на орто-фенилендиамины в присутствии Na2WOj либо NaiMo04. Нами показано, что о-фенилендиамины способны превращаться в соответствующие орто-нитрозоанилины при окислении в гомогенных условиях. Причем, наилучшие результаты были получены в присутствии Na2Mo04.

№ f/u

Я спирт о

R

НО

I

II

Исходя из схемы 4, возможно образование двух изомеров (I и II), причем, природа заместителя К может оказывать влияние на их соотношение. Действительно, изомерный состав образующихся орто-нитрозоанилинов значительно меняется в зависимости от К. Строение последних было подтверждено методами ПМР и ИК-спектроскопии.

Таблица 2

Синтез орто-нитрозоанилинов

К Выход, % Изомерный состав

Н 53

СН3 41 . 1:11(1:1)

С\ 48 II

И02 19 I

Проведенный эксперимент показывает, что преимущественному окислению подвергается аминогруппа, которая в большей степени активирована электронодонорным заместителем или в меньшей степени дезактивирована электроноакцепторным заместителем. В случае слабого электронного эффекта заместителя окислению может подвергаться любая из аминогрупп.

Известно, что некоторые анилины при нагревании с 30% перекисью водорода в уксусной кислоте образуют нитробензолы. Однако при наличии электроноакцепторных заместителей окисление протекает неудовлетворительно, с низким выходом, либо требует применения 90%-ной перекиси водорода. Учитывая, что некоторые ароматические нитросоединения труднодоступны, например, орто- и пара-динитробензолы, но имеют важное практическое значение, мы попытались провести окисление нитро-анилинов перекисью водорода в присутствии солей вольфрамовой, молибденовой или ванадиевой кислот в гомогенных условиях.

ЫОг_

<Н0)--------

Окисление орто- или пара- нитроаншшнов этим методом позволяет получать соответствующие динитробензолы с выходом 85-90%.

Таким образом, каталитическим окислением первичных ариламинов в гомогенных условиях нам удалось получить ранее труднодоступные нит-розобензолы, орто-нитрозоанилины, о- и п-динитробензолы.

1.2. О механизме гомогенного каталитического окисления ар ил-аминов

Для выяснения возможного механизма гомогенно-каталитического окисления ариламинов мы предприняли кинетическое исследование реакции окисления замещенных анилинов. Необходимая селективность процесса достигалась путем проведения реакции при низких концентрациях субстрата (0,02 моль/л). Исследования проводились в присутствии фос-форновольфрамовой гетерополикислоты ( Н^Р^У^О«).

[О] [О]

Я-СбНз-МЬ-----> Н-С6Н<-~МЮН----> Л-С6Н5-Ш (1)

Предварительные исследования зависимости скорости окисления ариламинов от характера заместителя позволили установить корреляцию между 1% к,ф и сг-Гаммета:

18 кэф = -1,3936 - 0,9784 о

г =0,97; 8 = 0,0624 ' Для выяснения энергетических характеристик реакции была изучена зависимость константы скорости окисления анилина от температуры. На основании эксперимента установлена прямолинейная зависимость в координатах (1§кЭф, 1/Т), уравнение корреляции имеет вид: 1§кэ<|,= 12,92 -6614,8/Т г = 0,99: Б = 0,0256 Вычисленная энтальпия активации ( ДН* = 52,4 кДж/моль) соответствует энергии активации окисления анилина надкислотами. Энтропия активации составляет Д Б *= -130,86 Дж/моль К.

Полученные данные позволяют сделать некоторые предположения. Отрицательное значение параметра р в корреляционном уравнении Гам-мета свидетельствует об увеличении скорости окисления с появлением электродонорных заместителей в ароматическом кольце. Это можно рассматривать как указание на электрофильность процесса окисления, т.е. в лимитирующей, либо предшествующей ей стадии амин присоединяется к реагенту с электрофильным центром, например: О О

\11/р5+ 01/0 ЛУ. | или I

/ \о»- / | О

ЫН2Аг

В пользу ионного механизма окисления говорит отсутствие какого-либо эффекта при добавлении метилметакрилата в качестве ловушки радикалов. Кроме того, отрицательное значение энтропии активации свидетельствует об образовании высокоупорядоченного переходного состояния, которым

может быть комплекс субстрат-окислитель. Эти заключения согласуются с известным механизмом эпоксидирования олефинов пероксокомплексом.

Из литературных источников известно, что фосфорновольфрамовая кислота с перекисью водорода дает пероксопроизводное гетерополикис-лот, содержащих от одной до четырех перекисных групп. При избытке перекиси водорода наиболее устойчив комплекс с четырьмя пероксогруппа-ми, расположенными симметрично по одной в каждом фрагменте \V3O14. С учетом этого ниже предлагается кинетическая схема превращения ароматического амина в нигрозобензол.

Концентрация перекиси водорода в эксперименте в 50 раз выше концентрации гетерополнкислоты, поэтому равновесие полностью сдвинуто вправо:

НзРУ^О.«, + 4 Н202 -с---> Н3Р\У,2044 + 4 Н20 (И)

В связи с этим кинетическая схема окисления анилина может иметь вид:

•ч

Н51ЛУ,:Ом + РЬ-Ы»:-----■ РЬ-Ш2

к-> к!

НзР^/рО« • РЬ-КН,----> РЬ-ШОН + М^'М/^Одз (III)

к5

РЬ-ШОН + НзР\\''|2044 ?---» РЬ-ШОН • Н3Р\У,2044

к6 к7

РЬ-ШОН ■Н3Р\¥П044 ---»■ РЬ-КО+Н:ЛПУ,:Аз

Экспериментально было установлено, что скорость окисления фенилгид-роксиламина в 10 раз выше скорости процесса в целом. Таким образом, кинетическая схема процесса может быть значительно упрощена:

к,

Н3Р\¥12044 + РЬ-Ш2--у—» НзР\У|2044 -РЬ-Ш2 к, кз

HзPWI2044 • РИ-Ш----> РЬ-ЫО + НзР\У|2043 (IV)

В этом случае скорость образования нитрозобензола будет описываться уравнением, подобным уравнению Михаэлиса-Ментена:

к3 [РЬ-Ш2] [HзPW12O44]0

V =-----------------

(к2+к3) + [ РЬ-Ш,] к, .

Имеются литературные данные о том, что каталитическое окисление различных органических субстратов (например олефинов), в присутствии соединений вольфрама и молибдена лимитируется распадом комплекса суб-

страт пероксокомплекс. На основании этого можно предположить, что в нашем случае лимитирует последняя стадия (схема IV), т.е. кз « к?, уравнение скорости реакции примет вид:

к3 [РИ-МН2] [Н3Р\У,20,,]°

V"

(V)

к2 + [ РЬ-КН2] к,

В начальный момент времени [РЬ-ЫНо]- [РЬ-МН?]0. Осуществив преобразования, уравнение (V) примет вид:

к2

_ (VI)

[РЬ-МН,]"

Таким образом, зависимость начальной скорости от концентрации субдолжна иметь вид прямой линии.

\'°=к3 [НзР'А'цО«]0 - У° к.

страта в координатах V0; —^

[РЬ-ШУ"

После проведения экспериментов было получено уравнение:

V0

V0 =-0,001+ 0,018--------

[РЬ-Ш3]°

г =0,98; 8 = 0,0051 Если параметризовать [РЬ-ЫН2]°, то в соответствии с уравнением скорости процесса, начальная скорость окисления должна линейно зависеть от исходной концентрации катализатора (уравнение VI).

Таблица 3

Зависимость начальной скорости окисления анилина от начальной концентрации катализатора (Т - 2530, }"С)

V0 ДО4 М/л • сек 0,10 0,17 0,36 0,72 1,10 1,49

[НзР^У!^!]0 моль/л 0,5 10"4 ОД 10'3 0,2 10"3 0,4 10'3 0,6 10'3 0,8 10'3

Обработка данных табл. 3 позволила получить уравнение корреляции:

У° = -1,9 10'6 + 0,186 [НзР\У|2044]0 г — 0,99; Б = 0,37 10'3 На основании полученных данных была рассчитана константа равновесия (к.р=56 сек"1) и константа лимитирующей стадии к3=().36сек'1

Таким образом, числовые выражения констант Ц,, к3 и изучение влияния концентрации катализатора и анилина на скорость окисления последнего, показало соответствие между экспериментальными результатами и

теоретическим прогнозом, сделанным на основании схемы (IV) и вытекающего из него уравнения скорости реакции (V).

Резюмируя приведенные выше результаты исследований, можно считать весьма вероятным протекание реакции по приведенной выше схеме. Лимитирующей стадий является распад комплекса пероксосоединение-эмин, на образование которого указывает отрицательное значение энтропии активации (схема 5).

Р 0 0

' О —!\Г НАг (5)

а

+ [О - И^Лг —-НОЫНАг ]

б в

При распаде комплекс (а) первоначально превращается в И- окись ари-ламина (б), затем изомеризуется в фенилгидроксиламин (в). Вторая стадия окисления арилгидроксиламина до нитрозобензола протекает аналогично.

Предложенный механизм позволяет сделать предположение, что в подобных условиях кроме ариламинов могут окисляться хинондиоксимы и хинонмонооксимы.

1.3 Синтез пара- нитрофенолов каталитическим окислением хинтшонооксимов

С целью расширения препаративных возможностей применения окислительной системы, состоящей из перекиси водорода и вольфрамата натрия в гомогенных условиях, мы исследовали окисление нитрозофено-лов в соответствующие нитрофенолы.

Ароматические гидроксинитросоединения представляют интерес в синтезе лекарственных препаратов, поскольку производные пара-нитрофенола проявляют антибактерицидные и противогрибковы свойства, 4-нитрофенол является исходным соединением для синтеза 2-хлор- 4-нитрофенола (субстанции противогрибкового препарата), одновременно он может применяться для получения парацетамола и фенацетина. В связи с этим представлялось важным исследовать новые пути синтеза некоторых нитрогидроксиаренов. .

Существующие способы получения п-нитрофенолов имеют ряд недостатков. Прямое нитрование фенола приводит к образованию смеси орто-и пара- изомеров, а окисление п-нитрозофенола концентрированной азотной кислотой сопровождается обильным выделением токсичных окислов азота и образованием побочных продуктов полинитрования. Наиболее перспективным методом синтеза производных п- нитрофенола, на наш

взгляд, является окисление соответствующих п- нитрозофеиолов, так как получение последних осуществляется селективно и образуются только пара-изомеры.

Для решения этой задачи мы исследовали окисление производных пара-нитрозофенола 20-33% перекисью водорода. Как было показано, образование соответствующих п-нитрофенолов успешно проходит при действии перекиси водорода только в присутствии катализатора Ыа2\У0.1. м? //СИ

А-ф ^ ОН ^ (ф-* <*>

он 0 ' он

Реакцию проводят в -6% щелочи в течение 3 часов, при температуре до 30°С. Полученный продукт выделяют подкислением -15% серной кислотой. Необходимо заметить, что проведение реакции в щелочной среде позволяет добиться гомогенности, тогда как в кислой среде это превращение практически не осуществляется.

Таблица 4

Синтез п- нптрофенолов_

N Исходное Продукт Тпл.,лит, Тпл., Вы-

п/п °С иС ход%

1 п-нитрозофенол п-нитрофенол 114 114 81

2 6-нитрозо-м-крезол 6-нитро-м-крезол 129 128 58

3 б-ннтрозотимол 6-нитротимол 140-142 140 78

4 5-нитрозо-о-крезол 5-нитро-о-крезол 96 95 61

Достоинством этого метода является доступность исходных и чистота полученных веществ, что имеет большое значение для продуктов фармацевтического назначения.

1. 4. Исследование гетерофазного окисления замещенных

ариламиное и п-хинондиоксимов Как было показано выше, в условиях гомогенного каталитического окисления ароматические амины, не содержащие электроноакцепторных • орто-заместителей образуют сложные смеси, состоящие из азокси-, нитро-зо- и нитросоединений. Поскольку такие превращения возможны при взаимодействии промежуточных продуктов, то эти нежелательные взаимодействия можно предотвратить изоляцией образующихся нитрозосое-динений из зоны реакции. Для реализации этого предположения мы использовали двухфазную гетерогенную систему, состоящую из органического слоя, содержащего субстрат, и водного раствора окислителя.

Действительно, при окислении анилинов с электронодонорными заместителями в среде гексана, пентана, толуола, хлористого метилена и

других растворителей было обнаружено значительное количество нитро-зосоединения. В качестве катализаторов испытывался ряд соединений вольфрама и молибдена (табл. 5).

Таблица 5

Влияние природы катализатора на окисление анилина в гетерогенн ых условиях

I п/п Катализатор Время,ч. Выход нитрозобензола, %

1 Ыа-ДУСХ, 1,0 65,6

1 На2МоО< 1,0 62,9

Н,Р\У|20,о 1.5 50,5

4 Н6Р2\У2107, 1,5 49,2

5 ЩБ^ОЖ] 80,0 51,3

6 Н3РМо|2О40 2 39,2

Как видно из табл. 5, лучшие результаты получены с вольфраматом и мо-либдатом натрия, а с кремневольфрамовой кислотой Н^Б^Ч^СЬ)^ 50%-й выход достигается через 80ч. Вероятно, данный катализатор образует прочный комплекс с анилином и выводит его из процесса, либо активность кремнесодержашего катализатора снижена за счет высокой стабильности в растворе по сравнению с другими гетерополикислотами.

Для повышения селективности реакции была исследована возможность проведения синтеза в условиях межфазного катализа (МФК). В качестве катализаторов межфазного переноса использовались четвертичные аммонийные соли различного состава (табл. 6).

Таблица 6

Влияние природы МФК на реакцию гетерогенного окисления анилина

№ п/п МФК . Время, ч Выход, %

1 отсутствует 6 65

2 [(С4Н9)4Ы]+Вг- 2 96

3 [С16Н„Ы(СНз)зГВг~ 2 94

4 [(С6Н5СН2)Н(С2Н5Ь]+СГ 2,5 92

5 [(С8Н,7)4М]+ ВГ 3 85

6 [(С6Н5СН2)2Ы(С2Н5)2]+Вг- 2 96

Из данных табл. 6 видно, что применение МФК приводит к существенному увеличению выхода нитрозобензола.

В синтезе нитрозобензолов особая роль отводится растворителю. Во-первых, он должен хорошо растворять субстрат и легко экстрагировать

продукт реакции, во-вторых, не смешиваться с водой, в третьих, растворитель должен быть легкояетучим. В связи с этим растворитель в каждом случае подбирался индивидуально, в зависимости от природы ариламина (табл. 7).

Предложенная окислительная система, состоящая из Н202, ЫаЛУО^ и МФК, позволила получить нитрозобензолы из анилина и ариламинов с ал-коксильными и алкильными заместителями в 2,4-положениях кольца с количественными выходами (табл. 7, 1-6, метод А). В то же время, галоген-замещенные ариламяны ( прим.7,8, метод А) превращались в нитрозобензолы с низким выходом. Анализ показал, что в реакционной массе оставалось значительное количество непрореагированного амина, а при наличии в кольце сильной электроноакцепторной группы - N02 или -СООН, нитрозопроизводные не образуются. В связи с этим, окисление таких малоосновных ариламинов мы проводили с добавлением фосфорной кислоты к указанной окислительной системе (табл.7, прим.8-13, метод Б). Как видно из таблицы, анилины с электроноакцепторными заместителями в этих условиях дают соответствующие нитрозобензолы с высоким выходом.

Н202; Ыа2\¥0,

(С4Н9)Х Вг"

Н3Р04

(7)

Таблица 7

Синтез нитрозобензолое окислением замещенных анилинов в

№ п/п Продукт реакции Вы- ХОД°/о Метод Растворитель Т.пл., °С Лит.Т.пл. °С

1 Нитробензол 96 А Пентан 68 68-69

2 2-Нитрозотолуол 90 А Пентан: СН2С12 1:1 72,5 72,5

3 4-Нитрозотолуол 82 А то же 48 48,5

4 2-Нитрозоанизол 92 А то же 103 103

5 4-нитрозоанизол 84 А то же 23 23

6 4-Нитрозо-1,3-кси-лол 88 А то же 41 41,5

7 2-Нитрозохлорбен-зол 30 А то же 87 87

8 4-Нитрозобромбен-зол 27 81 А Б то же 95 95

9 4-Нитрозоэтилбен-зоат 86 Б то же 80 80-81

10 З-Нитрозонитро-бензол 76 Б СН2С12 90 90-91

1 1 4-Нитрозонитро-бензол 83 Б СН2С12 118 118

12 2-Ннтрозо-5-нитро-толуол 92 Б Бензол 143 144

13 4-Нитрозобензой-ная кислота 93 Б СН2С12:эфир 1:1 250раз 250раз.

Проведенные исследования показывают, что строение субстрата коренным образом влияет на успех реакции. Так, пара- и мета-замещенные гладко превращаются в нитрозобензолы (табл.7, прим.8-14, метод Б), в то время как орто-замещенные (2-нитроанилин, метиловый эфир антранило-вой кислоты) окислению в гетерогенных условиях не подвергались. Вероятно, сказывается пространственное затруднение на границе раздела фаз со стороны субстрата и размеров комплекса МФК-окислитель.

На основании выше рассмотренного механизма каталитического окисления ариламинов (схема 5), мы исследовали действие окислительной системы на п-хинондиоксимы. Окисление алкилзамещенных п-хинондиок-симов перекисью водорода в присутствии вольфрамата натрия в гетерогенных условиях позволило получить алкилзамещенные п-динитрозо-бензолы с количественным выходом.

ЫОЦ NО

к— -> ГОт-к (8)

N0

Выход 99-99,5 %

Необходимо отметить, что в отсутствии катализатора алкилированные хи-нондиоксимы окислению не подвергаются.

Предложенным методом были синтезированы гомологи п- динитро-зобензола, которые до настоящего времени получали окислением соответствующих хинондиоксимов феррицианидом калия. Применение красной кровяной соли в качестве окислителя не позволяло производить алкилзамещенные динитрозобензолы в промышленных условиях.

Учитывая тот факт, что алкилпроизводные п-динитрозобензола легко мономеризуются при растворении, в отличие от незамещенного п-динитрозобензола, они нашли применение в качестве низкотемпературных

структурообразователей синтетического каучука. В связи с этим синтезированные ri-динитрозотолуол и п-динигрозоцимол нашли практическое применение в перспективных направлениях оборонного назначения. По разработанной нами технологии были внедрены в производство синтезы динитрозотолуола и динитрозоцимола на Шосткинском заводе "Химреактив".

Таким образом, изученная окислительная система в гомогенных и гетерогенных условиях делает возможным синтез ароматических нитро- и нитрозопроизводных практически из любых ариламинов и хиноноксимов.

II. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ НИТРОЗОБЕНЗОЛОВ ИЗ АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ

2.1. Циклонондепсация изочитрозо-^дикетоиов с епамшиши

Традиционные методы синтеза ароматических нитрозосоединений позволяют получать простейшие представители этого класса, поскольку ограничены возможностью варьирования заместителей в ядре. Эти ограничения обусловлены чувствительностью нитрозирующих агентов к характеру заместителя либо сложностью введения заместителей в кольцо нитрозобензолов.

В связи с этим мы изучили возможность построения нитро- и нитро-зобензолыюго ядра из алифатических предшественников. Известно, что нитромалоновый альдегид взаимодействует с кетонами в присутствии ал-коголятов с образованием п-нитрофенолов. Учитывая тот факт, что кети-мины (енамины) являются гетероаналогами кетонов (енолов) и обладают нуклеофильным а-углеродным атомом (схема 9), можно надеяться на аналогичное превращение нитромалонового альдегида с енаминами, кетими-нами.

сн3 ~ с - сн3 ^зснз - с=сн2—к;н3 - С - СН2

¡1 1 I1

NR NHR ^HR (9)

СНз - С = СН2 - С - СН,

1 41

N(R)2 N(R),

Действительно, взаимодействие N-изопропилиденциклогексиламина с нитромалоновьтм альдегидом дает N-циклогексил п-нитроанилин. Поскольку выделение енаминов сопряжено с определенными экспериментальными трудностями, мы попытались осуществить взаимодействие нитромалонового альдегида с ацетоном и аминами без предварительного выделения енаминов. Оказалось, что и в этих условиях реакция протекает по

предполагаемой схеме с образованием соответствующих п-нитроанили-нов.

//О,

+ МН(Я)2

(10)

12-15%

Я = С2Н5, С6Н| 1; Ы(Я)2 = пиперидино Данные опыты позволили предположить о возможности аналогичного взаимодействия изонитрозо-р-дикарбонильных соединений с кетонами и аминами. Положительным моментом в этой гипотезе является то, что открывается перспектива синтеза п-нитрозоанилинов с различными заместителями в ядре.

=о

-о

СН3

>С=0 + 1\НЯ3Г СН3

о:

А/яЧ"

Гак, при смешивании изонитрозоадетилацетона с двукратным избытком амина и десяти-четырнадцати кратным избытком ацетона (ацетон выполняет роль реагента и растворителя), были получены продукты зеленого цвета, которые идентифицированы, как соответствующие п-нитрозоани-лины. Из схемы циклоконденсации видно, что структура заместителей образующихся п-нитрозоанилинов предопределяется строением исходных реагентов.

В этой связи представлялось необходимым определить границы реакционной способности изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений, кетонов и аминов. На основании проведенных исследований можно заключить, что циклизация успешно протекает с изонитро-(3-дикетонами, содержащими алкильныс, галогеналкильные, арильные, гетерильные остатки и образуются 3,5-дизамещенные п-нитрозоанилины строения:

НО

СИ,

^Тёт"'3

I

у/г'л*

IV

МО

V

VI и

А/О

Щ^СР^Н

Заместители, способствующие увеличению электрофильности карбонильных групп р-дикетона, благоприятно влияют на выход соответствующих п-нитрозоанилинов (табл. 8).

Таблица 8

Синтез 3.5-0изамещенных п-нитрозоанилинов

№ ыя'я2 Выход,% Т.пл., °С Время синтеза, сутки

1 1 -5 4 5

1а нмсн,сн,он 2 121 0,5

16 НЫС6Нп 30 139 2

1в НЫСН(СН3)2 21 106 1

¡г М(СН2СН,ОН)2 71 144 4

1д Н(С2Н5), 44 97 7

1е Морфолино 25 125 7

1ж Пиперидино 9 92 . 10

1з К(СбН,3)2 42 96 4

На ШСН2СН2ОН . 12 59 2

Иб НИСбН,! 32 159 7

Нв НТМСН(СНз)2 20 114 4

Нг Ы(СН3СН2ОН)2 70 150 8

Ид М(С2Н3)2 - 23 130 9

Не Морфолино 21 77 16

Нж Пиперидино 7 НО 10

Ша ШСН,СН,ОН 28 155 2

Шб НМСйН,, 30 144 2

Шв Ы(СН2СН2ОН)2 78 117 8

Шг М(С2Н5)2 31 95 8

продолжение табл. 8

1 2 3 4 5

И!л Морфолино 29 93 8

IVa HNCH2CH2OH 25 102 4

IVG HNC6H|| 62 73 8

IVb HNCH(CHj)2 45 124 8

IVr N(CH2CH2OH)2 17 48 14

Гуд N(C2H5)2 16 138 14

Va hnch2ch2oh 6 161 4

Губ HNC6H,, 34 185 6

Vb N(CH2CHjOH)2 67 165 6

Vr N(C2H5)2 30 115 4

Уд Морфолино 23 108 2

HNCH2CH2OH 62 194 4

Г vi6 HNQHn 67 73 5

г~\ъГ1 N(CH2CH2OH)2 68 162 7

Vir""1 N(C2H5)2 52 174 4

\'цП Морфолино 54 136 7

Vlla HNC6H|, 19 213 1

VHS N(CH,CH;OH)2 22 164 3

'""VimT hnch2ch2oh 35 76 1

V1116 НЫС6НИ 50 164 5

Villa N(CH2CH2OH)2 48 121 5

IXa HNC6HtI 51 137 2

1X6 N(C2H5)2 40 III 4

IXb N(CH2CH2OH)2 63 71 4

Xa N(CH2CH2OH)2 54 116 4

X6 N(C2H5)2 40 88 3

Xb HNQH,, 36 144 4

Исследование реакционной способности аминов показало, что в реакцию вступают первичные и вторичные амины алифатического ряда, а арилами-ны не реагируют. Для определения границ возможного использования ке-тонов мы исследовали кетоны строения: AlkCOAIk (Alk = СН3, С2Н5> с3н7, С4Н9). Как оказалось, удовлетворительные результаты были получены с ацетоном (табл. 8), а с увеличением длины алкильных остатков реакционная способность кетонов резко падает (схема 14).

с%0 СИъ

= г> + ШЯ'Л2 — 3 Ю1С.; (12)

ад /йг'л*

Выход: 6-22% Время синтеза: 30-50 сут.

Таким образом, изучение циклоконденсации изонитрозо-р-дикарбо-нильных соединений с кетонами и аминами позволило получить более 65 ранее недоступных 3,5-дизамещенных п-нитрозоанилинов с алкильными, арильными, фторалкильными и гетерильньши заместителями в ядре.

2.2. Оптимизация синтеза 3,5-дикшещеинмх п-нитрозоанилинов

Для поиска оптимальных условий проведения синтеза п-нитрозоанилинов мы воспользовались методом Бокса-Уилсона. Оптимизацию проводили на примерах получения п-нитрозоанилинов с выходами: 16(21%), 1в(22%), 1д(44%), Те(25%).

Выбор этого ряда обусловлен низким выходом продуктов и возможностью выяснения отличительных признаков при использовании первичных либо вторичных аминов в реакции образования п-нитрозоанилинов.

В предварительных опытах было показано, что успех протекания реакции предопределяется тремя факторами: мольной кратностью амина и ацетона по отношению к юотпрозоацетилацетону, временем реакции. Прежде всего были выбраны уровни факторов, представляющие собой границы исследуемой области по каждому параметру и поставлен полный трехфакторный эксперимент. В результате эксперимента были получены уравнения линейной регрессии, которые после проверки значимости коэффициентов имели вид:

для синтеза соединения 16:

у= 18,81-5,79х, +8,46х2 + 2,71х3 для соединения 1в:

у = 17,4 - 5,43х, + 8,05х2 + 1,73х3 для соединения 1д:

у = 39,21 + 8,11 х, + 2,03x2 - 0,15х3 для соединения 1е:

у <= 17,98+ 1,68х| +0,80х2-1,35х3 После проверки уравнений на адекватность эксперименту были рассчитаны новые величины шагов для движения по направлению градиента. В результате движения по градиенту были достигнуты области, близкие к оптимальным. Выходы п-нитрозоанилинов изменились следующим образом: от 21 до 65% (16); от 22 до 69% (1в); от 44 до 56% (1д); от 25 до 26% (1е). Как видно из полученных данных, условия синтеза соединений (1д, 1е) оказались близки к оптимальным. В результате оптимизации нами уста-

иовлсно, что необходимым условием для синтеза п-нитрозоанилинов (1б,в,д,е) является большой избыток ацетона. Вместе с тем, существует значительное различие в количестве амина. Так, первичных аминов требуется близкое к эквиваленту по отношению к дикетону, а в случае вторичных аминов - более, чем двукратный избыток. Столь различное соотношение первичных и вторичных аминов мы попытались объяснить путем установления природы промежуточных и побочных продуктов реакции.

С этой целью из реакционной массы, содержащей изонктрозоацетил-ацетон, ацетон и амин, мы выделили кристаллические продукты, которые оказались идентичны соединениям, .образующимся в эфире без участия ацетона. Данные элементного состава, ИК-спектров полученных соединений показали, что 2 или 1 моль циклогексиламина с изонитрозоацетилаце-тоном дают соответственно ди- и моноимины Р-дикарбонильного соединения (Л, Б):

ш

2Ш:С„Н,

М-ЬС,,

уон

и и (А) " 0Н

-СИ\

О Ъш (Б)

(13)

В отличие от первичных аминов, вторичные образуют с изонитрозо-Р-дикарбонильными соединениями малоустойчивые соли. Так, из диэти-ламина и изонитрозоацетилацетона образуется соль (В):

ион

II + НЩСМ<),

о

II

о

И^М:

Ч14)

(В)

Для определения роли иминов изонитрозо-Р-дикетонов (А, Б, схема' 13) и соли (В, схема 14) в процессе образования п-нитрозоанилинов мы исследовали возможность синтеза п-нитрозоанилина из иминов (А,Б) и ацетона. В реакционной массе с диимином (А) образование нитрозоани-лина не наблюдалось. Следовательно, он препятствует основному направлению реакции и является побочным продуктом. Это объясняет причину' снижения выхода п-нитрозоанилина с избытком первичного амина.

Спектрофотометрический анализ реакционной смеси, содержащей моноимин (Б) в ацетоне, показал, что целевой п-нитрозоанилин образуется. но значительно медленнее по сравнению с взаимодействием изонитро-

зо-(У-дикегона. амина и ацетона. Следовательно, моноимин [1-ди карбонильного соединения (1>) является побочным продуктом реакции. Наибольшая скорость накоплений н-нитрозоанилина наблюдалась при взаимодействии изонитрозоацегнлаиетона с Ы-изопропилиденцнклогексил-амином. Аналогичным образом была изучена возможность получения 3,5-диметил-НЫ-диэтил-п-нитрозоанплина из соли (В, схема 14). Установлено, что соль (В) в ацетоновом растворе приводит к образованию соответствующего п-нитрозоашшнш. а при добавлении к такому же раствору одного моля диэтнламина, накопление продукта происходит быстрее.

Следовательно, образование соли не оказывает существенного влияния на основную реакцию. Эти результаты согласуются с данными, полученными методом оптимизации, с помощью которого было показано, что увеличение концентрации вторичного амина увеличивает выход целевого продукта.

Таким образом, различные соотношения первичных и вторичных аминов, применяемых в реакции, связано с образованием побочных продуктов. Проведенные исследования свидетельствую! о том. что циклизация 1Пош1трозо-р-;шкарбо!П!ЛМ1ЫХ соединений с ацетоном н аминами протекает через сталик- обратояяжтензчкнов.

2.3. Изучение тонког о строения синтезированных 2,6-дизамешенньи и-лминоннтршобензолов 2.3.1. Спектральные исследования простринстсешю-затруднеиимх п-ншпраштипиное

Поскольку новый метод синтеза позволил получать ранее недоступные п-нитрозоанилнны с различными заместителями в ядре и при азоте аминогруппы, представлялось возможным изучить тонкое строение ряда нитрозоаренов с экранированной нитрозогруппой.

Синтезированные п-нитрозоанилнны имеют четкое поглощение в низкочастотной области, отнесенное к п —► тс* переходу нитрозогруппы, и в области высоких частот интенсивное поглощение п~> л* перехода. Пространственные особенности молекулы оказывают влияние на положение и интенсивность полос поглощения. Так, например, полоса поглощения я-» ж* перехода 3,5-диметил-Ы,Ы-диэтил-п-ннтрозоанилина (1д, рис. 1) имеет меньшую интенсивность и расположена в области высоких частот но сравнению с производным, не содержащим заместителей в орто-положе-ниях к нитрозогруппе (1). Поскольку рассматриваемая область поглощения связана с внутримолекулярным переносом заряда, то наблюдаемый сдвиг в высокочастотную область и уменьшение интенсивности поглощения можно объяснить пространственным препятствием плоскостному расположению л-электронной системы молекулы.

В спектрах 3,5-арилзамешениых п-нитрозо-Ы,Ы-диэтиланилинов (ШгДУд рис. 1) полоса л-> л* перехода незначительно смещается в сторо-

ну шпких частг относительно дпмети.намещешюга (1л1. 11аблтдаемый сдвиг обусловлен увеличением ллины сопряженной системы по мере появления арпльных заместителей. При этом интенсивность »олосм л* перехода продолжает падать (рис.1), что, вероятно, связано с увеличением

1

Рис. 2. Полоса поглощения п—> л* перехода Г - п-нитрозо-\'.Х-диэтиланилин, 1д- З.З-днметил-КЛ'-диэтил-п-нигроюаинлпн. Шг -3-метил-5-(4-хлорфенил)-\!Л'-диэтнл-п-нитрозоанилин. 1Уд - 3.5-дифенид-КМ-диэтил-(1-ннтрозоанилнн (этанол %%}

Иная картина наблюдается при рассмотрении области поглощения, отнесенной к п-» тс* переходу (рис. 2), С появлением метальных заместителей в орто-положениях к нитрозогруппе происходит низкочастотный гиперхромный сдвиг полосы поглощения (Шг). С переходом от алкильных к арильным орто-заместителям наблюдается увеличение батохромного и гиперхромного смещения полосы п-> п* перехода (Шг, рис. 2). Эти изменения связаны с нарушением копланариости молекулы, вследствие вывода

ннтрозогругшы из плоскости анилинового ядра. Поглощение 3,5-дифенил-МЛЧ-диэтнл-п-нитрозоанилина ПУд) близко к области поглощения нитро-зобензола, чго свидетельствует о существенном нарушении копланарности молекулы и уменьшении прямого полярного сопряжения нитрозогруппы с анилиновым фрагментом.

В ИК спектрах полоса, валентных колебаний нитрозогруппы \ п-нит-розо-Ы,Ы-диэтнланилина (1522 см"1) смещается в низкочастотную область с появлением орто-метильных заместителей (1515 см"1). Введение ариль-ных заместителей в орто-положения к иигрозогруппе приводит к увеличению сдвига в сторону низких частот (Шг, 1505 см"1, 1Уд 1500 см'1), что, очевидно, связано с выводом нитрозогруппы из плоскости анилинового ядра.

Таким образом, все спектральные данные свидетельствуют о значительном пространственном затруднении в орто-арилированных п-нитрозо-анилинах по сравнению с алкилированными. Известно, что аналогичные орто-эффекты проявляются в спектрах, замещенных п-нитроанплинов, ацетофенонов и бензальдегидов вследствие вывода функциональных групп из плоскости бензольного кольца. В этой связи представлялось интересным попытаться рассчитать степень нарушения копланарности молекулы в синтезированных пространственно-затрудненных п-нитрозоанилинах через дилольные моменты.

2.3.2. Исследование пространственного строения синтезированных п-нитрозоаиилиновметодом дипольных моментов

Для оценки пространственного строения методом дипольных моментов был выбран тот же ряд 3,5-дизамещенных п-нитрозо-Н,Ы-диэтилани-линов.

t/0

tJO

fjö

Ид

Illr

Vr

[Уд

Vir

Из экспериментально найденного значения дипольного момента п-нитро-зо-М,М-диэгкланилина (I) (7,65Д) был рассчитан момент взаимодействия (3,21Д), принимая направление последнего по оси М-М Расчет дипольных моментов всего ряда осуществлялся по обычным правилам векторного сложения групповых моментов заместителей в ароматическом ряду (табл. 9).

Таблица 9

Диполъные моменты п-нитрозоаншинов:

Г**

№ R, II2 к' расч Д I! Ц расч д Ц эксп- Д д V д V д Ф°

I Н н 7,67 - 7,65 4,60 0 0 -

1д СН3 СНз 7,30 - 7,15 4,60 0,15 0,15 14

Шг С Из С6Н4С1 8,10 8,74 7,70 5,70 0,40 1,04 23

СН} у-пиридил 8,42 9,23 8,50 6,13 0,08 0,73 16

^д с6н5 С6н5 7,65 - 6,01 4,60 1,64 1,64 50

У1г С6Н4С1 у-пиридил 9,43 9,61 8,48 6,63 0,95 1,13 36,39

м' гасч - дипольиый моменте поворотом нитрозогруппы в сторону заместителя Я1; ц" лсч - в сторону Л2; Д^' = р1 р.дсч - И эксп ; Дц" = ц" расч ™ Н эксп:

Как видно из табл. 9, экспериментально найденные моменты нитро-зоанилинов с орто-заместителями к нитрозогруппе меньше расчетных. Это свидетельствует об уменьшении сопряжения в молекуле, вследствие вывода нитрозогруппы из плоскости кольца. Причем, наибольшая разница экспериментальных и расчетных моментов наблюдается у нитрозоанилинов с двумя арильными и арилгетерильными заместителями (V, VI), что говорит об увеличении некопланарноста молекулы по сравнению с диалкил- и ал-киларилзамещенными производными (И,III,IV). Возможно, арильные и гетерильные кольца (фенил, п-хлорфенил, у-пиридил) несколько некопла-нзрны с нитрозоанилиновым фрагментом, но их поворот вокруг диариль-ной связи существенно не меняет величины дипольного момента. В ал-киларилзамещенных соединениях (III,IV) измеренные моменты ближе к расчетным с учетом поворота нитрозогруппы в сторону метила.

Для оценки степени нарушения колланарности в пространственно-затрудненных п-нитрозоанилинах воспользовались известной формулой,

которая была выведена для определения углов поворота СОСН3 и СНО групп в орто-алкилзамещенных ацетофенонах и бензальдегидах.

Ц wen - Ц УО

cos"<p « -

Цо- Над

В результате проведенных расчетов было найдено, что в диметилзамещен-ном п-нитрозоаншшне (1д) нитрозогруппа выводится из плоскости анилинового ядра на 14° (табл. 9) метиларилзамещенном (Шг) на 23°, в дифе-нильном (1\'д) на 50° и в несимметричном диарилзамещенном (Vir) на 3639°.

2.3.3. Об основности пространственно-затруденных п-нитрозо-

анилинов

Поскольку важными свойствами нитрозоариламинов являются кислотно-катализируемые превращения, представлялось интересным определить влияние пространственных факторов на основность синтезированных п-шпрозоанилшгав.

Из литературных данных известно, что нитрозоанилины протониру-ются по кислороду нитрозогруппы, подобно нитрозобензолам. Поскольку в нашем случае поглощение п—> 71* перехода нитрозогруппы в области 700-750 нм в кислых средах отсутствует, то можно заключить, что нарушение копланарности молекулы пространственно-затрудненных п-нитрозоани-линов не препятствует протонированию по кислороду нитрозогруппы.

Таблица 10

Значения рКа п-нитрозоангтинов (t=25 ±0,1 °С) . (/0 ,

Ш'

№ R1 Кг NR5R4 pKa ^makc. hm

I Н н N(C2H5)2 4,25+0,02 440

1д СН3 СН3 N(C2H5)2 5,58±0,03 420

Шг СН3 п-С1С6Н4 N(C2H5)2 4,56±0,05 430

1Уд С6Н5 С6Н5 N(C2H5)2 4,0310,01 440

16 СН3 СН3 HNC6Hh 5,69+0,01 415

Пд СН3 C4i3 HNCiH,, 4,70+0,05 420

В качестве растворителей использовался спирт, ДМСО. Лучшие результаты были получены при проведении реакции в метаноле, поскольку образующаяся соль 5-нитрозо-6-гадркси-2(1К)-пиридона выпадает в осадок и не участвует в дальнейших превращениях.

> и '»'Т

ос^

М1 = К", N3+; В- = ОС2Н5~, ОН"; Выход 30-95 % № соед., ЯД',(Тпл.°С): У1,СНЗ,Н(194); У11,С6Н5,Н(126); VIII, СН3,СН3, (160); 1Х,СН3,С2Н5,(115); Х,СН3,СН2С6Н5(50) Строение полученных 5-нитрозо-6-гидрокси-2-(Щ)-пиридонов подтверждается ИК-, УФ-, ПМР-спектрами, элементным анализом и встречным синтезом.

3.2 Синтез З-ншпрозопирролов До настоящего времени нитрозопирролы удавалось получить прямым нитрозированием замещенных пирролов с небольшим выходом, так как в кислой среде они неустойчивы и происходит осмоление. Учитывая,что производные пиррола входят в состав многих биологиче-скиактивных веществ, мы изучили возможность синтеза нитрозопирролов на основании разработанных выше методов.

С этой целью изонитрозоацетилацетон обрабатывали этиловым эфиром глицина в среде этилата натрия. В результате был получен З-нитрозо-2,4-диметил-5-карбэтоксипиррол с выходом 68 %. Реакция протекает с тем же успехом с более устойчивым гидрохлоридом этилового эфира глицина.

4=0 < СУШНа _

ИОМ + )=0 -> игьсЛ \си (17) •

СН3 0СгИг О Н

Строение полученного нитрозопиррола подтверждалось физико-химическими методами и встречным синтезом. При исследовании циклизации арилзамещенных изонитрозо-р-дикарбонильных соединений с глицином выходы соответствующих нитрозопирролов не превышали 21 %, что, вероятно, связано с стерическими препятствиями и меньшей реакционной способностью карбонильной группы дикетона.

3.3. Строение и свойства полученных 5-нитрозо-2(Ш)-пиридоиое и 5-иитрозо-6~гидрокси-2-(1Е)-пиридонов

Одной из особенностей синтезированных нитрозопиридонов является возможность нитрозоокисмной таутомерии (схема 18):

* Л к я '

Чрг^ т^Л^ем ОЛ/^СМ

„^Аон Нс^а „ДАо

1а 16 1в У1б

снъ СИЭ СН} сн3 п8)

ОЫ^А^СЫ Ом^ С(/ ИО^Л^си Ои^уСУ {

Q^-fAОН -tJ^O о ¿-^-о о

v СИj CMj СИу ° CHj

Villa VIII6 VIIIb VlIIr

Известно, что нитрозофенол- хиноноксимное равновесие зависит от природы растворителя и среды. Это равновесие проявляется в изменении характера УФ-спектра. При исследовании УФ-спектров, полученных 5-нитрозо-3-циано-4,6-диметил-2(1Н)-пиридона (I) и 5-нитрозо -6-гидрокси-4-метил-2(Ш)-пиридонов (VI-VIII) в различных средах, было показано изменение в спектрах этих соединений.

В диоксане, диэтиловом эфире, этиленгликоле, ацетонитриле, уксусной кислоте спектр (I, VI6, VIII) имеет один широкий несимметричный пик поглощения в области 250-340 нм, который, возможно, является наложением нескольких пиков, относящихся к п—переходам как нитрозо-, так и оксимной групп и tí—>п переход пиридинового кольца.

В гексане и хлороформе в спектре оксипиридона (VIII) появляется плечо в области 300-325 нм, что, возможно, свидетельствует об изменении состава таутомерной смеси в этих растворах. О наличии нитрозоформы соединений I, VI и VIII свидетельствует поглощение малой интенсивности в области 620-650 нм, отнесенное к п->л* переходу нитрозогруппы. В НгО, этаноле, ацетоне и ДМСО электронные спектры 5-нитрозо-6-гидроксипиридонов (VI-VIII) имеют два пика в области 260-290 нм и 360400 нм. Появление второго максимума поглощения связано с присутствием аниона 5-нитрозо-6-гидрокси-2( 1 И)-пиридона. Для подтверждения этого были сняты спектры (VI и VIII) в буферных растворах и в 0,1 н КОН, в котором 5-н'лтрозо-6-гидрокси-2(1И}-ииридоны поглощают в области 340-

380 им. В спектрах (VI и VIII) происходит увеличение этого максимума с увеличением основности среды.

При сравнении кислотных свойств синтезированных 5-нитрозо-6-гидрокси-2( 1Я)-пиридонов с нитрозофенолом было показано, что пиридо-ны более сильные кислоты (рКа = 4-4,5 пиридонов, рКа = 6,3 нитрозофе-нола). При действии на 5-иитрозо-6-гидроксипиридоны (XIV) гидроксидов п карбонатов щелочных металлов или органических оснований образуются окрашенные в зеленый цвет однозамещенные соли:

Я' + + . + +

X = К , Ыа , №1,! , Ру , пиперидиний, МН,(С2Н5);Г

Я = Н, С Нз , С-.Н,, СН2С6Н5 Я = СН3

Поскольку зеленая окраска характерна для солей п-нитрозофенола, а красная для солей орто-нитрозофенола, то можно предположить, что у нитро-зопиридонов анион локализован на атоме кислорода в пара-положении к нигрозогруппе. Подтверждением тому служит полоса поглощения п-»л перехода N=0 группы в электронных спектрах водного раствора солей в области 560-600 нм.

Известно, что в фармацевтической промышленности и в качестве пигментов используют 5-амино- и 5-нитропиридоны, соответствующие по строению синтезированным 5-нитрозопиридонам. Нитро- и аминопроиз-водные пиридонов получают до настоящего времени нитрованием 6-гидрокси-2(1Я)-пиридонов в жестких условиях (уксусный ангидрид, конц. НЫОз) и последующим восстановлением в 5-аминопиридон (схема 19)

СЦ 5^3 СИ3

гАг^ НКЮз ^/-грЧ^ N3:8,04 м^^сУ

/ ^^

Я

(19)

СИ 4

ií2^3_I

д Г

# Ыа28204

Г-

К'

Х1а 13. Х1б Я' = 50-80 %

= н, я = он, сн3, к2 = он

я' = Н, Я2 = О" Х+, Я1 = СН3, Я2 = о- X'

Нами предложен более удобный путь синтеза этих соединений, который предусматривает окисление полученных циклизацией 5-нитрозопири-донов перекисью водорода в присутствии ЭДа2\ТО4, либо их восстановле-

ние. Идентичность конечных продуктов была подтверждена физико-химическими методами.

В аналитической химии используются З-нитрозо-2,4- дигидроксипи-ридоны в качестве реагентов на Ре, Са, Рс1, (Ж Ни. В связи с этим была проверена способность комплексообразования синтезированных 5-нитрозо-б-гидрокси-2(Щ)-пиридонов. Показано, что Со, Си, Ре дают окрашенные комплексы с исследуемыми нигрозолиридонами.

Синтезированные 5-нитрозо-3-циано-4-метид-6-гидрокси-2(1Н)-пиридон, 5-нитрозо-3-циано-6-гидрокси-2-(1-метил)-пиридон, калиевая соль 4-метил-5-нитрозо-3-циано-6-гидрокси-2( 1 -метил)-пиридон были изучены на биологическую активность. Исследуемые нитрозопиридоны оказались более эффективными протекторами при иммерсионном охлаждении в сравнении с сиднокабом, входящим в аварийные и армейские аптечки. Защитные свойства нитрозопиридонов выше примерно на 20-30% при резистентной части выборок и на 55-65% слабо резистентной части выборок.

Для определения протекторных свойств синтезированных нитрозопиридонов при тканевой (гистотоксической) гипоксии, экспериментальным животным вводили тканевый яд. Установлено, что в дозах 10-50 мг/кг, введенных под кожу за 3 часа до яда, исследуемые нитрозопиридоны увеличивают толерантность мышей к тканевой гипоксии. Нитрозопиридоны фактически удваивают вероятность выживания животных при тканевой гипоксии.

В результате исследования иммуноактивных свойств полученных соединений выявлено, что 5-нитрозо-2(1Н)-пиридон и 5-нитрозо-6-гидро-кси-2( Ш)~пиридоны оказывают выраженный иммунодепрессивный эффект отношения функциональных способностей клеток иммуной системы.

Обнаруженные протекторные и иммуносупрессорные свойства синтезированных нитрозопиридонов защищены патентом РФ (Пат. РФ № 2045265).

IV. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ НИТРО-, НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЙ И ИХ МЕТОДОВ СИНТЕЗА

4.1. Противогрибковый препарат "Нихлоргин"

Неблагополучное экологическое воздействие и усложнение условий жизни человека приводит к повышению фактора риска для возникновения различных заболеваний. Одним из наиболее распространенных поражений живых организмов является микоз (грибок).

Во многих странах проводились исследования по изучению антими-козных свойств различных органических соединений. Наиболее активными веществами, обладающими противогрибковым действием, оказались

галогенпроизводные пара-нитрофенола, а лидирует 2-хлор-4-нитрофенол. Поэтому 2-х.лор-4-нитрофенол в настоящее время входит в состав меди-иинских препаратов, выпускаем!,ix в различных странах дальнего зарубежья. Одним из таких актимикозных препаратов широкого спектра действия является "Нитрофунгин" (Чехия, фирма SPOFA).

До настоящего времени 2-хлор-4-нитрофенол получали хлорированием 4-нитрофенола свободным хлором в уксусной кислоте, контролируя по весу поглощение хлора (Чехия), либо хлорирование эмульсии 4-нитрофе-нола в водной соляной кислоте при температуре выше температуры плавления 4-нитрофенола (США), хлорирование в серной кислоте (Англия). Как видно, все известные методы предусматривают использование свободного хлора, контроль за поглощением и достаточно высокий температурный режим.

Учитывая накопленный нами опыт по окислительному методу синтеза ннтро- и нитрозосоединений (раздел I), мы попытались создать более тех- . нелогичную схему получения субстанции препарата от нитрозофенола до 2-хлор-4~нитрофенола (схема 20).

Поскольку при действии окислителя на соляную кислоту выделяется хлор, то, рассчитав точное количество окислителя можно получить точное количесво хлора. Эти предположения и легли в основу создаваемого метода. Наиболее доступным и удобным для применения окислителем является перекись водорода.

2HCI + Н202 -^СГ2 -f 2Н20

Необходимо заметить, что количеством перекиси водорода можно регулировать моно-или дихлорярование пара-нитрофенола.

ОН

1мН20

Н202 Ña^WCC

25-30° С'

нсг

изб.Н202

65-70° С

(20)

N0^

Действительно, приготовив суспензию пара-нитрфенола полученного из нитрозофенола в разбавленной соляной кислоте и при постепенном прибавлении рассчитанного количества перекиси водорода, был выделен 2-хлор-4-нитрофенол с выходом 87%. После одной перекристаллизации из разбавленной уксусной кислоты, целевой продукт имел фармакопейную чистоту. Достоинством изученного метода является то, что образующийся хлор немедленно реагирует и отпадает необходимость контроля за погло-

щением хлора. Температура реакции 25-30 °С поддерживается скоростью прибавления окислителя.

Предложенная технологическая цепочка синтеза субстанции противогрибкового препарата запатентована (Пат. РФ № 2076095, № 3046794), разработан и утвержден пусковой регламент производства 2-хлор-4-нит-рофенола.

Поскольку нам удалось разработать оригинальную технологию производства субстанции препарата, мы по пытались довести до логического завершения это исследование и создать отечественный противогрибковый препарат широкого спектра действия.

Известный противогрибковый препарат "Нитрофунгин" (фирма БРОРА, Чехия) имеет лекарственную форму, состоящую из 2-хлор-4-нит-рофенола, триэтиленгликоля и 50% спирта. Для создания нового препарата необходимо было подобрать компоненту, способную усилить и продлить действие субстанции на пораженных участках кожи. Отечественная химическая промышленность выпускает полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400), который обладает рядом лечебных свойств, позволяющих рассматривать его в качестве вспомогательного компонента в лекарстве. ПЭГ-400 не позволяет кристаллизоваться субстанции, удерживая ее длительное время на пораженных участках кожи, способствует заживлению ран и показан к применению при различных заболеваниях.

Таким образом, предложена лекарственная форма на 100мл: 0,1 г 2-хлор-4-нитрофенола

1 г ПЭГ-400 100 мл 50% спирт Данный препарат прошел токсикологические испытания и клинические исследования. Предложенный состав лекарственной формы показал эффективность примерно в 1,5 раза выше по сравнению с "Нитрофунгином" (БРОРА).

Заседанием номенклатурной комиссии Фармакологического государственного комитета МЗ РФ утверждено название предложенного препарата "Нихлоргин" (МсЫо^тит) (протокол № 5 от 12.09.94 г). Нами разработаны фармакопейные статьи на субстанцию "Нихлоргин" и 1% раствор "Нихлоргин", которые утверждены Фармакопейным государственным комитетом РФ (ВФС № 42-2559-95; № 42-2560-95). Издан приказ МЗ РФ о производстве и применении противогрибкового препарата "Нихлоргин" (№ 351 от 19.12.95 г).

4.2. Синтез нитроксопина (5-НОК)

Нитроксолин (5-нитро-8-оксихинолин) в течение длительного времени успешно применяется в медицине в качестве антибактериального и

противогрибкового препарата для лечения пиелонифрита, цистита, уретрита. простатита и др.

До настоящего времени нитроксолин (5-нитро-8-оксихинолин) получали двумя методами: нитрованием 8-оксихинолина (I, схема 21), либо окислением 5-нитрозо-8-оксихинолина концентрированной азотной кислотой (II). Оба метода приводят к образованию побочных продуктов в значительном количестве и снижению выхода нитроксолина.

Изученная нами окисление нигрозофенолов перекисью водорода в присутствии вольфрамата натрия позволяет получать различные нитрофе-нолы. В связи с этим мы попытались применить метод каталитического окисления хинонмонооксимов в гомогенных условиях для синтеза 5-нитро-8-оксихинолина.

Действительно, при действии перекиси водорода в присутствии ката-' лизатора на 5-нитрозо-8-оксихинолин в щелочном растворе был получен нитроксолин с выходом 82,5%.

Н202

\,а2\\'0"4 ЦА/Н (22)

ОН

После прибавления окислителя наблюдается образование натриевой соли 5-нитро-8-оксихинолина, которую переводят в свободный продукт подкислением 15 % Н2804 либо уксусной кислотой.

Разработанный метод позволяет получать нитроксолин высокой чистоты. Однократной перекристаллизации достаточно для приготовления продукта фармакопейной чистоты.

4.3. Утилизация твердого ракетного топлива

В настоящее время в мире накоплено огромное количество полимерных материалов и предметов на их основе, представляющих серьезную угрозу окружающей среде и здоровью человека. В течение многих лет раз-

Завивалось производство ракетной техники с применением твердого ракетного топлива (ТРТ) на основе синтетического каучука. Находясь на хранении, старое ракетное топливо может претерпевать химические превращения, особенно в тех случаях, когда они находятся в земле. При этом могу' развиваться процессы, приводящие к образованию взрывоопасных и токсичных соединений, создавая дополнительную опасность для жизни всех живых существ. С целью предотвращения этой опасности рассматриваются различные направления, связанные с утилизацией и уничтожением ТРТ. К ним относятся: сжигание с поглощением и использованием продуктов сгорания, механическое измельчение ТРТ, экстракция и разделение компонентов, затопления в океане и, наконец, химическое разрушение полимерной сетки с последующей утилизацией компонентов.

Наиболее перспективным и безопасным является метод, связанный с химической деструкцией полимерной сетки ТРТ. Кроме того, этот путь позволяет сохранить корпус изделия. До настоящего времени делались попытки растворить связующее ТРТ метанольны.м раствором метилата натрия, либо разрушить полимеры горячими аминами в растворителях (США).

Известно, что ароматические шпрозосоединения широко применяются в качестве вулканизующих агентов и модификаторов при переработке полимерных материалов. Использование нитрозосоединений объясняется легкостью, с которой происходит конденсация 0=М-группы и мети-леновой группы каучука. В результате этого образуются азаметиновые связи (I), либо нитронные группировки (II)

С С С р

I С = М-Аг-К = (? II С = Ы-Аг-Ы = С

Ь Ь ё 6 6 ъ

Характерной особенностью этих связей является их гидролитическая неустойчивость. Разрыв этих связей под действием воды в кислых и основных средах, а также при окислительно-восстановительных процессах, может привести к разрушению -С-С-связи макромолекулы. Кроме того, было замечено, что увеличение количества нитрозомодификаторов приводит к увеличению пластичности и уменьшению молекулярной массы полимера.

В связи с этим мы исследовали ряд мононитрозосоединений в различных растворителях с целью разрушения связующего ТРТ, так как решение этой проблемы открывает возможность утилизации ТРТ. В общей сложности было поставлено более 80 опытов с соединениями, содержащими нитрозогруппу и скрытую нитрозогруппу. В большинстве опытов с соединениями, имеющими открытую нитрозогруппу (нитрозобензолы, нитрозоанилины, нитрозофенолы), показана способность деструктировать сетку СКД (табл. 12). Предварительные исследования проводились на образцах состава:

СКД - 4, 4 г

ТМ (трансформ.масло) - 25,3 г

НОК (нитрилолеиновая кислота) - 3,4 г ЭГ-10 (адгезив по наполнителю) - 0,5 г ЭХ-1 (хиноловый эфир) - 0,31 г

Для деструкции полимерной сетки смешивают 1 в.ч. образца с 0,5 в.ч. соответствующего нитрозосоединения в 10 частях растворителя, нагревают при 80-90 °С до полного растворения образца.

Таблица 12

В толуоле В нитробензоле

(Ж-С6Н4-Я-п Количество Время рас- Количество Время

реагента на 1 творения^ реагента на 1 раство-

Я в.ч. каучука в.ч. каучука рения, ч

н 0,3 0,5 0,3 1

С1 0,5 0,5 0,5 1

СП} 0,5 1,5 0,5 2,5

Ы02 0,5 1 0,5 3

ОН 0,5 2 5 0,5 3

К(С2Н5)3 0,5 5 0,5 8

Нитрозокарбазол 0,5 6 0,5 10

Проанализировав активность нитрозосоединений, можно выстроить ряд по возрастающей: нитрозоанилины-нитрозофенолы-нитрозобензолы.

Как видно из приведенных данных, деструкция и растворение каучука быстрее происходит под действием нитрозобензола и п-хлорнитрозобен-зола в толуольном растворе. Полное растворение образца наблюдалось через 30 мин.

Дальнейшее исследование деструктирующей способности нитрозобен-золов осуществлялось на наполненных образцах, приближенных к ТРТ и включающих, кроме компонетов перечисленных выше, КС1 и А1. При нагревании образца в толуоле с нитрозобензолом в соотношении 1:0,5 в расчете на каучук наблюдалось выпадение в осадок КС1 и алюминия при полном разрушении полимера за 30 минут.

Изученный нами окислительный метод синтеза нитрозосоединений (раздел I) позволяет получать деструктирующий раствор( нитрозобензол в толуоле) заданной концентрации в одну стадию при обработке толуольно-го раствора анилина перекисью водорода в присутствии МФК и Ма2\\'04.

Для исследований был изготовлен модельный образец ТРТ с соблюдением всех пропорций по составу и по форме, а именно: диаметр внешний - 90 мм, диаметр внутреннего канала - 10 мм. Для проведения опытов брали образец в виде кольца толщиной 7 мм и массой 86±0,5 г. В предва-

рительных опытах мы обратили внимание, что скорость деструкции зависит от перемешивания раствора и обновления поверхности образца. Учитывая эти моменты, была сконструирована и изготовлена опытная установка (рис. 3) с мешалкой (4), работающей двумя лопостями по всему внутреннему каналу образца ТРТ (8). Причем, по мере растворения образца и увеличении отверстия внутреннего канала, лопости мешалки опускаются, продолжая обрабатывать всю внутреннюю поверхность. Нагнетательный насос, подключенный к входу (11), должен приводить в движение деструктирующий раствор и обеспечивать циркуляцию. Образец ТРТ (8) устанавливается примерно в центральной части установки, чтобы неорганические наполнители могли собираться в кубе и не препятствовать работе мешалки.

В реактор заливается 1,5 л 4%-ного раствора нитрозобензола в толуоле, устанавливают и закрепляют крышку реактора (2) с холодильником-конденсатором, перемешивают при температуре 90-100 °С в течение 3-3,5ч и охлаждают. За это время происходит полное разрушение образца. В осадок выпадают порошкообразные наполнители, вес которых составляет 75-

76 г

Рис.3. Схема установки Предложенный метод и модель реактора делает процесс извлечения ТРТ из корпуса более технологичным и безопасным.

Таким образом, нам впервые удалось показать возможность деструкции полимеров нитрозосоединениями при низких температурах, что позволит решать ряд экологических проблем, связанных с утилизацией ТРТ и некоторых полимерных отходов

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый высокотехнологичный метод синтеза нитрозо-бензолов из ароматических аминов. Установлены закономерности каталитического окисления ариламинов, приводящиего к образованию нитрозо-производных. Так, при действии перекиси водорода в присутствии соединений вольфрама или молибдена на ариламины с акцепторными орто-заместителями, нитрозобензолы образуются в гомогенных условиях окисления, а мета- и пара-замещенные ариламины превращаются в нитрозо-соединения только в гетерогенных условиях с участием межфазного катализа. Показано, что каталитическое окисление анилинов и хиноноксимов перекисью водорода в зависимости от условий реакции может давать нит-ро- и нитрозосоединения.

2. На основании кинетических исследований предложена схема и механизм каталитического окисления ариламинов перекисью водорода. Установлено, что скорость реакции определяется распадом комплекса амин-пероксосоединение.

3. Разработан нетрадиционный путь синтеза ароматических нитрозо-соедипений из алифатических предшественников. Впервые изучена цик-локонденсация изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений с енаминами, позволяющая получать ранее труднодоступные 2,6-дизамещенные п-аминонитрозобензолы. Определены препаративные возможности метода.

Показано, что изонитрозо-(3-дикетоны успешно вступают в циклокон-денсацию с смесью кетона и амина без предварительного выделения ена-мина.

Исследование циклизации широкого ряда изонитрозо-(3-дикарбо-нильных соединений, кетонов и аминов позволило получить более 65 ранее недоступных ароматических нитрозосоединений с алкильными, гало-геналкильными, арильными и гетерильными заместителями в ядре.

4. Установлено, что изонитрозо-(5-дикарбонильные соединения успешно вступают в циклоконденсацию с производными цианацетамида и глицина с образованием соответствующих нитрозогетероциклических соединении.

Взаимодействие изонитрозо-|3-дикетонов и эфиров изонитрозо-р-оксокарбоновых кислот с производными цианацетамида позволяет получать н итр о зо-2 (1Ю пир и до н ы и нитрозо-6-окси-2( 111)пиридоны.

Циклоконденсация изонитрозо-р-дикарбонильных соединений с глицином приводит к соответствующим нитрозопирролам.

5. Изучено тонкое строение впервые полученных пространственно-затрудненных нитрозоаренов.

Методом дипольных моментов показано, что орто-заместители к нит-розогруппе влияют на копланарность последней с ядром. Причем, нарушение копланарности возрастает ориентировочно от 14 до 50 u с переходом от алкильных к ар ильным орто-заместителям.

Нарушение копланарности в молекуле пространственно-затрудненных нитрозоаренов проявляется в электронных спектрах полос поглощения к я* перехода (гипсохромный, гипохромный сдвиг) и п —> п* перехода (батохромный, гиперхромный).

Особенность строения полученных нитрозосоединений оказывает влияние на их основность. Нарушение копланарности не препятствует протонированию по кислороду нитрозогруппы, а основность уменьшается с переходом от алкильных к арильным орто-заместителям, т.е. с увеличением угла поворота нитрозогруппы.

6. На основании разработанных окислительных методов синтеза нит-ро- и нитрозобензолов усовершенствована технология получения лекарственных препаратов. Создана оригинальная технология производства субстанции противогрибкового препарата (2-хлор-4-нитрофенол) и 5-нитро-8-оксихинолина - антибактериального препарата "Нитроксолин" (5-НОК).

Разработана и исследована лекарственная форма эффективного противогрибкового препарата "'Нихлоргин".

Разработаны и утверждены фармокопейные статьи на созданный препарат и субстанцию "Нихлоргин".

7. Новый метод синтеза гетероциклических нитрозосоединений позволил получить нитрозопиридоны, обладающие биологической активностью. Исследования показали, что замещенные нитрозо-2( 1 К)-шфидошд и

• нитрозо-6-гидрокси-2(1Н)пиридоны обладают протекторными свойствами при иммерсионном охлаждении, увеличивают толлерантность животных при тканевой гипоксии и обладают иммуносупрессорными свойствами.

8. С помощью синтезированных нитрозобензолов предложен метод деструкции полимерных композитов на основе синтетического каучука.

Разработана технология химической деструкции полимерного связующего твердого ракетного топлива с целью его дальнейшей утилизации.

На основе изученных окислительных методов синтеза нитрозобензолов создан высокотехнологичный метод получения деструктирующего агента.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Беляев Е.Ю., Товбис М.С., Субоч Г.А. О значениях о„- и ом- констант нитрозогруппы U ЖОрХ,-1976, - Т.12,-Вып. 8, - С. 1826-1827

2. Беляев Е.Ю., Горностаев Л.М., Еськин А.П., Товбис М.С., Субоч Г.А., Ельцов A.B. Исследование реакции образования нитрозофенолов пу-

гем ароматизации изонитрозо-р-дикарбоиильных соединений с кетонами под действием алкоголягов металлов //ЖОрХ, -1978, - Т.13, - Вып. 11, - С. 2307-2311

3. A.C. №551318 СССР, МКИ2 С 07 С 83/00. Способ получения п-нитрозодифенилгидроксиламина./ Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Петрова C.B., Ельцов A.B. / - опубл. Б.И., - 1977, - № 11

4. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Ельцов A.B. Новая реакция образования п-нитрозоанилинов конденсацией енаминов с изонитрозо-ß-дикарбонильными соединениями // ЖОрХ, - 1978, -Т.14, -Вып.7, -С. 15061511

5. Беляев Е.Ю.. Свирская Н.М., Наделяева А.К., Субоч Г. А., Кузнецова Г.Н. Новая реакция циклизации натрийнитромалонового альдегида с ацетоном и аминами // ЖВХО им. Д.И. Менделеева, -1978, -Т.23, - Вып.З, -С.342

6. A.C. № 644780 СССР, МКИ2 С 07 С 87/60. Способ получения п- нит-розоанилинов. /Субоч Г.А., Беляев Е. 10., Ельцов A.B./ - опубл. Б.И., -1979, - № 4

7. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Ельцов A.B. Исследование основности пространственно-затрудненных п-нитрозоанилинов // ЖОрХ, -1979, -Т. 15, -Вып.6, - С. 1326-1327

8. Субоч Г.А., Ельцов A.B., Фрадкина С.П., Беляев Е.Ю. Структура и спектральный анализ пространственно-затрудненных п- нитрозоанилинов // ЖОрХ, - 1979, - Т.15, - Вып.8, - С.1611-1616

9. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Ельцов A.B. Исследование реакции образования замещенных п-нитрозоанилинов из изонитрозо-ß- дикарбонильных соединений кетонов и аминов // ЖОрХ, - 1979, -Т.15, - Вып.8, - С.1605-1611

10. Щерба В.П., Ильин И.А., Захаров Н.Д., Субоч Г.А., Шеин В.Д., Гав-рикова Т.Я. Влияние структуры с-нитрозоанилинов на их стабилизирующую активность // Высокомолекулярные соединения. АН СССР, - 1980, -Т.22, - Вып.9, - С.696-700

11. Кузнецова Т.Н., Беляев Е.Ю. Субоч Г.А. Изучение реакции образования пара-нитрозоанилинов // Тез.докл. Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений, - Рига, - 1981, - С.123-124

12. A.C. № 896025 СССР, МКИ3 С 08 L 11/00. Резиновая смесь на основе хлоропренового каучука / Субоч Г.А., Черенюк И.П., Беляев Е.Ю., Ельцов A.B. / - опубл. Б.И., -1982, -№ 1

13. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Кузнецова Т.Н., Семиченко Е.С. Синтез нитрозопиридонов конденсацией изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений с цианацетамидами// ХГС, - 1983,-№ 4, - С. 514-515

14. A.C. № 1047902 СССР, МКИ3С 07 D 213/84. Производные нитрозопиридонов в качестве вулканизующих агентов хлоропреновых каучуков и

способ их получения. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Кузнецова Г.Н., Семи-ченко Е.С. , Черенюк И.П./- опубл. Б.И., - 1983, - № 38

15. Беляев Е.Ю., Загородимй E.H., Субоч Г.А. О превращении п-хинондиоксимов в полифосфорной кислоте И ЖОрХ, - 1984, - Т. 20, -Вып. 5,-С.1116-1117

16. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Федин A.A., Шпинель Я.И. Экстракция палладия 3,5-диметил-К,Ы-диалкил-п-нитрозоанилином из кислых сред И Тез.докл. VII Всесоюзной конференции по химии экстракции, - Москва, -1984, - С.41

17. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А.. Савицкая М.Е. Новый путь синтеза пара-нитрозоанилинов // Тез.докл. VI Всесоюзной конференции "Химия и технология органических красителей и промежуточных продуктов", - Ленинград,- 1985, - С.56-57

18. Беляев Е.Ю., Субоч Г. А., Семиченко Е.С. О кнденсации изонитрозо-ß-дикарбонильных соединений в нитрозопиридоны и нитрозопирролы // Материалы VI Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений, - Рига, - 1986, - С.66

19. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Товбис М.С. Нетрадиционный путь образования ароматических нитрозосоединений // Тез.докл. VI Всесоюзного симпозиума "Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники - образование и определение в окружающей среде", - Рига, - 1987, - С.98-99

20. A.C. № 1310391 СССР, МКИ4 С 07D 207/34. Способ получения 3-нитрозо-2,4-диметил-5-карбэтоксипиррола. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Семиченко Е.С. I - опубл. Б.И., - 1987, - № 18

21. Beiyaev E.Yu., Orlovskaya N.F., Tovbis M.S., Suboch G.A., Savitskaya M.E. The synthesis of functionalized p-amino- and p-hydroxy nitrosoarenes. VI Intenatinal conference on orgemc synthesis, -Moscow,-1986,- A-024

22. Беляев Е.Ю., Субоч Г.А., Товбис М.С. Новые синтоны для построения ароматической системы // XXXVII Международный конгресс ИЮПАК, - София, - 1987, - С. 178

23. Субоч Г.А., Семиченко Е.С., Мкртчан С.М. Синтез нитрозопроиз-водных гетероциклических соединений // Тез.докл. по материалам регионального симпозиума "Поведение жидких окислителей в литиевых химических источниках", - Красноярск - 1987, - С. 46-48

24. A.C. № 1589582 СССР , МКИ4 С 07С 207/00. Способ получения орто-динитробензола. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Левданский В.А., Мельников Е.Б. / - опубл. Б.И., - 1990, - № 32

25. A.C. № 1589583 СССР , МКИ4 С 07С 207/00. Способ получения пара-дииитробензола. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Левданский В.А., Мельников Е.Б. /- опубл. Б.И., - 1990, -№ 32

26. A.C. № 1657490 СССР, МКИ С 07С 309/14. Способ получения ароматических нитрозо-М-гидрокситриазенов. / Беляев ЕЛО., Чуркина Л.Н., Субоч Г.А., Рубайло А.И., Павленко Н.И. / - опубл. Б.И., - 1991, - № 23

27. A.C. № 1680689 СССР, МКИ С 07С 207/00. Способ получения ароматических нитрозосоединений. / Субоч Г.А., Беляев ЕЛО., Мельников Е.Б./-опубл. Б.И., - 1991,-№36

28. A.C. № 1781207 СССР, МКИ4 С 07С 207/00. Способ получения о-нитрозоанилина. / Субоч Г.А., Мельников Е.Б., Беляев E.IO. / - опубл. Б.И., - 1992, - № 46

39. Беляев ЕЛО., Чуркина Л.Н., Субоч Г.А., Рубайло А.И., Павленко Н.И. Синтез ароматических 4-нитрозо-Ы-гидрокситриазенов //ЖОрХ, -1992, - Т. 28, - Вып. 2, - С. 359-362

30. A.C. № 1823183 СССР, МКИ7 А61К 31/05. Протектор хлодовых воздействий. /Субоч Г.А., Семиченко Е.С., Плотников Н.Ю., Безгачев В.Г., Беляев Е.Ю., Протопопов Б.В., Коненков В.И / - опубл. Б.И., - 1993, - №23

3!. Мельников Е.Б., Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. Об окислении ароматиче- г ских аминов // Сб. трудов"Проблемы химико-лесного комплекса", - Красноярск, - 1993,-Т. III, -С. 168-172

32. Пат. № 2015137 РФ, МКИ С 07С 205/44. Способ получения 3-нитросалицилового альдегида. / Субоч Г.А., Шпинель Я.И., Мельников Е.Б., Беляев ЕЛО. / - опубл. Б.И., - 1994, - №12

33. Субоч Г.А., Мельников Е.Б., Семиченко Е.С., Бука Э.С., Беляев Е.Ю. Утилизация композиций на полимерной основе // Материалы Второй Всероссийской научно-технической конференции: "Утилизация компонентов ракетного топлива", - Красноярск, - 1994, - С. 11-14 £

34. Субоч Г.А., Остапкович A.M., Бука Э.С., Конев А.И., Семиченко Е.С., Беляев Е.Ю. Способ химической деструкции полимерных композиций и модельная установка для его реализации // Материалы Второй Всероссийской научно-технической конференции: "Утилизация компонентов ракетного топлива", - Красноярск, - 1994, - С. 38-40

35. Пат. № 2044724 РФ, МКИ4 С 07С 207/00. Способ получения ароматических нитрозосоединений. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Мельников Е.Б. / -опубл. Б.И., - 1995,-№27

36. Пат. № 2045265 РФ, МКИ А 61 К 31/04. Иммунодепресант. / Субоч Г.А., Семиченко Е.С., Плотников Н.Ю., Безгачев А.Г., Беляев Е.Ю., Протопопов Б.В., Коненков В.И. I - опубл. Б.И., - 1995, - № 28

37. Пат. № 2042661 РФ, МКИ С 07С 207/00. Способ получения нитро-зобензолов Субоч Г.А., Мельникв Е.Б., Беляев Е.Ю. / - опубл. Б.И., - 1995, -№24

38. Пат. № 2046794 РФ, С 07С 205/26 Способ получения 2-хлор-4-нитрофенола. /Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Репях С.М. / - опубл. Б.И., - 1995,-№30

39. Пат. № 2039038 РФ, МКИ С 07С 207/00. Способ получения п-дннитрозобензолов. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Шпинель Я.И., Мельников Е.Б, / - опубл. Б.И., - 1995. - № 19

40. Мельников Е.Б., Беляев Е.Ю., Субоч Г.А. Окисление первичны/, аромтически.ч аминов, катализируемое соединениями вольфрама //ЖОрХ, -1995, - Т.31. - Вып.12,- С.1849-1851

41. Беляев Е.Ю., Товбис М.С.,Субоч Г.А., Орловская Н.Ф., Пашкевич К.И. Синтез нитрозоанилинов с фторапкильными заместителями в кольце //ЖОрХ,- 1996,-Т.34,- Вып.6,- С. 945-946

42. Субоч Г.А., Семиченко Е.С., Беляев Е.Ю. Синтез N,N~ бис(арилсульфонил)-п-фенилендигидроксиламинов // ЖОХ, - 1996, - Т. 66, -Вып.5,-С. 845-846

43. Пат. № 2076095 РФ, МКИ С 07С 205/22. Способ получения 4-нитрофенола. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. / - опубл. Б.И., -1997, - № 9

44. Пат. № 2090542 РФ, МКИ С 07С 207/00. Способ деструкции твердого ракетного топлива и способ получения раствора нитрозобензола для деструкции ТРТ. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю., Бука Э.С., Мельников Е.Б., Братилов Б.И., Орлов Г.И., Остапкович A.M., Семиченко Е.С. / - опубл. Б.И., - 1997, -№26

45. Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. Синтез п-нитрофенолов// ЖОрХ, - 1998,.Т. 34,-Вып. 1,-С. 314

46. Беляев Е.Ю., Товбис М.С., Субоч Г,А., Орловская Н.Ф., Астахов A.M. Циклоароматизация-нетрадиционный путь синтеза ароматических нитро-и нитрозосоединений // ЖОрХ, - 1998, - Т.36, - Вып.9,-

С. 1271-1281

47. Субоч Г.А. Синтез нитрозосоединений // Тез. докл. IV Российской научно-практической конференции резинщиков. "Сырьё и материалы для резиновой промышленности. Or материалов - к изделиям", - Москва, -1999,-С. 156-158

48. Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. Изучение окислительных методов синтеза нитро-и нитрозосоединений с целью получения лекарственных веществ // Тез. докл. Региональной научно-практической конференции

" Химическая и химико-фармацевтическая промышленность в современных условиях", - Новосибирск, - 1999, - С. 36

49. Пат. № 2154636 РФ, МКИ С 07D 215/28. Способ получения 5-нитро-8-оксихинолина. / Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. / - опубл. Б.И., - 2000, - № 23

50. Субоч Г.А., Беляев Е.Ю. Окислительные методы синтеза производных пара-нитрофенола // Хим.-фарм. журнал, - 2000, - Т. 34, - Вып. 4, - С. 51-52

51. Беляев Е.Ю., Мельников Е.Б., Задов В.Е., Субоч Г.А. Кинетическое исследование каталитического окисления анилинов перекисью водорода // ЖОрХ, - 2000, - Т. 36, - Вып. 7, - С. 1034-1037