Полный синтез 2,3,9,10-тетраалкоксизамещенных бензо/Ь/-фенантридинов на основе 2-(3,4-диметоксифенилацетил)-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ТБИЛИССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ* УЖ-,лРСИТЕТ имени Ив.ДШ'.ШДВИДИ

На правах рукописи

ГОГИЛАШВШМ ТА1ЛАР\ ИВАНОВНА.

УДК 547.836.3

ПОЛНЫЙ СИНТЕЗ 2,3,9,1О-ТЕТРААЖ0Ш!ЗА!йЬДЕННЫХ БЕНЗО/Ь/-ФЕНАНТРЩШОВ НА ОСНОВЕ 2-(3,4-ДИЦЕТ0КСИФЕНИШ[ЕТИЛ.)--4,5-ДШЕТОКСИФЕНИЛУ КСУСНОЙ.КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Тбилиси - 1990

Работа выполнена га кафедре органической химии Московского ордена Ленина я ордена Трудового Красного Знамени химико-технологического института км. Д.И.Менделезва

1

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Суворов H.H.

Научный консультант: кандидат химических наук, старший научный сотрудник щелков Я7ТТП

Официальные с:шоне;.ты- доктор химических наук

Сафонова Т.С. доктор химэтеслях наук Чиракадзе Г.Г.

Веглцая организация - Ордена Трудового Красного Знамена

Институт Органической Химии им. Н.Д.Зелинского АН СССР

, профессор , профессор

Защита состоится (Г октл<Гра хээр г. на заседании

спелиатазированного совета Д-057.03.03 химического факультета Тбилисского г сударственного университета им. Ив.Джавахаашили по адресу: 380028, г.Тбилиси, пр. ИДавчагадзе д.?, в ауд. 8?. С диссертацией мс&.но ознакомиться в библиотеки ТГУ

Азтереферат разослан " IV " сЛнТЯ$£$! 1950 г.

Ученый секретарь специализированного совета Д-057.03.03

каыкдат химических наук, доцент' ГУШАДЗ?" Т.П.

СБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБСГШ

Актуальность проблемы. 2,3,9,Ю-Тетраоксигенированные бен-зо/Ь/фенантридины привлекают внимание хилшков-органиков структурным родством к высоко активным противолейкемическим бензо/с/фенан-тридиновым алкалоидам - нитидину, фагаронину, их синтетическому аналогу - метиловому эфиру фагаронина, а также к производному 2,3,10,П-тетраметоксибензо/а,^/хинолизина, протоберберлновому алкалоиду коралину. Из-за высокой токсичности перечисленные соединения не нашли широкого применения в медицинской практике. В поисках противоопухолевых препаратов за рубежом синтезированы разнообразные алкоксипроиэводные бензо/с/фенантридиниевых солей и изучена их противоопухолевая активность, однако, сообщения о синтезе и биологических свойствах изомерных 2,3,9,10-тетраоксигени-рованнчх бензо/Ь/фенантридинов, отличающихся аннелированкеы бензольного кольца с фенантридиновым ядром, единичны.

Тема диссертационной работы выполнена в соответствии с Координационным планом АН СССР по тонкому органическому синтезу на 1981-1985 г.г., направление 2.11, задание 4.1.1 "Изыскание общих рациональных путей синтеза органических соединений с заданной структурой и направленной физиологической активностью", приказ ЦИНВУЗа СССР £ 1302 от 28.07.82 г. Номер государственной регистрации 80050731 от 25.06.83 г.

Цель работы. Целью настоящей работы является синтез бензо/Ь/фенантридинов и их-солей с метоксигруппами в кольцах А и ® , с разными заместителями в кольцах В и С и изучение Их противоопухолевой активности.

Научная новизна. Циклизацией по Пикте-Шпенглеру и Бишлеру-Напиральскому из 2-метилаыино- и 2-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-б,7-диметокси-1,4-нафтохинонов и их Ы-ацильных производных был получен ряд неизвестных ранее бензоД/фенантридинов и их солей с метоксизаместителями в кольцах А и ® , с кислородными функциями в кольце "С", с заместителями в положениях 5 и б. Показана возможность восстановления хиноидного кольца С бензо/Ь/фенантридинов методом каталитического гидрирования над Ке^.

Практическая значимость. На примере синтеза бензоА/фенан-тридинов и их солей по схеме АД> ■> С-- В показана возможность получения алкоксизамещенных в кольцах А и Л бвнзо/Ь/фенан-тридинов с разными заместителями в кольцах В и С с целью изучения

г

влияния заместителей на противоопухолевую активность. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества обладающие противоопухолевой активность».

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 2 статьи. Результаты исследований доложены на У Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (г. Саратов, 1989 г.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатоз, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 132 страницах, содержит 8 таблиц и список литература, включающий 138 ссылок.

(Х-НОВНЫУ УЕЗУДЬТАТЦ РАБОМ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Синтез АС 3>-фрагмента

Для синтеза целевых продуктов мы пользовались схемой полного синтеза 2,3,7,9,10,12-гексаоксигенированньос бензо/Ь/фенан-тридинов А 2)—* С —* В, расработашой на кафедре органической химиг МХТ.Ч им.Д.И.Менделеева П.Н.Суворовым, В.И.Сладковым, В.А.Хо-хловым на основе промьшгенно доступного гомовератронитрила (I).

Кипячение нитрила (I) с 20^-ным ЫаОН с выходом 90£ приводит к образованию 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (гомоверат-ровой кислоты, ГВК) (2) (схема I). Межмолекулярное ацилирование безводной ГВК под действием эфира полифосфорной кислоты при 70 °С в течение 3 ч или с полифосфорной кислотой при 85 °С за 30 мин. приводит к образованию А¡2)-фрагмента, 2-(3,4-дкчетоксифенилаце-тил)-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты (3) с выходами 71% и 65/6 соответственно. Этиловый эфир- 2-(3,4-диыетоксифепилацетил)-4,5-ди-метоксифенилуксусной кислоты (4) образуется с в4£-нш выходом при кипячении кетокислоты (3) в этаноле в присутствии конц. Н^О^. Обработка этилового эфира (4) 2055-ным NaOH в этаноле с последующим подкислениеы 105? НС1 позволяет получить хинон Бентли (5) с выхо-

А0И т' Схема I

^СО^^^сн Н^О^^^соон "зСО

2. Введение азотсодержащего заместителя в кольцо С трициклического АСД-фрагмента

Региоселективное введение азотсодержащего заместителя в по-ложениё^нафтохинона (5) затруднено: попытки нуклеофильного замещения гидрокеильной группы на аминогруппу и попытки получения оксима и гидразона при наличии соответствующих оксофункций оказались безуспешными. Введение азотсодержащего заместителя в положение 2 стало возможным только через стадии О-алкилирования.

При обработке хинона (5) избытком СН2 Ng в дизтиловом эфире образуется смесь (97:3) 2,б,7-триметокси-3-(3,4-диметоксифе-нил)-i,4-нафтохинона (б) с 4,6,7-триметокси-3-(3,4-диметоксифе-нил)-1,2-нафтохиноном (7) с общим выходом 8056 (схема 2). Этот результат дает возможность предполагать прототропное превращение типа (5 чг-т ^а), сопровождающееся смещением электронов по механизму сопряжения. Учитывая связь подвижности системы со способностью к алкилированию, можно предположить, что в пентадной тау-томерной системе 2-гидрокси-1,4-нафтохинон -—> 4-гидрокси-1,2-нафтохипон, равновесие смещено в сторону 2-гидроксисоединения. 2- и 4-алкоксигруппы в 1,4- и 1,2-нафтохинонах при действии аминов способны замещаться, на аминогруппы. Так, при яипЛении смеси нафтохинона (б или 7) и 33% метиламина в этаноле ранее были получены 2-метиламино- и 4-метиламинопроизводные 1,4- и 1,2-нафто-хинонов (9 или И) соответственно. Аналогично, нагреванием енол-эфиров (6 и 7) в запаянной трубке при 100 °С 8 ч в насыщенном аммиаком этаноле с выходами 83 и 85^ мы получили 2-амино-б,7-диме-токси-3-(3,4-диметоксифенил)-I,4-нафтохинон (8) и 4-амино-б,7-ди-метокси-3-(3,4-диметоксифенил)-1,2-нафтохинон (Ю) соответственно.

Как и в случае нуклеофильного замещения галогенов в активированных системах, нукгеофильное замещение метокси-группы в активированном хиноидном кольце, по всей вероятности, должно про-текаться по двухстадийному механизму присоединение-элиминирование (схема 3). Из-за электроноакцепторного характера хиноидных

Схема 2

ОСН.

ОСВт

8 к=н

9 Я=СЙ3

осн.

ДО

А ю &=н и к=сн3

Схема 3

кислородов связь С -ОСНд поляризована, усилен электрофильный характер углерода С*\ При нуклеофильной атаке аминогруппы на атом углерода в начале должно происходить медленное присоединение аминогруппы к углеродному атому с образованием неустойчивого комплекса, который быстро разлогается с отщеплением метокси-группы с образованием амина.

В

Орто- (10,11) а пара- (8,9) аминохиноки являются удобными • азотсодержащими трицикли^ескими АС21-промежуточными фрагментами в полном синтезе бензо/с/- и бензо/Ь/фенантридиноь соответственно с алкоксизаг.эстителями в кольцах А и 2>. На основе парааминохино-нов (3,9) нами осуществлен синтез бензо/Ь/фенантридинов и иг четвертичных солей. Синтезом ам"нохинона (10) создан азотсодержащий трициклический промежуточный продукт для полного син-оза бензо/с/-фзнантридинов, однако, подобные синтезы нами проведены не были.

С целью построения тетрациклической системы бензо/Ъ/фенан-тридина мы провели: а) N-ацилироиание ( N -формилирование и N-ацетнлирование) аминонафтохинонов (8,9) и дальнейшую циклизацию по Бишлеру-Напиральскому образующихся амидов или продуктов кх восстановительного ацилирования; б) циклизацию ачинонафтохи-нонов (6,9) по Пикте-Шпенглеру.

3, Ы-Ацилирование аминонаДггохино^ов

Формилирование аминонафтохинона (9) смешанным муравыгно-уксусыгм ангидридом привело к образовании 2-( N -метил- М-формил)-амино-3-(3,4-диметоксифзнил)-б,7-днметокси-1,4-нафтохинона (12) с выходом 90£ (схема 4). Аминонафтохинон (8) в тех же условиях

Схема 4

Р1» О

9

осн3 сн^соосяо

0С113

Н3С1

•12

осн3

осн3

о

В,

о

8

осн3

ОСНд СНдСООСЖО

осн3

ОСНд

13 Я,=Н В^СНО

Нв,= вг= оно

15 И,=Н ЯгСОСН,

16 Н,=1у= сосн3

дает moho- и дифорьмламинопроизводные - 2-формиламино-3-(3,4-ди-метоксифенил)-6,7-дийетокси-1,4-нафтохинон (13) и 2-диформилами-но-3-(3,4-диметоксифенил)-б,7-дт(етокси-1,4-нафтохинон (14) с выходами соответственно 83,1 и 2,6$. Аи-зтилирование амина (В) смесью уксусного ангидрида и уксусной кислоты привело к образованию смес.1 2-ацетиламино- и 2-днацетиламино-3-(3,4-диметоксифенил)-6,7-диметокси-1,4-нафтохинона (15 и 16} в соотношении 4:5, тогда ка:: кипячением смеси амина (8) и уксусного ангидрида с выходом 96% был получен диацетиламинохинон (16).

Механизм реакции N-формилирования аминов (8,9) муравьино-уксусньм ангидридом заключается в цуклеофильной атаке амино-груп-пы на атом углерода ацилъной группы, приводящей к образованию катиона, который, теряя протон, преобразуется в соответствующий амид (12 или 13) (схема 5). Электронная пара азота амида (13) атакует вторую ацильную группу и происходит образование дифор-1мльного производного (14). Еиход (14) низкий из-за уменьшения нуклеофильности атома азота при наличии одной формильной группы.

Схема 5

R

H»t/

л

СНЛ-

R

I ,

НЫ-/-1

_у) -СНдСОО-

~8 КгН

3 R=CH} ,

-Н+

R I

СН

О

Н^С-

о н

„ п f HC-N-^ —

CH3CQ0*

Я

-Ъ*

Л

í-¿y-

tf R=H 12 R= CH3

OaeQxH

HC/V

<4

Ацетилирование амина (8) уксусным ангидридом протекает по аналогичному механизму.

4. Восстановление хиноидного кольца С до гидрохинонового в АСД-полупродуктах

Восстановление нафтохинонов- (8,9,12,13,15,16) ЫаВН4 в этаноле или Ма2$;з0,4 в воде привело к образованию соответствующих гидрохинонов (схема 6), однако, гидрохиноны оказались нестабильны и на воздухе быстро вновь превращаются в исходные хиноны. Поэтому мы решили »¿¿м их ацилировать »¡ли алкилировать.

Попытки восстановительного.ацилирования нафтохинонов (в,12. 13,15,16) смесью уксусной кислоты,уксусного ангидрида и 2п пы-

ли, а также воднш раствором гидросульфита катрия с последующим ' добавлением уксусного ангидрида привели к трудноразделявмш смесям продуктов.

8 К,= К2=Н 13Я = Н,К = СН0

9 Я,= Н, !Ц= СН3 15 В,= н , С ОСИ;

1г сн^, яг= сно 16 а= яг= сосн3 Восстановительное ацилирование аминохинона (8) и ацетилами-нохинона (15) ЫаВН^ в этаноле с последующим действием уксусного ангидрида привело к образованию 1,4-диацетокси-3-(3,4-димвтокси-фенил)-2-ацэтиламинонафтохинона (17) с выходами соответственно 61 и ">058 (схема 7). Аналогичное восстановительное ацилирование

Схема 7

3 08«ВНЛ,

пт. £<он

оенЗ а) Дсг0

ОСОСН,

ЛСгО.

V

5ОСОСН3

ОСОСНз Л+1Т

0Сн* ^навн,.' н3сосА а он н с0

осн3 $ що 3 4

18

диацетиламинонафтохгоона (16) дало соединение (17) наряду е I,4-диацетокси-3-(3,4-димдтокеифенил)-6,7-диматокси-2-диацетил-аминонафталином (18) с выходами 60 и 20% соответственно. Дирде-тиламинонафгалин (18) был получен также ацилированием моноаце-тиламинонафталина (17) в уксусном ангадриде (выход 96^),

Реакция восстановительного ацилирования - результат первоначального восстановления хиноидного кольца до гидрохинонового, а затем - нуклеофильной атаки образующихся гидрокси-групл ка атом углерода ацильной группы уксусного ангидрида (схема 8),

Схегз. 8

9

Аналогичное восстановительное ацилирование форыилаыкнсхино-на С13), видимо, из-за легкости отщепления формильной группы привело к сложной смеси продуктов, тогда как из формилаыинохинона (12) с выходом 5555 был получен 1,4-диацетокси-3-(3,4-диметокси-фенил)-6,7-диыетокси-2-(N-метил-Ы-формклаыино) нафталин (19) (схема 9).

Восстановительное форматирование ( ЫаВН^, Е40Н, СН^СООСНО) соединений (12-16) приводит к образованию смеси продуктов, среди которьх О-формильных производных гидрохинона мы не обнаружили. Восстановительное метилирование хинонов (12-16)_триметилфссфитом, а также МаВД4, ЕгОН, ^СОЗО^* (или (СН3)2504) не привело к желаемым результатам, видимо, из-за сравнительно низкой скорости реакции метилирования, а попытка метилирования диазометаном образующихся гидрохинонов даеало продукты деструкции.

5. Синтез бензоЛ/фзнантриднной циклизацией по Бидлеру-Напкральскоку

Трициклические амиды (12-19) мы попытались циклизовать по Бишлеру-Напиральскому. Амида (17,18) в уксусном ангидриде в присутствии конц.Н250^ при 20 °С циклизувтся с образованием 7,12-ди-ацетокси-5-метил-2,3,9,Ю-тьтраме.токсибенэо/Ь/фенангрвдм!а (20) е выходами соответственно 58 и 55$ (схема 10). Однако при недолгом кипячении реакционной массы выесто бензофенантридина (20) образуется 7,12-диоксо-5-метил-2,3,9, Ю-тетраметоксибензо/Ь/фенантри-дин (21) (выхода4б и 42% соответственно).

Схема Ю

.Амиды (17,18) мы попытались циклизовать и несколько иным образом. В РОС13 при 20 °С происходит образование бензофенантри-дина (20) с выходами соответственно 36 и 38%, При непродолжительном кипячение реакционной массы образуется хиноидный бензофенан-тридин (21) с выходами соответственно 26 н 27$, Наилучшие выходи продуктов (20,21) достигнуты в безводно« ацотонитриле в присутствии РОС13. При 20 °С образуется соединений (20) с выходами соответственно 74 и 705?, а при кипячении - соединение (21) с вводами соответственно 66 и 65%.

Бензофенактрндин (20) в смеси этанола и НС1 при 20 °С не

дает гидрохлорида, а при нагревании подвергается дезацетилирова--нию. Бензофенантридин (21) также не образует гидрохлорида, однако, кипячением в смеси этанола и 33% НСЮ^ преобразуется в перхлорат 7,12-диоксо-5-метил-2,3,9,10-тетрамвтоксибензоЛ/фенан-тридингя(21а) (выход 97%).

Циклизацией амкнохинона (8) в уксусном ангидриде в присутствии конц.Н^О^ был получен 7,12-диоксо-б-гидрокси-5-метил-5, 6-дигидро-2,3,9,10-тетраметоксибензоА/фенантридин (22) с выходом 45% (схема И). Моно- и диацетиламинохиноны (15,16) в аналогичных условиях циклизуются в тот же продукт, что указывает на двухстадийный механизм циклизации амина (8), состоящегося в N-ацетилировании и циклизации.

Схема II

В Ri = Ra=H

15 Е,=Н,Е =С0СН3 22

{в 1Ц=И =сосн3

Образование псевдооснования (22) можно объяснить наличием влектроноакцепторного хиноидного кольца С, создающего дефицит алектронов при атоме С0, в связи с че* гидроксильная группа стабилизируется и дегидратация, как заключительная стадия реакции Бишлера-Напиральского, не происходит (схема 12).

Схема 12

гг

Попытки циклизации хиноидных формамидов (13,14) по Бишлеру-Напиральскому (безводный СНдСЫ , Р0С1д) привели к многокомпонентным смесям продуктов, тогда как амид (19) в тех же условиях с выходом 96% был превращен в хлорид 7,12-диацетокси-6-метил-2,3, 9,10-тетракэтоксибензо/к/фенантридиния (23) (схема 13).

Схема 13

6. Синтез бензоЛ/фенантридинов циклизацией по Пикте-Шпенглеру

Кипячением смеси аминохинона (6), этанола, формалина и небольшого количества кокц.НС1 была получена сложная смесь продуктов, из которой с выходом 45% ввделен 7,12-диоксо-2,3,9,Ю-тетра-метоксибензо/Ь/фенантрвдин (24), образующийся в результате спонтанного дегидрирования непосредственного продукта реакции. Из реакционной массы выделен также 6-ацетил-5,6-дигиДро-7-метил-7Н-2, 3,10,11-тетраметоксинафтохиноно/2,3ь/бензазепин (25) с очень . низким выходом (0,93%) (схема 14).

Бензофенантридин (24) не образует гидрохлорида, однако, с выходом 94% удалось получить перхлорат 7,12-диоксо-2,3,9,Ш-тет-раметоксибензо/Ь/фенантридиния (24а)'(схема 15),

При циклизации в аналогичных условиях аминонафтохинона (3) образуется хлорид 12-диоксо-2,3,9,Ю-тетраметокси-6-метилбен-зо/Ь/фснантридиния (26) наряду с 5,7,12-триоксо-6-метил-2,3,9,1!--

Схема 14

24 а

тетреметоксибензоЛ/фенантридином (27) с выходами 2В и 2!?% со-отвезстгонно (схема 16).

Схема 16

ОСН,

ОСНп

н3со

7, Синтез беняоА/фенантридиноэ с гидроксильной функцией в кольце С

7,12-Диацетоксизамещенные бензоА/фенантридины (20 и 23) склонны к легкому депац^тилированив.. Кипячением раствора бензо-фенантридина (20) в Д1ФА с последующей обработкой водой был получен 12-ацетокси-7-гидрокси-5-метил-2,3,9, Ю-тетраметоксибензоА/-фенантридин (28) с выходом 91% (схема 17).

Схема 17

Восстановление бензо/Ь/фенантридиниевой соли (23) N82114 в уксусной кислоте привело к восстановлению двойной связи при аз^-те с одновременным отщеплением ацетильной группы с положения С . С выходом 86,7% был получен7-ацетокси-12-гидрокси-б-метил-5,6-ди-гидро-2,3,9,Ю-?етраметоксибензоА/фенантридин (29) с выходом 5,6% ввделено азепиновое производное (25) (схема 18).

Схема 18

Положения гидроксильной группы в соединениях (28,29) установлены с помощью ЯМР спектроскопии. *

8. Восстановление хиноидных бензо/Ь/Фенантридиноз

С целью получения незамещенных в положениях 7 и 12 бенэо/Ь/-фенантридинов исследована возможность замещения карбонильных ки-слородов на водород в хиноидных бензо/Ь/фенантридинах (21,22,24). Попытки восстановления хинонов (21,22,24) Ем пылью в водном аммиаке или уксусной кислоте, конц. иодистоводородной кислотой в уксусной кислоте иди с красным фосфором, NaBH^ в этаноле, LiAIH^ в ТГФ или абс.диэтиловом эфире, ShCIg в соляной кислоте, сплавлением с 2h пылью, ZnCIg и NaCI 1:1:5:1 выше 300 °С не привели к желаемым результатам. Во всех случаях было выделено исходное соединение.

Не оправдали также методы обмена карбонильного кислорода на водород с получением промежуточных соединений. Восстановление по Кижнеру соединений (21,22,24) не реализуется, так как.не удалось получить нужные гидразоны; при кипячении с бензилмеркаптаном или дитиогликолем образование меркапталей не происходит; при кипяче- . нии с ВРд.ТГФ образование борных комплексов не наблюдается.

Гидрирование хинонов (21,22,24) во вращающем автоклаве в абсолютном этаноле в присутствии ?d/0 или Ni Ренея при 200 °С и 200 атм. не проходит. Гидрирование хинона (22) в диоксане в присутствии в качестве катализатора Re£ S ? при 200 °С приводит к образованию следов продуктов наряду с основной массой исходного (~90£), Повышение температуры и давления до 260 °С, 150 атм. привело к сложной смеси исходного (~5(#) с продуктами реакции.В условиях 280°С и 140 атм. процентное соотношение продуктов повышается, однако, в реакционной массе имеется остаток исходного (*-20i) и продукты частичного осмоления (~20%). Из этой сложной реакционной массы ввделены два продукта с очень низкими выходами: 5-гкцрокси-5-метил-5,6-дигидро-2,3,9,10-тетрамето ксибензоД/фе-нантридин (30) (выход 1,9^) и 2-амшю-3-(6-этил-3,4-димотоксифе-

нил)-б,7-диметокси-1,4-на4яохинон (31) (выход 2,6%) (схема 19), О Схема 19

0СЙ3 ОСН,

п3 30 34

9." Биологическая активность синтезированных соединений

Соединения (22,23,24,26) были исследованы на противоопухолевую активность в лаборатории противоопухолевых средств Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института с.н.с.В.А. фшовой на животных с перевиваемой саркомой Иексена и лимфолейкозом Р-388.

. Наибольшую активность из полученных веществ проявляет четвертичная соль (23), Она тормозит рост саркомы Иенсена в дозах 15-30 мг/кг на 35-74%. Соедикение(24) тормозит рост опухоли в дозе 25 мг/кг на 32%. Кватернизованный хинон (26) обладает слабым противоопухолевым действием. В дозе 10 мг/кг угнетает рост саркомы Иенсена на 30%. Повышение дозы до 15 мг/кг вызывает гибель животных. Бэнзофенантридин (22) в дозе 40 мг/кг тормозит рост опухоли на 25%. В дозе 50 мг/кг он увеличивает продолжительность жизни мшей с лимфолейкозом Р-388 на

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез 10 неописанных ранее гексаоксигениро-ваннкх бензоА/фенантридинов - структурных аналогов бензо/с/фенан-тридинових алкалоидов - на основе, промышленно доступного гомове-ратронитрила. При этом впервые получены бензо/Ь/фвнантридины с гидроксизамещенным кольцом С.'.

2. Синтезом 4-амино-6,7-дюлетокси-3-(3,-4-ди?летоксифенил)-1,2-нафтохинона создан азотсодержащий трициклическйй АС 2) фрагмент -

потенциальный полупродукт для получения 2,3,8,9,II,12-гексаокси-генированных бензо/с/фенантридинов.

3. Осуществлена циклизация 2-амино- и 2-метиламино-3-(3,4-ди-иетоксифенил)-6,?-диметокси-1,4-нафтохинона по Пикте-Шпенглеру и 2-N-ацильных производных 3-(3,4-диметоксифенил)-6,7-диметокси-

. 1,4-нафтохинона или 3-(3,4-диыетоксифенил)~6,7-диметокси-1,4^ди-яцетоксинафталина по Биилеру-Напиральскому.

4. Показана возможность восстановления хиновдного кольца С бензоД/фенантридинов методой каталитического гидрирования над Re^Sr». ,

5. Во ВНИХ&И им.С.Орджоникидзе обнаружена противоопухолевая активность синтезированных бензоА/фенантридинов. Показано, что замена гидрохинонового кольца С на хиноидное приводит к понижению противоопухолевой активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях :

1. Гогилаавили Т.И., | Сладков , Левина И.И., Ершова Е.А,, Чернов В.А., Суворов H.H. Синтез бензоА/фенантридинов по Бишле-ру-Напиральскому и Пикте-Шпенглеру. /Дим.-Фарм. журнал.-1989.-#12.-0.1436-1440.

2. Гогилашвили Т.И., |Сладков В.И.| , Суворов H.H. Синтез 2,3,9, Ю-тетраметоксибензоА/фенантридинов о кислородными функциями в кольце "С" на основе хинона Бентли. //Сообщения АН ГССР,-1990.- »2,- С.313-316.

3. Гогилашвили Т.И.'Синтез бензоА/фенантридинов с кислородными функциями в кольце "С" циклизацией по Бишлеру-Напиральскоыу и Пикте-Шпенглеру. //Карбонильные соединения в синтезе гетеро-циклов. Межвузовский научный сборник.- 1989,- часть II,- С.79-81,

адлбоЬ ôbjço ¿nQOçù&soçn

"2,3, 9,10 - fijffSn /Ь/-

QOSJdôtlnçnSQOnû bribón bnSmQSn ¿i-çndQonJboyoSoç-

¿ООб^УгЬ, 5 - çoôoœn^n906ocdflôf»ijv550û

aSôâ(j/ a>6oçobo 1990

Печатных I; Уотено-издат.л. I;

Заказ 1442 ; IWpas IOO;

Бесплатно

Служба печатной автоматики Управления хозяйственного обслуживания Совпрофа Грузии