Особенности строения и упаковки молекул в кристаллах новых конденсированных трициклических систем, получаемых на основе нитрилов ряда циклоалканопиридина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.21 ВАК РФ
|
Мазина, Ольга Сергеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.21
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
МАЗИНА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА
Особенности строения и упаковки молекул в кристаллах новых конденсированных трициклических систем, получаемых на основе нитрилов ряда циклоалканопиридина
02.00.21 - химия твердого тела 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва-2005
Работа выполнена на кафедрах общей химии и органической химии химического факультета Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова
Научные руководители:
кандидат химических наук Рыбаков Виктор Борисович
кандидат химических наук Бабаев Евгений Вениаминович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор Кузьмичева Галина Михайловна
доктор химических наук,
профессор Юровская МаринаАбрамовна
Ведущая организация:
Институт Общей и Неорганической Химии им. Н.С. Курнакова, РАН
Защита диссертации состоится 18 февраля 2005 г. в Н30 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.51 по химическим наукам при Московском Государственном Университете по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им М. В. Ломоносова.
Автореферат разослан 18 февраля 2005 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук
■—-¿ии^
Решетова Л.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Применение рентгеноструктурного анализа в исследовании органических соединений актуально, в силу его исчерпывающей информативности как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках. В последние годы неослабевающий интерес в качестве объектов структурных исследований вызывают соединения на основе пиридонов-2. Такое внимание объясняется разнообразием возможностей применения этого класса. Так, более 200 лекарственных препаратов содержат фрагмент пиридона. Примерами известных (в том числе природных) производных пиридона, обладающих биологической активностью, являются цитизин, рицинин, производные акромелиновой кислоты, амринон, каулофеллин, амфенидон, циклопирокс, топотекан и т.д. Особый интерес в последние годы вызывают нитрилы на основе пиридонов-2, в частности, биологически активные соединения ряда милринона (производные З-цианпиридона-2).
Систематический рентгеноструктурный анализ как замещенных пиридонов, так и гетероциклов на их основе - весьма актуальное направление исследований. В ряде работ отмечалось, что геометрия и конформация молекул замещенных цианпиридонов (например, производных милринона) оказывают принципиальное влияние на характер биологической активности этих соединений. Вместе с тем, хорошо известны примеры влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические (в том числе, биологические) свойства органических соединений. Между тем, анализу закономерностей строения молекулярных упаковок в кристаллах цианпиридонов (и их производных) до сих пор уделялось крайне мало внимания.
Таким образом, дизайн новых соединений и материалов на основе класса цианпиридона, систематическое исследование геометрии молекул и молекулярных упаковок в таких рядах методом рентгеноструктурного анализа представляет собой одну из актуальных задач структурной химии и органического материаловедения.
Цель работы. Настоящая работа ставила своими целями дизайн новых семейств трициклических гетероциклов на основе производных З-цианпиридона-2 и детальное изучение закономерностей геометрии молекул и строения молекулярных упаковок в рядах полученных соединений.
Выбор исходных субстратов, планирование реакций и структур конечных соединений были обусловлены следующими аргументами. На основании ряда литературных аналогий мы предположили, что малоизученный класс бициклических З-цианопиридонов-2 в реакции с галогенкетонами мог бы приводить к трем совершенно различным семействам гетероциклов, содержащим фурановый, оксазольный и пиррольный фрагменты. В этой связи, синтетическая задача исследования заключалась в экспериментальной проверке возможности столь "экономичной" модификации пиридиновых систем, схема 1:
Схема 1.
Успешная реализация этих превращений привела бы к решению весьма необычной задачи структурно-молекулярного дизайна. Как следует из сопоставления получаемых трициклических структур, эти системы полностью исчерпывают собой все теоретически допустимые способы сочлененения трех циклов, известные как линейный, ангулярный и пери-конденсированный способы аннелирования, схема 2:
оо
/ I \
Линейный тип
гч 4
в V...
Ангулярный (угловой) тип
Пери- (или ката-) конденсированный
Хотя в химии конденсированных полициклических систем накоплен огромный фактический материал, тем не менее, до настоящего времени не было известно примеров, когда порождение всех трех (комбинаторно неэквивалентных) типов трициклов являлось бы результатом комбинации единственной пары реагентов.
Схема 2.
В ходе ожидаемых гетероциклизаций при переходе от бициклов к трициклам должны происходить (и в действительности наблюдаются) существенные изменения в геометрии молекул. Более того, организация большинства получаемых молекул в кристаллах описывается сложной, априорно не предсказуемой архитектурой межмолекулярных контактов. В этой связи, центральной задачей данного исследования явился систематический структурный анализ, а именно, изучение методом РСА геометрии молекул и особенностей кристаллических упаковок для максимально возможного числа полученных в работе соединений.
Научная новизна. Впервые систематически изучены структурные тенденции (конформация, геометрия молекул и упаковка молекул в кристаллах) для широкой серии замещенных пиридонов, а также трех семейств гетероциклов, получаемых из таких пиридонов.
Впервые удалось доказать, что 3-цианпиридоны-2, содержащие фрагмент циклоалкана, являются в структурном плане уникальным подклассом соединений, поскольку в реакции с одним и тем же реагентом - галогенкетоном - эти бициклические структуры формируют трициклы всех трех возможных типов строения, а именно, линейного, ангулярного и пери-конденсированого.
Впервые проведена систематизация типов агрегации (образования ассоциатов и структурных олигомеров) в ряду обычных (экзоциклических) и эндоциклических амидов, включая в рассмотрение класс пиридонов в качестве соединений с эндоциклической амидной группой. Выявлены закономерности организации молекул в кристаллах и показано, что для рассматриваемого класса доминирующим элементом упаковок, является формирование димеров типа R22(8).
Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклических соединений, характеризующихся низкой концентрацией хлора. Обнаружено два примера цепочечных С1-агрегатов, крайне редко встречающихся в структурах подобных соединений.
Практическая значимость работы. На примере пиридонов, их амидов и трициклических производных этих соединений выявлена взаимосвязь между числом и типом амидных групп и типом агрегации молекул, связанных водородными связями в упаковках.
Выявлен ряд практически значимых структурных закономерностей влияния геометрии молекул на их реакционную способность, а именно:
(1) влияние размера цикла исходного кетона на селективность образования нитрилов и амидов при циклизации пиридонов;
(2) влияние геометрии и размера аннелированного алицикла на селективность О/Ы-алкилирования пиридонов;
(3) влияние размера конденсированного алицикла на возможность протекания реакции рециклизации оксазольного кольца в пиррольное в ряду ангулярных трициклических систем.
Результаты определения кристаллических структур для широкой серии новых соединений депонированы в Кембриджской базе структурных данных и могут быть использованы в качестве справочных материалов.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 статьях в реферируемых
журналах.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на итраницах машинописного текста, включая Ж таблиц и
рисунков. Список цитируемой литературы содержит ссылки.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В соответствии с целями и задачами данной работы нами проведен анализ литературы по двум направлениям. Во-первых, нами проведена систематизация разрозненных данных по структурным исследованиям соединений на основе пиридонов-2. Во-вторых, с целью проведения собственных практических исследований по синтезу производных пиридонов, мы систематизировали особенности методов синтеза отдельного подкласса З-цианпиридонов-2, содержащих метальную группу или метиленовое звено в положении 6.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. Синтез исследованных соединений. В работе осуществлена совокупность реакций, представленных на схемах 3 и 4. Нумерация соединений приведена на схемах 3, 4 и в таблице 1.
Схема 3.
Таблица 1. Нумерация соединений 1-6.
а ь с (1
Алицикл, соединения 1-6 ЧСН2)з- -(СН2)4- -(СН2)5- -(СН2)6-
Соединения 1, Я сы сы СЫ/СОЫН2(1е) сош2
Соединения 2, Я ск ск СМ соын2
Соединения 3, Я сош2 соын2 С(ЖН2 —*
Соединения 4, Я * -(СН2)з-/С01ч1Н2 -(СН2)4-/ССЖН2 —*
Соединения 5, Я ск CN СК СОМН2
и - й-а-с6н4сосн2
Схема 4.
(*) Соединение получено не было.
(1) Соединения 1а-е были получены реакцией производных соответствующих циклоалканонов с цианацетамидом по аналогии с описанной в литературе методикой.
(2) Соединения 2a-d и 5a-d были получены реакцией натриевых солей соединений с п-хлорфенацилбромидом в диметилформамиде. Полученные изомеры были разделены хроматографически. Соединение 5е было получено реакцией соединения 5d с РОС1з в присутствии триэтиламина.
(3) Соединения 3а-с были получены циклизацией соединений 2а-с под действием концентрированной серной кислоты с последующим переосаждением НСЮ4.
(4) Соединения 4Ь-с были получены реакцией солей 3Ь-с с пиперидином.
(5) Соединения 6а-Д были получены циклизацией соединений 5а-с, 5е под действием метилата натрия в метаноле.
Отдельные сигналы протонов в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-ё<), выходы и температуры плавления полученных соединений, а также информация о проведении рентгеноструктурных экспериментов приведены в таблице 2.
Проведение реттеноструктурного эксперимента. Основные кристаллографические данные исследуемых соединений. Основные условия проведения дифрактометрических экспериментов и отдельные кристаллографические характеристики исследованных соединений приведены в таблицах 3-5.
Для монокристаллов соединений 1е-4 2а-Ь, М, За-Ь, 5a-d и 6а-с экспериментальные интенсивности дифракционных отражений получены при комнатной температуре на дифрактометрс САБ-4 (Я,СиАГ0-излучение, графитовый монохроматор, со-сканирование). Измерение экспериментальных интенсивностей дифракционных отражений для соединения 1а проводили при пониженной температуре Т= 190(2) К на дифрактометре 1РБ8 (ХМо-Ка-излучение, графитовый монохроматор, ш-сканирование). Все последующие расчеты для соединений 1а, 2а-Ь, 2^ За-Ь, 5а^ и 6а-с выполнялись в рамках комплекса программ 8ПЕЬХ97. Кристаллические структуры определены прямыми методами с последующим уточнением позиционных и тепловых параметров в анизотропном приближении для всех неводородных атомов; для соединения 2а в анизотропном приближении уточняли только атом хлора, уточнение всех остальных атомов проводили в изотропном приближении; для соединения М все атомы уточнялись в изотропном приближении. Для соединений М и 3Ь не удалось удовлетворительно измерить интенсивности рефлексов из-за низкого качества доступных кристаллов, вследствие чего для этих структур Я-факторы оказались достаточно высоки, особенно для соединения М.
Для соединений 1Ь и 4Ь, доступных только в виде мелкокристаллических порошков, дифракционные эксперименты проводились при комнатной температуре на автоматизированном порошковом дифрактометре ДРОН-3 НПО "Буревестник" (ХСиКо-излучение, Ое-монохроматор). Параметры элементарной ячейки определены с использованием программы индицирования 1ТО.
Соединение Выход, % T °r 1ПЛ) Выборочные сигналы протонов в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-ds) РСА
€ХХ н la n = 3, X = CN 26 257 12.71 (с, 1Н, 1-NH); 7.99 (с, 1Н, 4-СН) +
Ib n = 4, X = CN 42 253 12.24 (с, 1Н, 1-NH); 7.83 (с, 1Н, 4-СН) +
1c n~5,X = CN 48 255 12.42 (с, 1Н, I-NH); 7.94 (с, 1Н, 4-СН) +
Id n = 6, x = conh2 53 302 12.23 (с, 1Н, 1-NH); 9.10 + 7.39 (с+с, 1Н+1Н, CONH,); 8.09 (с, 1Н, 4-СН) +
le n = 5, X = CONHj 12 342 12.25 (с, 1Н, 1-NH); 9.08 + 7.35 (с+с, 1Н+1Н, CONH2); 8.09 (с, 1Н, 4-СН) -
4 (сн:), jpV R 2a n = 3, X = CN 45 244 8.13 (с, 1Н, 4-СН); 5.59 (с, 2Н, N-CH2) +
2b n-4,X = CN 43 233 8.03 (с, 1Н, 4-СН); 5.66 (с, 2Н, N-CH2) +
2c n = 5, X - CN 21 264 8.06 (с, 1Н, 4-СН); 5.85 (с, 2Н, N-CH2) -
2d n = 6, X = CONH2 7 276 8.83 и 7.43 (д, 2Н, CONH:); 8.21 (с, 1Н, 4-СН); 5.68 (с, 2Н, N-CH;) +
5 / 3a n = 3, x = conh2 97 218 9.50 (с, 1Н, 1-СН); 8.68 (с, 1Н, 5-СН); 8.33 + 8.24 (с+с, 1Н+1Н, CONHj) +
3b n = 4, x = conhj 98 283 9.52 (с, 1Н, 1-СН); 8.59 (с, 1Н, 5-СН); 8.32 + 8.24 (с+с, 1Н+1Н, CONH2) +
3c n=5,x = conh2 96 267 9.76 (с, 1Н, 1-СН); 8.64 (с, 1Н, 5-СН); 8.30 + 8.23 (с+с, 1Н+1Н, CONH,) -
6 Sif o R' 4b n = 3, x = conh2 87 262 7.78 + 6.41 (с+с, 1Н+1Н, CONH2); 7.53 (с, 1Н, 6-СН); 6.41 (с, 1Н,2-СН) +
4c n - 4, x =■ conhj 67 232 7.76 + 7.30 (с+с, 1Н+1Н, CONH2); 7.48 (с, 1Н, 6-СН); 6.47 (с, 1Н, 2-СН) -
4 (с90С 4- N O 5a n = 3, X ■= CN 41 253 7.97 (с, 1Н, 4-СН); 5.76 (с, 2Н, 0-СН2) +
5b n = 4,X = CN 47 247 7.98 (с, 1Н, 4-СН); 5.97 (с, 2Н, 0-СН2) +
5c n = 5, X = CN 76 151 8.01 (с, 1Н, 4-СН); 5.81 (с, 2Н, 0-СН2) +
5d n = 6, X = CONH2 87 209 8.00 (с, 1Н, 4-СН); 7.87 + 7.71 (с+с, 1Н+1Н, CONH2); 5.77 (с, 2Н, 0-СН2) +
5e n = 6, X == CN 95 145 7.99 (с, 1Н, 4-СН); 5.79 (с, 2Н, 0-СН2) -
4 № /Я R' 6a n = 3 67 312 8.25 (с, 1Н, 4-СН); 7.55 (с, 2Н, NH2) +
6b n = 4 68 278 8.16 (с, 1Н, 4-СН); 7.56 (с, 2Н, NH2) +
6c n = 5 72 270 8.17 (с, 1Н, 4-СН); 7.54 (с, 2Н, NH2) +
6d n = 6 65 266 8.19 (с, 1Н, 4-СН); 7.55 (с, 2Н, NH2) -
2, 5: R = (л-С1-С6Н4)-СО-СН2-; 3,4,6: R' = и-С1-С6Н4
6
Параметр 1а 1с 1(1 2а 2Ь 2й
Эмпирическая формула с9н8к2о*с2н4о2 с„н12м2о с12н16м2о2 С17Н1ЭС1М202 С18Н15С1Ы202 С20Н21СШ2О,
Пр.гр. Р2,/с Р2,/п р-1 Р2,2,21 Р2, р-1
а, А 15.641(8) 9.9847(12) 9.321(2) 4.728(4) 4.908(4) 7.741(4)
Ь, А 9.373(5) 5.6732(17) 10.031(2) 28.035(11) 11.644(10) 8.566(3)
с, А 7.387(4) 16.853(3) 12.6(4) 11.184(3) 13.587(8) 14.763(3)
а, град 90.0 90.0 98.82(2) 90.0 90.0 79.00(2)
А град 92.91(5) 93.220(10) 105.53(2) 90.0 94.31(5) 80.53(2)
Г, град 90.0 90.0 95.709(18) 90.0 90.0 72.03(2)
V, А3 1081.6(10) 953.1(4) 1111(34) 1482.2(15) 774.3(10) 908.2(6)
2 4 4 4 4 2 2
рвыч., г/см3 1.352 1.312 1.317 1.401 1.401 1.363
ц(К„), см"' 0.100 0.691 0.736 2.365 2.28 2.050
- втас, град. 2.61 -28.19 5.03 - 74.84 3.70 - 54.96 3.15-44.90 3.26-54.98 3.07 - 69.93
Общее число рефлексов 6964 2004 2923 1293 1576 3542
Кол-во отражений в МНК 2601 Кы=0.2037) 1939 №,„,=0.0150) 2767 №„,=0.0532) 1189 (Л,„,=0.0927) 1432 №„,=0.0739) 3399 №„,=0.0790)
Кол-во уточн. параметров 155 132 116 98 209 243
Д,Л^2|7>2ст(/)] 0.0580/0.1193 0.0382/0.1017 0.3769/0.7286 0.0724/0.1468 0.0728/0.1399 0.0499/0.0767
Лртах/Лрпш, э/А3 0.258/-0.258 0.174/-0.143 1.176/-0.831 0.226/-0.198 0.233/-0.180 0.157/-0.140
7
Параметр За ЗЬ 5а 5Ь 5с 5(1
Эмпирическая формула С,7Н14С1К202*С104 С,«НиШ2Ог*СЮ4 С,7Н13С1Щ}2 с18н,5с^2о2 С|9Н17С1М202 С20Н22С1!Ч2О3
Пр.гр. Р2,/с Р2,/п Р2,/с Р2,/с Р2,/п Р
в, А 7.702(2) 5.589(7) 10.1202(13) 7.6142(8) 12.7258(11) 7.4562(17)
ь, А 9.599(3) 24.724(15) 11.2484(18) 14.778(2) 5.1648(12) 10.8253(12)
с, к 23.798(5) 13.727(5) 13.4323(19) 14.132(2) 26.607(3) 12.9343(13)
а, град 90.0 90.0 90.0 90.0 90.0 67.358(9)
А град 93.44(2) 97.66(9) 102.05(1) 100.38(1) 103.07(1) 76.077(9)
у, град 90.0 90.0 90.0 90.0 90.0 71.933(9)
К А3 1756.3(8) 1881(3) 1495.4(4) 1564.2(4) 1703.5(5) 907.2(2)
г 4 4 4 4 4 2
Р,ы, , г/см3 1.563 1.508 1.389 1.388 1.329 1.369
(Л(Ка), СМ"' 3.687 3.46 2.335 2.26 2.093 2.052
в„ж - в„ах, Град. 3.72 - 74.93 3.58-49.97 4.47 - 74.89 4.37 - 69.97 3.41-74.93 3.74 -69.92
Объем эксперимента 3700 2030 3199 3083 3474 3495
Кол-во отражений в МНК 3612 №„=0.0723) 1936 (Д„,=0.2440) 3065 №,„,=0.0557) 2958 №,„,=0.0281) 3406 №,»=0.0476) 3332 №„,=0.1306)
Кол-во уточн. параметров 252 254 199 209 218 235
Д,/\уД2 [7> 2а(/)] 0.0477/0.1251 0.1228/0.2983 0.0469/0.1181 0.0439/0.1099 0.0384/0.0507 0.0617/0.0837
Дрпих/Дртт. Э/АЭ 0.357/-0.268 0.776/-0.518 0.149/-0.271 0.175/-0.256 0.108/-0.160 0.217/-0.173
8
Параметр 6а 6Ь 6с Параметр 1Ь 4Ь
Эмпирическая формула С17Н13С1К203 С18Н,5С!К202 с,9н17с1м2о2 Эмпирическая формула С,оН,оЫ20 СгзНмСШзО
Пр.гр. РЬса Р1 р-1 Пр.гр. Р2,/с Р2,/с
а, к 7.3273(18) 7.150(2) 7.0314(7) а, к 5.9870(2) 23.9895(9)
Ь,к 13.390(3) 7.4288(10) 10.747(2) Ь,к 16.5280(5) 5.1557(3)
с, А 28.792(8) 15.314(3) 12.3055(12) с, к 9.5640(3) 17.0959(9)
а, град 90.0 98.030(10) 115.067(12) а, град 90.0 90.0
Д град 90.0 99.21(2) 102.383(9) А град 111.52(4) 106.43(3)
У, град 90.0 105.34(2) 93.350(13) Г, град 90.0 90.0
КХ> 2824.9(12) 760.0(3) 810.9(2) К к' 888.71(5) 2028.18(2)
X 8 2 2 г 4 4
Роыч , г/см3 1.471 1.428 1.396 Рвыч , г/см3 1.304 1.290
Ц(КД СМ"' 2.473 2.321 2.198 ККДсм-1 0.70 1.80
0„:„ - вты. Град. 3.07 - 59.97 2.98 - 69.92 4.11-74.88 втж - втах, фаД. 3-40 2-24
Объем эксперимента 2037 2900 3386 Ищ) 0.058 0.0773
Кол-во отражений в МНК 2037 (Л,„,=0.00) 2791 №«=0.0786) 3227 №„=0.0524) Яехр 0.027 0.0540
Кол-во угочн. параметров 207 217 225 Лр 0.043 0.0585
Л1ЛУЛ2 [1> 2ст(/)] 0.0418/0.0859 0.0541/0.1379 0.0466/0.1248 Ль 0.077 0.1107
АРтах/Артт, э/А3 0.159/-0.142 0.597/-0.531 0.244/-0.305 / 3.64 1.78
9
Предварительная информация о структуре молекул 1Ь, 4Ь получена на основе данных спектроскопии ЯМР. Исходная геометрическая модель построена полуэмпирическими и эмпирическими методами с использованием программ МОРАС 6.0 и РСМОБЕЬ. Кристаллические структуры соединений 1Ь и 4Ь решены методом "систематического поиска" с использованием заданных молекулярных фрагментов. Полнопрофильное уточнение структур по методу Ритвельда проводилось с использованием программы МЫЛ. В качестве функции профиля использовалась псевдо-\0^;М функция, фон апроксимировался полиномами Чебышева 5-го порядка. Тепловые параметры неводородных атомов молекулярного каркаса во время уточнения усреднялись.
Кристаллографическая информация по структурам 1-3а, 5а, 6а, 1-6Ь в формате СШ депонирована в Кембриджской базе структурных данных.
ОБСУЖДЕНИЕ результатов.
1. Синтез бициклических пиридонов-2. Нами был осуществлен синтез соединений 1 и проведено рентгеноструктурное исследование соединений Ь-ф результаты представлены на схеме 5, в таблице 2 и на рис. 1:
а о и 1с ь м
Рис. 1. Строение и нумерация атомов в структурах соединений Ь-А Для соединения 1а показано пространственноерасположение водородных связей в структуре.
2. Влияние размера цикла в исходном кетоне на состав продуктов реакции.
В ходе проведения синтезов нами было обнаружено, что при получении 3-пианпиридонов-2, содержащих аннелированные заместители -(СНУз- и -(СНгЗд- (соединения 1а и 1Ь), методика воспроизводится идеально, однако при переходе к молекулам с большими размерами алицикла (соединения 1с и М) происходит частичный или полный гидролиз нитрильной группы с образованием амидной функции в молекуле, схема 6:
1с 1е 1с1
Схема 6.
В процессе синтеза соединения 1с соотношение продуктов с нитрильной и амидной группами составило 4:1. С помощью колоночной хроматографии нам удалось разделить полученные соединения, и в дальнейших синтезах мы использовали нитрил 1с. Синтез соединения Ы сопровождался исчерпывающим гидролизом нитрильной группы, схема 6.
Можно предположить, что чем больше размер алицикла в исходном кетоне, тем медленнее происходит процесс циклизации. Замыкание пиридинового цикла протекает через образование
промежуточного нециклического интермедиата I, схема 7. Известно, что нитрильная группа в ароматических соединениях более устойчива к гидролизу, чем нитрильная группа алифатических соединений. Вероятно, именно медленная циклизация интермедиата I в пиридон (а следовательно, более длительное существование в основной среде нециклического аддукта I) способствует исчерпывающему гидролизу нитрильной группы в ходе синтеза соединения Ы. Следует заметить, что подобное конкурентное образование амидов в процессе синтеза 3-цианпиридонов отмечали в ряде работ, однако это явление не изучалось систематически, как в нашем случае.
3. Фенацилирование З-цианпиридонов-2.
Пиридоны-2 и их соли являются амбидентными соединениями в реакциях алкилирования.
При фенацилировании пиридонов-2 образуются смеси продуктов N и О-алкилирования.
Селективность процесса сложным образом зависит от сочетания целого ряда факторов: характера
заместителей в пиридине, природы противоиона, характера растворителя, природы
электрофильного агента и уходящей группы.
3.1. Синтез N и О-изомеров. Нашей задачей являлось изучение реакции
фенацилирования пиридонов 1 с целью последующего введения продуктов N и О-
11
фенацилирования в дальнейшие гетероциклизации. В этой связи, нас в равной степени интересовали как продукты ^алкилирования так и О-алкилирования, схема 8:
Схема 8.
Нам удалось успешно осуществить алкилирование соединений 1 и хроматографически разделить N и О-изомеры 2 и 5 (см. табл. 2). Строение полученных изомеров было доказано рентгеноструктурными исследованиями. Структуры ^изомеров приведены на рис. 2, структуры О-изомеров - на рис. 3.
Алициклический фрагмент -(СН2)3- -(СНгУ -(СН2)5- -(СН2)6-
Выход И-изомера, % 45 43 21 7
Выход О-изомера, % 41 47 76 87
Общий выход Ы- и О- изомеров, % 86 90 97 94
оотношение изомеров N-/0- 1.1 : 1 0.91 : 1 0.27: 1 0.08 : 1
Из таблицы 6 видно, что алкилирование протекает с высоким выходами (более чем 85%). Только в случае алкилирования пиридона 1а с пятичленным фрагментом (схема 9) выход ^изомера больше, чем О-изомера. Во всех остальных случаях доля О-изомера выше, причем с увеличением аннелированого фрагмента количество получаемого продукта ^алкилирования неуклонно падает.
Возможно ли, что определяющим фактором уменьшения выходов ^изомеров являются стерические затруднения, возрастающие при переходе от пятичленного к восьмичленному алициклическому фрагменту молекул? Проанализируем, насколько велика степень экранирования атома азота в ряду рассматриваемых пиридонах (схема 9).
О
1а 1Ь 1с 1с1 II
Схема 9.
3.2. Влияние геометрии молекулы исходного бицикла на соотношение N и О-изомеров. Интересно проследить соотношение N и О- изомеров, получаемых в результате фенацилирования З-цианпиридонов-2 в зависимости от увеличения размера алициклического фрагмента (см. табл. 6).
Рис. 2. Строение и нумерация атомов в структурах соединений 2а, 2Ь и 2(±
Рис. 3. Строение и нумерация атомов в структурах соединений 5a-d.
Наиболее простым способом сопоставить структурные изменения в ряду при переходе от 5-членного цикла к 8-членному) является сопоставление внешнего угла ф, образуемого атомами Щ1)-С(Х)-СН2(У) в исходной молекуле (схема 10). Экспериментальные значения угла ф приведены в таблице 7.
Таблица 7. Значение угла ф [М(1)-С(Х)-СН2(У)]
для соединений 1а^ и соотношение ^^-изомеров в реакции фенацилирования.
Алицикл -(СН2)з- -(СН2)4- -(СН2)5- -(СН2)6-
Соединение 1а 1Ь 1с 1(1*
Угол ф, град. 125.3(4) 111.3(5) 116.35(5) 109.0(6)/! 08.9(4)
Соотношение изомеров N-/0- 1.1 : 1 0.91 : 1 0.27: 1 0.08 : 1
•Для двух независимых молекул
Сравним геометрию бициклических молекул 1а-^ с геометрией их моноциклического прототипа II - 6-метил-3-цианпиридона-2, описанного в литературе. Угол ф в молекуле II равен 115.86 . Как видно из табл. 8, только в случае циклопентанового бицикла 1а рассматриваемый угол ф больше, а следовательно экранирование атома азота в молекуле 1а меньше, чем в молекуле II. (Стерическое напряжение как бы "стягивает" пятичленный цикл, отдаляя метиленовое звено в положении 6 от атома азота.) Во всех остальных случаях величина угла ф практически совпадает или несколько меньше, чем в молекуле моноцикла II. Возможно, именно уменьшение величины угла и (возрастание степени экранированности атома азота) является главным фактором, вызывающим падение выходов продукта №алкилирования при увеличении размера алицикла.
4. Получение трициклических гетероциклов линейного, ангулярного и нери-конденсированного строения.
Фенацилпроизводные 3-цианопиридонов-2 являются перспективными предшественниками сложных конденсированных гетероциклических соединений. Рассмотрим, какие типы гетероциклизаций можно ожидать для полученных соединений 2 и 5. Хорошо известно, что моноциклические О-изомеры под действием щелочи легко подвергается циклизации в производные фуро[2,3-/>]пиридина. С другой стороны известно, что моноциклические N фенацилпиридоны-2 под действием кислот способны к циклоконденсации в бициклические соли оксазолопиридиния. В нашем случае соединения 5 могут быть предшественниками линейных, а соединения 2 - ангулярных трициклов.
4.1. Циклизация пиридинов 5 с образованием фуропиридинов 6. Получение трициклов линейного строения. Циклизация 2-фенацилокси-З-цианпиридонов хорошо изучена и описана, однако ранее таким путем были получены только бициклические фуропиридины. (Такие
Схема 10.
соединения представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества или их предшественники.) Нами впервые синтезированы линейные трициклические представители данного класса соединений, схема 11.
Схема 11.
Циклизация с образованием трициклических фуропиридинов 6а^ протекает с хорошими выходами 65 - 70% (см. табл. 2).
Очевидно, что амид 5d (полученный из амида И) не способен к циклизации в фуропиридин. Тем не менее, нами были подобраны условия, в которых амид 5d можно превратить в нитрил 5е, способный к замыканию фуранового кольца и образованию трициклической системы 6d, схемы 11, 12:
Схема 12.
Интересно, что в присутствии кислоты и-хлорфенацшюкси-группа R соединения 5d является хорошей уходящей группой: если при конверсии 5d -» 5e избыток РОС1з не будет полностью нейтрализован, то основным продуктом реакции будет пиридон М.
Предпринятое рентгеноструктурное исследование соединений 6а-с подтвердило строение полученных соединений (рис. 4 - 6) и позволило выявить ряд особенностей их кристаллического строения.
Как видно на рис. 4-6, атомы водорода Н(31А) аминогрупп молекул 6а, 6Ь и 6с
принимают участие в образовании внутримолекулярной водородной связи с атомом кислорода п-
хлорбензоильной группы, что обуславливает идеально плоское строение фрагмента
С=О. При участии атомов водорода той же самой аминогруппы и атома азота,
принадлежащего пиридиновому кольцу молекулы, образуются межмолекулярные водородные
связи, одинаковые для всех рассматриваемых структур 6а, 6Ь и 6с (рис. 5 - 7).
15
Рис. 4. Соединение 6а: (А) - строение и нумерация атомов, (В) - пространственное
(а) (в)
Рис. 5. Соединение 6Ь: (А) - строение и нумерация атомов, (В) - пространственное расположение водородных связей в структуре.
ни;
Рис. 6. Соединения 6с: (А) - строение и нумерация атомов, (В) - пространственное расположение водородных связей в структуре.
Неожиданным оказалось планарное расположение двух взаимно несопряженных ("кросс-сопряженных") фрагментов - фенильной группы и фуропиридинового бицикла молекул 6а и 6с. Можно предположить, что этот эффект обусловлен суперпозицией двух цепей сопряжения, идущих от карбонильной группы: одна - к атому хлора через бензольное кольцо, вторая - к аминогруппе фуропиридинового трицикла. Вероятно, именно это и обуславливает малые двугранные углы между плоскостями, равные 9.29(3)° и 5.56(8)°, соответственно.
16
ангулярного строения. Нами найдено, что под действием серной кислоты бициклы 2а-с превращаются в трициклические соли оксазолопиридиния За-с. Реакция сопровождается гидролизом нитрильной группы и образованием амидной функции в конечной системе, схема 13*, таблица 2:
Схема 13.
Нами было проведено рентгеноструктурное исследование соединений 3а и 3Ь, рис. 7.
За зь
Рис. 7. Строение и нумерация атомов в структурах соединений 3а и 3Ь. Трициклы 3 содержат пленарную систему двух сопряженных циклов: оксазольного и пиридинового. Строение ароматических фрагментов солей За-с можно описать с помощью трех резонансных структур, схема 14:
Схема 14.
Рассматривая межатомные расстояния в пиридиновых циклах молекул 3а и 3Ь (фрагмент, показанный пунктиром на схеме 14), мы обратили внимание, что распределение длин связей в этом фрагменте имеет квази-диеновый характер, противоречащий вкладу резонансной формы А. Можно предположить, что резонансная форма А вносит наименьший вклад в строение молекулы,
'Циклизация соединения 2d не изучалась ввиду низкого выхода данного N-фенацил производного.
17
а следовательно, строение молекул 3аФ более адекватно описывается суперпозицией Б резонансных форм В и С, схема 14.
Второй особенностью строения молекулы ЗЬ является укорачивание связи Ы(1)-С(10) в сравнении с простой связью С-Ы. Такой эффект может быть обусловлен сопряжением неподеленной электронной пары мостикового атома азота с экзоциклической амидной группой через квази-диеновый фрагмент (показан пунктиром), схема 15.
И = и-СЛ-СбШ
Схема 15.
4.3. Новая рециклизация солей 3. Получение трицнклов пери-конденсированного строения. Соединения 3Ь-с содержат метиленовое звено в подходящем для рециклизации положении. Оказалось, что под действием вторичного амина действительно происходит неизвестная ранее рециклизация трициклической системы оксазолопиридиния с образованием трициклов 4Ь-с (схема 16, табл. 2):
Схема 16.
Предпринятое рентгеноструктурное исследование соединения 4b подтвердило строение полученного в ходе рециклизации продукта, рис. 8. Заметим, что топологической особенностью
найденной рециклизации является превращение частично гидрированной ангулярной трициклической системы (каждый узловой атом которой принадлежит только двум циклам) в пери-конденсированную систему (с появлением узлового атома, принадлежащего сразу трем циклам).
Индолизиновый бицикл обычно изображают с
Рис. 8. Строение и нумерация атомов в чередующими двойными и простыми углерод-структуре соединения 4b. углеродными связями. Рентгеноструктурное исследо-
вание структуры 4b показало, что хотя все С-С-связи в индолизиновом скелете значительно выравнены, однако в нем можно выделить сопряженный квази-тетраеновый фрагмент из связей
С(2)-С(3), С(4)-С(5), С(9)-С(10) и С(11)-С(12).
Описанные ранее способы синтеза дигидропироло [3,2,1-//]хинолинов не давали возможности введения функциональных групп в положения 4 и 5. Как видно, выбранный нами
способ построения индолизинового фрагмента молекул 4Ь и 4с позволяет осуществить введение сразу двух функциональных групп в трициклическую систему.
По аналогии с превращением ЗЬ-с -» 4Ь-с мы ожидали, что и в случае соли За рециклизация приведет к образованию соединения 4а, представителя малоизученной трициклической системы - циклопента[йг]индолизина, схема 17.
III
Схема 17.
Оказалось однако, что реакция соединения За со вторичным амином (в условиях протекания реакции для солей 3Ь-с) сопровождается сильным осмолением реакционной смеси. Хотя при обработке реакционной массы водой и экстракции хлороформом органический слой приобретал ярко-желтую окраску, тем не менее, выделить из органического экстракта новое ковалентное вещество не удавалось. Для объяснения наблюдаемых фактов следует предположить, что катион За вероятно, подвергается раскрытию оксазольного цикла с образованием окрашенного цвиттер-ионного интермедиата III (илида), схема 17. Дальнейшая циклизация такого илида в трицикл, представленный на схеме 17, невозможна, вероятно из-за стерического напряжения, возникающего при замыкании пиррольного цикла.
5. Сравнительный анализ геометрии исследованных молекул.
Проведенные нами структурные исследования серий соединений la-d, 2а, 2b, 2d, За, 3b, 4b, 5a-d, 6а-с открывают уникальную возможность проследить, как изменяются длины связей в рядах молекул, претерпевающих последовательные химические превращения, связанные с надстройкой или изменением дополнительного цикла молекул. Для наглядности абсолютные значения длин связей обсуждаемых структур систематизированы и разбиты на три таблицы 8 - 10 с указанием конкретных длин выборочных связей а, b. с.
Молекулы исходных пиридонов 1 характеризуются "квази-диеновым" характером распределения длин связей в пиридиновом кольце. (Фрагмент a-b-с выделен жирными линиями на схемах в таблицах 8 и 9.) В результате реакции алкилирования мы получаем N- и О-фенацилированные продукты 2 и 5, соответственно. В случае соединений 2 квази-диеновый характер распределения длин связей обсуждаемого фрагмента a-b-с сохраняется. Циклизация соединений 2 с образованием оксазолопиридиниевых катионов 3 также не затрагивает фрагмент а-b-^ сохраняя квази-диеновый характер распределения длин связей в пиридиновой части молекул 3.
Таблица 8. Схема превращений и абсолютные значения длин связей фрагмента а^-с, А.
Я а Ь с
сс 1а н ¿2а За Ь^/ И 1а 1.387 1.404 1.365
2а 1.385 1.407 1.341
За 1.377 1.391 1.373
Для соединений 5, однако, происходит отчетливое выравнивание длин связей по всему выделенному фрагменту, вследствие ароматичности пиридинового цикла. Циклизация пиридинов 5 в фуропиридины 6 не вносит изменений в распределение длин связей, поскольку ароматичность пиридинового цикла полностью сохраняется, таблица 9.
Таблица 9. Схема превращений и абсолютные значения длин связей фрагмента а^-с, А.
1а
5а
1а
5а
6аГ
1.387
1.394
1.399
1.404
1.380
1.372
1.365
1.382
1.399
ГШ,
1с
5с
бс
1с 5с" 6 с
1.375
1.404
1.399
1.382
.389
1.392
1.378
1.393
1.399
Рециклизация в трициклическое пиррольное соединение 4Ь вносит существенное изменение в распределение длин связей фрагмента а-Ь-с. В структуре молекул 4 выделяется сопряженная цепочка связей тетраеновой структуры, причем происходит обращение распределения двойных и одинарных связей во фрагменте a-b-с относительно исходного соединения 3 и его предшественника соединения 2, таблица 10.
Таблица 10. Схема превращений и абсолютные значения длин связей фрагмента а^-с, А.
а Ь с
2Ь 1.360 1.410 1.380
ЗЬ 1.381 1.392 1.367
4Ь 1.458 1.390 1.478
Таким образом, из данных таблиц 8-10 следует, что при надстройке третьего цикла "квазидиеновый" мотив a-b-с меняется следующим образом:
(а) сохраняется при образовании ангулярного трицикла,
(б) при образовании линейного трицикла происходит выравнивание длин связей (ароматизация),
(в) при образовании пери-конденсированного трицикла происходит инверсия длин связей диенового фрагмента.
6. Особенности упаковок исследованных соединений в кристаллах. Выявление основных структурных мотивов.
Исследуемые нами соединения содержат два типа амидных групп: экзоциклические и эндоциклические, а следовательно, способны к агрегации с образованием систем водородных связей. Кроме того, в большинстве молекул присутствуют атомы хлора, также способные влиять на организацию молекул в кристаллах. Рассмотрим, как именно эти эффекты проявляются в кристаллических упаковках.
6.1. Влияние амидной группы. Межмолекулярные водородные связи являются одними из наиболее сильных взаимодействий, определяющих формирование основных структурных мотивов упаковок молекул. Следовательно, представлялось интересным проследить, как влияет наличие обычной экзоциклической амидной группы и эндоциклической (т.е. представляющей собой фрагмент пиридона) амидной группы на характер организации молекул в кристаллах.
В нашем распоряжении оказалось девять соединений, содержащих амидную группу того или иного типа. Полученные данные свидетельствуют о том, что: наличие амидной группы (обычной или являющейся частью фрагмента пиридона) способствует доминирующему формированию димерое ^(8). Данная закономерность реализуется для шести из девяти исследованных соединений: 1Ь, М, 2d, 4Ь, 5d. В двух случаях нами обнаружено формирование циклических димеров при участии эндоциклического амидного фрагмента пиридонового
цикла молекул 1Ь и 1с, рис. 11
1Ь 1£
Рис. 11. Циклические димеры R22(8) в кристаллах соединений 1Ь и 1с.
В трех случаях димеры 1^(8) были образованы при участии только экзоциклических амидных групп молекул 2d, 4Ь и 5d, рис. 12. Наиболее интересным примером, подтверждающим сформулированное выше правило предпочтительного образования димерое является
структура соединения^, содержащего сразу оба типа амидных групп. В этом случае реализуется система попарно симметричных димеров, формирующих ленты, рис. 12.
Рис. 12. Димеры Я23(8) в кристаллах соединений 2Ь, 4Ь, 4Ь и 5^
6.2. Явление С1-агрегации в кристаллах исследованных соединений. Известно, что для органических хлорсодержащих соединений характерна агрегация С1...С1-контактов, т.е. формирование в кристалле конечных или бесконечных (протяженных в одном или двух измерениях) ансамблей, состоящих из близкорасположенных атомов хлора. Предполагается, что С1-агрегация является важной чертой структуры вещества, так как атомы хлора стремятся к образованию агрегатов, в которых каждый из них имеет в своем окружении один или несколько таких же атомов. Одной из причин С1-агрегации является "хлорофобный эффект": взаимодействие углеводородных частей молекул между собой более выгодно, чем их взаимодействие с хлором; в итоге атомы хлора как бы выталкиваются из области взаимодействия углеводородных фрагментов, причем сближение атомов хлора не вызывает заметной дестабилизации структуры.
Совокупность контактирующих атомов галогена соседних молекул называется На1-агрегатом. На1-агрегат представляют в виде связного графа, вершинами которого являются атомы
галогена, а ребрами - соответствующие расстояния Hal...Hal, не превосходящие некоторой величины Лир. Рассматриваются расстояния не только более короткие, чем но и несколько
более длинные. Оценивая величину мы ориентировались на систему ван-дер-
ваальсовых радиусов Зефирова-Зоркого, и принимали Лагр для атома хлора 4.3 А. Выявление CI-агрегации, однако, не требует жесткой фиксации верхней границы расстояний между атомами, и окончательное выделение основано на рассмотрении кристаллической структуры в целом и визуально соответствует компактному расположению атомов хлора. Hal-агрегаты бывают конечными и бесконечными - агрегатами и агрегатами, соответственно.
Рассматриваемые нами соединения относятся к группе соединений характеризующихся малым содержанием хлора, . Ранее было установлено, что для веществ с малым
содержанием хлора наиболее часто реализуется конечный тип - - двухатомной агрегации (табл. 12). Действительно, в трех случаях агрегация ./(^-типа реализуется для исследованных веществ. Тем не менее, нами было выявлено два примера цепочечной агрегации, представляющих собой - зигзагообразные цепи (рис. 13 и 16). Проекции С1-агрегатов f(2) и /'типов представлены в таблице 12. Перспективные изображения кристаллических структур соединений 2а, 2d, 5d, 6а, 6b приведены на рис. 13 -17. Параметры и типы С1-агрегатов систематизированы в таблице 12.
Таблица 12. Параметры и типы С1-агрегатов
Соединение *(С1) <г> п Тип и вид агрегата Проекция агрегата
2а 2 3.811 3.811x2 г'-зигзагообр. цепь ,0, , О. о' * о''
6а 2 3.853 3.853x2 г'-зигзагообр. цепь
2d 1 3.979 3.979 /(^-двухатомный 0-----О
5d 1 4.014 4.014 /^-двухатомный
6b 1 3.701 3.701 7^-двухатомный
('■•агрегат - бесконечный в одном измерении, в общем случае назьгваемьгй цепочечньгм агрегатом; /(2) - двухатомньгй агрегат. Характеристики составляющих агрегат атомов: к(С1) и <г>, определяются для всех симметрически независимьгх атомов хлора в структуре, где: £(С1) - координационное число атома хлора по хлору; <г> - среднее расстояние до к ближайших соседей.
Ранее явление С1-агрегации было обнаружено и исследовано на галогенсодержащих углеводородах. Нами получено подтверждение, что явление О-агрегации может наблюдаться и в кристаллах более сложных гетероциклических соединений, характеризующихся малым содержанием хлора и, к тому же, содержащих функциональные группы, независимо участвующие в образовании межмолекулярных водородных связей. В данном случае можно заключить, что влияние иных типов межмолекулярных взаимодействий не препятствует С1-агрегации Наиболее интересным является обнаруженное нами образование цепочечных агрегатов - типа (' - очень редко встречающегося типа агрегации среди соединений с малым содержанием хлора.
Рис. 13. Структура соединения 2а, вид вдоль оси X, ('--агрегация
зигзагообразные цепи (показаны пунктиром).
Рис. 14. Структура соединения 2ё, вид вдоль оси X,
/(2) - двухатомные агрегаты (показаны пунктиром).
Рис. 13. Структура соединения 2а, вид вдоль оси X, I1 -агрегация -зигзагообразные цепи (показаны пунктиром).
Рис. 15. Структура соединения 5ё, вид вдоль оси У,
- двухатомные агрегаты (показаны пунктиром).
Рис. 16. Структура соединения 6а, вид вдоль оси X,
агрегация - зигзагообразные цепи (показаны пунктиром).
'и
о г
Рис. 17. Структура соединения 6Ь, вид вдоль оси X,
Д2) - двухатомные агрегаты (показаны пунктиром).
4. ВЫВОДЫ
1. Впервые экспериментально подобрано сочетание реагентов, позволяющее направленно получать из бициклической системы конденсированные трициклы любого из трех возможных типов сочленения (линейного, ангулярного или пери-конденсированного типа).
2. Изучены многоступенчатые превращения серии З-цианопиридонов-2 (1), содержащих аннелированный по связи 5-6 алицикл, под действием галогенкетона. Синтезированы 23 соединения (из них 20 соединений ранее не описаны). Строение 17 соединений доказано методом рентгеноструктурного анализа (2 эксперимента методом порошковой дифрактометрии и 15 монокристальных экспериментов).
3. Изучены закономерности О- и М-фенацилирования в ряду пиридонов 1 и выявлено влияние геометрии исходных молекул на соотношением О- и М-изомеров.
4. Синтезирована серия трициклических фуро[3,2-£]пиридинов линейного строения (6). Изучена геометрия молекул и показано, что планарное расположение заместителей относительно трицикла вероятно обусловлено суперпозицией двух плоских сопряженных фрагментов. Выявлена идентичность систем водородных связей в кристаллах соединений 6.
5. Синтезирована серия трициклических производных оксазоло пиридиния 3 ангулярного строения. Изучена геометрия молекул и показано, что положительный заряд в катионах 3 делокализован преимущественно в триаде атомов N00 оксазолиевого фрагмента.
6. Сопоставлено изменение геометрии пиридинового цикла соединений 1 при надстройке третьего цикла. Показано, что "квази-диеновый" мотив шестичленного цикла меняется следующим образом:
(а) при образовании ангулярного трицикла этот мотив сохраняется,
(б) при образовании линейного трицикла происходит выравнивание длин связей (ароматизация),
(в) при образовании пери-конденсированного трицикла происходит инверсия длин связей диенового фрагмента.
7. На примере рециклизации циклоаннелированного катиона оксазоло [3,2-й]пиридиния в дигидропироло [3,2,1-[/]хинолин обнаружен неизвестный ранее тип структурного превращения ангулярных трициклов в пери-конденсированные.
8. Проанализированы закономерности образования димеров и ленточных ассоциатов в ряду молекул, содержащих экзо- и эндоциклические амидные фрагменты. Показано, что наличие амидной группы в молекуле способствует доминирующему образованию димеров в кристаллах.
9. Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклов, характеризующихся мальм содержанием хлора. Обнаружено два примера формирования цепочечных агрегатов типа очень редко встречающихся в кристаллах подобных соединений.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ
1. Д.В. Альбов, О.С. Мазина, В.Б. Рыбаков, Е.В. Бабаев, В.В. Чернышев, Л.А. Асланов Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 12. Рентгенодифракционное исследование пиридонов-2, содержащих аннелированный по связи С(5)-С(6) фрагмент циклоалканов. // Кристаллография, 2004,49(2), 208-218.
2. О.С. Мазина, В.Б. Рыбаков, В.В. Чернышев, Е.В. Бабаев, Л.А. Асланов Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 14. Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила. // Кристаллография, 2004,49(6), 1095-1106.
3. О.С. Мазина, В.Б. Рыбаков, СИ. Троянов, Е.В. Бабаев, Л.А. Асланов Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 15. Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбонитрила. // Кристаллография, 2005, 50(1), 68-78.
Подписано в печать 17.01.2005 Объем 2.0 усл.пл. Тираж 100 экз. Заказ № 6 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к.102
02.09
11 ФЕВ äOS
Введение. Постановка задачи.
1. Литературный обзор.
1.1. Особенности упаковок соединений на основе пиридона-2 в 8 кристаллах.
1.2. Синтез 3-циано-2-(1 Н)-пиридонов.
1.2.1. Образование цикла из двух трехатомных фрагментов: [3+3]-тип.
1.2.2. Циклизации [4+2]-типа.
1.2.3. Образование цикла из трех фрагментов: [3+2+1]-тип.
1.2.4. Замыкание цикла по типу [5+1].
1.2.5. Конденсация по типу [6+0].
2. Экспериментальная часть.
2.1. Методики синтеза исследованных соединении.
2.2. Проведение рентгеноструктурного эксперимента. Основные кристаллографические данные исследуемых соединений.
2.3. Описание структур.
3. Обсуждение результатов.
3.1. Синтез З-цианпиридонов-2. Влияние размера цикла в исходном кетоне на состав продуктов реакции.
3.2. Фенацилирование З-цианпиридонов-2. 85 Влияние геометрии молекулы исходного соединения на соотношение выходов N-Ю-изомеров.
3.3. Получение трициклических гетероциклов линейного, ангулярного и пери-конденсированного строения.
3.3.1. Циклизация пиридинов 5 с образованием фуропиридинов 6.
Получение трициклов линейного строения.
3.3.2. Гетероциклизации N-фенацилированных пиридонов.
Получение трициклов ангулярного строения.
3.3.3. Новая рециклизации солей 3. Получение трициклов пери-конденсированного строения.
3.4. Сравнительный анализ геометрии исследованных молекул.
3.5. Особенности упаковок исследованных соединений в кристаллах.
Выявление основных структурных мотивов.
3.5.1. Влияние амидной группы.
3.5.2. Явление Cl-агрегации в кристаллах исследованных 101 соединений.
4. Выводы.
Хорошо известно, что если расположить на плоскости молекулу, содержащую два сочлененных цикла (например, шестичленных), то аннелировать третий дополнительный цикл к имеющемуся бициклу можно лишь тремя различными способами, схема 1: I \
Линейный тип Ангуляриый Пери- (или ката-) угловой) тип конденсированный тип
Схема 1. Три возможных типа строения трициклических конденсированных систем
В органической химии существование разных типов строения конденсированных трициклов и возможность направленным образом создавать желаемый тип сочленения колец имеют важное практическое значение. Достаточно упомянуть, например, химию нафтеновых углеводородов (полиароматических углеводородов нефти) или химию конденсированных гетероциклов, где изменение типа сочленения колец может приводить к существенным изменениям в геометрии молекул, а также к разнице в физико-химических или биологических свойствах.
В современной органической химии существует богатый арсенал средств и методов для направленного синтеза трициклических систем с желаемым способом сочленения колец (А-, В- или С-типа), как карбоциклических, так и гетероциклических. Интересно, однако, что в литературе нет примеров, в которых при взаимодействии одной пары реагентов реакцию можно было бы селективно направить в сторону получения любого из трициклов требуемого строения.
Формулировка общей проблемы структурно-молекулярного дизайна. В настоящей работе мы поставили следующую задачу: показать, что существует такая пара реагентов, реакцию между которыми можно было бы направить по каждому из трех направлений, т.е. получить из некоторой единой бициклической системы трициклы линейного (А), ангулярного (В) и пери-конденсированого (С)строения.
В поисках моделей, способных к таким превращениям, мы обратились к химии гетероциклических соединений. Очевидно, что модельный бицикл, способный к гетероциклизациям в трициклы различного строения, должен содержать специфические функциональные группы, способные реагировать с одним и тем же реагентом (последовательно или параллельно) с образованием всех трех типов циклов. Анализируя литературные данные мы обнаружили, что трифункциональные 6-метил-3-циано-пиридоны-2 (I) способны реагировать с а-галогенкетонами с образованием азолопиридинов различного строения. При этом надстраиваемый азольный цикл оказывается сочлененным с тремя различными связями исходного пиридинового цикла (а), (Ь) и (с), схема 2: R
Схема 2.
При переходе от моноциклического пиридона (I) на схеме 2 к бициклическому аналогу (II) результирующие молекулы будут являться трициклами. Мы предположили, что замена СНз-группы в положении 6 на циклоалкановый фрагмент -(ChbV (аннелированный по положениям 5 и 6 пиридина), позволит получать из бициклического соединения три разных типа трициклов, причем именно разного (линейного, ангулярного и пери-конденсированного) строения, схема 3: сн2)„ ГСМ в
II
СН." о о н
II
Н2)П 1
Линейный тип
Ангулярный (угловой)тип
Пери- (или ката-) конденсированный тип
Схема 3.
Заметим, что хотя некоторые бициклические пиридоны семейства (II) описаны (см. Литературный обзор), тем не менее реакционная способность этого подкласса изучена слабо, а реакции с галогенкетонами не изучались вовсе. Таким образом, поставленная выше весьма общая задача молекулярного дизайна (попытка построения любого типа трициклов из единого бициклического предшественника) при выборе в качестве модельных систем бициклических пиридонов (II) превращается в весьма конкретную исследовательскую проблему.
Таким образом, первая задача настоящей работы состояла в том, чтобы изучить реакционную способность бициклических З-цианопиридонов-2 (II) (содержащих в качестве аннелированного цикла циклоалкановый фрагмент) в реакциях гетероциклизации под действием галогенкетонов и доказать возможность направленного синтеза трициклических систем различного строения. * *
Кристаллоструктурный аспект превалирует в исследовании синтезированных соединений в силу его информативности о длинах связей в молекулах. По длинам связей в соединениях избранного класса оказалось возможным делать надежное заключение о локализации диеновых фрагментов молекул. Кристаллоструктурный анализ использовался для определения строения и состава образующихся полупродуктов (в том числе, изомеров) и целевых структур. В ходе ожидаемых гетероциклизаций должны происходить (и в действительности наблюдаются) существенные изменения в геометрии молекул при переходе от бициклов к трициклам.
В этой связи, вторая задача которую мы поставили в настоящем исследовании, является проблемой структурной химии: установить методом РСА строение максимально возможного числа соединений, полученных в ходе исследования и систематически изучить изменения молекулярной геометрии (длины связей, углы) при переходе от одного полупродукта к другому и при переходе от начальной бициклической структуры к различным трициклическим системам. * *
Заключительная группа проблем, решаемых в настоящей работе связана с тем, что структурные изменения в геометрии изучаемых молекул неминуемо отражаются на межмолекулярных взаимодействиях, определяющих организацию молекул в кристаллах. В ходе наших исследований выяснилось, что продукты гетероциклизаций (и множество промежуточных структур) содержат в своем составе амидный фрагмент. Как нами показано в Литературном обзоре, число и тип амидных групп (экзоциклических, как в обычных амидах, и эндоциклических, как в пиридонах) оказывают принципиальное влияние на особенности организации молекул в кристаллах.
Поскольку изучение влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические свойства (и даже тип биологической активности) представляет собой одну из важнейших задач органического материаловедения, мы выделили проблему межмолекулярных взаимодействий изучаемых систем в отдельную третью задачу работы: выявить основные элементы кристаллических упаковок молекул, содержащих амидный фрагмент, и проанализировать особенности организации молекул в кристаллах, а также рассмотреть иные типы взаимодействий, обусловленные влиянием индивидуальной природы молекул.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Классическая органическая химия чаще всего связана с изучением синтеза и свойств индивидуальных молекул. Однако, в последнее время все больше исследований посвящено осмыслению и использованию природы взаимодействий, возникающих между молекулами. Эти взаимодействия регулируются межмолекулярными силами, чьи энергетические и геометрические свойства намного менее изучены, чем классические химические связи между атомами. Среди наиболее сильных взаимодействий, определяющих организацию органических молекул в кристаллах, можно выделить межмолекулярные водородные связи. Природа и свойства водородных связей намного понятнее, чем многих других типов существующих взаимодействий. Хотя водородные связи изучают и характеризуют (и даже предсказывают последовательности их образования в кристаллах органических соединений), но тем не менее, результирующая организация молекул в кристаллах все еще остается плохо объяснимой.
Одним из наиболее многообещающих систематических подходов на начальной стадии решения этой задачи является - классификация типов водородных связей, возникающих в кристаллах органических соединений. Номенклатура, предложенная в работе [1], расширенная в работах [2, 3] и объединенная в 1995 году Бернштейном в работе [4], позволяет систематизировать и описывать типы водородных связей. Такая номенклатура приписывает элементам упаковки, которые образованы водородными связями, определенный тип Gda(n): где G - описание типа связи (С - цепь, R - цикл, S -внутримолекулярная водородная связь, D - другие способы организации водородных связей) а- число акцепторов, участвующих в образовании водородной связи d - число доноров, участвующих в образовании водородной связи п - число атомов, вовлеченных в образование водородной связи
Некоторые примеры систем водородных связей и их классификация по типам Gda(n) приведена на схеме 1.1:
S(6) FV(8)
Схема 1.1.
В настоящее время разработка методов, позволяющих управлять процессами организации органических молекул в кристаллах, является одной из наиболее активно развивающихся областей в химии. Основные структурные мотивы упаковки молекул в кристаллах сильно зависят от природы составляющих их индивидуальных молекул.
Применение рентгеноструктурного анализа в исследовании органических соединений актуально в силу его исчерпывающей информативности как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках. В последние годы неослабевающий интерес в качестве объектов структурных исследований вызывают соединения на основе пиридонов-2. Такое внимание объясняется разнообразием возможностей применения этого класса. Так, более 200 лекарственных препаратов содержат фрагмент пиридона. Примерами известных (в том числе природных) производных пиридона, обладающих биологической активностью, являются цитизин, рицинин, производные акромелиновой кислоты, амринон, каулофеллин, амфенидон, циклопирокс, топотекан и т.д. Особый интерес в последние годы вызывают нитрилы на основе пиридонов-2, в частности, биологически активные соединения ряда милринона (производные З-цианпиридона-2).
Систематический рентгеноструктурный анализ как замещенных пиридонов, так и гетероциклов на их основе - весьма актуальное направление исследований. В ряде работ отмечалось, что геометрия и конформация молекул замещенных цианпиридонов (например, производных милринона) оказывают принципиальное влияние на характер биологической активности этих соединений. Вместе с тем, хорошо известны примеры влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические (в том числе, биологические) свойства органических соединений. Между тем, анализу закономерностей строения молекулярных упаковок в кристаллах цианпиридонов (и их производных) до сих пор уделялось крайне мало внимания.
В соответствии с целями и задачами данной работы нами проведен анализ литературы по двум направлениям. Во-первых, нами проведена систематизация разрозненных данных по рентгеноструктурным исследованиям соединений на основе пиридонов-2. Во-вторых, с целью проведения собственных практических исследований по синтезу производных пиридонов мы систематизировали особенности методов синтеза отдельного подкласса З-цианпиридонов-2.
1. Впервые экспериментально подобрано сочетание реагентов, позволяющее направленно получать из бициклической системы конденсированные трициклы любого из трех возможных типов сочленения (линейного, ангулярного или пери-конденсированного типа).2. Изучены многоступенчатые превращения серии З-цианопиридонов-2 (1), содержащих аннелированный по связи 5-6 алицикл, под действием а галогенкетона. Синтезированы 23 соединения (из них 20 соединений ранее не описаны). Строение 17 соединений доказано методом рентгеноструктурного анализа (2 эксперимента методом порошковой дифрактометрии и 15 монокристальных экспериментов).3. Изучены закономерности О- и N-фенацилирования в ряду пиридонов 1 и выявлено влияние геометрии исходных молекул на соотношением О- и N-
изомеров.4. Синтезирована серия трициклических фуро[3,2-е]пиридинов линейного строения (6). Изучена геометрия молекул и показано, что планарное расположение заместителей относительно трицикла вероятно обусловлено суперпозицией двух плоских сопряженных фрагментов.Выявлена идентичность систем водородных связей в кристаллах соединений 6.5. Синтезирована серия трициклических производных оксазоло[3,2-а] пиридиния 3 ангулярного строения. Изучена геометрия молекул и показано, что положительный заряд в катионах 3 делокализован преимущественно в триаде атомов NCO оксазолиевого фрагмента.6. Сопоставлено изменение геометрии пиридинового цикла соединений 1 при надстройке третьего цикла. Показано, что "квази-диеновый" мотив шестичленншго цикла меняется следующим образом:
(а) при образовании ангулярного трицикла сохраняется,
(б) при образовании линейного трицикла происходит выравнивание длин связей (ароматизация),
(в) при образовании пери-конденсированного трицикла происходит инверсия длин связей диенового фрагмента.7. На примере рециклизации циклоаннелированного катиона оксазоло[3,2-а] пиридиния в дигидропироло[3,2,1-//]хинолин обнаружен неизвестный ранее тип структурного превращения ангулярных трициклов в пери конденсированные.8. Проанализированы закономерности образования димеров и ленточных ассоциатов в ряду молекул, содержащих экзо- и эндоциклические амидные фрагменты. Показано, что наличие амидной группы в молекуле способствует доминирующему образованию димеров R2^ (8) в кристаллах.9. Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклов, характеризующихся малым содержанием хлора. Обнаружено два примера формирования цепочечных агрегатов типа /^ очень редко встречающихся в кристаллах подобных соединений.
1. Kuleshova L.N., Zorky P.M. Graphical Enumeration of Hydrogen-Bonded Structures. 1. Acta Cry St., 1980, B36, 2113-2115.
2. Etter M.C. Encoding and Decoding Hydrogen-Bond Patterns of Organic Compounds. IIAcc. Chem. Res., 1990, 23, 120-126.
3. Etter M.C., MacDonald J.C. Graph-Set Analysis of Hydrogen-Bond Patterns in Organic Crystals. II Acta Cryst., 1990, B46, 256-262.
4. Bernstein J., Raymond E.D., Shimoni L., Chang N.-L. Patterns in Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystals. /I Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1555-1573.
5. Yang H.W., Craven B.M. Charge Density Study of 2-Pyridone. // Acta Cryst., 1998, B54, 912-920.
6. Kvick A., Booles S.S. Hydrogen Bond Studies. LXV. The Crystal Structure of 5-Cloro2.pyridone, C5H4NOCI. /I Acta Cryst., 1972, B28, 3405-3409.
7. Dorigo P., Gaion R.M., Belluco P., Fraccarollo D., Maragno I., Bombieri G., Benetollo F., Mosti L., Orsini F. A Pharmacological, Crystallographic, and Quantum Chemical Study of New Inotropic Agents. // J. Med. Chem., 1993, 36, 2475-2484.
8. Perrin S., Monnier K., Laude В., Kubicki M.M., Blacque O. Reaction of an Open-Chain Analogue of Reissert Compound Hydrofluoroborate Salt with Ethyl Acrylate. A Reinvestigation. // Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1753-1754.
9. Abu-Shanab F.A., Redhouse A.D., Thompson J.R., Wakefield B.J. Synthesis of 2,3,5,6-Tetrasubstituted Pyridines from Enamines Derived from N,N-Dimethyl-formamide Dimethyl Acetal. // Synthesis, 1995, 5, 557-560.
10. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г., Воронцов И.И. Препаративный синтез 4-дифторметил- и 4-трифторметил-3-циано-2(1/-/)-пиридонов. И Изв. Акад. Наук, Сер. химическая, 2001, 4, 643-646.
11. Akazome М., Suzuki S., Shimizu Y., Henmi К., Ogura К. Synthesis, Solid-State Structures, and Aggregation Motifs of Phosphines and Phosphine Oxides Bearing One 2-Pyridone Ring. II J. Org. Chem., 2000, 65, 6917-6921.
12. Low N.J., Wilson C.C. Structure of 3-Deazauracil (4-Hydroxy-2-pyridone), C5H5N02. И Acta Cryst., 1983, C39, 1688-1690.
13. Sawada K., Ohashi Y. 2-Oxo-1,2-dihydropyridine-6-cardoxylic Acid. II Acta Cryst., 1998, C54, 1491-1493.
14. Reck G., Hagen V., Bannier G., Klauschenz E. Rontgenstrukturanalytische Untersuchungen an drei kristallinen Modifikationen des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on (Milrinon). II Pharmazie, 1988, 43, 169-172.
15. Wojtczak A., Cody V. Structure-Activity Relationships of Inotropic Bipyridines: Crystallographic Analysis of Four Milrinon Analogues. // Acta Cryst., 1995, B51, 981986.
16. Reck G., Hagen V., Hohne E. Molekul- und Kristallstrukturen der a- und (3-Modifikation won 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on. // Pharmazie, 1986, 41, 181-186.
17. Cody V. Structures of Two Active Inotropic Cardiac Agents: Milrinon 5-cyano-2-methyl-(3,4'-bipyridin)-6(1/-/)-one. (I) and Amrinone [5-amino-(3,4'-bipyridin)-6(1/-/)-one] (II). II Acta Cryst., 1987, C43, 1325-1328.
18. Cody V., Wojtczak A. Structure of Two Polymorphs of 2-Methyl-3,4'-bipyridin-6(1H)-one. II Acta Cryst., 1991, C47, p.787-790.
19. Cody V., Wojtczak A., Davis F.B., Davis S.J., Bias S.D. Structure-Activity Relationships of Milrinone Analogues Determined in Vitro in a Rabbit Heart Membrane Ca2+-ATPase Model. // J. Med. Chem., 1995, 38,1990-1997.
20. Lynch D.E., McClenaghan I. 3-Cyano-6-(4-methoxyphenyl)-2( 1 H)-pyridone. // Acta Cryst., 2002, E58, O680-681.
21. Carlucci L., Ciani G., Proserpio D.M., Sironi A. Polymeric Networks of Silver(l) and Copper(l) Ions Linked by an Anionic Acetonyl Derivative of Tetracyanoethylene. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35(10), 1088-1090.
22. Hanna N.B., Joshi R.V., Larson S.B., Robins R.K., Revankar G.R. Synthesis of Certain 1-/?-D-Ribofuranosyl-1,2-dihydro-2-oxopyridines Structurally Related to Nicotinamide Ribonucleoside. II J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1835-1843.
23. Леонидов Н.Б., Галахов И.В., Поташников П.Ф. Исследование строения полиморфных форм 6-метилурацила методами квантовой химии и молекулярной механики. // Российский химический журнал 1997, 5, 23-36.
24. Prelog V., Komzak A., Moor E. A rearrangement in dehydrogenation in the pyridine series. If Helv. Chim. Acta., 1942, 25, 1654-1660.
25. Кузнецова Г.Н., Семиченко E.C., Белваев Е.Ю. Синтез нитрозопиридинолов циклоконденсацией изонитрозо-/?-дикарбонильных соединений с цианацетамидом. // ХГС. 1983, 19(4), 514-515.
26. Haley С., Maitland P. Organic reactions in aqueous solution at room temperature. I. The influence of pH on condensations involving the linking of carbon to nitrogen and of carbon to carbon. // J. Chem. Soc. 1951, 11, 3155-3172.
27. Basu U., Umaprasanna M. Ketimine-enamine compounds. H J. Ind. Chem. Soc. 1935, 12, 299-308.
28. Alcock N.W., Samuel C.J. An unusual photodimerization of a pyrone analog: X-Ray crystal structure of the principal product. II J. Med. Soc. Chem. Commun. 1982,11, 603604.
29. Bruce W.F., Coover H.W. Pyridine derivatives. I. 3-Cyano-4-ethoxymethyl-6-methyl-2-pyridone and some related transformation products. // J. Amer. Chem. Soc. 1944, 66, 2092-2098.
30. Wenner W., Plati J.T. Derivatives of 2-pyridone. // J. Org. Chem., 1946, 11, 751756.
31. Пароникян Е.Г., Сираканян C.H., Линдеман С.В., Алексанян М.С., Карапетян А.А., Наравян А.С., Стручков Ю.Т. Синтез и строение производных 3-оксопирано3,4-с.пиридинов. ИХ. Г. С., 1989, 8, 1137-1142.
32. Destevens G., Lukaszewski Н., Sklar М., Halamandaris A., Blatter Н.М. Investigations in Heterocycles. XI. Tetracyclic and Pentacyclic lndolo2,3-a.quinolizines. II J. Org. Chem., 1965, 27(7), 2457-2462.
33. Portnoy S. Fluorinated Nitrogen Heterocycles via Cyclization. I. Triflouromethyl-2-pyridones from Fluorinated 1,3-Dicarbonyls and Cyanoacetamide. // J. Org. Chem., 1965, 30, 3377-3380.
34. Maitraie D., Reddy G.V., Rama Rao V.V.V.N.S., Kanth S.R., Rao P.S., Narsaiah B. A simple and facile method for the synthesis of novel 5/7 trifluoromethyl-substituted 4(3/-/)-quinazolone regioisomers. II J. Fluorine Chem., 2002, 118, 73-79.
35. Pieper P.A., Ding-yah Y., Hui-qiang Z., Hung-wen L. 3-Deoxy-3-fluoropyridoxamine 50-Phosphate: Synthesis and Chemical and Biological Properties of a Coenzyme B6 Analog. II J. Amer. Chem. Soc. 1997,119, 1809-1817.
36. Henecka H. p-Dicarbonyl compounds. VI. The condensation of a-aminomethylene-P-dicarbonyl compounds with ketones and with p-dicarbonyl compounds. // Chem. Ber. 1949, 82,41-45.
37. Walker G.N., Weaver B.N. Synthesis of Benzo/.quinolines and Ergolines from 5-Phenyl-6-methyl-2-pyridones. II J. Org. Chem. 1961, 26(11), 4441-4455.
38. Tracy A.H., Elderfield R.C. Studies in the pyridine series. III. Synthesis of 2,3-dialkylpyridines from a-formyl ketones. // J. Org. Chem. 1941, 6, 70-74.
39. Gruber W., Schloegl N. Pyridine derivatives. II. Condensations of cyanoacetamide with aliphatic 1,3-dicarbonyl compounds. // Monatsh. Chem. 1950, 81, 83-88.
40. Смирнова T.A., Гаврилов М.Ю. Синтез и реакции эфиров 2-оксо-З-цианотри(тетра)метилен-1,2-дигидро-изоникотиновых и 2-амино-3-карбэтоси-5,6-три(тетра)метиленизоникотиновых кислот. // ХГС. 1996, 3, 370-373.
41. Mariella R.P. Condensation of unsymmetrical ketones. I. Condensation with ethyl formate. // J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 2670-2673.
42. Youngdale G.A., Oglia T.F. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxylic Acid, Analogues, and Derivatives. A New Class of Oral Hypoglycemic Agents. II J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1790-1796.
43. Кочетков B.H. Синтез замещенных оксипиридинов на основе р~ хлорвинилкетонов. I/ Докл. Акад. Наук. 1952, 84, 289-292.
44. Dornow A. A direct synthesis of 3-cyano-2-pyridone and its 6-methyl derivative. // Chem.Ber. 1940, 73, 153-154.
45. Baldev S. A Novel synthesis of 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo(3,4'-bipyridine)-5-carbonitrile (Milrinone). // Heterocycles. 1985, 23(6), 1479-1482.
46. Кочетков B.H. /?-Аминовинилкетоны. Сообщение 2. Некоторые реакции алкил-^-диалкиламиновинилкетонов. И Изв. Акад. Наук СССР. Сер. Хим. 1954, 94(1), 4755.
47. Montanari P., Chiarini A., Budriesi R., Valenti P. Xanthone analogs of milrinone. // J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 259-261.
48. Robertson D.W., Beedle E.E., Swartzendruber J.K., Jones N.D., Elzey Т.К., Kauffman R.F., Wilson H., Hayes J.S. Bipyridine Cardiotonics: The Three-Dimensional Structures of Amrinone and Milrinone. //. Med. Chem., 1986, 29, 635-640.
49. Haider N., Heinisch G., Offenberger S. Pyridazine analogues of biologically active compounds. Part 5. Novel potential cardiotonics of the amrinone type. // Pharmazie 1989, 44(9), 598-601.
50. Al-Mousawi S., Abdelkhalik M.M., John E., Elnagdi M.H. Enaminones as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis: A New Approach to Polyfunctionally Substituted Cyclohexenoazines. // J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 689-695.
51. Fossa P., Boggia R., Presti E., Mosti L. Inotropic Agents. Synthesis and Structure-activity relationships of new milrinone related cAMP PDE III inhibitors. // Farmaco 1997, 52(8-9), 523-530.
52. Jones W.D., Schnettler R.A., Huber E.W. A Convenient Synthesis of 5-Acyl-6-substituted 3-Cyano-2(1 AY)-pyridinones. И J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 511-518.
53. Ratemi E.S., Namdev N., Gibson M.S. Pyridine and pyrimidine ring syntheses from 4-(4-morpholino)-3-pentenone and from ethyl 3-(4-morpholino)-2-butenoate. // J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(6), 1513-1516.
54. Alberola A., Calvo L.A., Ortega A.G., Yustos P., Ruiz S. Regioselective synthesis of 2(1H)-pyridinones from p-aminoenones and malononitrile. Reaction Mechanism. // J. Org. Chem., 1999, 64(26), 9493-9498.
55. Calvo L.A., Gonzalez-Nogal A.M., Gonzalez-Ortega A., Sanudo M.C. Synthesis of silylated Д-enaminones and applications to the synthesis of silyl heterocycles. // Tetrahedron Letters, 2001, 42, 8981-8984.
56. Alberola A., Antolin L.F., Gonzalez A.M., Laguna M.A., Pulido F.J. Base-induced cleavage of 4-functionalized isoxazoles, synthesis of 2-aminopyrimidines and pyrimidin-2(3H)-thiones. // Heterocycles, 1987, 25, 393-397.
57. Greenhill J.V. Enaminones. // Chem. Soc. Rev. 1977, 6, 277-294.
58. Alberola A., Andres A., Ortega A.G., Pedrosa R., Vicente M. The Reaction of P-Aminoenones with Substituted Acetonitriles. Regiospecific Synthesis of 2(1 H)-Pyridones. II J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 709-713.
59. Barat C., Chittaranjan N. Reactivity of conjugated systems. II. Condensation of acetylenic ketones with cyanoacetamide. II J. Indian Chem. Soc. 1930, 7, 851-862.
60. Jain R., Roschangar F., Ciufolini A. A One-Step Preparation of Functionalized 3-Cyano-2-Pyridones. // Tetrahedron Letters, 1995, 36(19), 3307-3310.
61. Carles L., Narkunan K., Penlou S., Rousset L., Bouchu D., Ciufolini M.A. 2-Pyridones from Cyanoacetamides and Enecarbonyl Compounds: Application to the Synthesis of Nothapodytine B. // J. Org. Chem. 2002, 67(12), 4304-4308.
62. Bogdanowicz-Szwed K., Budzowski A. Synthesis of phenylthio-substituted 4H-pyrans and 2-pyridinones by conjugate addition-cyclization of CH-acids to a,p~ unsaturated ketones. // Monatsh. Chem. 1999, 130(4), 545-554.
63. Yoshinori Т., Masanori K., Akira H. Synthesis of 4-Methylthio-2(1 H)-pyridone Derivatives Using Ketene Dithioacetals // J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1325-1331.
64. Klingsber E. Pyridine and its Derivatives. // New-York London Interscience, 1960, 1, 361-382.
65. Dornow A., Neuse E. Synthesis of nitrogen-containing heterocyclics. X. a-Hydroxy-and a-amino-substituted heterocyclics. II Arch. Pharm. 1955, 288, 174-185.
66. Sen-Gupta H.K. Formation of heterocyclic compounds from hydroxymethylene ketones and cyanoacetamide. II J. Chem. Soc. 1915,107,1347-1367.
67. Kambe S., Saito K., Sakurai A., Hayashi T. A convenient method for the preparation of 2-pyridone derivatives. // Synthesis, 1977, 12, 841-845.
68. Elgemeie G.E.H., Regaila H.A., Shehata N. Novel Synthesis of Condensed 4-(2-Thienyl)- and 4(2-Furyl)-3-Cyano-Pyridin-2(1/-/)-Ones and Their Conversions into the Corresponding Pyridin-2(1H)-Thione Derivatives // Sulfur Letters 1989, 9(6), 253-264.
69. Краузе A.A., Еншь Х.-И., Дубур Г.Я. Синтез и свойства 5-пиридилзамещенных 6-метил-4(м-нитрофенил)-3-цианпиридин-2(1 /-/)-онов, соответствующих пиридин-2(1)-тионов и их гидрированных аналогов. I/ ХГС. 1991, 12, 1674-1679.
70. Chorvat R.J., Desai B.N. 3,9-Dihydro-3,9-dioxo-2H-indeno(2,1-c)-pyridine-4-(carbonitriles-carboxamides). // J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1313-1315.
71. Chorvat R.J., Evans R.S. The synthesis of annelated 3-cyano-2-pyridones. // Tetrahedron Lett. 1980, 21, 421-424.
72. Dickinson C.L. Cyanocarbon Chemistry. XV. A New Synthesis of 3,4- Dicyano-2(1/-/)-pyridones // J. Am. Chem. Soc., 1960, 82(16), 4367-4369.
73. Насакин O.E., Николаев Е.Г., Терентьев П.Б., Булай А.Х., Захаров В.Я. Тетрацианалканоны в синтезе гетероциклов. Синтез 3,4-дициано-2(1Н)-пиридонов взаимодействием тетрацианалканов с пировиноградной кислотой. II ХГС, 1985, 9, 1225-1228.
74. Elghandour А.Н.Н., Ibrahim М.К.А., Elshikh S.M.M. Nitriles in heterocyclic synthesis: Synthesis of new ethyl substituted polyfunctional hetero-aromatics. // J. Indian Chem., 1997, 36B, 79-82.
75. Paine J.B. Ill A Convenient Synthesis of Nicotinate Esters from 3-Cyanopyridones. // J. Heterocyclic. Chem. 1987, 24, 351-355.
76. Gewald V. K., Jansch H.G. 3-Amino-furo2,3-b.pyridine. II J.Prakt.Chem., 1976, 318, 313-320.
77. Babaev E.V., Efimov A.V., Maiboroda D.A., Jug K. Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazolo3,2-a.pyridinium Salts. // Liebigs Annalen. (Eur. J. Org. Chem.), 1998,1, 193-196.
78. X-RED-1.07, STOE data reduction program. STOE D CIE GmbH, Dormstadt, Germany, 1996.
79. Enraf-Nonius. CAD-4 Software, Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989.
80. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography. // J. Appt. Cryst. 1999, 32, 837-838.
81. Sheldrick G.M. SHELX97. Program for the Solution and Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.
82. Visser J.W. A fully automatic program for finding the unit cell from powder data.// J. Appl. Cryst. 1969, 2, 89-95.
83. Stewart J.J.P. MOPAC 6.0. QCPE Program № 455. Department of Chemistry. Bloomington: Indiana University. USA, 1990.
84. PCMODEL 7.0. Molecular Modelling Software for the Windows 95/NT. Sarena Software. Bloomington. USA, 1999.
85. Chernyshev V.V., Schenk H. A gridsearche procedure of positioning a known molecule in an unknown crystal structure with the use of powder diffraction data. // Z. Kristallogr. 1998, B213, 1-3.
86. Zlokazov V.B., Chernyshev V.V. MRIA a program for a full profile analysis of powder multiphase neutron-diffraction time-of-flight (direct and Fourier) spectra. // J. Appl. Chryst. 1992, 25, 447-451.
87. Burnett M.N., Johnson C.K. ORTEP. Report ORNL 6895. Oak Ridge National Laboratory. Tennessee, USA.
88. Farrugia L.J ORTEP-3 for Windows a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). II J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565-569.
89. Busing W.R., Levy H.A. The effect of thermal motion on the estimation of bond lengths from diffraction measurements II Acta Crystallogr. 1964, 17, 142-146.
90. Nardelli M. PARSTQ5 an update to PARST: a system of Fortran routines for calculating molecular structure parameters from the results of crystal structure analyses. II J. Appl. Chryst., 1995, 29, 659.
91. Elgemeie G.E.H., Attia A.M.E., Hussain B.A.W. A synthetic strategy to a new class of cycloalkane ring-fused pyridine nucleosides as potential anti-HIV agents. // Nucleosides Nucleotides, 1998, 17(5), 855-868.
92. Hishmat O.H., El-Naem Sh.l., Magd-EI-Din A.A., Fawzy N.M., Abd El-Aal A.S.Reaction of 6-formylfurochromones with active methylenes.// Egyp.J.Chem., 2000, 43(1), 87-97.
93. Ramirex F., Paul A.D. Studies on a-pyridones. Alkylation of 2-carbethoxy-cyclohexanone with ethyl-2-bromomethyl-1,4, 5,6-tetrahydro-6-oxonicotinate and ethyl-2-bromomethyl-6-chloronicotinate. // J.Org.Chem., 1954, 19(2), 183-193.
94. Reddy A.C.S., Narsaiah B. Palladium (II) catalysed claisen rearrangement: synthesis of inaccessible N-allyl-2(1/-/)-pyridones from 2-(allyloxy)pyridines. // Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2829-2832.
95. Binz A., Rath C. Derivatives of pyridine. VIII. Isomerism of derivatives of 2-hydroxypyridine. I/Ann., 1930, 484, 52-64.
96. В.П.Литвинов, Е.Э.Апенова Гетариладамантаны. Сообщение 6. Синтез и некоторые свойства 6-(адамантил-1)-3-цианпиридин-2(1/-/)-она. Н Изв. Акад. Наук (хим.), 1987, 2, 386-391.
97. Пароникян Е.Г., Оганесян A.X., Норавян A.C., Енгоян А.П., Арсенян Ф.Г., Степанян Г.Н., Пароникян Р.Г., Пароникян Р.В., Гарибужанян Б.Г. Синтез и биологическая активность производных 4,3-с(.фуро[2,3-Ь]пиридинов. // Хим.-фарм. журнал 1995, 29(3), 37-40.
98. Kakehi A., Kitajima К., Ito S., Takusagawa N. Structures of Furo2,3-b.indolizine Derivatives. If Acta Cryst., 1993, C49, 604-607.
99. Boekelheide V., Fahrenholtz K. The Formation of Pyrrocolines by the Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Heterocyclic Zwitterions. // J.Amer.Chem.Soc., 1961, 83(2), 458-462.
100. Kakehi A., Kitajima K., Ito S., Takusagawa N. Structure of a Cyclopenta/7/.indolizine. II Acta Cryst., 1992, C48, 1499-1500.
101. Гринева O.B., Зоркий П.М. Энергия Межмолекулярного Взаимодействия в кристаллах хлорсодержащих органических соединений. // Журнал Физической Химии, 1998, 72(4), 714-720.
102. Гринева О.В., Зоркий П.М. Hal-Агрегация в кристаллах изомеров. II Журнал Структурной Химии, 2002, 43(6), 1073-1083.
