Производные α-аминокислот, содержащие фрагмент ионной жидкости - регенерируемые органокатализаторы асимметрической альдольной реакции в водной среде тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ъ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)

На правах рукописи

СИЮТКИН Дмитрий Евгеньевич

ПРОИЗВОДНЫЕ а-АМИНОКИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИЕ ФРАГМЕНТ ИОННОЙ ЖИДКОСТИ - РЕГЕНЕРИРУЕМЫЕ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРЫ АСИММЕТРИЧЕСКОЙ АЛЬДОЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ВОДНОЙ СРЕДЕ

02.00.03 - Органическая химия

□□3478263

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2009

003478269

Работа выполнена в лаборатории тонкого органического синтеза Учреждения Российской Академии Наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Злотин Сергей Григорьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Виноградов Максим Гаврилович (ИОХ РАН) доктор химических наук Малеев Виктор Иванович (ИНЭОС РАН)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный университет

Химический факультет

Защита диссертации состоится « б » октября 2009 г. в 10°" час. на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской Академии Наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « 7- » сентября 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01, доктор химических наук Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Асимметрический органический катализ (органокатализ) является перспективной и быстро развивающейся областью современной синтетической органической химии. Если в 2000 году количество публикаций по этой теме не превышало 10, то в 2008 году оно составило более 600. Термин «асимметрический органокатализ» обозначает способ получения хиральных органических соединений из ахиральных предшественников в присутствии каталитического количества небольших, не содержащих металлов асимметрических органических молекул, играющих роль хиральных индукторов и не изменяющихся в ходе процесса. Некоторые из них по активности и энантиоселективдаста не уступают металлокомплексным катализаторам. К числу важнейших органокаталитических реакций относится альдольная реакция, распространенная в природе и широко применяемая для формирования С-С связи химиками-органиками. В природе эта реакция протекает под действием альдолаз (тип I и II). В лабораторных условиях их действие способны моделировать природные аминокислоты и их производные, некоторые хиральные амины и простейшие ди- и трипептиды. При этом не требуется предварительной активации карбонильных соединений путем образования соответствующих енолятов, что является важным достоинством органокаталитического метода.

До недавнего времени органокаталитические альдольные реакции, в отличие от реакций, протекающих в живых системах, проводили главным образом в органических растворителях, многие из которых токсичны и пожароопасны, и лишь недавно были опубликованы примеры их эффективного осуществления в воде. Катализаторы для проведения альдольных реакций в воде имеют свои особенности. Как правило, они содержат в своем составе гидрофобные структурные фрагменты, в том числе длинноцепные алкильные, бинафтильные, триалкил(арнл)-сшшльные или полимерные группы. Синтез таких катализаторов достаточно трудоемок и дорог, что делает актуальной разработку методов их регенерации. К числу органокатализаторов, эффективных в водной среде, и обладающих способностью к регенерации, относятся производные пролила, модифицированные полимерными

г>

или дендримерными группами. Их недостатками являются незначительная доля каталитически активных центров в общей массе макромолекулы и сложность аналитического контроля их синтеза, обусловленная исключительно плохой растворимостью катализаторов и полупродуктов в органических растворителях.

Можно было предположить, что этих недостатков будут лишены производные а-аминокислот, содержащие в своем составе специфические ионные группы, в том числе, объемные органические катионы и фторсодержащие анионы (фрагменты ионных жидкостей - ИЖ). Эти группы не только облегчают регенерацию катализаторов, уменьшая до определенного предела их растворимость в органических растворителях и/или воде, но и могут позволить в широких пределах регулировать гидрофобные свойства катализаторов, и следовательно, влиять на эффективность катализа в водной среде. Однако, известные до нашей работы производные пролила, содержащие фрагмент ИЖ, были хорошо растворимы в воде и не катализировали альдольные реакции в этих условиях. Отсутствовала информация о модифицированных ионными группами органокатализаторах на основе а-аминокислот с первичными аминогруппами. Не были получены регенерируемые формы амидов а-аминокислот, содержащих в своем составе несколько хиральных центров, которые относятся к наиболее эффективным органокатализаторам альдодьной реакции.

Таким образом, разработка высокоэффективных регенерируемых катализаторов асимметрической альдольной реакции в водной среде, в ряду содержащих фрагменты а-аминокислот хиральных ионных жидкостей, является актуальной задачей. Дели работы.

Задачами диссертационной работы являются:

1) Разработка подходов к синтезу хиральных а-аминокислот и их амидов, модифицированных ионными группами с гидрофобными катионами и/или анионами.

2) Изучение асимметрических кросс-альдольных реакций между кетонами и альдегидами различного строения в водной среде в присутствии разработанных органокатализаторов.

Научная новизна.

1. Получены новые эффективные регенерируемые органокатализаторы асимметрической альдольной реакции в присутствии воды на основе (4R)-гидрокси-(8)-пролина, модифицированного катионами имидазолия и пиридишм, содержащими длинноцепные алкильные группы, и гидрофобными фторсодержащими анионами.

2. Впервые синтезированы содержащие фрагмент ионных жидкостей производные а-аминокислот с первичными аминогруппами - (S)-cepüm и (S)-ipeoiunia, способные катализировать энантиоселективные альдояьньге реакций в водной среде.

3. Предложен подход к синтезу неизвестных ранее органокатализаторов на основе амидов (4Я)-гидрокси-(8)-пролина, модифицированных ионными группами, отличающихся большей активностью и более широкой областью применеиия, чем известные регенерируемые органокатализаторы асимметрической альдолыгой реакции в водной среде.

Практическая значимость.

Разработанные органокатализаторы могут найти практическое применение при разработке новых технологий получения знантиомерно чистых форм практически важных природных соединений и хиральных биологически активных веществ. Применение водных сред и многократное использование катализаторов сделает процессы менее ресурсозатратными и более привлекательными с экологической точки зрения. Апробация работы.

Результаты работы докладывались на двух международных конференциях: 3ld International Conference on Green and Sustainable Chemistry (Netherlands, Delft, July Ol - 05,2007 г.); 2"J International IUPAC Conference on Green Chemistiy, Moscow - St. Petersburg (September 14 - 19, 2008 г.). Публикации.

Основное содержание работы изложено в 3 опубликованных статьях и 2 тезисах докладов на конференциях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 128 наименований. Работа изложена на 107 страницах.

1. Синтез модифицированных ИЖ а-аминокислот со свободной карбоксильной группой и изучение их в качестве катализаторов асимметрических альдольных реакций в водной среде

В 2006-2008 гг. опубликованы синтезы нескольких производных пирролидина (в т.ч., пролина), содержащих фрагмент ИЖ (Рис. 1). Соединение 1 катализирует альдолъные реакции в водной среде с невысокой диастерео- (апИкуп 1/4.8 - 1.9/1) и энантиоселективностью (ее 5-63%). При этом, для предотвращения образования продуктов кротоновой конденсации необходимо добавление в систему АсОН. Катализаторы 2 и 3,' содержащие карбоксильную группу в пирролидиновом цикле, показывают неплохую активность и селективность в альдольных реакциях (2 - в среде реагентов или ДМСО, 3 - в воде). Однако, ИЖ 2 не катализирует альдольную реакцию в водной среде, а соединение 3 теряет активность уже после второй регенерации.

1.1. Модифицированные ИЖ катализаторы на основе (4Я)-гидрокси-(8)-пролина

Мы предположили, что повысить активность и селективность производных пролина, содержащих фрагмент ИЖ, в альдольных реакциях в водной среде

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Рисунок 1.

о

о

' Синтез производного пролина 3 описан итальянскими исследователями lOrg. Biomol. Chem., 6,4224-4229, (2008)] после публикации наших данных.

позволит введение в их состав длинноцепных алхильных групп, уменьшающих растворимость катализаторов в воде.

Чтобы проверить это предположение, мы синтезировали производные (4Я)-гидрокси-(Б)-пролина 9а-й, содержащие различные ионные группы (Схема 1). В качестве катионов мы использовали 1-метщшмидазол и 1-н-додецшшмидазол, в качестве противоионов - анионы тетрафторборной (ВР4"), гексафторфосфорной (РРб") и К,Ы-бис(трифторметт1сульфо!П1л)азовой (ЫТГ2") кислот. Роль спейсера играна 5-бромпенгановая кислота.

Схема 1.

на

СХс

-ц' -С02Вп СЬг

а: Вг(СН2)4С02Н, ОССЮМАР, СН2С12 О -» 5°С, 2-3 ч Ь: 1Р-имидазал, 90-100°С Я = Ме(6а), К = П-С12Н25(6Ь) с: НРРв, Н20 а: Н2, РО/С, МеОН е:АдВР4,Н20(9Ь) КРР5, Н20 (9с) иОТТ^, Н20 (9с1) О

СЬг

5 80%

Ме-

©

^З^сОгВп

СЬг 94%

О

О N

>1 К 9а

ГШ, = РЭС—Э—Ы-Э-СРз аа

II II .....

о О 95%

0>

'СОгН

(И©*

£

о,

4 ГХ.

6а, Я = Ме 6Ь, Я = п-С12Н25

ы- СОгВп СЬг

6а: £6% 6Ь: 71%

В®'

87%

а,

9Ь,Ап = ВР4 98% 9е,Ат = РРв 96% 9(1, Ап = ГШ2 85%

С02Н

Синтетическая схема включала этерификацию СЬг;Вп-защищенного (411)-гидрокси-(8)-пролина (4) 5-бромпентановой кислотой в присутствии системы БССЛЗМАР и взаимодействие образующегося бромэфира 5 с соответствующим алкилимидазолом. Трансформацию соединений 6а,Ь в производные Ы-метил- (9а) и Ы-додецилимидазолов (9Ь-с1) проводили двумя способами. В первом случае бромид 6а превращали в гсксафторфосфат 7, из которого удаляли защитные СЬг- н Вп-

группы каталитическим гидрированием над Рё/С. Во втором последовательность превращений была обратной: сначала удаление СЬг- и Вп-групп, и затем метатезис аниона в соединении 8. Оба способа имеют свои достоинства. Обмен аниона в защищенной аминокислоте 6а можно проводить при помощи не только соли, но и соответствующей более доступной кислоты (НРР6). С другой стороны, предварительное удаление защитных групп в соединении 6Ь позволяет получать из общего предшественника 8 катализаторы 9Ь-(1 с различными анионами. Модифицированные фрагментом ИЖ аминокислоты 9а-(1 имели различную растворимость в воде: 9а,Ь образовывали 5% водный раствор при комнатной температуре, в то время как смеси 9с/вода и 9с)/вода в указанных условиях представляли собой суспензии. Температуры плавления соединений 9а-с не превышают 158°С, а 9(1 представляет собой маслообразное соединение, что по современной классификации позволяет отнести их к ионным жидкостям.2

Таблица 1. Реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в присутствии катализаторов 9а-с1 в водной среде.

о

№ Кат. Фрагмент ИЖ (1Ь) Конв., % с1г (апИ^уп) ее (сти), %

1 9а <5 - -

2 9Ь <5 - -

3 9с >95 98:2 99

4° 95 96:4 99

5Ь >95 88:12 94

6 9с1 /=\ мп2 >95 98:2 98

" Соотношение кетон/альдегад/вода = 3/1/25 ь Реакцию проводили в среде реагентов без добавления воды

1НХ. ^о, К. ЬеСопчНе, V. Наг^ге, А.В. МсЕтееп, ПегтосЫт. Ааа, 357-358, рр. 97-102, (2000)

Прежде всего мы изучили полученные соединения в качестве катализаторов в модельной реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде (Табл. 1). Реакции проводили в присутствии 15 мол. % катализатора, мольное соотношение кетоп/альдегид/вода составляло 3/1/100.

Оказалось, что в изученных условиях растворимые в воде соли 9а и 9Ь не катализируют модельную реакцию. В то же время в присутствии соединений 9с и 9d, образующих суспензию в воде в условиях реакции, альдоль 12а образовывался с высоким выходом и прекрасной диастерео- и энантиоселективностью.

Для того, чтобы выбрать наилучший катализатор, мы изучили возможность регенерации соединений 9с и 9d и поведение регенерированных катализаторов в реакциях между циклогексаноном (Юа) и метил-4-формилбензоатом (lib) (для 9с) или 4-нитробензальдегидом (11а) (для 9d) (Табл. 2). После завершения каждого цикла продукты 12а и 12Ь экстрагировали эфиром, в систему добавляли новые порции реагентов 10а и lla/llb и процесс проводили вновь. Основные показатели реакций под действием катализатора 9с, содержащего в своем составе анион PF6, сохранялись не менее пяти циклов, в то время как катализатор 9d с более липофильным анионом NTfî" терял активность уже в третьем цикле из-за его вымывания при экстракции продукта эфиром.

Таблица 2. Альдольные реакции циклогексанона (10а) с метил-4-формилбензоатом (lib) или 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде в присутствии регенерированных катализаторов 9с и 9d.

Кат. 9c(PF6), R=C02Me 9d (NTf2), R = N02

Цикл Конв., % dr (anti/syn) ее (anti), % Кот., % dr (anti/syn) ее (anti), %

1 86 97:3 >99 >99 98:2 98

2 88 97:3 99 >99 98:2 >99

3 86 96:4 98 58 97:3 >99

4 85 96:4 99

5 83 97:3 99

Показавший наилучшие результаты в модельной реакции катализатор 9с был использован в альдольных реакциях циклогексанона (10а) и циклопентанона (10b) с ароматическими альдегидами lla-d, содержащими различные заместители в кольце (Табл. 3). Во всех случаях были выделены соответствующие альдоли 12а-е. Наибольшие значения конверсии, диастерео- и энантиоселективности были достигнуты в реакциях с участием альдегидов 11а и lib, содержащих электроноакцепторные заместители, в то время как бензальдепед (11с) и 4-метоксибензальдегид (lid) оказались менее активными. Обращает на себя внимание тот факт, что в присутствии воды циклопентанон образует альдоль 12е с достаточно высокой анти-диастереоселективностью, в то время, как аналогичная реакция без участия воды протекает с преимущественным образованием син-диастереомера.3

Таблица 3. Альдольные реакции между циклоалканонами 10а, Ь и ароматическими альдегидами 11а-й в водной среде в присутствии 9с.

№ 10 11 (R) 12 x, час Конв., % dr (anli/syn) ее (ami), %

1 a a (4-N02) a 10 >95 (93)" 97:3 >99

2 a b (4-C02Me) b 10 86(81У 97:3 >99

3 a c(H) с 36 67 (60)" 93:7 88

4 a d (4-OMe) d 64 20 84:16 80

5 b a (4-NCb) e 10 >95 85:15 91

' Выход

С целью изучения влияния природы гетероцикла в катионоидном фрагменте катализатора на его активность и селективность, мы синтезировали также производные (411)-гидрокси-(8)-пролина 15а и 15Ь, содержащие катионы пиридиния и 4-(1-(бутил)-пе1ггил)пиридиния (Схема 2).

3 Kucherenko A.S., Struchkova M L, Zlotin S.G., Eur. J. Org. Chem., 2000-2004, (2006)

Схема 2.

Вг

сх

С02Вп

5 СЬ2

-М" 'С02Вп СЬг

13а, В = Н 87%

13Ь, 13 = 5-П-С9Н19 81%

X' *согВп СЬг

14а, Р = Н 78%

14Ь, Р = 5-л-С9Н19 91%

'С02Н

15а, (3 = Н 32%

15Ь, Р = 5-л-С9Н,9 56%

а: Ф^пиридин, 90-100°С, = Н (13а), R = 5-л-СэН19 (13Ь); Ь: НРР6, Н20; с: Н2, Рй/С, МеОН

Алкилированием соответствующих пиридинов броюфиром 5 были получены бромиды 13а и 13Ь, которые с помощью реакции метатезиса аниона переводили в гексафторфосфаты 14а и 14Ь. Каталитическое гидрирование последних приводило к производным пролина 15а и 15Ь.

Таблица 4. Сравнение эффективности катализаторов 15а и 15Ь в реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в присутствии воды."

Цикл Кат. Я Конв., % & (апй/хуп) ее (оий), %

15а н <5 - -

1 15Ь 5-н-С9Н,9 97 97:3 99

2 -II- 98 97:3 >99

3 -II- -II- 95 97:3 >99

4 -II- -II- 98 96:4 99

5 -II- 98 97:3 99

6 -II- 96 97:3 99

7 -II- -II- 94 97:3 99

8 -II- -II- 96 97:3 99

'Мольное соотношение Ю:11:Н20 = 3:1:100

Соединения 15а и 15Ь были изучены как катализаторы модельной реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде в указанных выше условиях (Табл. 4).

И в этом случае оказалось, что в присутствии водорастворимого соединения 15а реакция не протекала, в то время как нерастворимая в воде хиральная ИЖ 15Ь катализировала ее с высокой конверсией, диастерео- и энантиоселективностью. При этом катализатор мог быть использован не менее восьми раз с прежней эффективностью.

Как и производное имидазола 9с, соединение 15Ь катализировало реакции между циклогексаноном (10а) и различными ароматическими альдегидами lla-f в предложенных условиях (Табл. 5). При этом значения конверсии, диастерео- и энантиомерной чистоты образующихся альдолей 12a-d,f,g были сопоставимы или несколько превышали достигнутые под действием соли имидазолия 9с (Табл. 3).

Таблица 5. Альдольные реакции между циклогексаноном (Юа) и ароматическими альдегидами 1 la-f в водной среде в присутствии 15Ь."

15Ь (15 мол. %) H20,rt

11a-f 12a-d,fg

№ 11 (R) 12 x, час Koiro., % dr (antilsyri) ее (anti), %

1 a (4-N02) а 15 97 (93)" 97:3 99

2 b (4-С02Ме) b 15 >95 (92)" 97:3 98

3 с(Н) с 40 75 (68)" 95:5 97

4 d (4-ОМе) d 110 38 (25)" 90:10 93

5 е (4-CN) f 15 86 97:3 99

6 f (3-OPh) S 90 87 96:4 >99

* Мольное соотношение 10:11 :Н20 = 3:1:100; Выход

Кроме циклогексанона (10а) и циклопенганона (ЮЬ) в реакцию в присутствии катализатора 15Ь вступали циклические кетоны с гетероатомами в цикле: тетрагидрофуран-4-он (Юс) и тетрагидротиопиран-4-он (10(1, Табл. 6). На примере изобутаналя (16) и 4-нитробензальдегида (11а) продемонстрирована способность

и

соединения 15b катализировать асимметрические кросс-альдольные реакции между двумя различными альдегидами.

Таблица 6. Альдольные реакции циклических кетонов 10b-d и

изобутиральдегида (16) с 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде в присутствии 15Ь.а

г\

но2

12e,h,i

no2

№ Донор (R,R) Альдоль x, час Конв., % dr (anitlsyn) ее (anti), %

1 10b(-(CH2)2-) 12e 15 >95 80:20 92

2 10с ( -СН2ОСН2- ) 12h 20 66 (60)" 97:3 97

3 10d ( -CH2SCH2- ) 12i 20 78 (73)" 98:2 99

4 16 17 96 40 - 99

Реакции с участием аналогов циклогексанона 10с и 10d, содержащих гетероатомы в цикле, протекали с высокими диастерео- и энантиоселекгивностью, хотя эти кетоны оказались несколько менее активны, чем циклогексанон (Табл. 5, № 1). Реакция 4-нитробензальдсгида (11а) с изобутиральдегидом (16) протекала с исключительно высокой энантиоселективностью, хотя для достижения умеренной степени конверсии (40%) требовалось 96 часов.

Катализатор 15Ь оказался эффективен и в альдолышх реакциях циклических (гетероциклических) кетонов 10a,b,e,f с альдегидами гетероциклического ряда, в том числе 3-пиридинкарбальдегидом (llh), 5-питрофурил-2-карбальдегидом (Hi) и 5-нитротиенил-2-карбальдегидом (llj, Табл. 7)

Таблица 7. Альдольные реакции между циклическими кетонами 10а,Ь,еД и гетероароматическими альдегидами НИ-] в присутствии 15Ь."

10а,Ь.е,{ ПН_12)-о

Ка 10 (X) 11 (На) 12 х, час Выход» % <1г (апИ/пуп) ее (апИ), %ь

1 а(-СН2-) Ь(З-Ру) 8 62 88:12 88

2 ■II- 1 (2-(5-Ш2-Еи))с к 8 94 86:14 92 (75)

3" -II- 1 (2-(5-Ша-ТЬ))е 1 4 83, 85, 81, 80,82 96:4 -97:3 98-99 (74-75)

4 Ь(-) -II- ш 20 92 62:38 90 (52)

5 е(-Ы(СЬ7>) п 20 87 93:7 93

6 РЬ г \—/ -II- 0 20 90 93:7 98 (50)

* Мольное соотношение Ю.ИгНгО = 3:1:100 ь В скобках дано значение ее син-изомера

с Ри - фурил

* Выходы, с1г и ее в пяти циклах е ТЪ - тиенил

Соответствующие альдоли 12j-o были получены с выходами от умеренных (12]) до высоких, причем альдоли 121-0, содержащие фрагмент 5-нитротиофена, синтезированы впервые. Синтез хиральных альдолей гетероциклического ряда 12]-о имеет принципиальное значение, поскольку фрагменты пиридина, фурана и тиофена входят в состав ряда биологически активных веществ. Предложенный подход открывает простой и эффективный путь получения энантиомерно обогащенных соединений в ряду указанных гетероциклов.

Таким образом, нами разработан общий алгоритм синтеза гидрофобных производных пролила, содержащих специфические фрагменты ИЖ, в том числе фторсодержащие анионы и катионы имидазолия или пиридиния с длинноцепными алкильными группами. На основе предложенного подхода синтезированы соединения 9с и 15Ь, обладающие свойствами эффективных регенерируемых органокатализаторов асимметрических альдольных реакций между различными альдегидами и кетонами в водной среде.

1.2. Модифицированные ИЖ катализаторы на основе (З)-серина и (в)-треонина

В ходе выполнения настоящей работы появились сообщения о том, что производные а-аминокислот с первичной аминогруппой, содержащие гидрофобные структурные фрагменты, в частности, эфиры серила и треонина, этерифицированные по гидроксильной группе аминокислоты, способны катализировать асимметрические альдольные реакции в водной среде. При этом, их активность и селективность близки к соответствующим показателям пролинсодержащих катализаторов. В связи с этим мы решили синтезировать, используя разработанный подход, модифицированные ИЖ катализаторы на основе первичных аминокислот и исследовать их поведение в альдольной реакции. Следует отметить, что такого типа органокатализаторы ранее не были известны.

Взаимодействием СЬ^Вп-защищенных серина (18а) и треонина (18Ь) с 5-бромпентановой кислотой были получены соответствующие бромэфиры 19а и 19Ь. Нагревание последних с 4-(1-(бутил)пентил)пиридином привело к образованию бромидов пиридиния 20а и 20Ь. Замена аниона Вг' на РК6" под действием НРР6 и удаление защитных групп из гексафторфосфатов 21а и 21Ь привело к искомым производным серина и треонина 22а и 22Ь, содержащим фрагменты ИЖ (Схема 3). Полученные соединения, независимо от используемой аминокислоты, оказались нерастворимы в воде.

Схема 3,

о

о

СЬгНИ'

НО,,, И

| а Вг

С02Вл

18а, Р = Н 18Ь, = Ме

СЬгНГГ ^С02Вп

19а, = Н 83% 19Ь, = 85%

.1*

Ь

СЬгНЫ С02Вп

20а, Р = Н 85% 20Ь, Р! = Ме 80%

с

О

О

с

а

П-С4Н

л-С4Н

22а, Я = Н 94% 22Ь, И = Ме 97%

а: Вг(СН2)4С02Н, ОССЮМАР, СН2С12, 0 5'С, 2-3 ч с: НРРе , Н20 Ь: 4-(1-{н-6ут-1-ил)-н-пеит-1-ил)-пиридин, 90-100дС (1: Н2 , Рй/С, МеОН

Соединения 22а и 22Ь были исследованы как катализаторы асимметрической альдольной реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде (Табл. 8).

Таблица 8. Реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в присутствии катализаторов 22а и 22Ь в водной среде."

№ Кат. (R) Конв., % dr (antihyn) ее (an!i), %

1 22а (Н) 84 87:13 . 91

2 22b (Me) 89 90:10 97

' Мольное соотношение Юа:11а:Н:гО = 3:1:100

Производное (Б)-треонина 22Ь проявило лучшие каталитические свойства, чем производное (З)-серина 22а. В присутствии катализатора 22Ь альдоль 12а образовывался с энантиоселективностью, сопоставимой с полученной под действием катализаторов 9с и 15Ь. В целом, однако, по скорости и диастереоселективности реакций в водной среде катализаторы 22а,Ь с первичной аминогруппой уступают соответствующим производным (З)-пролина 9с и 15Ь.

Таким образом, нами впервые показано, что в ряду модифицированных ионными группами первичных а-аминокислот возможно создание эффективных органокатализаторов альдольной реакции в водной среде. Однако, синтез эффективных катализаторов этого ряда требует оптимизации входящих в их состав структурных фрагментов.

2. Синтез модифицированных ИЖ амидов пролина и их изучение в качестве катализаторов асимметрических альдольных реакций в водной среде

Как известно, хорошими каталитическими свойствами (активностью, селективностью) в альдольной реакции .обладают амиды пролина, особенно соединения, полученные на основе хиральных р-аминоспиртов. В таких соединениях реализуются условия эффективной координации альдегидной группы электрофила с катализатором с помощью прочных водородных связей с N11- и ОН-группами пролинамида. В качестве аминной компоненты катализатора мы выбрали а,а-дифенил-(5)-валинол (23), который обладает объемной пространственной архитектурой хиралъного центра и может быть синтезирован из доступной а-аминокислоты (З)-валина. Следует отметить, что модифицированные фрагментами ИЖ амиды а-аминокислот, содержащие несколько хиральных центров в составе молекулы, ранее не были известны.

С целью синтеза иммобилизовагаюй формы амидного катализатора, СЪх-защищенный (411)-гидрокси-(8)-пролин (24) был превращен взаимодействием с а,а-дифеиил-(5)-валинолом (22) в амид 25. Дальнейшая схема синтеза напоминала описашпле вьппе схемы получеши катализаторов 9, 15 и 22, содержащих свободную карбоксильную группу. Этерификацией амида 25 5-бромпентановой кислотой был получен бромэфир 26, взаимодействие которого с 1-метилимидазолом привело к бромиду 27. Реакциями каталитического гидрирования и метатезиса аниона защищенная форма амида 27 была превращена в активные формы катализаторов 28 и 29, содержащих катион метилимидазолия и анионы Вг" и РР6' соответственно.

Как и модифицированные а-аминокислоты со свободной карбоксильной группой 9, 15, 22, соединения 28 и 29 представляют собой кристаллические вещества, однако их т.пл. (103-105°С и 98-100°С соответственно) располагаются в интервале т.пл. соединений, относящихся к классу ионных жидкостей. Пролинамиды 28 и 29 обладают различной растворимостью в воде: бромид 28 образует 7% водный раствор при 0-20°С, в то время как система гексафторфосфат 29/вода представляет собой суспензию в этих условиях.

Схема 4.

а: 23, ЕуТОСОгЕ!, ТГФ, 0°С -> ЯТ, с): Н2, Р01С, МеОН

Ь: Вг(СН2)4С02Н, РССЮМАР, СН2С12 , 0 -> 5°С, 6 ч е: КРР6 , Н20 с: 1-метилимидазоп, 90-100°С

Прежде всего, мы исследовали поведение соединений 28 и 29 как катализаторов в модельной реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а). Реакцию проводили в водной среде при комнатной температуре (Табл. 9).

В результате реакции был выделен альдоль 12а. При этом, скорость и селективность реакций под действием гидрофобного катализатора 29 была выше, чем в реакциях, катализируемых водорастворимым бромидом 28. Однако, сам факт каталитической активности гидрофилыюго пролинамида 28 в изученных условиях является неожиданным и отличает катализаторы амидного типа от водорастворимых производных а-аминокислот 9а,Ь,15а со свободной карбоксильной группой, которые не катализируют альдольную реакцию в водной

среде. Кроме того, обращает на себя внимание высокая активность пролинамида 29, позволяющая проводить реакции в мягких условиях при существенно меньшей загрузке катализатора. Так, в отличие от катализаторов на основе а-аминокислот, эффективная загрузка которых составляла не менее 15 мол. % при комнатной температуре, пролинамид 29 катализировал модельную реакцию в количестве 1 мол. % при +3°С, что позволило повысить диастереоселективность и энантиомерную чистоту альдоля 12а.

Таблица 9. Альдольная реакция между щшюгексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде в присутствии пролинамидов 28 и 29."

№ Кат. (мол. %) т, час Конв., % dr (anti/syn) ее (cmti), %

1 29(10) 4 >99 88/12 84

2 29(5) 4.5 >99 94/6 89

3 29(1) 4.5 >99 97/3 97

4Ь 29(1) 8 99 (97)с 96/4 98

5" 29(1) 18 98 99/1 99

6е 28(5) 15 >99 81/19 81

7 28(5) 20 >99 85/15 89

* Мольное соотношение 10а:11а:Н20 = 3:1:100 ь Масштабирование: загрузка альдегида 7 ммоль (70х) с Выход альдоля 12а а Реакцию проводили при +3°С е Мольное соотношение Юа:11а:Н20 = 3:1:25

Далее мы применили пролинамид 29, показавший наилучшие результаты, в альдольных реакциях между циклоалканонами 10а-(1 и ароматическими альдегидами 11а,Ь,е,Г,к-п в водной среде (Табл. 10). Реакции проводили в оптимальных условиях при +3°С.

Во всех случаях были получены соответствующие альдоли 12е^,р-и, имеющие высокую энантиомерную чистоту, при этом требуемое количество катализатора определялось строением альдегида.

Таблица 10. Альдольные реакции между циклическими кетонами Юа-ё и ароматическими альдегидами 11а,Ь,е,С,к-п в присутствии катализатора 29.

о о о он о он

10a-d 11а, b, snff-12e,g,p-u syn-12e,g,p-u _e.f.k-n_

№ 10 11 Альдоль 12 29, мол. % т, час Конв., % dr (antilsyn) ее (cmti), %'

1 а Г о он ё 5 45 77 (71)ь 96/4 94

2 а к 0 он р 2 36 >95 98/2 99

3 а I о он q 2 40 69 (64)ь 97/3 99

4 а m 0 ОН F F г 1 15 >99 (97)ь 99/1 99

5 b а 0 он е 2 16 88 62/38 94(9)

6е 2 16 12 44/56 88 (57)

7 b b о он S 2 16 >99 64/36 97 (32)

8 с е о он t 2 48 97 99/1 97

9 п 00^ U 2 48 88 93/7 92

" В скобках указано ее син-изомера; ь Выход с Реакцию проводили в среде реагентов без добавления воды

Реакции циклоалканонов Юа-d с ароматическими альдегидами lla,b,e,l-n, содержащими электроноакцепторные заместители в кольце, и с 2-нафтилальдегидом (Ilk) протекали с высокой конверсией под действием 1-2 мол. %

пролинамида 29. З-Феноксибензальдегид (llf) оказался менее активен: для достижения высокой конверсии потребовалось 5 мол. % катализатора. Уровень анти-диастереоселективности был высоким в случае шестичленных циклических кетонов 10а,с,d, в то время как циклопентаион (10Ь) реагировал с ароматическими альдегидами 11а и IIb в присутствии амида 29, давая смесь анти- и син-диастереомеров альдолей 12е и 12s в близких количествах.

Реакции под действием пролинамида 29 могут быть успешно масштабированы: циклогексанон (10а) и 4-нитробензальдегид (11а), взятые в количествах в 70 раз превышающих загрузки в модельных опытах, образовывали альдоль 12а с той же конверсией (выходом), диастерео- и энантиоселективностью (Табл. 9, № 3,4).

Пролинамидный катализатор 29, обладает более широкой областью применения,

чем катализаторы 9, 15, 22 на основе а-аминокислот. В его присутствии удалось

осуществить альдольные реакции с участием широкого круга метилкетонов, в том

числе циклопропилметилкетона (10g), н-пропилметилкетона (10h), //-

гексилметилкетона (10i), б-метилгепт-5-ен-2-она (10j) и бензилметилкетона (10k),

которые не вступали в реакцию с альдегидами под действием а-аминокислот. При

/

этом меньшая реакционная способность метилкетонов 10g-k по сравнению с циклоалканонами Юа-f потребовала увеличения загрузки катализатора 29 до 5 мол. % и проведения реакции при комнатной температуре (Табл. 11).

Таблица И. Альдольные реакции между метилкетонами 10g-k и 4-нитробензальдегидом (11а) в водной среде в присутствии пролинамида 29."

№ 10 R 12 t, час Выход, % ее, %

1 g циклопропил V 47 48 97

2Ь 38 82

3 h И-СЗН7 w 38 95 82

4Ь 92 75

5 i и-СбНц X 25 94 86

6 i Me2C=C(CH2)2- V 72 65 89

7 k Bn z 40 77 91

* Мольное соотношение ЮЛГЦО = 3:1:50-100 ъ Реакция в среде реагентов без добавления воды

В предложенных условиях реакции протекали региоселективно по метальной группе кетона, приводя к образованию альдолей 12\'-г, в том числе неизвестного ранее соединения 12г, с высокой энантиоселективностью (82-97% ее). Выходы продуктов, как правило, составляли 65-95%, за исключением выхода альдоля 12у, который был несколько ниже (48%).

Система 29/вода сохраняет свои каталитические свойства после экстракции продуктов и может быть использована в реакции между циклогексаноном (10а) и 4-гштробензальдегидом (11а) не менее трех раз с прежней эффективностью. В четвертом цикле конверсия за то же время уменьшалась до 72%, хотя диастерео- и энантиоселективность оставались на исключительно высоком уровне (Табл. 12).

Таблица 12. Альдольные реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) в присутствии регенерированного катализатора 29.

Цикл Конв., % с!г (стШхуп) ее (стй\ %

1 98 99/1 99

2 97 99/1 99

3 95 >99/1 99

4 72 >99/1 >99

Таким образом, нами впервые синтезировал высокоэффективный регенерируемый катализатор альдольных реакций в водной среде на основе амида пролина, содержащего фрагмент ИЖ. Катализатор 29 обладает высокой активностью и широкой областью применения в энантиоселективных синтезах хиралыгых р-гидроксикетонов различного строения.

3. Влияние воды на протекание асимметрических альдольных реакций в присутствии разработанных органокатализаторов

В изученных реакциях вода является не инертной добавкой, а компонентом каталитической системы, шрающим важную роль в изученных реакциях. Так, значения dr и ее продукта 12а катализируемой аминокислотой 9с альдольной реакции между циклогексаноном (Юа) и 4-нитробензальдегидом (11а) уменьшаются с 98:2 до 88:12 и с 99% до 94% соответственно при ее проведении в среде реагентов без добавления воды (Табл. I, №4-6). Уменьшение ее альдолей 12v и 12w с 97% до 82% и с 82% до 75% соответственно отмечается и в катализируемых пролинамидом 29 реакциях 4-нитробензальдегида (11а) с ацетилциклопропаном (10g) и 2-пентаноном (10h) при их проведении в безводных условиях (Табл. 11, №14). Ещё более выражена роль воды в катализируемой пролинамидом 29 реакции между циклопентаноном (10Ь) и 4-нитробензальдегидом (11а, Табл. 10, №5,6). В ее отсутствие резко уменьшалась конверсия (с 88% до 12%), и терялась диастереоселективностъ реакции. При этом энантиомерная чистота апти-диастереомера уменьшалась с 94% до 88% ее, а син-диастереомера увеличивалась с 9% до 57% ее.

На результат реакции влияет не только сам факт присутствия воды в системе, но и ее количество. Так, увеличение содержания воды в катализируемой пролинамидом 28 реакции между циклогексаноном (10а) и 4-нитробензальдегидом (11а) с 25 экв. до 100 экв. по отношению к альдегиду 11а сопровождается ростом транс-диастереоселективносги с 81:19 до 85:15 и энантиомерного избытка альдоля 12а с 81% до 89% ее (Табл. 9, №6,7).

Асимметрические альдольные реакции в изученных условиях протекают в гетерогенных системах органическая фаза (фаза реагентов) / вода. Вероятно, амфифильные катализаторы, содержащие фрагмент ИЖ, располагаются при этом на границе раздела фаз, где и протекает каталитическое превращение. В отличие от гидрофобных катализаторов 9с,d, 15b, 22а,b, 29 и водорастворимого амида 28, растворимые в воде производные а-аминокислот со свободной карбоксильной группой 9а,b и 15а, вероятно, полностью сольватированы и/или существуют в виде внутренних солей (цвиттерионов), не обладающих каталитическими свойствами.

Более высокая эффективность катализа под действием гидрофобного катализатора 29 по сравнению с гидрофильным амидом 28, вероятно, объясняется тем, что он, в отличие от пролинамида 28, расползется в условиях реакции на границе раздела фаз и, частично, в органической фазе.

Ещё одним фактором, способствующим увеличению скорости и селективности реакций, протекающих в гетерогенных условиях в присутствии воды, может быть испытываемое нерастворимыми в воде органическими соединениями давление когезии воды, эквивалентное 23кБар (энергия когезии воды составляет 550 кКал*см"3, органических растворителей - 60-380 кКал*см"3).4 При этом в большей степени ускоряются те стереоконтролируемые реакции, которые характеризуются большими по абсолютной величине отрицательными объемами активации, результатом чего является повышение энантиоселективности процесса.

Таким образом, нами начато исследование повой перспективной области органического катализа, связанной с использованием органокатализаторов, модифицированных фрагментами ионных жидкостей, для осуществления энантиоселективных реакций органических соединений в водной среде. Дальнейшее развитие работ в этом направлении поможет глубже понять механизмы протекающих процессов, роль воды в изученных реакциях, а также в родственных им биохимических превращениях, протекающих в природе под действием ферментов. Тем не менее, полученные нами экспериментальные данные позволяют уже сейчас планировать условия синтеза практически важных хиральных соединений с использованием разработанных катализаторов и могут оказаться полезными при разработке новых, безвредных для окружающей среды технологий получения практически важных природных соединений и хиральных биологически активных веществ.

" М. Рттш& СИет. Еиг. 12,1312-1317, (2006).

ВЫВОДЫ

1. Предложены подходы к созданию нового тина регенерируемых органокатализаторов асимметрической альдольной реакции в водной среде, содержащих в своем составе фрагменты ионных жидкостей (ИЖ). На их основе синтезированы производные (4К)-4-гидрокси-(3)-пролина, (5)-серина, (Б)-треонина со свободными карбоксильными группами, а также амиды (411)-4-гидрокси-(8)-пролина с а,а-дифенил-(5)-валинолом, содержащие алкнлзамещенные катионы имидазолия или пиридиния и различные, в том числе фтор содержащие, анионы.

2. Установлено, что синтезированные а-аминокислотыг содержащие анионы РБб" и ЩТ2" наряду с длинноцепными алкильными заместителями, а также амиды пролина, модифицированные фрагментами ИЖ, эффективно катализируют асимметрические альдольные реакции в водной среде, что позволило осуществить на их основе диастерео- и энантиоселективный синтез широкого круга хиральных Р-гидроксикарбонильных соединений различного строения.

3. Обнаружено, что разработанные катализаторы легко регенерируются и могут быть использованы в изученных реакциях многократно (до 8 раз) без уменьшения их диастерео- и энантиоселективности.

4. На основании полученных экспериментальных данных высказано предположение о том, что в предложенных условиях реакции под действием катализаторов, содержащих фрагменты ИЖ, протекают преимущественно на границе раздела водной и органической фаз (фазы реагентов), где, благодаря своей амфифильной структуре, располагается модифицированный ИЖ катализатор.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Siyutkin, D. Е. A novel (S)-proline-modified task-specific chiral ionic liquid - an amphophilic recoverable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in water / D. E. Siyutkin, A. S. Kucherenko, M. I. Struchkova, S. G. Zlotin И Tetrahedron Lett. - 2008. -Vol. 49.-P. 1212-1216.

2. Siyutkin, D. E. Hydroxy-a-amino acids modified by ionic liquid moieties: recoverable organocatalysts for asymmetric aldol reactions in the presence of water / D. E. Siyutkin, A. S. Kucherenko, S. G. Zlotin // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 1366-1372.

3. Сиюткин, Д. E. Энантиоселективный синтез (3-гидроксикетонов из гетероциклических альдегидов в воде под действием регенерируемого органокатализатора, содержащего фрагмент ионной жидкости / Д. Е. Сиюткин, А. С. Кучеренко, С. Г. Злотин // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - №9. - С. 1839-1842.

4. Zlotin, S. G. Recycling of Inorganic, Organic and Organometai Catalysts via Immobilization in (on) Organic Salts with Fluorinated Anions: a New Approach to Green Sustainable Processes / S. G. Zlotin, G. V. Kiyshtal, G. M. Zhdankina at al. // 3rd International Conference on Green and Sustainable Chemistry, Netherlands, Delft, 1-5 July 2007: Book of abstracts. - 22 p.

5. Zlotin, S. G. Regio-, Stereo- and Enantioselective CH-Acid Reactions Catalyzed by Recoverable Organic Catalysts Bearing Ionic Liquid Moieties / S. G. Zlotin, G. V. Kryshtal, G. M. Zhdankina at al. // 2nd International IUPAC Conference on Green Chemistry, Moscow - St. Petersburg, 14-19 September 2008: Book of abstracts. - 117 p.

Подписано в печать:

03.09.2009

Заказ № 2434 Тираж - 75 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Список сокращений

I. Введение

II. Альдольные реакции в присутствии воды (литуратурный обзор)

11.1. Альдольные реакции в водных растворах

11.2. Альдольные реакции в водных органических растворителях

11.3. Альдольные реакции в 2-х фазных системах: реагенты - вода 25 П.3.1. Асимметрические альдольные реакции в водной среде в присутствии растворимых в воде органокатализаторов

11.3.2. Асимметрические альдольные реакции в водной среде в присутствии гидрофобных органокатализаторов, содержащих пирролидиновый цикл

11.3.3. Асимметрические альдольные реакции в водной среде в присутствии гидрофобных органокатализаторов, пе содержащих пирролидиновый цикл

V. Выводы

1. Предложены подходы к созданию нового типа регенерируемых органокатализаторов асимметрической альдольной реакции в водной среде, содержащих в своем составе фрагменты ионных жидкостей (ИЖ). На их основе синтезированы производные (411)-4-гидрокси-(8)-пролина, (8)-серина, (8)-треонина со свободными карбоксильными группами, а таюке амиды (4К.)-4-гидрокси-(8)-пролина с а,а-дифенил-(8)-валинолом, содержащие алкилзамещепные катионы имидазолия или пиридиния и различные, в том числе фторсодержащие, анионы.

2. Установлено, что синтезированные а-амипокислоты, содержащие анионы Ply, и NTf2" наряду с длшшоцепными алкильными заместителями, а также амиды пролина, модифицированные фрагментами ИЖ, эффективно катализируют асимметрические альдольиые реакции в водной среде, что позволило осуществить на их основе диастерео- и энантиоселективный синтез широкого круга хиральных Р-гидроксикарбонильных соединений различного строения.

3. Обнаружено, что разработанные катализаторы легко регенерируются и могут быть использованы в изученных реакциях многократно (до 8 раз) без уменьшения их диастерео- и энантиоселективности.

4. На основании полученных экспериментальных данных высказано предположение о том, что в предложенных условиях реакции под действием катализаторов, содержащих фрагменты ИЖ, протекают преимущественно на границе раздела водной и органической фаз (фазы реагентов), где, благодаря своей амфифильной структуре, располагается модифицированный ИЖ катализатор.

1. Handbook of Green Chemistry and Technology (Eds.: J. Clark, D. Macquarrie). Blackwell Science Ltd., Oxford, 2002.

2. P. Wasserscheid, T. Welton. Ionic liquids in Synthesis, Willey-VCH, 2003. P. 363

3. J. Durand, E. Teuma, M. Gomez. Ionic liquids as a medium for enantioselective catalysis. C. R. Chimie, 10, 152, (2007)

4. H. Xuc, R. Verma, J.M. Shreevc. Review of ionic liquids with fluorine-containing anions. J. Fluor. Chem., 127, 159, (2006)

5. J.M. Harris, S. Zalipsky, Poly(ethylene glycol): Chemistry and Biological Application, ACS Books, Washington, DC, 1977

6. U.M. Lindstrom. Stereoselective Organic Reactions in Water. Chem. Rev., 102, 2751, (2002)

7. S. Narayan, J. Muldoon, M.G. Finn, V.V. Fokin, H.C. Kolb, K.B. Sharpless. "On Water": Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension. Angew. Chem. Int. Ed., 44, 3275, (2005)

8. Organic Synthesis in Water (Ed.: P.A. Grieco), Blacrie A&P, London, 1998

9. C. J. Li. Organic Reactions in Aqueous Media with a Focus on Carbon-Carbon Bond Formations: A Decade Update. Chem. Rev., 195, 3095, (2005)

10. M.C. Pirrung. Acceleration of Organic Reactions through Aqueous Solvent Effects. Chem. Eur. J., 12, 1312, (2006)

11. C. Marquez, J.O. Metzger. ESI-MS study on the aldol reaction catalyzed by L-proline. Chem. Commun., 1539, (2006)

12. F.J.S. Duarte, E.J. Cabrita. G. Frenking. A. Gil Santos. Mechanistic Study of Intramolecular Aldol Reactions of Dialdchydes. Eur. J. Org. Chem. 3397. (2008)

13. N. Zotova, A. Franzke, A. Armstrong, D.G. Blackmond. Clarification of the Role of Water in Proline-Mediated Aldol Reactions. J. Am. Chem. Soc., 129, 15100, (2007)

14. S. Yamabc. K. Hirahara, S. Yamazaki. Flow Many Elementary Processes Are Involved in Base- and Acid-Promoted Aldol Condensations? Eur. J. Org. Chem., 6070, (2007)

15. L.J. Whalen, C.H. Wong. Enzymes in Organic Synthesis: Aldolase-Medialed Synthesis of Iminocyclitols and Novel Ileterocycles. Aldrichimica Acta., 39, 63, (2006)

16. A. Heine, G. DeSantis. J.G. Luz, M. Mitchell, C.H. Wong. I.A. Wilson. Observation of Covalent Intermediates in an Enzyme Mechanism at Atomic Resolution. Science., 294, 369, (2001)

17. H. D. Dakin. The catalytic action of amino-acids, peptones and proteins in effecting certain syntheses. J. Biol. Chem., 1, 49. (1909)

18. J.-L. Reymond, Y. Chen. Catalytic, Enantioselectivc Aldol Reaction with an Artificial Aldolase Assembled from a Primary Amine and an Antibody. J. Org. Chem., 60, 6970, (1995)

19. J.-L. Reymond, Y. Chen. Catalytic, enantioselective aldol reaction using antibodies against a quaternary ammonium ion with a primary amine cofactor. Tetrahedron Lett., 36,2575,(1995)

20. M. Oberhuber, G.F. Joyce. A DNA-Templated Aldol Reaction as a Model for the Formation of Pentose Sugars in the RNA World. Angew. Chem., Int. Ed., 44, 7580,2005)

21. T. J. Dickerson, K.D. Janda. Aqueous Aldol Catalysis by a Nicotine Metabolite. J. Am. Chem. Soc., 124, 3220, (2002)

22. C. J. Rogers, T. J. Dickerson, K. D. Janda. Kinetic isotope and thermodynamic analysis of the nornicotine-catalyzed aqueous aldol reaction. Tetrahedron, 62, 352,2006)

23. T. J. Dickerson, K. D. Janda. A previously undescribed chemical link between smoking and metabolic disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 15084, (2002)

24. T. J. Dickerson, K. D. Janda. Glycation of the amyloid р-protein by a nicotine metabolite: A fortuitous chemical dynamic between smoking and Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 8182, (2003)

25. T. J. Dickerson, T. Lovell, M. Meijler, L. Noodlen, K. D. Janda. Nornicotine Aqueous Aldol Reactions: Synthetic and Theoretical Investigations into the Origins of Catalysis. J. Org. Chem., 69, 6603, (2004)

26. С. J. Rogers. Т. J. Dickerson, A. P. Brogan. K. D. Janda. Hammett Correlation of Nornicotine Analogues in the Aqueous Aldol Reaction: Implications for Green Organocatalysis. J. Org. Chem., 70, 3705, (2005)

27. S. Aratake. T. Itoh. Т. Okano, T. Usui, M. Shoji. Y. Hayashi. Small organic molecule in cnantioselcctive. dircct aldol reaction "in water". Chem. Commun. 2524, (2007)

28. K. Sakthivel, W. Notz, T. Bui, C. F., Barbas III. Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions. J. Am. Chem. Soc., 123. 5260, (2001)

29. W. Notz, F. Tanaka, C.F. Barbas III. Enamine-Based Organocatalysis with Proline and Diamines: The Development of Direct Catalytic Asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels-Aldcr Reactions. Acc. Chem. Res., 37, 580, (2004)

30. Y.-S. Wu, Y. Chen, D.-S. Deng, J. Cai. Proline-Catalyzed Asymmetric Direct Aldol Reaction Assisted by 5-Camphorsulfonic Acid in Aqueous Media. Synlett, 1627, (2005)

31. A. I. Nyberg, A. Usano, P. M. Pikho. Proline-Catalyzed Ketone-Aldehyde Aldol Reactions are Accelerated by Water. Synlett, 1891, (2004)

32. P. M. Pikho, К. M. Laurikainen, A. Usano, A. I. Nyberg, J. A. Kaavi. Effect of additives on the proline-catalyzed ketone-aldehyde aldol reactions. Tetrahedron, 62, 317, (2006)

33. K. Nishide, Y. Shigeta. K. Obata, T. Inoue. M. Node. Reductive desulfurization using the raney nickel — Sodium hypophosphite combination system without racemization of a secondary alcohol. Tetrahedron Lett., 37, 2271, (1996)

34. D. E. Ward, V. Jheengut. Proline-catalyzed asymmetric aldol reactions of tetrahydro-4H-thiopyran-4-one with aldehydes. Tetrahedron Lett., 45. 8347, (2004)

35. M. Majewski, I. Niewczas, N. Dalyam. Acids as Proline Co-catalysts in the Aldol Reaction of l,3-Dioxan-5-ones. Synlett, 2387, (2006)

36. I. Ibrahem, A. Cordova. Amino acid catalyzed direct enantioselective formation of carbohydrates: one-step de novo synthesis of ketoses. Tetrahedron Lett., 46, 3363, (2005)

37. I. Ibrahem, W. Zou, Y. Xu, A. Cordova. Amino Acid-Catalyzed Asymmetric Carbohydrate Formation: Organocatalytic One-Step De Novo Synthesis of Keto and Amino Sugars. Adv. Synth. Catai, 348, 211, (2006)

38. D. E. Ward, V. Jheengut, О. T. Akinnusi. Enantioselective Direct Intermolecular Aldol Reactions with Enantiotopic Group Selectivity and Dynamic Kinetic Resolution. Org. Lett., 7, 1181, (2005)

39. H. Torii, M. Nakadai, K. Ishihara, S. Saito, H. Yamamoto. Asymmetric Direct Aldol Reaction Assisted by Water and a Proline-Derived Tetrazole Catalyst. Angew. Chem., Int. Ed., 43, 1983, (2004)

40. S.S. Chimni, D. Mahajan. Small organic molecule catalyzed enantioselective direct aldol reaction in water. Tetrahedron: Asymmetry, 17, 2108, (2006)

41. G. L. Puleo, A. lulianob. Methyl 12-D-prolinoylamino.cholate as a versatile organocatalyst for the asymmetric aldol reaction of cyclic ketones. Tetrahedron: Asymmetry, 18, 2894, (2007)

42. S. Doherty, J.G. Knight, A. McRae, R.W. Harrington, W. Clegg. Oxazoline-substituted Prolinamide-Based Organocatalysts for the Direct Intermolecular Aldol Reaction between Cyclohexanone and Aromatic Aldehydes. Eur. J. Org. Chem., 1759, (2008)

43. T. Hoffmann, G. Zhong, B. List, D. Shabat, J. Anderson, S. Gramatikova, R.A. Lerner, C.F. Barbas III. Aldolase Antibodies of Remarkable Scope. J. Am. Chem. Soc., 120, 2768,(1998)

44. B. List, D. Shabat, C.F. Barbas III, R.A. Lerner. Enantioselective Total Synthesis of Some Brevicomins Using Aldolase Antibody 38C2. Chem. Eur. 4, 881, (1998)

45. W. Notz, B. List. Catalytic Asymmetric Synthesis of anti-l,2-Diols. J. Am. Chem. Soc., 122, 7386, (2000)

46. Z. Tang, Z.H. Yang, L.F. Cun, L.Z. Gong, A.Q. Mi, Y.Z. Jiang. Small Peptides Catalyze Highly Enantioselective Direct Aldol Reactions of Aldehydes with

47. Flydroxyacetone: Unprecedented Regiocontrol in Aqueous Media. Org. Lett., 6, 2285, (2004)

48. X.-Y. Xu, Y.-Z. Wang, L.-F. Cun, L.-Z. Gong. L-Proline amides catalyze direct asymmetric aldol reactions of aldehydes with methylthioacetone and fluoroacetone. Tetrahedron: Asymmetry, 18, 237, (2007)

49. G. Guillena, M. C. Hita, C. Najera. High acceleration of the direct aldol reaction cocatalyzed by BTNAM-prolinamides and benzoic acid in aqueous media. Tetrahedron: Asymmetry, 17, 1493, (2006)

50. Z. Tang, F. Jiang, L.-T. Yu, X. Cui, L.-Z. Gong, A.-Q. Mi, Y.-Z. Jiang, Y.-D. Yu. A Highly Efficient Organocatalyst for Direct Aldol Reactions of Ketones with Aldedydes. J. Am. Chem. Soc., 127. 9285, (2005)

51. W. Miao, Т.Н. Chan. Ionic-Liquid-Supported Organocatalyst : Efficient and Recyclable Ionic-Liquid-Anchored Proline for Asymmetric Aldol Reaction. Adv. Synth. Catal., 348, 1711, (2006)

52. G. Guillena, M. C. Hita, C. Najera. BINAM-prolinamides as recoverable catalysts in the direct aldol condensation. Tetrahedron: Asymmetry, 17, 729, (2006)

53. Z.-X. Xu, G.-K. Li, C.-F. Chen, Z.-T. Huang. Inherently chiral calix4.arene-based bifunctional organocatalysts for enantioselective aldol reactions. Tetrahedron, 64, 8668, (2008)

54. A. Tsutsui, H. Takeda, M. Kimura, T. Fujimoto. T. Machinami. Novel enantiocontrol system with aminoacyl derivatives of glucoside as enamine-based organocatalysts for aldol reaction in aqueous media. Tetrahedron Lett., 48, 5213, (2007)

55. J.-R. Chen, X.-Y. Li, X.-N. Xing, W.-J. Xiao. Sterically and Electronically Tunable and Bifunctional Organocatalysts: Design and Application in Asymmetric Aldol Reaction of Cyclic Ketones with Aldehydes. J. Org. Chem., 71, 8198, (2006)

56. F. Silva, M. Sawicki, V. Gouverneur. Enantioselective Organocatalytic Aldol Reaction of Ynones and Its Synthetic Applications. Org. Lett., 8, 5417, (2006)

57. А.С. Кучеренко, Д.Е. Сиюткин, С.Г. Злотин. Катализируемая производными (З)-пролинамида асимметрическая альдольная реакция в системе ионная жидкость-вода. Изв. АН, сер. хим., 578, (2008)

58. М. Amedjkouh. Primary amine catalyzed direct asymmetric aldol reaction assisted by water. Tetrahedron: Asymmetry. 16. 1411, (2005)

59. Y. Hayashi, T. Itoh, N. Nagae, M. Ohkubo, H. Ishikawa. The Effectiveness of Proteinogenic Amino Acids in the Asymmetric Aldol Reaction in DMSO and Aqueous DMSO. Synlett, 1565, (2008)

60. A. Cordova, W. Zou, I. Ibrahem, E. Reyes. M. Engqvist, W.W. Liao. Acyclic amino acid-catalyzed direct asymmetric aldol reactions: alanine, the simplest stereoselective organocatalyst. Chem. Commun., 3586, (2005)

61. G. Guillena, C. Najera, D.J. Ramon. Enantioselective direct aldol reaction: the blossoming of modern organocatalysis. Tetrahedron: Asymmetry, 18, 2249, (2007)

62. W. Zou, 1. Ibrahem, P. Dziedzic, H. Sunden, A. Cordova. Small peptides as modular catalysts for the direct asymmetric aldol reaction: ancient peptides with aldolase enzyme activity. Chem. Commun., 4946, (2005)

63. A. Cordova, W. Zou, P. Dziedzic, I. Ibrahem. E. Reyes, Y. Xu. Direct Asymmetric Intermolecular Aldol Reactions Catalyzed by Amino Acids and Small Peptides. Chem. Eur. J., 12, 5383, (2006)

64. P. Dziedzic, W. Zou, J. Elafren, A. Cordova. The small peptide-catalyzed direct asymmetric aldol reaction in water. Org. Biomol. Chem., 4, 38, (2006)

65. J.R. Cronin, S. Pizzarello. Enantiomeric Excesses in Meteoritic Amino Acids. Science, 275,951, (1997)

66. I.K. Jordan, F.A. Kondrashov, I.A. Adzhubei, Y.I. Wolf, E.V. Koonin, ,A.S. Kondrashov, S. Sunyaev. A universal trend of amino acid gain and loss in protein evolution. Nature, 433, 633, (2005)

67. M. Amedjokouh. Aqua-organocatalyzed direct asymmetric aldol reaction with acyclic amino acids and organic bases with control of diastereo- and enantioselectivity. Tetrahedron: Asymmetry, 18, 390, (2007)

68. K. Nakayama, K. Maruoka. Complete Switch of Product Selectivity in Asymmetric Direct Aldol Reaction with Two Different Chiral Organocatalysts from a Common Chiral Source. J. Am. Chem. Soc., 130, 17666, (2008)

69. Y.Y. Peng, Q.P. Ding, Z. Li, P.G. Wang, J.P. Cheng. Proline catalyzed aldol reactions in aqueous micclles: an environmentally friendly reaction system. Tetrahedron Lett., 44, 3871, (2003)

70. J.H. Fendler, E.J. Fendler. Catalysis in Miceller and Macromolecidar System. Academic Press: London, 1975, pp 86-103

71. A. Cordova, W. Notz, C.F. Barbas HI. Direct organocatalytic aldol reactions in buffered aqueous media. Chem. Comm., 3024, (2002)

72. Y. Hayashi, S. Aratake, T. Itoh, Т. Okano. T. Sumiya M. Shoji. Dry and wet prolines for asymmetric organic solvent-free aldehyde-aldehyde and aldehydc-ketone aldol reactions. Chem. Comm., 957. (2007)

73. S. Luo, X. Mi, L. Zhang. S. Liu, II. Xu, J.-P. Cheng. Functionalized ionic liquids catalyzed direct aldol reactions. Tetrahedron, 63, 1923, (2007)

74. S. Aratake, I. Itoh, T. Okano, N. Nagac, T. Sumiji. M. Shoji, Y. Hayashi. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions of Aldehydes and Ketones Catalyzed by Siloxyproline in the Presence of Water. Chem. Eur. J., 13, 10246, (2007)

75. Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh. T. Urushima, M. Shoji. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions in Water. Angew. Chem., Int. Ed. 45, 958, (2006)

76. C. Zheng, Y. Wu, X. Wang, G. Zhao. Highly Enantioselective Organocatalyzed Construction of Quaternary Carbon Centers via Cross-Aldol Reaction of Ketones in Water. Adv. Synth. Catal., 350, 2690, (2008)

77. Y. Hayashi, S. Aratake, T. Okano, J. Takahashi, T. Sumiya, M. Shoji. Combined Proline-Surfactant Organocatalyst for the Highly Diastereo- and Enantioselective Aqueous Direct Cross-Aldol Reaction of Aldehydes. Angew. Chem., Int. Ed., 45, 5527, (2006)

78. L. Zhong, Q. Gao a, J. Gao, J. Xiao, Can Li. Direct catalytic asymmetric aldol reactions on chiral catalysts assembled in the interface of emulsion droplets. Journal of Catalysis, 250, 360, (2007)

79. J. Huang, X. Zhang, D.W. Armstrong. Highly Efficient Asymmetric Direct Stoichiometric Aldol Reactions on/in Water. Angew. Chem., Int. Ed., 46, 9073, (2007)

80. F. Trotta, D. Cantamessa, M.Zanetti. The Haloform Reaction in the Presence of Cyclodextrins. J. Inclusion Phenom. Macrocyclic. Chem., 37, 83, (2000)

81. F. Giacalone, M. Gruttadauria, P.L. Meo, S. Riela. R. Noto. New Simple Hydrophobic Proline Derivatives as Highly Active and Stereoselective Catalysts for the Direct Asymmetric Aldol Reaction in Aqueous Medium. Adv. Synth. Catal., 350, 2747, (2008)

82. D. Font, C. Jimeno, M.A. Pericas. Polystyrene-Supported Hydroxyproline: An Insoluble, Recyclable Organocatalyst for the Asymmetric Aldol Reaction in Water. Org. Lett., 8, 4653, (2006)

83. D. Font, S. Sayalero, A. Bastero, C. Jimeno, M.A. Pericas. Toward an Artificial Aldolase. Org. Lett., 10, 337, (2008)

84. M. Lombardo, S. Easwar, A. De Marco, F. Pasi, C. Trombini. A modular approach to catalyst hydrophobicity for an asymmetric aldol reaction in a biphasic aqueous environment. Org. Biomol. Chem., 6, 4224, (2008)

85. C. Wang, Y. Jiang, X.X. Zhang, Y. Huang, B.G. Li, G. Zhang. Rationally designed organocatalyst for direct asymmetric aldol reaction in the presence of water. Tetrahedron Lett., 48, 4281, (2007)

86. S. Guizetti, M. Benaglia, L.Raimondi, G. Celentano. Enantioselective Direct Aldol Reaction "on Water" Promoted by Chiral Organic Catalysts. Org. Lett., 9, 1247, (2007)f

87. S. Sathapornvajana, Т. Vilaivan. Prolinamides derived from aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions. Tetrahedron, 63, 10253,2007)

88. J.N. Moorthy, S. Saha. Highly Diastereo- and Enantioselective Aldol Reactions in Common Organic Solvents Using N-Arylprolinamides as Organocatalysts with Enhanced Acidity. Eur. J. Org. Chem., 739, (2009)

89. Y.-Q. Fu, Z.-C. Li, L.-N. Ding, J.-C. Tao, S.-H. Zhang, M.-S. Tang. Direct asymmetric aldol reaction catalyzed by simple prolinamide phenols. Tetrahedron: Asymmetry, 17, 3351, (2006)

90. S.-P. Zhang, X.-K. Fu, S.-D. Fu. Rationally designed 4-phenoxy substituted prolinamide phenols organocatalyst for the direct aldol reaction in water. Tetrahedron Lett., 50, 1173, (2009)

91. V. Maya, M. Raj, V.K. Singh. Flighly Enantioselective Organocatajytic Direct Aldol Reaction in an Aqueous Medium. Org. Lett., 9, 2593, (2007)

92. M. Raj, V. Maya, S.K. Ginotra, V.K. Singh. Highly Enantioselective Direct Aldol Reaction Catalyzed by Organic Molecules Org. Lett., 8, 4097, (2006)

93. J.-F. Zhao, L. He, J. Jiang, Z. Tang, L.-F. Cun, L.-Z. Gong. Organo-catalyzed highly diastereo- and enantio-selective direct aldol reactions in water. Tetrahedron Lett., 49, 3372, (2008)

94. S. Gandhi, V.K. Singh. Synthesis of Chiral Organocatalysts derived from Aziridines: Application in Asymmetric Aldol Reaction. J. Org. Chem., 73, 9411,2008)

95. Z.-H. Tzeng, H.-Y. Chen, C.-T. Huang, K. Chen. Camphor containing organocatalysts in asymmetric aldol reaction on water. Tetrahedron Lett., 49, 4134, (2008)

96. M. Lei, L. Shi, G. Li, S. Chen, W. Fang, Z.Ge, T. Cheng, R. Li. Dipeptide-catalyzed direct asymmetric aldol reactions in the presence of water. Tetrahedron, 63, 7892, (2007).

97. Y. Wu, Y. Zhang, M. Yu, G. Zhao, S. Wang. Highly Efficient and Reusable Dendritic Catalysts Derived from N-Prolylsulfonamide for the Asymmetric Direct Aldol Reaction in Water. Org. Lett., 8, 4417, (2006)

98. S.-P. Zhang, X.-K. Fu, S.-D. Fu, J.-F. Pan. Highly efficient 4-phenoxy substituted organocatalysts derived from N-prolylsulfonamidc for the asymmetric direct aldol reaction on water. Catal. Commim. 10, 401, (2009)

99. D. Gryko, W.J. Saletra. Organocatalytic asymmetric aldol reaction in the presence of water. Org. Biomol. Chem., 5, 2148, (2007)

100. N. Mase, Y. Nakai, N. Ohara, H. Yoda, K. Takabe, F. Tanaka, C.F. Barbas 111. Organocatalytic Direct Asymmetric Aldol Reactions in Water. J. Am. Chem. Soc., 128, 734, (2006)

101. L. Zu, H. Xie, FI. Li, J. Wang. Highly Enantioselective Aldol Reactions Catalyzed by a Recyclable Fluorous (S)-Pyrrolidine Sulfonamide on Water. Org. Lett., 10, 1211, (2008)

102. M.R. Vishnumaya, V.K. Singh. Highly Efficient Small Organic Molecules for Enantioselective Direct Aldol Reaction in Organic and Aqueous Media. J. Org. Chem., 74, 4289, (2009)

103. Z. Jiang, Z. Liang, X. Wu, Y. Lu. Asymmetric aldol reactions catalyzed by tryptophan in water. Chem. Comm., 2801, (2006)

104. Y. C. Teo. Direct asymmetric aldol reactions catalyzed by a siloxy serine organocatalyst in water. Tetrahedron: Asymmetry, 18, 1155, (2007)

105. X. Wu, Z. Jiang, H. M. Shen, Y. Lu. Highly Efficient Threonine-Derived Organocatalysts for Direct Asymmetric Aldol Reactions in Water. Adv. Synth. Catal., 349, 812, (2007)

106. M.-K. Zhu, X.-Y. Xu, L.-Z. Gong. Organocatalytic Asymmetric syn-Aldol Reactions of Aldehydes with Long-Chain Aliphatic Ketones on Water and with Dihydroxyacetone in Organic Solvents. Adv. Synth. Catal., 350, 1390, (2008)

107. S. S. V. Ramasastry, K. Albertshofer, N. Utsami, C.F. Barbas ITT. Water-Compatible Organoeatalysts for Direct Asymmetric syrc-Aldol Reactions of Dihydroxyacetone and Aldehydes. Org. Lett., 10, 1621, (2008)

108. N. Utsumi, M. Imai, F. Tanaka, S.S.V. Ramasastry, C.F. Barbas III. Mimicking Aldolases through Organocatalysis: sjyn-Selective Aldol Reactions with Protected Dihydroxyacetone. Org. Lett., 9, 3445, (2007)

109. F.-Z. Peng, Z.-H. Shao, X.-W. Pu, H.-B. Zhang. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions Promoted by Water-Compatible Organoeatalysts Bearing Central and Axial Chiral Elements. Adv. Synth. Catal., 350,2199, (2008)

110. A. P. Brogan, T. J. Dickerson, K. D. Janda. Enamine-Based Aldol Organocatalysis in Water: Are They Really "All WAngew. Chem. Int. Ed., 45, 8100, (2006)

111. D.G. Blackmoud, A. Armstrong. Water in Organocatalytic Processes: Debunking the Myths. V. Coonbe, A. Wells, Angew. Chem. Int. Ed., 46, 3798, (2007)

112. Y. Hayashi. In Water or in the Presence of Water? Angew. Chem. Int. Ed. 42, 8103. (2006)

113. A. Lubineaum. Water-promoted organic reactions: aldol reaction under neutral conditions. J. Org. Chem., 51, 2142, (1986)

114. Y. Yamamoto, Y. Maruyama. K. Matsumi. Organometallic high-pressure reactions. 2. Aldol reaction of silyl enol ethers with aldehydes under neutral conditions. J. Am. Chem. Soc., 105, 6963, (1983)

115. D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. A novel (S)-proline-modified task-specific chiral ionic liquid an amphiphilic recoverable catalyst for direct asymmetric aldol reactions in water. Tetrahedron Lett., 49, 1212, (2008)

116. H.L. Ngo, K. LeCompte, L. Hargens, A.B. McEwen. Thermal properties of imidazolium ionic liquids. Thermochim. Acta, 357-358, 97, (2000)

117. Kucherenko A.S., Struchkova M.I., Zlotin S.G. The (S)-Proline/Polyelectrolyte System: An Efficient, Heterogeneous, Reusable Catalyst for Direct Asymmetric Aldol Reactions. Eur. J. Org. Chem., 2000, (2006)

118. Pines H., Oszczapowicz J. Base-Catalyzed Reactions. XXXII. Sodium- and Potassium-Catalyzed Side-Chain Alkenylation of y-Alkylpyridineswith Butadiene. J. Org. Chem., 32, 3183, (1967)

119. D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, S.G. Zlotin. Hydroxy-a-amino acids modified by ionic liquid moieties: recoverable organocatalysts for asymmetric aldol reactions in the presence of water. Tetrahedron, 65, 1366, (2009)

120. A.S. Kucherenko, D.E. Siyutkin, V.O. Muraviev, M.I. Struchkova, S.G. Zlotin. l(i?),2(i?)-Bis(5)-prolinamido.cyclohexane/[bmim][BF4] ionic liquid as an efficient catalytic system for direct asymmetric aldol reactions. Mendeleev Commim., 17, 277, (2007)

121. M. Tamaki, G. Han, V.J. Hruby. Practical and Efficient Synthesis of Orthogonally Protected Constrained 4-Guanidinoprolines. J. Org. Chem., 66, 1038, (2001)

122. A. de Savignac, C. Roques, M. Hinedi, G. Michel, A. Lattes. Synthese et proprietes antibacteriennes et antifongiques d'unc scrie de 1-alkylimidazoles. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 25, 449, (1990)

123. S. Itsuno, K. Ito. Asymmetric Reduction of Aliphatic Ketones with the Reagent Prepared from (5')-(-)-2-Amino-3-methyl-l,l-diphenylbutan-l-ol and Borane. J. Org. Chem., 49, 555, (1984)