Синтез имидазолийсодержащих α-аминокислот в энантиомерно чистой форме и их использование в качестве органокатализаторов и лигандов для металлокомплексных каталитических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА

ГРАЧЕВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ/

СИНТЕЗ НОВЫХ ИМИДАЗОЛИЙСОДЕРЖАЩИХ а-АМИНОКИСЛОТ В ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТОЙ ФОРМЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОРГАНОКАТАЛИЗАТОРОВ И ЛИГАНДОВ ДЛЯ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ КАТАЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О СЕН 2010

Москва-2010

004609522

Работа выполнена в Лаборатории асимметрического катализа Учреждения Российской академии наук Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН.

11аучный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Малеев Виктор Иванович

доктор химических наук Осипов Сергей Николаевич (ИНЭОС РАН)

доктор химических наук Васильев Андрей Александрович (ИОХ РАН)

Ведущая организация: Московский Государственный

Университет им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится 20 октября 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 при Институте элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, г. Москва, ул, Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 119991, г. Москва, ул. Вавилова, Д 28, ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан « » сентября 2010 года.

Ларина .Т.А.

2

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250.01 при ИНЭОС РАН кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одной га важнейших задач современного асимметрического синтеза является разработка универсальных эффективных органических каталитических систем. Перспективным классом в этом отношении следует признать имидазолийсодержащие соединения, являющиеся в своем большинстве, как ионными жидкостями так и предшественники N-гетероциклических карбснов. Причем и те и другие в настоящее время находят все большее применение в катализе, однако их более широкому использованию мешает отсутствие надежных методов синтеза энанггиомерно чистых функционапизированных имццазолийсодер-жащих соединений. Новый метод синтеза, позволяющий получать хиралыше предшественники карбснов, содержащие помимо заряженного имидазолиевого фрагмента другие функциональные группы, которые легко можно модифицировать, открывает путь созданию принципиально новых каталитических систем.

Цель исследования. Целью настоящей работы являлась разработка метода получения имидазолийсодержахцих аминокислот в энантиомерно чистом виде и построение многоцелевых каталитических систем на их основе. Использование производных имидазолийсодержащих аминокислот как в качестве лигапдов в металлокомшгексном катализе, так и в качестве бифункциональных органокаггализаторов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Данная работа имеет как фундаментальную, так и практическую значимость. В рамках работы была разработана эффективная методика асимметрического синтеза нового класса небелковых а-аминокислот, содержащих заряженный имидазолиевый фрагмент в боковой цепи. Показано, что производные таких аминокислот являются предшественниками N-гетероциклических карбенов и легко образуют карбеновые комплексы серебра при взаимодействии с Ag20. Показана принципиальная возможность использования производных новых аминокислот в качестве лигандов в Ti-катализируемом циансилилировашш альдегидов и кетонов и Cu-катализируемой реакции Мукайямы. Амидные и карбаматные производные аминокислот такого типа являются чрезвычайно эффективными катализаторами реакции триметилсилилцианирования альдегидов, значительно превосходя по эффективности все известные органокатализаторы.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на XVI международном симпозиуме по гомогенному катализу (Флоренция, Италия, 2008 г.), международной конференции «Современное состояние биотехнологии в Армении и роль МНТЦ в ее развитию» (Армения, Цахкадзор, 2008 г.), 6-ом международном конгрессе юных химиков (Польша, Краков, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, Россия, 2009).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 2 статьях, опубликованных в ведущих международных и отечественных научных изданиях, а также в 4 тезисах докладов конференций.

Связь работы с научными программами. Работа проводилась в Лаборатории Асимметрического Катализа Ш1ЭОС РАН при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (проект 08-03-00466а) и фонда МНТЦ (грант G-1361).

3,

Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 117 страницах, содержит 82 схемы, 13 рисунков, 14 таблиц. Библиография содержит 141 литературную ссылку.

Получение аминокислот, содержащих заряженный имидазолиевый фрагмент в боковой цепи

Для получения аминокислот, содержащих заряженный имидазолиевый фрагмент в боковой цепи, бьио решено использовать метод синтеза а-амшгошслот, базирующийся на использовании хиральных комплексов никеля(11), а именно исходить из дегидроала-нинового комплекса 3, являющего хорошим акцептором Михаэля и затем провести реакцию присоединения нуклеофила («азола») по двойной связи С-С. Для получения дегидроаланинового комплекса была использована методика, отработанная в нашей лаборатории ранее (Схема 1). Для этого на первой стадии нами был получен комплекс N¡(11) 1 с основанием Шиффа глицина и хиралыюго лиганда (5)-ВРВ. Далее при действии формальдегида в сильно основной среде на глициновый комплекс 1 нами был получен сериновый комплекс 2, который бьи подвергнут дегидратации в присутствии уксусного ангидрида и карбоната натрия.

Следует заметить, что ранее многочисленными исследованиями было показано, что при всех манипуляциях пролиновый фрагмент не затрагивается и эпимеризации не происходит. Такие комплексы N¡(11) - это ярко-красные кристаллические вещества, атом никеля имеет плоско-квадратную конфигурацию, в связи с чем комплексы диамагнитны и легко могут быть охарактеризованы методом ЯМР. Кроме того, в связи с яркой окраской комплексов за ходом реакции очень удобно следить при помощи ТСХ.

На следующем этапе по двойной связи С=С комплекса 3 был присоединен имидазол (Схема 2). Реакция подчиняется термодинамическому контролю, и в присутствии небольшого избытка имидазола при нагревании можно наблюдать изменение соотношения диастереомерных продуктов присоединения по ТСХ. По окончании реакции основного изомера образуется более 90%, а после перекристаллизации продукта диастереомерная чистота комплекса превышает 99%. Помимо имидазола по связи С=С дегидроаланинового комплекса 3 были присоединены и другие, приведённые на схеме 2 гетероциклы.

Основные результаты и выводы.

о

о

о

Схема 1. Синтез дегидроаланинового комплекса 3

N

як- ЧА^Г

°з и С-

Лш 'Р Я ^

ц. ын "л.N11 / \ / \ ^Ц

"^"п -ч/ N^N11 N^N11

Схема 2. Синтез гетероциклсодержащих комплексов N¡(11).

Для получения заряженного имидазолиевого фрагмента имвдазолсодержащие комплексы были проалкилированы различными алкилгалогенидами: метилиодидом, бешилбромидом, 1-хлорметилнафталином, 2,4,6-триметилбензилхлоридом и бешгидрилбромидом (Схема 3).

? "Хг о -0?

^ гУ ^ гУ *

^-Уук / Т УР"

0 Сч I

СН2С1

Схема 3. Синтез «азолий»содержшцих комплексов N¡(11).

Я'-Х = Ме1 РЬСНтВг

Полученные никелевые комплексы, содержащие имидазолиевые фрагменты, формально являются предшественниками №гетероциклических карбенов, поэтому нами были предприняты попытки получить карбеновые комплексы серебра исходя из метальных имидазолиевых комплексов 4 и 5, различающихся противоионами. Для этих целей нами использовался оксид ссребра(Г) - наиболее распространенный реагент для получения карбеновых комплексов из имидазолиевых солей, однако, вместо ожидаемого продукта бал выделен дегидроаланиновый комплекс. Причем, если в качестве противоиона в исходном комплексе был йодид ион, то дегидрокомплекс 3 образовывался практически мгновенно.

ш

о Ц

Р\ оЛ^^-х

.Л .1 .Лн

4 х=вг,

5 Х = 1

-РЬ

Схема 4. Взаимодействие имидазолийеодержащих комплексов 4 и 5 с оксидом серебра

Образование дегидроаланинового комплекса 3 связано с наличием в исходном соединении подвижного протона (рКа = 18 в ДМСО) в а-положении аминокислотного фрагмента (Схема 5). Оксид серебра, будучи основанием, может отрывать этот протон, в результате чего происходит |5-элиминирование Ы-мстилимидазола, являющегося хорошей уходящей группой, что приводит к непредельному комплексу 3.

Схема 5. Рстрораспад имидазолийеодержащих комплексов под действием оксида серебра.

Очевидно, что СН-кислотность а-углеродного атома свободной аминокислоты (рКа > 25 в ДМСО) существенно ниже СН кислотности того же атома в никелевом комплексе и, следовательно, в этом случае становится возможным получение карбеновых комплексов металлов.

На следующем этапе работы нами были выделены аминокислоты из синтезированных никелевых комплексов (Схема 6). Разложение комплексов N¡(11)* и выделение аминокислот на начальном этапе проводилось согласно известным методикам, однако в случае гидрофобных аминокислот, содержащих в своей структуре большое количество бензольных колец, ее пришлось существенно модифицировать.

3

* При разложении комплексов регенерируется хиральный лиганд (5)-ВРВ, который затем может быть использован дтя получения комплексов повторно.

и

Л *

II "

\ 9 у? ОНСиадМеОИ

^Л I ..'Н I)' ми тти {

2) DOWEX И*, ЫНУЕЮН

. "Vя1 --—- 1.-Н 0

иУ -Р)-ВРВ НС1 Н5Н СОО

0 м

Схема 6. Выделение имвдазолийсодержащих аминокислот из комплексов N¡(11).

Все полученные аминокислоты представляют собой чрезвычайно гигроскопичные стеклообразные вещества, расплывающиеся на воздухе. К тому же при длительном хранении па воздухе при комнатной температуре аминокислоты медленно разлагаются, о чем свидетельствует появление характерного аминиого запаха. Полностью охарактеризовать их оказалось сложной задачей, однако различные производные синтезированных аминокислот представляли в своём большинстве устойчивые кристаллические вещества.

Для того, чтобы в дальнейших каталитических экспериментах установить, как влияет модификация аминогруппы на эффективность и стерсоселективность катализа были получены производные, различающиеся типом связи К-заместитсль, а также размером и типом защитной группы. В качестве модельного соединения была выбрана аминокислота 6.

г^© ^к-, II II

АК^а- ГГЪЛ-УУ о

1.Н а \ / ЧаИНзОЧ А" в 4=/ шш X !■« п Ч /

^ьЛсоо® ^^ Н^ СОО о гЛнЛхю0 Х=/

Я "

Я = Ви1 (14), Вп (15), 9-флуоренилметил(16)

А 9 \_/

'' к соо ' ° н

17

к" "и' ^соо® н

Я = Ме (9), СТ3 (10), Ви' (11), РЬ (12), 9-антраценил (13)

Схема 7. Модификация аминогруппы.

Для получения соединений отличающихся от исходной аминокислоты и стери-ческими и основными свойствами -N112 группа была превращена во вторичную и третичную (Кг-бензил (7) и Ы.М-диметил (8) производные соответственно) по стандартной методике с использованием соответствующих альдегидов и N8811301 в качестве восстановителя (Схема 7). Для получения информационно жестких соединений различающихся стерической нагруженностью были получены амидные производные на основе антра-ценкарбоновой (13), бензойной (12), пивалоиловой (11) и уксусной кислот (9). Действием о/ияо-фталевого альдегида на аминокислоту 6 был получен конформационно жест-

кий аналог бензоильного производного, не имеющий амидных протонов 18. Кроме того, были получены два соединения с повышенной N11 кислотностью на основе трифторуксусиой кислоты (10) и толуолсульфокислоты (17). Структура тозильного производного (17) (Рнсунок 1) была подтверждена данными рентгеноструктурнсго исследования. Следует отметить, что в кристалле молекулы образуют ряды за счет водородных связей между протоном сульфамидной группы одной молекулы и кисло-

Рисуиок 1. Структура соединения 17.

родом сульфамидной группы другой, а ряды в свою очередь соединены между собой межмолекулярными водородными связями, образуемыми карбоксилатной группой и протоном во втором положении имвдазолыюго кольца, что свидетельствует о высокой кислотности последнего.

Также были получены конформационно более подвижные по сравнению с жесткими амидами 9—13,18 карбаматные производные (Ы-Вос (14), Ы-СЬг (15) и №Ртос (16)) (Схема 7). Лабильность последних

обусловлена наличием атома кислорода между органическим радикалом и карбонильной группой, предоставляющего дополнительные степени свободы объёмной защитной группе. При помощи рентгеноструктурного исследования было показано, что И-Вос производное 14 тоже обладает цвиггерионным строением.

Рентгеноструктурное исследование выполнено в лаборатории РСИ ИНЭОС РАН д.х,н. Хрусталевым В Н.

Как уже упоминалось ранее, содержащие положительно заряженные имидазолиевые фрагменты соединения являются предшественниками Ы-гетероциклических карбенов. Как известно из литературных данных, серебряные карбеновые комплексы получаются довольно легко и широко используются доя переноса карбенового лиганда в реакциях с другими металлами. Поэтому нами были получены карбеновые комплексы серебра (19а—с) (Схема 8) га трёх производных аминокислот.

Г>я

гс. Х'Н я

соо®

АЕ20

РО.

• н Ае

ре

19а Вое 19Ь Вое 19с Вг

Я Ме Вп Вп

Схема 8. Сшгтез карбеновых комплексов серебра (I).

Однозначно судить об образовании карбенового комплекса серебра можно при помощи спектроскопии ЯМР. В спектре |3С ЯМР соединения 19а (Рисунок 2) виден сильный слабопольный сдвиг сигнала углеродного атома NCN фрагмента и превращение его в дублет с константой '/аь/с 270 Гц, Также в спектре можно отметить небольшое изменение положения сигнала карбоксилатной группы, что свидетельствует о ей участии в комплексообразовании.

Рисунок 2. Фрагмент UC ЯМР спектра имидазолиевой соли и соответствующего карбенового комплекса серебра (I).

COQ' NCrOlO NCHN

JUÉ

Jl n B

'BnO N COO

I

b

f^N-Me

л

Jl X H AS 'jAec-270Hz / „ •

'Bu0 îî Г0' l "

—_Î

—I— 180

-i—

170

ЯМР исследование выполнено в лаборатории ЯМР ИНЭОС РАН д.х.н. Перегудовым А С.

Катализ с использованием карбеновых комплексов серебра.

Карбеновые комплексы серебра в количестве 5 моль% были использованы в качестве катализаторов в реакции раскрытия зпоксидов триметилсилилциапидом (Схема 9), и было показано, что в качестве единственного продукта реакции с выходом 53% образуется изонитрил.

Г^Л-Ме

О

5 моль% II 1,,.н Ае

Ъис/ЧЛ-о'

о

TMSCN CH2C1j.24 4

Г

О4

О

aOTMS "к

NC

Схема 9. Раскрытие зпоксидов триметилсилилцианидом при катализе карбеновым комплексом серебра (I).

Образование изонитрила можно объяснить тем, что реальным реагентом в реакции является цианид-ион. Этот ион является амбидентным, и ион серебра(1) будучи мягкой кислотой Льюиса, координируется по мягкому нуклеофильному цешру — атому углерода, поэтому атака на эпоксид происходит свободным атомом азота, что приводит к изонитрилу. Аналогичная ситуация наблюдалась в выполненной ранее в нашей лаборатории работе где использование комплекса алюмшшя(Ш), являющегося

жесткой кислотой Льюиса приводило к образованию нитрила, а использование комплекса 2п(И) — мягкой кислоты Льюиса — только изонитрила. К сожалению, в нашем случае продукт получается рацемическим.

В реакции триметилсилилцианирования карбонильных соединений карбеновыс комплексы серебра проявили невысокую активность - выход продукта не превышал 30%.

Одной из реакций катализируемых солями серебра является реакция [3+2] циклоприсоединения карбаниона основания Шиффа ароматического альдегида и алифатического амина, имеющего а-протон и алкена, содержащего электроно-акцепторные группы, в частности диметилмалеата (Схема 10). Обычно в этой реакции используют основание Шиффа какого-либо эфира аминокислоты (чаще всего глицина) и бешальдегвда, что позволяет получать производные пролина, которые в настоящее время используются не только в биохимии, но и в качестве катализаторов в большом числе органических превращений. Чаще всего в этой реакции в качестве катализатора используют фосфиновые комплексы серебра, поэтому мы надеялись, что наши соединения, будучи аналогами фосфиновых комплексов, также смогут катализировать реакцию [3+2] циклоприсоединения. Однако выяснилось, что данная реакция не идет без добавления фосфина, но при добавлении одного эквивалента РЬэР по отношению к катализатору реакция протекает нацело менее чем за сутки.

МеООС^ уСООМе

СООМе

"- ы СООМе 10 моль"/. ШРЕА

-Ме МеООС.

О

5 моль % II ],,Н Ае , ^ ^ , „

'вио иЛ-о {У Й СООМе " &

5 моль1/. 1'Ь,1>

МеООС.

.СООМе

РЬСИу 24 ч

Схема 10. Реакция [3+2] циклоприсоединения катализируемая карбеновым комплексом серебра(1).

При этом образуются лишь два диастереомерных продукта в соотношении 4,5:1 с преобладанием транс изомера (Схема 10). К сожалению, пока не удалось подобрать условия для определения энангиомерного избытка продуктов реакции.

Еще одной реакцией, в которой была исследована каталитическая активность карбеновых комплексов серебра, является реакция направленной альдольной конденсации — реакция Мукайямы (Схема 11). В качестве карбонильной компоненты использовался бензальдегид, а в качестве метиленовой — силиловый эфир енольной формы ацетофенона.

отмэ

5 ыоль% Ай-КНС 5 моль% СиХ2

ОТМБ О

СН2С12 48 ч

Схема 11. Реакция Мукайямы, катализируемая карбеновыми комплексами серебра и меди.

Выяснилось, что при использовании карбенового комплекса серебра в количестве 5 моль% реакция идёт медленно: выход продукта через двое суток не превышает 5%. Аналогичная ситуация наблюдается в случае хлоридного карбенового комплекса меди (И), полученного in situ взаимодействием карбенового комплекса серебра (I) с эквимолярным количеством хлорида меди (II). В то же время, если в качестве источника меди (II) использовать ацетат или трифлат меди(И), то выход продукта реакции за тс же двое суток достигает 56%, что может свидетельствовать о том, что либо образующиеся комплексы более активны, нежели хлоридный, либо в этом случае осуществляется кооперативный гетеробиметаллический катализ комплексами меди и солями серебра, что невозможно в случае хлорида меди, так как хлорид серебра нерастворим в хлористом метилене. Катализ же солями меди исключается, так как холостой опыт с ацетатом меди, но без карбенового комплекса серебра не идёт.

Таблица 1. Катализ реакции Мукайямы (см. Схему 11).

Катализатор f^N-CHa м JLh Ag BocHN ¡7~0 0 f^N-CIU'h (-H * JL-H Ag BoclIN^pO 0 JL. H Ag 0

СиХ2 - CuCl2 Cu(OAc)2 Cu(OTf)2 Cu(OAc)2 Cu(OAc)j

Выход, % <5 5 56 50 35 21

Условия реакции: 5 мопь% AgNHC, 5 ыоль% CuXj, 0Д5 ммоль бензальдепада, 0,37 ыыоль силшового эфира енольной формы ацегофенона, СНзСЬ, комнатная температура, 48 ч.

Использование оснований Шиффа имидазолийсодержащих аминокислот в качестве лигандов в металлокомплексном катализе

Карбеновые комплексы можно получать не только переметаллированием из серебряных, но и из имидазолиевых солей в присутствии основания и источника металла, а в некоторых случаях лиганды при ионе металла могут обладать основными свойствами, как, например, в диацетате палладия илитетраизопропилате титана.

Дня получения тетрадапатных лигандов для асимметрического метаялокомплекс-ного катализа были получены основания Шиффа (Схема 12) аминокислоты с салициловым и 3,5-ди-игрет-бутилсалицнловьм альдегидами (соединения 20 и 21 соответственно).

6 R 21 R=Bu'

Схема 12. Синтез оснований Шиффа 20 и 21.

Комплексы Ti(lV) с синтезированными лигандами получали in situ непосредственно перед реакцией в хлористом метилене. На этом этапе работы имела место одна особенность: основания Шиффа практически нерастворимы в хлористом метилене, но после добавления Ti(OiPr)j через некоторое время раствор становится

гомогенным. При использовании полученных таким образом комплексов в качестве катализаторов реакции триметилсилилцианирования ацетофенопа наблюдалась плохая воспроизводимость результатов, что мы первоначально связали с методом получеши комплексов, точнее с влиянием качества перемешивания гетерогенной реакционной смеси.

ТМЯСЧ катализатор 5 моль% СН2СЬ, 24 ч "

Катализатор ¡^^^-СН РЬ

А" е

соо

+ ХТ|(01Рг)4 К = И, С-Ви

Схема 13. Использование комплексов Т^ГУ) оснований Шиффа в качестве катализаторов в реакции триметилсилилцианирования ацетофенона.

Варьируя соотношение Т1/лиганд (Таблица 2), мы выяснили, что огггимальным является использование двух эквивалентов тетраизопропилата титана на один лиганд.

Таблица 2. Влияние соотношения Т1—лиганд 20 на эффективность и стереоселективность катализа реакции триметилсилилцианирования ацетофенопа.

Экв. «ТЬ> на 1 экв лиганда 1 1,5 1,7 2 2,5

Химический выход, % 16 20 47 70 62

ее, % 25 25 26 35 24

Условия реакции: 0,25 ымоль ацетофенопа, 0,37 ммоль ТМ5СМ, 5 моль% лнпщца 20, соответствующее количество Т1(0.,1'г)4.1 мл СН;СЛ:, 24 ч, Аг, комнатная температура.

Было замечено, что наличие воды негативно сказывается па стереоселективности триметилсилилцианирования - энантиомерный избыток продукта при наличии следов влаги в системе меньше, чем в абсолютно сухих условиях. Поэтому непосредственно перед реакцией навеска лиганда тщательно высушивалась в вакууме при небольшом нагревании (40-50 °С). После этой процедуры воспроизводимость результатов существенно улучшилась, а энантиомерный избыток продукта реакции в случае использования основания Шиффа с трет-бугильными группами вырос до 40%. При этом разница в стереодифференцирующей способности между комплексами на основе лигандов с замещенным и незамещенным салициловыми альдегидами оказачась незначительной; 40% и 35% энантиомерного избытка соответственно.

Использование производных имидазолийсодержащих аминокислот в качестве органокатализаторов.

Как было показано при помощи ренггеноструктурного исследования нескольких различных производных, все они обладают цвитгерионным строением со свободной карбоксилатной группой и заряженным имидазолиевым фрагментом. Как известно, в апротонной среде карбоксилат-анион является довольно сильным основанием, и, следовательно, возможен перенос протона из 2-го положения имидазолыюго кольца (Схема 14) на карбоксилатную группу с образованием карбена, содержащего кислотную функцию.

О'

>3

ВосШ СОО

V \

V \

к н' ВосШ СООН

Схема 14. Возможное равновесие имидазолиевая соль — карбен.

Реакция Штреккера

Кроме того известно, что М-гстероциклнческие карбены эффективно катализируют реакцию присоединения триметидсилилцианида к альдегидам и иминам при использовании 0,5-10 моль% катализатора. Поэтому в качестве модельных реакций были выбраны триметилсилшщиаиироваиие бензальдегида и реакция Штреккера между различными иминами и триметилсилилцианидом.

М

Ы

Л

-Ре

ТМ8С»

Катализатор 1 моль % РЪСНз, 24 часа

РЬ'

,-Л-СМ

н

Катализатор

ВосНЫ

к

н е

СОО

Схема 15. Реакция Штреккера.

Оказалось, что имидазолийсодержащие производные аминокислот эффективно катализируют реакцию Штреккера (Схема 15) при использовании всего 1 моль% катализатора. К-тозилимин в этой реакции оказался, как и ожидалось, более активным субстратом, с ним реакция проходит нацело менее чем за сутки (Таблица 3). Однако продукт во всех случаях получался рацемическим, что было определено методом ]Н ЯМР с использованием хиральиого вЫК-реагепта - камфорсульфокислоты.

Таблица 3. Результаты использования различных субстратов в реакции Штреккера.

Субстрат РЬСН=№Ь 4ЧОМе)С<;Н4СН=МСНРЬ2 РИСН=ЫТ5

Выход, % 60 87 >99

Условия реакции: 0,25 ммоль имина, 0,37 ммоль ГМ^.С.М, 1 моль% катализатора, 1 мл толуола, комнатная температура, 24 ч.

Реакция триметилсилилцианирования альдегидов

Следующей реакцией, в которой тестировалась каталитическая активность полученных соединений — реакция триметилсилилцианирования бензальдегида (Схема 16). о Катализатор ОТМЭ

рь-^н р/йрсы иА"™

РЬСНз 1 час Н

Схема 16. Реакция триметилсшшлцианирования бензальдешда.

Реакцию триметилсилилцианирования бензальдегида проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона в течете часа В ходе исследования было показано, что при использовании И-Вос-производного (14) в качестве катализатора в количестве 5 моль% реакция протекает практически мгновенно с сильным разогревом реакционной смеси. Уменьшение количества катализатора до 1, а затем и до 0,5 моль % не приводит к падению выхода - он остается количественным. При использовании

всего 0,1 моль%, т.е. при соотношении субстрат: катализатор 1000/1 за 1 час реакция протекает практически нацело - выход превышает 95%.

Далее при использовании 0,1 моль% катализатора нами было исследовано влияние растворителя на скорость протекания реакции триметилсилилцианирования (Таблица 4), и было показано, что реакция хорошо идет как в полярных, так и неполярных апротонных растворителях. В то время как в этаноле образуются лишь следы десилилированного продукта, а в тетрападрофуране реакция не идёт вовсе.

Таблица 4. Влияние растворителя на скорость реакции триметилсилилцианирования

бензальдегида.

Растворитель ЕЮН ТГФ СНгС1г PhCHj CH3CN ДМСО

Выход циангидрина, % <5 следы 82 97 >99 91

Условия реакции: 0,25 ммоль беюальдегвда, 0,37 ммоль TMSCN, 0,1 моль% катализатора 14, 1 мл растворители, комнатная температура, 1 ч.

При проведении реакции без растворителя загрузка катализатора может быть снижена до 0,001 моль%, без значительного снижения эффективности катализа -выход за 1 час превышает 90%. Таким образом, использование наших соединений в качестве органокатализаторов в реакции тиметилсилилцианирования бензальдегида позволяет получать значение TON 91000, что на сегодняшний день является самым лучшим результатом для органокатагсиза

Помимо триметшгсилилцианвда для получения циангидршюв используют и другие источники цианид-иона (Таблица 5), например ацетилцианид, зтилцианформиат и синильную кислоту. Обычно активация ацетилцианвда и этилцианформиата достигается за счет атаки нуклеофильного катализатора по карбонильной группе с высвобождением цианид-иона. Примечательно, что при использовании в качестве катализатора производного 14 реакция образования циангидрина протекает только с TMSCN. Это свидетельствует о том, что катализатор активирует именно триметилсилилцианцд, и наличие силилыюй группы в реагенте является основополагающим.

Таблица 5. Использование различных источников цианвд-иона в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

Источник CN" HCN о х H,C CN О х ЕЮ CN TMSCN

Выход, % 0 0 0 >99

Условия реакции: 0,25 ммоль бензальдегида, 0,37 ммоль планирующего peareirra, 0,1 ыоль%

катализатора 14,1 ил растворителя, комнатная температура, 1 ч.

Для того чтобы ответить на вопрос о том, каков же механизм реакции, были проведены реакции с рядом модельных соединений. Выше говорилось, что имидазолийсо-держащее цвигтерионное №-Вос производное 22 обеспечивает практически количественный выход циангидрина при использовании всего 0,1 молъ% катализатора в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида. В случае метилового эфира 23 такого производного, полученного взаимодействием 22 с избытком йодистого метила, наблюдались лишь следы продукта. Таким образом, можно с уверенностью сказать, что карбоксилат анион играет ключевую роль в катализе. Однако роль его сводится не к отрыву протона от имцдазолиевого фрагмента с образованием карбена, а, по-видимому, к активации три-метилсшшлнианида посредством нуклеофильной атаки атома кремния, о чем еввдетель-

ствует тот факт, что соединение 25, лишенное протонов в имвдазолиевом кольце, т.е. не способное образовать карбен, катализирует триметилсилилцианирование бензальдегида хотя и не так эффективно как соединение 22. Однако карбоксилат анион сам по себе не способен столь эффективно вести процесс, о чем свидетельствуют результаты, полученные при использовании в качестве катализаторов коммерчески доступного бетаина 26 и полученного in situ взаимодействием серебряной соли N-Boc фенилаланина с BiiiNBr 27. Если в первом случае преимущество вашей системы очевидно, то во втором случае аммонийная соль N-Boc фенилаланина 27 лишь немного уступает имидазолийсодержа-щему производному 22, однако, при сравнении каталитической активности данных соединений в реакции триметилсилилцианирования ацетофенопа в случае использования 22 выход составил 87% (Таблица 9), а в случае аммонийной соли N-Boc аминокислоты 27, лишенной имидазолиевого фрагмента — лишь 28%. Кроме того, использование в качестве катализатора соединения 24, содержащего имидазольное кольцо, но не обладающего цвиггерионной структурой позволило получить продукт с выходом всего 43%.

Таблица 6. Результаты использования различных модельных соединений в качестве катализаторов реакции триметлеилилцианирования бензальдегида.

Катализатор Выход, % Катализатор Выход, %

1 N~CH3 JLh BocHN COO® 22 >95 BocUN^co£f W 25 52

9 I f^N-CH, N-J' JLh BocHN COOCHj 23 <1 © Me3N COO 26 30

ON 0 ^ X А"и Ph N COOII 24 43 JU HQ © BocHN COO NBu4 27 88

Условия реакции: 0,25 ммодь PhCHO, 0,37 ммоль TMSCN, ОД моль% катализатора, 1 мл толуола, комнатная температура,! ч, Аг.

На основании полученных результатов можно предложить два возможных механизма протекания процесса, причем оба они подразумевают бифункциональный катализ. В то время как карбокешитная группа активирует триметилсилилцианид, в первом случае имидазолисвый фрагмент в переходном состоянии процесса выступает в роли кислоты Льюиса, стабилизируя отрицательный заряд на атоме кислорода образующегося циангидрина, во втором случае — в качестве кислоты Бренстеда (рК„ таких соединений в ДМСО составляет ~ 20). Далее происходит сшшлирование продукта и каталитический цикл повторяется.

Ме,5!

Имидазолиевый фрагмент - кислота Льюиса Имидазолиевый фрагмент - кислота Бренстеда

Схема 17. Возможные механизмы катализа реакции триметилсилилциаиирования бензальдегида имидазолийсодержащими производными аминокислот.

На первом этапе исследования влияния структуры катализатора на его стерео-дифференцирукяцую способность были проведены реакции с использованием катализаторов, различающихся только заместителями у атома азота аминокислоты (Таблица 7). Это были карбаматные, амвдные, аминные, а также сульфамидное производные.

Таблица 7. Влияние структуры катализатора на эффективность и стереоселективиость катализа реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

о ТШСМ ОТМ5 РН'^11 Катализатор 0,1 моль % РЬ^У,™ РЬСН,, 1 час н Катализатор Г^И-аЬРЬ Х'Н е И СОО

К Выход, % ее, % к Выход, % ее, %

РЬ'^'М'^ н 7 >99 0 СХа \ XXй 13 >99 0

НзС^Л сн3 8 >99 0 14 >95 0

о н^'ЧА 3 н 9 >99 0 "»чЛА Н 15 >95 2

0 Р3сЛГ\ 10 40 0 16 83 2

Таблица б (продолжение)

И Выход, % ее, % К Выход, % ее, •/.

о н 11 >99 11 -/"У-цА ай 17 31 0

о н 12 >99 10 О & 18 >99 0

Условия реакции: 0,25 шлоль бензальдегвда, 0,37 шшль ТЧ^СХ, 0,1 моль% катализатора, I мл толуола, комнатная температура, 1 ч.

Использование вторичного 7 (Ы-бслзил) и третичного 8 (Ь^М-диметил) аминных производных привело количественному выходу рацемического триметилсилилпроиз-водного циангидрина, что может свидетельствовать о необходимости наличия КН-кислотной функции для дополнительной координации субстрата. Кроме того, реакция может протекать при катализе не карбоксилатной группой, а аминогруппой, поскольку известно, что такие нуклеофильные частицы как амины и фосфины могут катализировать реакцию триметилсилилцианирования альдегидов.

Использование карбаматных производных 14—16 приводит к практически количественному выходу циангидрина, хотя в спектре ЯМР виден сигнал оставшегося бензальдегида при 10 м.д Вопреки нашим ожиданиям, использование более объемного Ршос производного 16 не привело к увеличению энантиоселекгавности процесса. Возможно, это связано с тем, что данное соединение довольно неустойчиво в растворе, по-видимому, из-за того, что основная карбоксилатная группа способствует снятию Ртос-защиты. Сокращение расстояния между объёмной группой и атомом азота аминокислоты, т.е. при переходе от карбаматных производных к конформационно более жестким амидным, привело к появлению небольших значений энантиомерного избытка в случае К-бстоил 12 и Ы-пивалоил 11 производных. В случае объемного антраценильного производного 13 продукт оказался рацемическим (Таблица 7).

Использование 18 в качестве катализатора ожидаемо (по аналогии с 12) привело к количественному выходу циангидрина, однако продукт оказался рацемическим. Возможно, амидные протоны играют роль очень слабой кислоты Брснстеда, координируя субстрат при помощи водородной связи, а поскольку в соединении 18 отсутствует амвдный протон, то и продукт присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду получается рацемическим.

Следующим логичным шагом было варьировать кислотность протона у атома азота амидиой группы, поэтому нами были получены М-трнфторацетилыюе 10 и Ы-тозильное 17 производные. рКа таких производных находится в пределах 15—17 в ДМСО, в то время как амидные и карбаматные производные имеют рК„ в районе 22— 25 в ДМСО. Выяснилось, что производные, обладающие более высокой КН-кислотностью, хуже катализируют реакцию присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду.

В продолжение исследований мы протестировали набор производных новых аминокислот, различающихся не только защитной группой у атома азота, но также строением гетероциклического фрагмента и заместителями у атома азота имидазольного кольца.

Таблица 8. Влияние структуры катализатора на его каталитическую и стереодиф-ференцирующую способность в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

Катализатор Выход, % ее, % Катализатор Выход, % ее, %

A U а О Ph N COO 12 >99 10 ry-sl 1 Х'Н е ДД Ph N COO х И 34 >99 7

1 N—v Bu-^N^COO W 28 46 10 -N-^ \_, Хне О BocHN СОО ч=у 35 73 3

чДэ I ,N-v О HjC Jj coo ^^ 29 65 4 а Хн • дд Н,С N соо 4 3 н 36 71 4

.N-4 \_, sJL Хн * О il я со° w 30 31 0 А X" в О 37 >99 7

Н3С А Х'н в Ph HN COO 31 >99 4 \_ ph^XSco® О 38 >99 0

^N-? \_/ \ A X" о О-^ fli^N COO 32 >99 0 0 A Х'Н A 39 >99 4

f^tP-сн, О ^ лЪ н "33 >99 10 Л Х'Н e О pi/VNrocP W и 40 84 21

Условия реакции: 0,25 ымоль бензальдегида, 0,37 ммоль TMSCN, 0,1 моль% катализатора, 1 мл толуола, комнатная температура, 1 ч.

Из таблицы можно проследить две основных тенденции: при переходе от имидазолиевого ядра к бензимидазолиевому эффективность катализа, как правило, снижается, а введение объемных групп в гетероциклический фрагмент, снижает сгереоселективность процесса. Если в случае имидазолиевых производных заместители у атома азота гетероциклического фрагмента не оказывают никакого влияния на сгереоселективность реакции (сравн. Соединения 11 (Таблица 6) и 33 (Таблица 7)), по-видимому, из-за свободного вращения заместителя вокруг С-Ы связи, то в случае бензимидазолиевых производных такое вращение затруднено из-за стерического влияния протона в 4-м положении бензимидазола, и становится заметным изменение энантиомерного избытка продукта реакции. Расположение заместителей в имидазолиевом кольце также заметно влияет иа сгереоселективность процесса, что прекрасно видно на примере соединения 12 и полученного из гистидина соединения 39. Наибольшую стереоицдукцию обеспечивает триазольное производное 40.

Реакция тримемиясилилцианироеания ацетофенона

Мы показали, что такие цвитгерионные соединения катализируют реакцию присоединения триметилсилилцианида к карбонильной группе не только альдегидов, но и кетонов (Схема 18), что является нетривиальной задачей.

о отмв

1 - 5 молъ% катализатора Ч^ ТГ.КШ.РЬСН,, 24 ч*

Схема 18. Реакция триметилсилилцианирования ацетофенона.

В этом случае время реакции возрастает до 24 часов и требуется 5 моль% катализатора. Как и в предыдущих каталитических экспериментах бензоильное производное 12 оказалось наиболее активным.

Таблица 9. Результаты катализа реакции триметилсилилцианирования ацетофенона.

Катализатор Загрузка катализатора, моль% Выход, % ее, %

1 ^-СНз С" ВосШ СОО® 22 5 87 5

г^© 1 ,Н-СН2РЬ Сн ВосШ СОО® 14 5 62 6

О

1 ,N-4 О ВосШ СОО ч=/ 35 5 49 8

Таблица 9. (Продолжение)

Гк-ауь ! Г-н РЛАхю0 н 12 5 >95 8

1 47 8

Условия реакции: 0Д5 ммоль ацетофенона, 0,37 ммоль ТМЯ(л\, I ил толуола, комнатная температура, 24 ч.

Реакция трифтормепшлироеания бензальдегида

Если наши соединения активирую триметилсилилцианид, катализируя тем самым его присоединение по связям С=0 и С=Н то можно предположить, что они должны активировать и другие ТЫБ-пуклеофилы. И действительно, при использовании всего 1 моль% цвиггерионного производного аминокислоты удается провести реакцию трифторметшшрования альдегидов реагентом Рупперта — ТМВСРз (Схема 19). Обычно же для проведения такой реакции используется 5 моль % катализатора, который обычно представляет собой ионное соединение содержащие фторид-анион.

он

1)тшск3 У

катализатор I моль% гГ^^^^СГ,

СН3(И, 24 ч КЛ 2) КР/МеОН

Схема 19. ТрифтормсГтшшрование бензальдегида с использованием реагента Рупперта.

Примечательным является тот факт, что данная реакция протекает только в ацетоштгриле, но ни в толуоле, ни в хлористом метилене выход продукта реакции при прочих равных условиях не превышает 5%.

Таблица 10. Результаты катализа реакции ТМЗСРз с бензальдегндом.

Катализатор Выход, % Катализатор Выход, %

1 , Ы-СН2РЬ 1 Сн ть и соо9 н 12 5 Г ,ы-сн,рь Сн РЬ^Ы СОО0 7 78

I ,К-СН2РЬ О С ■Ви-^ы^соо® н II 13 1 Ы-СИ2РЬ ВосШ ООО9 14 >95

Условия реакции: 0,25 ммоль РЬСНО, 0,5 ммоль "ШЗСР3, 1 моль% катализатора, 1 мл СНаСЫ, комнатная температура, 24 ч, Аг.

В реакции трифторметшшрования бензальдегида в отличие от реакции триметилсилилцианирования амидные производные оказались наименее активными — выход продукта не превысил 13%, в то время как аминное и особенно карбаматное производные показали хорошую активность.

Реакция присоединения и ТМ5С1 к 2-цикюгексенону.

В ходе работы было показано, что синтезированные соединения катализируют 1,4-присоединение ТМБЫз и ТШС1 к циклогексенону. Выход продукта не превышает 60%, что является средним показателем, однако, с точки зрения универсальности катализатора, это можно считать достаточно значимым результатом.

5 моль% катализатора ТЫБКи, ГЬСН3,48 ч N11 = С1, N3

N11

Катализатор Г ,ы-см3

сн е

ВосШ СОО

Схема 20. Реакция 1,4-присоединения ТМЯ-нуклеофилов к циклогексенону.

Использование цвиттерионных производных имидазолийсодержащих аминокислот в качестве межфазных переносчиков.

Цвиггерионное строение получешшх нами соединений позволяет предположить, что они кроме всего прочего могут выступать в качестве межфазных переносчиков, переводя неорганические соли в органическую фазу. Первые попытки в этом направлении были сделаны в реакции получения циангидринов с использованием в качестве источника цианид-иона КСЫ (Схема 21). Для того, чтобы получить О-защшцбнный циангидрин в реакции использовался уксусный ангидрид.

н КСМ, катализатор 5 моль%

ОАс СИ

СН2С12,24ч 1 экв 'ВиОН, 1 экв АсгО Внход 50.30% ее 3-8%

Катализатор

о

ВосШ СОО ч=/ 14_

Схема 21. Цианирование бензальдегида в условиях межфазного катализа.

Несмотря на то, что реакция протекает плохо и выход циангидрина не превышает 30%, важным является тот факт, что продукт все-таки образуется, а следовательно наша концепция, заключающаяся в том, что такие цвиттериониые соединения могут выступать в качестве межфазных переносчиков, является верной.

Имидазолийсодержащие производные аминокислот на примере соединения 14 были протестированы в еще одной реакции требующей использования межфазных переносчиков — реакции Дарзана (Схема 22). В качестве субстратов были выбраны бензальдегид и трет-бупиюшИ эфир а-бромуксусной кислоты, а в качестве оснований—твердые щелочи.

О

о

Основание, катализатор 5 моль%

О'Ви СН2С12,24 ч Схема 22. Реакция Дарзана

,0

СП

о

СООЧЗи

Без основания реакция не идёт, а в присутствии основания образуются два диастереомерных продукта (цис- и транс-), причем их соотношение зависит от используемого иона щелочного металла. Так с гидроксидом лития реакция не идет вовсе, с N8011 продукт образуется с выходом 33%, а соотношение цис-/транс-изомеров составляет 2:1. С остальными щелочами наблюдается практически количественный выход продукта, в то время как соотношение цис- и транс- изомеров возрастает с увеличением радиуса иона металла (см. таблицу И).

Таблица 11. Влияние основания на химический выход и диастереоселективность реакции Дарзана.

Основание LiOH NaOH КОН RbOH CsOH

Выход, % 0 33 97 93 >99

Цис!транс - 2/1 3,5/1 3,85/1 5,8/1

Условия реакции: 0,25 ммолъ PhCHO, 0.25 ммоль тре/п~бутилавого эфира а-бромуксусиой кислоты, 2,5 экв. Твердой щелочи, 5 иоль% катализатора, 1 ил СНгСЬ, комнатная температура, 24 ч, Аг.

Выводы

1. Разработана методика получения имидазолийсодержащих а-аминокислот в энантиомерно чистой форме.

2. Показана возможность образования карбеновых комплексов серебра N-Boc и N-Вг производных имидазолийсодержащих аминокислот.

3. Показана возможность использования производных аминокислот в качестве лигандов в металлокомплексном катализе в реакциях триметилсилил-цианирования альдегидов и кетонов, а также в реакции Мукайямы.

4. Производные синтезированных аминокислот являются чрезвычайно эффективными органокатализаторами реакции триметилсилилцианирования альдегидов, обеспечивая количественный выход продукта менее чем за час при использовании всего ОД моль% катализатора.

5. Показана принципиальная возможность использования цвитгерионных производных синтезированных аминокислот в качестве межфазных переносчиков в реакции Дарзана и цианирования бенз альдегида.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Yuri N. Belokon, Andrey V. Grachev, Victor I. Maleev, Victor N. Khmstalev, Alexander S. Peregudov, Michael North, "Novel type of trifimctional chiral N-heterocyclic carbene (NHC) precursors", Tetrahedron: Asymmetry, 2008,19,756-760

2. В. И. Малеев, А. В. Грачев, В. H. Хрусталев, Ф. M. Долгушин «Синтез новых небелковых а-аминокислот, содержащих заряженный имидазолиевый фрагмент в боковой цепи», Изв. Ак. наук Сер. Хим., 2010, б, 1245

3. Yuri N. Belokon, Andrey V. Grachev, Viktor I. Maleev, Michael North, "Novel type of trifunctional chiral N-heterocyclic carben (NHC) precursors", 16th international symposium on homogeneous catalysis, Florence, Italy, 2008

4. Andrey V. Grachev, Yuri N. Belokon, Viktor I. Maleev, Michael North, "Небелковые аминокислоты как предшественники хиральных трифункциональных N-гетероциклических карбенов", Современное состояние биотехнологии в Армении и роль МНТЦ в ее развитии, Армения, Цахкадзор, 2008

5. Andrey V. Grachev, Yuri N. Belokon, Viktor I. Maleev, Michael North, "Synthesis of Novel Type of Trifunctional Chiral N-heterocyclic Carbenes (NHC) and First Examples of Their Application", 6th international congress of young chemists, Krakow, Poland, 2008

6. Грачев A.B., Малеев В.И., Белоконь Ю.Н. «Новые имидазолсодержащие аминокислоты и их производные - цвиггерионные катализаторы реакции образования циангидринов», Новые направления в химии гетероциклических соединений, Кисловодск, Россия, 2009

Подписано в печать:

10.09.2010

Заказ № 4100 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

I. Введение.

II. Литературный обзор.

11.1. Органические ионные жидкости.

11.2. Карбеновые комплексы металлов.

11.3. Асимметрический синтез а-аминокислот.

II.3.1. СТЕХИОМЕТРИЧЕСЖЙ АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ.

III. Постановка задачи.

IV. Результаты и обсуждение.

IV. 1. Получение аминокислот, содержащих заряженный имидазолиевый фрагмент в боковой цепи.

IV.2. Катализ с использованием карбеновых комплексов серебра.

IV.3. Использование оснований Шиффа имидазолийсодержащих аминокислот в качестве лигандов в металлокомплексном катализе.

IV.4. Использование цвиттерионых производных аминокислот в качестве органокатализаторов.

IV.5. Использование цвиттерионных производных имидазолсодержащих аминокислот в качестве межфазных преносчиков.

IV.6. Использование цвиттерионных производных имидазолсодержащих аминокислот в качестве оснований.

V. Выводы.

VI. Экспериментальная часть.

В последние несколько лет резко возрос интерес к имидазолиевьш солям, представляющим собой наиболее популярный тип органических ионных жидкостей (ИЖ). В первую очередь он обусловлен возможностью применения ИЖ в качестве растворителей в различных органических превращениях,1 поскольку они хорошо растворяют как органические, так и неорганические реагенты, плохо смешиваются с другими растворителями, что позволяет их регенерировать, ионные жидкости не летучи, следовательно, их можно использовать в глубоком вакууме, кроме того, они стабильны в широком интервале температур, и, наконец, они сами по себе могут выступать в качестве катализаторов,2 Стоит отметить, что в последнее время всё большее внимание уделяется функционализированным ИЖ, т.е. содержащим, различные функциональные группа, например: гидрокси-, карбокси-, амино-, сульфо-, тио- и др. Функционализированные ионные жидкости находят самое широкое применение в катализе, экстракции, изготовлении наночастиц и токопроводящих материалов.3

Современный органический синтез подразумевает не только эффективное проведение реакций для образования требуемого углеродного скелета молекулы, но и получение строго заданной абсолютной конфигурации атомов в скелете молекулы. Возрастание во всём мире интереса к асимметрическим методам синтеза энантиомерно чистых соединений связано с их практической ценностью, в основном как компонентов современных высокоэффективных медицинских препаратов.4 Как правило, индивидуальный энантиомер биологически активного соединения обладает своей физиологической активностью. Существует примеры, когда энантиомеры хирального биологически активного вещества оказывают принципиально различное воздействие на организм.5 При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но также в фармакокинегике и метаболизме энантиомеров. Так как оптический антипод хирального лекарственного препарата может оказывать не только нейтральное, но и негативное воздействие: тератогенное, как в случае с Thalidamid'oM,6 и даже вызвать летальный исход как в случае с Robitussin'oM (Robitussin -действующее вешество dextromethorphan оказывает муколитическое воздействие, энантиомер levomethorfan является сильным наркотическим средством),4 то можно понять, почему огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методики синтеза оптически активных соединений.

Сейчас для получения соединений с заданной конфигурацией атомов кроме использования природного сырья (основной источник хитральности в современном промышленном производстве хиральных соединений) применяется как асимметрический органический синтез, использующий хиралыюсть исходного соединения, так и асимметрический катализ, в котором асимметрия возникает под действием хирального катализатора. Можно вспомнить некоторые попытки применить хиральную реакционную среду для проведения асимметрических превращений, которые предпринимались во второй половине 20 века,7'8 однако, небольшое энантиомерное наведение не окупало трудоёмкости получения хирального растворителя, поэтому про это направление надолго забыли. Ситуация изменилась с появлением ИЖ, обладающих огромным потенциалом по модификации структуры, в том числе возможностью использования хиральных катионов и анионов. Среди наиболее распространенных хиральных анионов следует упомянуть производные аминокислот,9 оксикислот, а также анион камфорсульфокислоты. Хиральность катиона чаще всего обусловлена, наличием хирального заместителя у атома азота имидазольного кольца.10 В данный момент использование хиральных ионных жидкостей в асимметрическом синтезе — это новое и бурно развивающееся направление, в котором уже достигнуты определённые успехи.10'11'12

Вместе с тем, имидазолиевые соли, (основа ИЖ) одовременно являются и предшественниками N-гетероциклических карбенов (NHC), которые в настоящий момент стали наиболее распространёнными представителями стабильных нуклеофильных карбенов.

Пионерской работой в области NHC является работа Ардуэнго, в которой сообщается о выделении стабильного NHC в чистом виде. При комплексообразовании по I своим донорным свойствам, такие стабильные карбены похожи на широко используются в качестве лигандов в современном, металлокомплексном катализе фосфины,14'15 однако в отличие от последних N-гетероциклические карбены обладают гораздо меньшей токсичностью и, что немаловажно, большей стабильностью. Кроме того, для синтеза комплексов металлов NHC зачастую получаются in situ из ещё более стабильных имидазолиевых солей. Совсем* недавно начало активно развиваться ещё одно направление химии.N1IC - органокатализ.16 Однако успехи в этой области на настоящий момент остаются довольно скромными, ввиду ограниченного числа реакций катализируемых стабильными карбенами.

Кроме того интерес к имидазолиевым,солям и карбеновым комплексам на их основе проявляют и медицинские химики. Как было показано имидазолевые соли обладают

11 противомикробной активностью, а карбеновые комплексы серебра, золота, рутения и

17 18 палладия зачастую проявляют неплохую противораковую активность • .

Имидазолиевые соли находят широкое применение в самых разнообразных областях органической и медицинской химии. Однако, среди кажущегося многообразия ИЖ и просто имидазолиевых солей в настоящее время ввиду сложности получения известно мало хиральных мультифункциональных соединений. Остро стоит проблема разработки новых методов синтеза имидазолиевых солей, содержащих различные функциональные группы.

Литературный обзор будет посвящен получению и применению в синтезе органических ионных жидкостей на основе имидазолиевых солей, а также получению карбеновых комплексов металлов и использование их в катализе. Кроме того, будут рассмотрены основные способы асимметрического синтеза аминокислот.

II. Литературный обзор II. 1. Органические ионные жидкости

Исторически первой органической ИЖ следует считать нитрат этаноламмония, имеющий температуру плавления 52 55 °С и описанный Габриэлем ещё в конце 19 века,19 а первой ИЖ с температурой плавления ниже комнатной является нитрат этиламмония, полученный Вальденом в 1914 году.20 После этого про органические ИЖ долгое время никто не вспоминал, и лишь в 90-х годах прошлого века они получили широкое распространение как растворители для различных органических превращений,2 в первую очередь благодаря тому, что они обладают рядом характерных преимуществ перед обычными органическими раств орите лями:

1. хорошо растворяют как органические, так и неорганические реагенты, следовательно, можно отказаться от использования межфазных катализаторов, ввиду гомогенности системы

2. плохо смешиваются с другими растворителями, что позволяет их регенерировать,, проэкстрагировав продукты реакции из реакционной смеси

3. не летучи, следовательно, их можно использовать в глубоком вакууме

4. стабильны в широком интервале температур, при этом сохраняют свои свойства

5. в некоторых случаях сами по себе могут выступать в качестве катализаторов (либо в качестве лиганда, либо как органокатализатор)10'21

6. возможность получения растворителя с определёнными свойствами (варьированием катионной и анионной частей, а также модификацией их структуры при помощи различных функциональных групп)

Пожалуй, одной из первых реакций проведённых в органической ионной жидкости была реакция Дильса-Альдера. В качестве диена исследователи использовали циклопентадиен, а в качестве диенофилов метилакрилат и метилвинилкетон (Схема 1).

И. = Ме, ОМе Схема 1. Реакция Дильса-Альдера.

Было показано, что в таких ИЖ как [ЕШНз][ЫОз], [Ьтип][Вр4], [Ьгшт] [ОСЫ], [Ьппт][СРз80з] эндо/экзо соотношение продуктов циклоприсоединения достигало 6:1, что является лучшим результатом по сравнению с «обычными» неполярными органическими растворителями, и находится на уровне результатов в протонных полярных растворителях, однако в отличие от последних ИЖ позволяют проводить реакцию Дильса-Альдера с чувствительными к воде и спиртам соединениями.

Ввиду того, что ионные жидкости являются сильно полярными растворителями, они должны стабилизировать полярное переходное состояние, которое возникает в реакциях нуклеофильного замещения. Eckert показал, что использование [bmim][PF6], в реакции нуклеофильного замещения хлора в бензилхлориде цианид-ионом, позволяет отказаться от двухфазной системы и соответственно от катализаторов фазового переноса (Схема 2).24 При проведении реакции при 80 °С, количественный выход продукта наблюдался менее чем за 30 минут. Аналогичные условия использовались для дальнейшего превращения бензилцианида в спиро-соединение 1 путем последовательного алкилирования в сильноосновной среде.

Схема 2. Реакция нуклеофильного замещения в ИЖ.

БесШоп, сообщает о проведении реакций алкилирования амбидентных анионов индола и Р-нафтола различными алкилгалогенидами в [Ьгшт] [РРб] с превосходной региоселективностью (Схема 3) — практически во всех случаях наблюдалось алкилирование-гетероатома, в то время как в «обычных» растворителях обычно получается смесь N или О и С алкилирования с преобладанием одного из изомеров.25'26

RX bmim][PF6] R = Ме, Et, Вп

N \ R R

N Н

99%

99%

Схема 3. Алкилирование индола и Р-нафтола в ИЖ.

27 показал, что в ионных жидкостях можно осуществлять ферментативные реакции на примере кинетического расщепления 2-фенилэтанола путем переэтерификации, катализируемой липазой при использовании в качестве растворителя [Ьгшт][СРзБОз],

Ьгшт] [ШТг], [Ьгшт] [РРб] и [Ьппт][Вр4] (Схема 4). Основным преимуществом ИЖ в данной реакции является их нелетучесть, т.е. продукты реакции можно отогнать в вакууме, после чего добавить новую порцию реагентов и повторить каталитический цикл, что невозможно в случае «обычных растворителей». В работе отмечается увеличение выхода продукта реакции и энантиоселективности процесса для ряда липаз по сравнению с метилтретбутиловым эфиром (выход 50% птотив 30% в МТБЭ, ее >98% против 84% в МТБЭ), использовавшимся для этих целей ранее. О ее > 98%

Схема 4. Проведение ферментативных реакций в ИЖ.

Davis младший показал, что в ионной жидкости на основе тиазола 2 в присутствии основания легко протекает бензоиновая конденсация (Схема 5).28

Bu-N^/S С1

2 О ОН

PhCHO -- У—(

Et3N Р/ ph

Схема 5. Бензоиновая конденсация в ИЖ.

Необходимо подчеркнуть, что в статье постулируется образование под действием основания на таиазолиевую соль свободного карбена, который в свою очередь катализирует конденсацию бензальдегида, что неудивительно, так как ещё в середине 20-го века было показано, что природное соединение тиамин 3 (Рисунок 1), содержащее в своей структуре тиазолиевый фрагмент также катализирует эту реакцию.

Рисунок 1. Тиамин.

Позднее для данного превращения Вге51о\у предложил механизм (Схема 6), ставший основополагающим для химии ^гетероциклических карбенов.29 Ключевым моментом данного механизма является обращение полярности карбонильной группы (итро1игщ) при котором атом углерода из электрофильного центра превращается в нуклеофильный.

О ОН И

Ph Ph

СГ Основание /=\

PhCHO R-Nvs д

Ph }'ОН н

Г=\ X

PhCHO Ph OH

Схема 6. Механизм реакции бензоиновой конденсации, катализируемой NHC.

Самым распространенным типом реакций, успешно проводимых в ИЖ, являются реакции конденсации карбонильных соединений, такие как альдольная конденсация, реакция Манниха и присоединение по Михаэлю.30

Toma было показано, что альдольная реакция между различными ароматическими альдегидами и ацетоном, катализируемая (5^-пролином, прекрасно протекает в ионной жидкости (Схема 7) и в отличие от других растворителей загрузка катализатора может быть снижена с 30 до 5 моль%, при этом энантиомерный избыток не изменяется и по-прежнему составляет >98%

31 О rrV^H

ОН О

S)-Pro, ацетон

У./ J [bmim][PF6]

R R

Схема 7. Альдольная конденсация бенз альдегида и ацетона, катализируемая пролином.

Интересным примером получения хиральных а,[3-диолов 4 является реакция альдольной конденсации между а-силоксикетоном и ароматическим альдегидом, катализируемая силоксисерином в ИЖ (Схема 8), причем катализатор без снижения энантиоселективности выдерживает три цикла. Авторы особо отмечают, что основным продуктом является трудно доступный ^«-изомер, а ее достигает 94%.32

NH,

I^cooh он О

OTBDPS bmim][PF6]

Схема 8. Получение хиральных а, Р-диодов по реакции альдолыюй конденсации.

Barbas показал, что реакция Манниха, в результатте которой получаются производные а-аминокислот 5, также катализируемая fSj-пролипом протекает в ИЖ всего за 30 минут (в то время как в обычных растворителях для этого требуется от 2 до 24 часов при использовании 20 моль% катализатора) с прекрасной энантиоселективностью (Схема 9), причём катализатор выдерживает 4 цикла без заметной потери эффективности и селективности катализа — соотношение диастереомеров составляет 19:1, а энантиомерный избыток достигает 99%.33

РМР

О .РМР О HN

N (S)-Pro

R ] + [bmim][PF6] R^^^COOEt 5

R ЕЮОС R dr 19:1, ее 99%

Схема 9. Реакция Манниха, катализируемая пролином в ИЖ.

Помимо выше перечисленных реакций в ИЖ прекрасно протекает присоединение енаминов, образуемых -пролином in situ к диазодикарбоксилатам, приводящее к альфа-аминированию альдегидов, с возможностью дальнейшего получения хиральных циклических карбаматов 6 (Схема 10).34 При проведении реакции в ионной жидкости количественный выход продукта реакции наблюдается менее чем через сутки (ее 84%), а если в качестве раствориеля использовать ацетонитрил (наилучшие результаты среди обычных органических растворителей этой реакции), то для достижения такого выхода уже требуется более двух суток, хотя в этом случае энантиомерный избыток продукта реакции составляет 93%.35 О п

2) NaBH4 Et00C 3) р-р NaOH

1) 5 моль% (5>Рго jJ Н

V/

NXOOEt [bmim][BF4] (Г >'N^COOEt 6 ее 84%

Схема 10. а-Аминирование альдегидов реакцией аза-Манниха.

Катализируемое пролином, его производными и аналогами присоединение циклогексанона к (З-нитростиролу (Схема 11) при использовании всего 5-10% катализатора протекает в простейшей ионной жидкости — [Ьинт][Вр4] — с ее 99%, что существенно выше, чем в МеОН, СН2С1г, ТГФ и ДМСО (ее от 0 до 59%) при большей эффективности катализа. При этом необходимо отметить, что проведение этой реакции в «обычных» растворителях требует использования не менее 20% пролина для получения сравнимого химического выхода.36 Исследователи также показали возможность повторного использования реакционной среды (растворитель+катализатор) без снижения выходов реакции и стереоселективности процесса.

N0, (5)-Рго

Ьппт][ВР4] ее 99%

Схема 11. Присоединение циклогексанона к нитростиролу по Михаэлю, катализирсмое пролином.

Помимо органокаталитических реакций ионные жидкости используются в качестве растворителей в металлокомплексном катализе. Например, триметилсилилцианирование бензальдегида протекает в ИЖ при использовании всего 0,1 моль% Бс(СШ)з за 5 минут (Схема 12), в то время как в хлористом метилене при использовании такого же количества того же катализатора выход продукта не превышает 10%.37

ОТМЗ

0,1 % БсСОТОз TMSCN

Ъгшт][8ЬРб]

Схема 12. Триметилсилилцианирование бензальдегида, катализируемое три флатом скандия в ИЖ.

Применение ионных жидкостей в качестве растворителя при кинетическом расщеплении эпоксидов позволяет применять для этих целей абсолютно неактивный в «обычных» растворителях саленовый комплекс Со(Н) 7 (Схема 13). Причем загрузка катализатора составляет всего 0,025 моль%, а энантиомерный избыток эпоксида достигает 99%.38 о ее >99% ОН

CI^K^OU ее 870/0

Схема 13. Кинетическое расщепление эпоксидов катализируемое саленовым комплексом Co(II).

Авторы отмечают, что ранее для кинетичнского расщепления эпоксидов под действием воды использовался известный катализатор Jacobsen'a, представляющий собой саленовый комплекс Со(Ш) с ацетатом в качестве противоиона. Данный катализатор в условиях реакции восстанавливался, и для повторного использования требовалось его окисление на воздухе в присутствии уксусной кислоты. При проведении реакции ИЖ на воздухе Со(П), окисляется до Со(Ш), который и ведет процесс, причем такое окисленное состояние стабилизируется ионной жидкостью, и при повторном использовании катализатора не требуется его окисление. Другим интересным фактом является увеличение активности катализатора при его повторном использовании: время реакции сокращается с 22 часов при первом цикле до 2 часов при шестом и затем остается неизменным до десятого цикла. Авторы связывают это явление с постепенным увеличением концентрации каталитически активного комплекса Со(Ш).

Первоначально использование ионных жидкостей в качестве растворителя в таких реакциях как кросс-сочетание,39 гидроформилирование40 и восстановление олефинов41 а также в полимеризации и олигомеризации алкенов42 было вызвано желанием «гомогенизировать» реакционную смесь, таким образом повысив эффекшвность катализа и, соответственно, выход продукта. Однако, оказалось, что в этих случаях ИЖ выступает не только в качестве растворителя, но и в качестве дополнительного лиганда, образуя карбеновые комплексы металлов, которые уже в свою очередь ведут выше упомянутые превращения.1,21,43 В ряде работ исследователям удалось охарактеризовать каталитически активные комплексы: например, Xiao было показано образование палладиевых карбеновых комплексов 8 при проведении реакции Хека в имидазолий содержащей ионной жидкости (Схема 14).44 t-Bu О

С1> t-Bu t-Bu 7

Н20, [bmim][PF6] или [bmim][NTf2] r=\® ©

Br

Pd(OAc)2 r=\

Me"NyNvBu

Bu

Br-Pd-Br Л

-N N \=J 8

-Me

Схема 14. Образование каталитически активной частицы из ИЖ в присутствии диацетата палладия.

Позднее исследователи пришли к тому, что в некоторых случаях ИЖ можно использовать в каталитических количествах, проводя реакцию в каком-либо органическом растворителе или вообще без оного. В этом случае понятие «ионная жидкость» не имеет особого смысла, и данный тип веществ следует рассматривать просто как соединения, содержащие органический катион и какой-либо анион, безотносительно их агрегатного состояния. В этой обширной области, если опустить реакции катализируемые NHC, главную роль играют функционализирован-ные ионные жидкости, или, как их называют в западной литературе, Task-Specific Ionic Liquids,45'46 однако, встречаются примеры катализа и нефункционализированными ИЖ.

Интересным примером кооперативного катализа ИЖионной жидкостью является реакция получения О-Вос фенолов (Схема 15).47 Реакция проводится без растворителя при небольшом нагревании (40°С) в среде Вос20. Ввиду того, что данная реакция катализируется только* [bmim][OAc], но не [bmim][BF4], Chakraborti предложил механизм, в котором имидазолиевый фрагмент активирует ВосоО, образуя водородную связь с карбонильными кислородами, а ацетат-анион также за счёт образования водородной связи активирует фенол.

Г=\

Bu-N<VN~Me ©

ОАс о о

JLJL

BuO Т> O'Bu

Buc/v

О /-N I:Н Ar Me o'Bu

Bu„ ©

JL e

BuO OAc

N Me

Me

ArOH

Схема 15. Получение О-Вос-фенолов, катализируемое совместно анионом и катионом ГОК.

ИЖ, содержащая гидросульфат-анион, катализирует реакцию алкилирования индолов а,Р-енонами (Схема 16), причем при проводении реакции в этаноле использовалось всего 5 моль% ИЖ.'18 Следует отметить, что И-ал кил замещение индолы также вступают в эту реакцшо, что крайне редко наблюдается при использование в качестве катализаторов кислот Льюиса или других кислот Бенстеда.

Агч + 5 моль% [Ьт1т][Н804] Я

Аг

Аг

ЕЮН

Схема 16. Алкилирование индола при катализе ИЖ.

Яапи предложил очень интересный мегод получения широкого спектра дитиокарбаматов при помощи трехкомпонентной реакции между амином, сероуглеродом и рядом различных электрофилов (Схема 17).49

И. I л он

Я' = алкил, РЬ

ИН

С82, [рпп'ш][Вг] к *— /Ч® —1

Я Б в I Я

СН2Х2 X = С1, Вг, I I

II

У = СООМе, СОМе, СИ, СООН, СОРИ, СОШ2

Схема 17. Трехкомпонентный синтез тиокарбаматов, катализируемый ИЖ.

Реакция заметно ускоряется при добавлении 20 моль% [ргшт][Вг] и в большинстве случаев проходит нацело менее чем за 30 минут, в то время как в воде или вообще без растворителя для этого требуется 15 и более часов. Авторы предполагают, что имидазолиевый катион активирует сероуглерод, координируясь по атому серы, тем самым облегчая нуклеофильную атаку амина по атому углерода.

Если говорить катализе функционализированными ИЖ, то в этом случае чаще всего работает именно функциональная группа, а ионный фрагмент используется для иммобилизации катализатора в нефунционализированной ИЖ или для дальнейшего извлечения катализатора из реакционной смеси экстракцией другой ионной жидкостью. Иммобилизация популярных катализаторов в ИЖ — очень модное направление в настоящее время, причем иммобилизации подвергают, как органокатализаторы, так и комплексы металлов.

Пожалуй, самым популярным классом органокатализаюров, к которому присоединяют заряженный имидазолиевый фрагмент, являются пирролидиновые циклы производных пролина 9—ц^0-51-52 в ТОм числе и сам пролин, а кроме того в литературе встречаются производные мочевины 12 и тиомочевины 13 (Рисунок 2).53

Рисунок 2. Применяемые в качестве органокатализаторов производные пирролидина, мочевины и тиомочевины, содержащие харяженный фрагмент.

Оч

Г - ГЛ *

N"7 ГЛ

Ч^СООН И N

X Н Ю

9 Y 0

Х \ J. Н Н N. y-N l4x°12 Y=0

Ph 13 Y=S

Как и незаряженые аналоги, данные соединения используются в качестве катализаторов реакции альдольной конденсации и присоединения по Михаэлю.54 В качестве растворителя обычно выступают наиболее доступные ИЖ, такие как [bmim][BF4] и [bmim][PF6], а в некоторых случаях реакцию проводят в протонных полярных растворителях, а затем катализатор выделяют либо экстракцией, либо переосаждением. По эффективности и стереоселсктивности катализа такие ионные соединения не уступают незаряженным аналогам, однако в отличие от последних легко могут быть выделены из реакционной смеси и использованы повторно.

В качестве отдельной группы ионных жидкостей можно выделить соединения, представляющие собой полидентатный лиганд, соединенный длинным спейсером с заряженной группой. Такие соединения в подавляющем большинстве работ используются для образования катализатора непосредственно перед реакцией в той же колбе. Среди наиболее популярных лигандов стоит отметить производное БИНОЛа 14, которое Moreau использовал в сочетании с тетраизопропилатом титана для получения ш situ катализатора присоединения диэтилцинка к бензальдегиду (Схема 18). Было показано, что такое производное по стереоселективности не уступает БИНОЛу (ее продукта при использовании и модифицированного БИНОЛа и просто БИНОЛа составляет 82%), но в отличие от последнего модифицированный аналог может быть использован многократно без заметного снижения эффективности и стереоселективности катализа.55

ОН

H Ti(0'Pr)4 L* Et2Zn

Схема 18. Присоединение диэтилцинка к бензальдегиду, катализируемое комплексом Ti(IV), содержащим имидазолиевый фрагмент.

Pugin и Blaser модифицировали хорошо известный хиральный фосфиновый лпганд Josiphos присоединив к свободному Ср-кольцу лиганда карбоксамидоэтил(метил-имидазол)ильный фрагиент 15 и использовали данное соединение в качестве лиганда в Rh-катализируемом гидрировании алкенов (Схема 19). Полученный катализатор лишь к восьмому циклу начинает терять эффективность: химический выход продукта падает на 15% по сравнению с первым циклом при полном сохранении стереодифференцирующей способности -энантиомерный избыток продукта остается на уровне 99%56 — также, как и для оригинального Josiphos, который, правда, можно использовать лишь один раз.57

ООМе Rh(NBD)2BF4, L* Ç°0Me

А -s-- Al

Схема 19. Использование имидазолий-содержащего хирального фосфинового лиганда на основе ферроцена в катализируемом родием гидрировании алкенов.

БоЬеЛу, Нагёасге и Кл^Ы использовали Ьох-лиганд 16, содержащий заряженный имидазолиевый фрагмент, в катализируемой солями меди(Н) реакции Дильса-Альдера. Они показали, что данный катализатор выдерживает 10 циклов без потери эффективности и стереоселективности катализа (ее продукта достигает 91%), в то время как незаряженный аналог, обладающий точно такой же стереодифференцирующей способностью, можно

58 использовать лишь единожды. г-ЛЛ, ^

1—' Си(ОТ02> ь* 0 у-о

L* = © N—V NTf2 N—v i6 Oi V) N—/

Ш lBu

Схема 20. Использовании хирального Ьох-лиганда 16, содержащего имидазолиевый фрагмент в катализируемой солями меди(И) реакции Дильса-Альдера.

Чаще всего катализатор получают in situ, хотя в ряде работ для катализа различных реакций примененялись предварительно выделенные и охарактеризованные металлокомплексы, содержащие заряженный имидазолиевый фрагмент, наиболе интересные из них будут рассмотрены ниже.

Garcia было показано, что ванадиевый саленовый комплекс 17, содержащий имидазолиевый фрагмент, обладает гораздо большей каталитической активностью в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида (Схема 21), чем обычный саленовый комплекс, хотя и обеспечивает меньшее энантиомерное обогащение продукта реакции (Таблица 1).59

Q 0.2 моль% катализатора OTMS PhAH fMSCN Ph-^CN

Схема 21. Применение ванадиевого саленового комплекса, содержащего имидазолиевый фрагмент в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

Таблица 1. Триметилсилилцианирование бензальдегида, катлизируемое саленовыми комплексами.

Катализатор Загрузка катализатора, моль% Выход, % Ее, %

УОсален—ИЖ (17) 0,2 88 57

УОсален 1 85 89

Song синтезировал комплекс Mn(III) с основанием Шиффа, содержащим заряженный имидазолиевый фрагмент 18, и использовал его в эпоксидировании халконов (Схема 22). Было показано, что данный катализатор работает в мягких условиях и очень эффективно, приводя к практически количественным выходам эпоксидов, при этом требуется всего 1 моль% комплекса. Без снижения эффективности катализа комплекс Mn(III) может быть использован, по крайней мере, пять раз. О

Ar "Ar МСРВА Ar"

60 моль% катализатора О О

Схема 22. Использование комплекса Mn(III), содержащего заряженные фрагменты, в реакции эпоксидирования алкенов.

Consorti и Dupont модифицировали известный катализатор Граббса вюрого поколения, присоединив к фосфину имидазолиевый фрагмент 19. Получившийся комплекс является чрезвычайно эффективным катализатором метатезиса олефинов с образованием цикла (RCM) — для проведения реакции необходимо всего 0,25 моль% комплекса. В двухфазной системе ИЖ/толуол (Схема 23) при восьмикратном использовании катализатора в RCM реакции не наблюдалось снижения эффективности катализа.61 0.25 моль% катализатора Л [bmim][PF6]/Tcxnyoji

С1

Катализатор СГ*и=ЧРЬ ¡^Л® ®Tf, 19

Схема 23. Применение модифицированного катализатора Граббса второго поколения 19 в реакции метатезиса олефинов.

Для успешного применения катализатора в промышленности необходимым условием является возможность его неоднократного повторного использования. Применяемая в настоящее время иммобилизация катализаторов на нерастворимых подложках имеет существенный недостаток — реакционная смесь гетерогенна, что негативно влияет на скорость процесса. Использование катализаторов «иммобилизованных в ионной жидкости» является новым и перспективным направлением в современной химии, это позволяет «гомогенизировать» реакцию и, тем самым, повысить скорость процесса. Пока примеров использования катализаторов, содержащих заряженный фрагмент ИЖ в своей структуре не так уж и много, однако частота появления научных работ по этой теме в последние несколько лет неуклонно возрастает.

V. Выводы

1. Разработана методика получения имидазолийсодержащих а-аминокислот в энантиомерно чистой форме.

2. Показана возможность образования карбеновых комплексов серебра Ы-Вос и Ы-Вг производных имидазолийсодержащих аминокислот.

3. Показана возможность использования производных аминокислот в качестве лигандов в металлокомплексном катализе в реакциях триметилсилилцианирования альдегидов и кетонов, а также в реакции Мукайямы.

4. Производные синтезированных аминокислот являются чрезвычайно эффективными органокатализаторами реакции триметилсилилцианирования альдегидов, обеспечивая количественный выход продукта менее чем за час при использовании всего 0,1 моль% катализатора.

5. Показана принципиальная возможность использования цвиттерионных производных синтезированных аминокислот в качестве межфазных переносчиков в реакции Дарзана и цианирования бензальдегида.

VI. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР !Н регистрировали на приборе Bruker Avance-300, В качестве растворителей использовались CDCI3, D2O, CD3OD. Химические сдвиги (8, м.д.) измерены относительно остаточных сигналов дейтерированных растворителей. Оптическое вращение измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 в термостатируемой кювете при 25°С. Для всех соединений приведены растворитель и концентрация вещества, выраженная в единицах г /100 мл растворителя.

Элементный анализ полученных соединений был выполнен в лаборатории Элементного Анализа ИНЭОС РАН

Все каталитические реакции проводили в инертной атмосфере сухого аргона при использовании абсолютных растворителей, приготовленных непосредственно перед

137 использованием по стандартным методикам.

Параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений для соединений 72, 73, 83 и 89 измерены на автоматическом дифрактометре Bruker SMART APEX-II CCD (Г= 100 К, А.МоКа-излучение, графитовый монохроматор, (р и ¿»-сканирование). Для полученных данных проведен учет поглощения рентгеновского излучения по программе SAD ABS138. Основные кристаллоструктурные данные представлены в

1. T. Welton, Chem. Rev., 1999, 99, 2071. «Room-temperature ionic liquids. Solvents for synthesis and catalysis».

2. N. V. Plechkova, K. R. Seddon, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 123. «Applications of ionic liquids in the chemical industry».

3. M.J. Cannarsa., Chemistry & Industry, 1996, 374. «Single enantiomer drugs: new strategies and directions».

4. A.M. Rouhi, Chem. Eng. News., 2003, 18, 56. «Chirality at work».

5. Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенетт. «Клиническая фармакология». Медицина: Москва 1993.

6. March J., Advanced Organic Chemistry; Mc-Graw-Hill: New York, 1977; pp 106-108.

7. D. Seebach, H. A. Oei, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1975, 14, 634. «Mechanism of Electrochemical Pinacolization. The First Asymmetric Synthesis in a Chiral Medium».

8. J.-C. Plaquevent, J. Levillain, F. Guillen, C. Malhiac, A.-C. Gaumont., Chem. Rev. 2008, 108, 5035. «Ionic Liquids: New Targets and Media for r-Amino Acid and Peptide Chemistry».

9. K. Bica, P. Gaertner., Eur. J. Org. Chem., 2008, 3235. «Application of chiral ionic liquids»

10. A. Winkel, R. Wilhelm., Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 2344. «New chiral ionic liquids based on imidazolinium salts».

11. X. Chen, X. Li, A. Hu, F. Wang., Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1. «Advances in chiral ionic liquids derived from natural amino acids».

12. A. J. Arduengo, R. L. Harlow, M. K. Kline, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 361. «А stable crystalline carbene».

13. D. Borissou, O. Guerret, F. P. Gabai., G. Bertrand, Chem. Rev., 2000, 100, 39. «Stable Carbenes».

14. W. A. Herrmann, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1290. «N-Heterocyclic Carbenes: A NewConcept in Organometallic Catalysis».

15. D. Enders, O. Niemeier, A. Henseler, Chem. Rev., 2007, 107, 5606. «Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes».

16. K.M. Hindi, M.J. Panzner, C.A. Tessier, C.L. Cannon, W.J. Youngs, Chem. Rev. 2009, 109, 3859. «The Medicinal Applications of Imidazolium Carbene-Metal Complexes».

17. S. Ray, R. Mohan, J.K. Singh, M.K. Samantaray, M.M. Shaikh, D. Panda, P. Ghosh, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15042. «Anticancer and Antimicrobial Metallopharmaceutical Agents Based on Palladium, Gold, and Silver N-Heterocyclic Carbene Complexes».

18. S. Gabriel, J. Weiner. Chem. Ber. 1888, 21, 2669. «Ueber einige Abkömmlinge des Propylamins».

19. P. Waiden, Bull.Acad.Imper.Sci.(St. Petersburg), 1914, 1800. «Molecular weights and electrical conductivity of several-fused salts».

20. H. Olivier-Bourbigou, L. Magna, J. Mol. Cat. A.: Chemical., 2002, 182-183, 419. «Ionic liquids: perspectives for organic and catalytic reactions».

21. David A. Jaeger, Charles E. Tucker, Tetrahedron:letters, 1989, 30, 14, 1785. «Diels-Alder reactions in ethylammonium nitrate, a low-melting fused salt».

22. T. Fischer, A. Sethi, T. Welton, J. Woolf, Tetrahedron:Letters, 1999, 40, 793. «Diels-Alder reactions in room-temperature ionic liquids».

23. C. Wheeler, K.N. West, C.L. Liotta, C.A. Eckert, Chem. Commiin., 2001, 887. «Ionic liquids as catalytic green solvents for nucleophilic displacement reactions».

24. M.J. Earle, P.B. McCormac, K.R. Seddon, Green Chemistry, 2000, 2, 261. «The first high yield green route to a pharmaceutical in a room temperature ionic liquid».

25. M.J. Earle, P.B. McCormac, K.R. Seddon, Chem. Commun., 1998, 2245. «Regioselective alkylation in ionic liquids».

26. S. H. Schofer, N. Kaftzik, P. Wasserscheid, U. Kragl, Chem. Commun., 2001, 425. «Enzyme catalysis in ionic liquids: lipase catalysed kinetic resolution of 1-phenylethanol with improved enantioselecti vity ».

27. J.H. Davis Jr, K.J. Forrester, Tetrahedron:Letters, 1999, 40, 1621. «Thiazolium-ion based ionic liquids (OILs). Novel OILs which promote the benzoin condensation».

28. R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3719. «On the Mechanism of Thiamine Action. IV.1 Evidence from Studies on Model Systems».

29. S. Toma, M. Meciarova, R, Sebesta, Eur.J.Org.Chem., 2009, 3, 321. «Are ionic liquids suitable media for organocatalytic reactions».

30. P. Kotrusz, I. Kmentova, B. Gotov, S. Toma, E. Solcaniova, Chem Commun, 2002, 8, 2510. «Proline-catalysed asymmetric aldol reaction in the room temperature ionic liquid bmim.PF6».

31. F.-F. Yong, C.-Y. Poh, G.-L. Chua, Y.-C. Teo, Chem.Lett., 2010, 39, 490. «Organocatalytic asymmetric syn-selective direct aldol reaction in ionic liquid».

32. N.S. Chowdari, D.B. Ramachary, C.F.Barbas III, Synlett, 2003, 1906. «Organocatalysis in Ionic Liquids: Highly Efficient Z-Proline-Catalyzcd Direct Asymmetric Mannich Reactions Involving Ketone and Aldehyde Nucleophiles».

33. P. Kortusz, S. Alemayehu, S. Toma, H.G. Schmalz, A. Alder, Eur. J. Org. Chem., 2005, 4904. «Enantioselective Organocatalysis in Ionic Liquids: Addition of Aliphatic Aldehydes and Ketones to Diethyl Azodicarboxylate».

34. N. Kumaragurubaran, K. Juhl, W. Zhuang, A. Bogevig, K. A. Jorgensen, J. Am. Chem Soc, 2002,124, 6254. «Direct L-Proline-Catalyzed Asymmetric a-Animation of Ketones».

35. D.-Q. Xu, B.-T. Wang, S.-P. Luo, H.-D. Yue, L.-P. Wang, Z.-Y. Xu, Tetrahedron:Asymmetry, 2007, 18, 1788. «Pyrrolidine-pyridinium based organocatalysts for highly enantioselective Michael addition of cyclohexanone to nitroalkenes».

36. Park, B. Y.; Ryu, K. Y.; Park, J. H.; Lee, S.-g. Green Chem. 2009, 11, 946. «A, Dream Combination for Catalysis: Highly Reactive and Recyclable Scandium(III) Triflate-Catalyzed Cyanosilylations of Carbonyl Compounds in an Ionic Liquid».

37. Oh, C. R.; Choo, D. J.; Shim, W. H.; Lee, D. H.; Roh, E. J.; Lee, S.-g.; Song, C. E. Chem. Commun. 2003, 1100. «Chiral Co(III)(Salen)-Catalysed Hydrolytic Kinetic Resolution of Racemic Epoxides in Ionic Liquids».

38. J. Sirieix, Oflberger M., Betzemeier B., Knochel P., Synlett, 2000, 1613. «Palladium Catalyzed Cross-Couplings of Organozincs in Ionic Liquids».

39. Y. Chauvin, L. Mussmann, H. Olivier. Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 34, 23, 2698. «A Novel Class of Versatile Solvents for Two-Phase Catalysis: Hydrogenation, Isomerization, and

40. Hydroformylation of Alkenes Catalyzed by Rhodium Complexes in Liquid 1,3-Dialkylimidazolium Salts».

41. A.J. Carmichael, D.M. Haddleton, S.A.F. Bon, K.R. Seddon., Chem. Commun,, 2000, 1237. «Copper(I) mediated living radical polymerisation in an ionic liquid».

42. J. Dupont, R.F. de Souza, P.A.Z. Suarez, Chem. Rev. 2002, 102, 3667. «Ionic Liquid (Molten Salt) Phase Organometallic Catalysis».

43. L. Xu, W. Chen, J. Xiao, Organometallies, 2000, 19, 1123. «Heck Reaction in Ionic Liquids and the in Situ Identification of iV-Heterocyclic Carbene Complexes of Palladium».

44. S.-g. Lee, Chem. Commun., 2006, 1049. «Functionalized imidazolium salts for task-specific ionic liquids and their applications».

45. P. J. Dyson, T.J. Geldbach, Electrochem. Soc Interface, Spring 2007 «Applications of Ionic Liquids in Synthesis and Catalysis»

46. A.K. Chakraborti, S. Raha Roy, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6902. «On Catalysis by Ionic Liquids».

47. D. Gu, S. Ji, II. Wang, Q. Xu, Synthetic Communications, 2008, 38: 8, 1212. «Acidic Ionic Liquid-Catalyzed Highly Efficient Reaction of Indoles to a, p-Unsaturated Ketones»

48. B. C. Ranu, A. Saha, S. Banerjee, Eur. J. Org. Chem. 2008, 519. «Catalysis by Ionic Liquids: Significant Rate Acceleration with the Use of pmlmJBr in the Three-Component Synthesis of Dithiocarbamates».

49. S. Luo, X. Mi, L. Zhang, S. Liu, H. Xu and J.-P. Cheng, Tetrahedron, 2007, 63, 1923. «Functionalized ionic liquids catalyzed direct aldol reactions».

50. D. Xu, S. Luo, H. Yue, L. Wang, Y. Liu and Z. Xu, Synlett, 2006, 2569. «Ion-Supported Chiral Pyrrolidines as Enantioselective Catalysts for Direct Michael Addition of Nitroalkenes in BMIm.PF6>>

51. S.G. Zlotin, N.N. Makhova, Mendeleev Commun., 2010, 20, 63. «Ionic liquids as substrate-specific recoverable solvents and catalysts of regio-, stereo- and enantioselective organic reactions»

52. J.P. Brand, J.I.O. Siles, J. Waser, Synlett, 2010, 6, 0881. «Synthesis of chiral bifunctional (thio)urea N-heterocyclic carbenes».

53. A.D. Hesdley, B. Ni. Aldrichimica Acta, 2007, 40,4, 107. «Chiral imidazolium ionic liquids: their synthesis and influence on the outcome of organic reactions».

54. B. Gadenne, P. Hesemann, J.l J.E. Moreau, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 2001. «Easily recoverable BINOL ligand with ionic tag for asymmetric catalysis».

55. X. Feng, B. Pugin, E. K. usters, G. Sedelmeier, H.-U. Blaser,Adv.Synth. Catal., 2007, 349, 1803. «Josiphos Ligands with an Imidazolium Tag and their Application for the Enantioselective Hydrogenation in Ionic Liquids».

56. W. Zhang, Y. Chi, X. Zhang, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278. «Developing Chiral Ligands for Asymmetric Hydrogenation».

57. Y. Peng, Y. Cai, G. Song, J. Chen, Synlett, 2005, 2147. «Ionic Liquid-Grafted Mn(III)-Schiff Base Complex: A Highly Efficient and Recyclable Catalyst for the Epoxidation of Chalcones».

58. C. S. Consorti, G. L. P. Aydos, G. Ebeling, J. Dupont, Org. Lett., 2008, 10, 237. «Ionophilic Phosphines: Versatile Ligands for Ionic Liquid Biphasic Catalysis».

59. A.M. Magill, K.J. Cavell, B.F. Yates, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8717. «Basicity of Nucleophilic Carbenes in Aqueous and Nonaqueous SolventssTheoretical Predictions».

60. T.L. Amyes, S.T. Diver, J.P. Richard, F.M. Rivas, K. Toth. . Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4366. «Formation and Stability of N-Heterocyclic Carbenes in Water: The Carbon Acid pKa of Imidazolium Cations in Aqueous Solution».

61. Y. Chu, H. Deng, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2007, 72, 7790. «An Acidity Scale of 1,3-Dialkylimidazolium Salts in Dimethyl Sulfoxide Solution».

62. F.E. Hahn, M.C. Janke, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3122. «Heterocyclic crbenes: synthesis and coordination chemistry».

63. D. Enders, A.A. Narine, J. Org. Chem., 2008, 73, 7857, «Lessons from Nature: Biomimetic Organocatalytic Carbon-Carbon Bond Formations».

64. E. Peris, Top Organomet Chem., 2007, 21, S3. «Routes to N-Heterocyclic Carbene Complexes».

65. H. M. J. Wang, I. J. B. Lin., Organometallics, 1998, 17, 972. «Facile Synthesis of Silver(I)-Carbene Complexes. Useful Carbene Transfer Agents».

66. E. Colacino, J. Martinez, F. Lamaty. Coord. Chem. Rev., 2007, 251, 726. «Preparation of NHC-ruthenium complexes and their catalytic activity in metathesis reaction».

67. N. Marion, S. P. Nolan. Acc. Chem. Res., 2008, 41, 11, 1440. «Well-Defined N-Heterocyclic Carbenes-Palladium(II) Precatalysts for Cross- Coupling Reactions».

68. E. A. B. Kantchev, C. J. O'Brien, M. G. Organ., Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2768. «Palladium Complexes of N-Heterocyclic Carbenes as Catalysts for Cross-Coupling Reactions—A Synthetic Chemist's Perspective».

69. F. Boeda, S.P. Nolan, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2008, 104, 184. «N-Heterocyclic carbene-containing complexes in catalysis».

70. L. H. Gade, V. Cesar, S. Bellemin-Laponnaz, Angew. Chem.< Int. Ed., 2004; 43, 1014. «A Modular Assembly of Chiral Oxazolinylcarbene-Rhodium Complexes: Efficient Phosphane-Free Catalysts for the Asymmetric Hydrosilylation of Dialkyl Ketones».

71. C. L. Winn, F. Guillen, J. Pytkowicz, S. Roland, P. Mangeney, A. Alexakis, J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5672. «Enantioselective copper catalysed 1,4-conjugate addition reactions using chiral N-heterocyclic carbenes».

72. J. Louie, J. E. Gibby, M. V. Farnworth, T. N. Tekavec, J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 51,. 15188. «Efficient Nickel-Catalyzed 2 + 2 + 2. Cycloaddition of CO2 and Diynes».

73. J. C. Y. Lin, R. T. W. Huang; C. S. Lee, A. Bhattacharyya, W. S. Hwang, I. J. B. Lin, Chem. Rev., 2009; 109, 8, 3561. «Coinage Metal-N-Heterocyclic Carbene Complexes».

74. L. Ricard, F. Gagosz, Organometallics, 2007, 26, 4704. «Synthesis and Reactivity of Air-Stable N-Heterocyclic Carbene Gold(I) Bis(trifluoromethanesulfonyl)imidate Complexes».

75. D. Brissy, M. Skander, P. Retailleau, A. Marinetti. Organometallics, 2007, 26, 5782. «N-Heterocyclic Carbenes in the Synthesis of Axially Chiral Square-Planar Platinum Complexes».

76. M. M. Rogers, S. S. Stahl, Top Organomet. Chem., 2007, 27, 21. «N-Heterocyclic Carbenes as Ligands for High-Oxidation-State Metal Complexes and Oxidation Catalysis».

77. J. A. Mata, M. Poyatos, E. Peris, Coord. Chem. Rev., 2007, 251, 841. «Structural and catalytic properties of chelating bis- andtris-iV-heterocyclic carbenes».

78. U. J. Scheele, S. D. Franc, Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 4891. «MeyerBridged dinucleating N-heterocyclic carbene ligands and their double helical mercury(II) complexes».

79. G. Anantharaman, K. Elango, Organometallics, 2007, 26, 1089. «Synthesis and Characterization of NHC-Stabilized Zinc Aryloxide and Zinc Hydroxyaryloxide».

80. P. L. Arnold, M. Rodden, K. M. Davis, A. C. Scarisbrick, A. J. Blake, C. Wilson, Chem. Commiin, 2004, 1612. «Asymmetric lithium(I) and copper(II) alkoxy-iV-heterocyclic carbene complexes; crystallographic characterisation and Lewis acid catalysis».

81. P. L. Arnold, I. J. Casely, Chem. Rev., 2009, 109, 8, 3599. «F-Block N-IIeterocyclic Carbene Complexes».

82. C. Najera, J. M. Sansano, Chem. Rev., 2007, 107, 4584. «Catalytic Asymmetric Synthesis of r-Amino Acids».

83. C. Cativiela, M.D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron• Asymmetry, 1998, 9, 3517. «Stereoselective synthesis of quaternary a-amino acids. Part 1: Acyclic compounds».

84. R.O. Duthaler, Tetrahedron, 1994, 6, 1539. «Recent developments in the stereoselective synthesis of a-aminoacids».

85. T Abellan, T. Chinchilla, N. Galindo, G. Guillena, C. Najera, J. M. Sansano. Eur. J Org. Chem, 2000, 2689-2697. «Glycine and Alanine Imines as Templates for Asymmetric Synthesis of ct-Amino Acids».

86. A. Hammershoi, A.M. Sargeson, W.L. Steffen. J. Am. Chem. Soc , 1984, 106, 10, 2819. «Reactivity studies of chelated maleate ion: stereoselectivity and structural correlations».

87. R. G. Asperger, C. Fan. Inorg. Chem., 1967, 6, 4, 796. «LiuAsymmetric synthesis of alanine via the template action of a dissymmetric cobalt(III) complex».

88. U. Schollkopf. Pure Appl. Chem., 1983,11, 1799-1806. « Asymmetric syntheses of amino acids via metalated bis-lactim ethers of 2,5-diketopiperazines».

89. T. Qeulshausen; U. Groth; U. Schôllkopf. Liebigs Ann. Chem. 1991, 1207-1209. «Asymmetric Syntheses via Heterocyclic Intermediates, XLV. Asymmetric Synthesis of Diastereomerically and Enantiomerically Pure 3-Substituted (2i?,3iS)-serine Methyl Esters».

90. W. Oppolzer; Ph Lienard. Helv. Chim. Acta. 1992, 75, 2572-2582. «Non-destructive Cleavage of iV-Acylsultams Under Neutral Conditions: Preparation of Enantiomerically, Pure Fmoc-Protected a -Amino Acids».

91. W. Oppolzer, R, Moretti, S Thomi, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 6009. «Asymmetric alkylations of a sultam-derived glycinate equivalent: practical preparation of enantiomerically pure a-amino acids».

92. H. Josein, G. Chassaing, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 1351. «Asymmetric synthesis of the diastereoisomers of L-l-indanylglycine and L-l-benzf.indanylglycine, %i,Xr cons trained side-chain derivatives of L-phenylalanine and L-2-naphthylalanine».

93. S. Kanemasa, O. Uchida, E. Wada, J. Org. Chem. 1990, 55, 4411-4417. «Stereoselective Michael addition of the imines of a-amino esters in the presence of lithium, bromide/1,8-diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene».

94. J.M. Mcintosh, R.K. Leavitt, P. Mishra, K.C. Cassidy, J.E. Drake, R. Chadha. J. Org. Chem. 1988, 53, 1947-1952. «Diastereoselective alkylation guided by electrophile-nucleophile .pi.-interactions».

95. Y.-Z: Jiang, C. Zhou, H. Piao. Synth. Commun. 1989,19, 881-888. «Asymmetric Synthesis. VII. Double Stereodifferentiation in Allylation of Ketimines Bearing Two Chiral Auxiliaries. Application to Enantioselective Synthesis of a-Allylglycine».

96. S. Kanemasa, A. Tatsukawa, E. Wada. Chem. Lett. 1989, 1301-1304. «Absolutely Diastereoselective Asymmetric Michael Addition of the Camphor Imine of /-Butyl Aminoacetate with 2-Alkylidenemalonates».

97. A. Solladie-Cavallo, М.С. Simon, Tetrahedron Lett, 1989, 30, 6011. «Enantioselective synthesis of optically pure natural S(+) or unnatural R(-) DABA».

98. A.M. Panini, E. Nardi, F. Nuti, J. Uziel, M. Gianneschi, M. Chelli, A. Brandi. Eur. J. Org. Chern. 2002, 2736-2741. «Diastereoselective Alkylation of Schiff Bases for the Synthesis of Lipidic Unnatural Fmoc-Protected a.-Amino Acids».

99. D. Seebach, M. Boes, R. Naef, W.B. Schweizer. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390-5398. «Alkylation of amino acids without loss of the optical activity: preparation of .alpha.-substituted proline derivatives. A case of self-reproduction of chirality».

100. M. Gander-Coquoz, D. Seebach. Helv. Chem. Acta, 1988, 71, 224-236. «Herstellung enantiomerenreiner, a-alkylierter Lysin-, Ornithin- und Tryptophan-Derivate».

101. L. Zhang, J.M. Finn. J. Org. Chem., 1995, 60, 5719-5720. «А Facile Method for the Asymmetric Synthesis of .alpha.-Methyltryptophan».

102. H8. R'.N. Krasikova, O.S: Fedorova,, l.K. Mosevich, O.F. Kuznetsova, M.Y. Korsarov, S.M. Ametamey, P.A. Schubiger. J. Label Compds. Radiopharm. 1999, 42, SI02.

103. St. Louis. J. Labelled Compd. Radiopharm. 1999, 42, 138.

104. Y. Belokon. Janssen. Chim. Acta, 1992, 10, 2, 4. «(S)-2-N-(N'-benzylprolyl)amino.-benzophenone (BPB) a reagent for the synthesis of optically pure a-amino acids».

105. Belokon', Y.N., Sagyan, A.S., Djamgaryan, S.M., Bakhmutov, V.I., Belikov, V.M. Tetrahedron, 1988, 44, 5507. «Asymmetric synthesis of p-substituted a-amino acids via a chiral Ni" complex of dehydroalanine».

106. G. V. S. M. Carrera, С. A. M. Afonso, L. C. Branco, J. Chem. Eng. Data 2010, 55, 609. «Interfacial Properties, Densities, and Contact Angles of Task Specific Ionic Liquids».

107. H.-C. Ma, X.-Z. Jiang, J.Org. Chem., 2007, 72, 8943. «N-Hydroxyimides as efficient ligands for the copper-catalyzed N-arylation of pyrrole, imidazole and indole».

108. Q.-A. Chen, D.-S. Wang, Y.-G. Zhou, Chem. Commun., 2010, 46, 4043. «Bifunctional AgOAc-catalyzed asymmetric reactions».

109. S. Mukherjee, J.W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev., 2007, 107, 12, 5471. «Asymmetric Enamine Catalysis».

110. Т. Капо, K. Sasaki, T. Konishi, H. Mii, K. Maruoka, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 4615. «Highly efficient trialkylsilylcyanation of aldehydes, ketones and imines catalyzed by a nucleophilic N-heterocyclic carbene».

111. J.J. Song, F. Gallou, J. T. Reeves, Z. Tan, N. K. Yee, С. H. Senanayake, J. Org. Chem., 2006, 71, 3, 1273. «Activation of TMSCN by N-I leterocyclic Carbenes for Facile Cyanosilylation of Carbonyl Compounds».

112. Y. Suzuki, Abu Bakar M.D., K. Muramatsu, M. Sato, Tetrahedron, 2006, 62, 4227. «Cyanosilylation of aldehydes catalyzed by iV-heterocyclic carbenes».134 http://www.chem.wise.edu/areas/reich/pkatable/

113. J.-A. Ma, D. Cahard, Chem. Rev., 2004, 104, 6119. «Asymmetric Fluorination, Trifluoromethylation, and Perfluoroalkylation Reactions».

114. T. Billard, B. R. Langlois, Eur. J. Org. Chem., 2007, 891. «How to Reach Stereogenic Trifluoromethylated Carbon? En Route to the "Grail" of the Asymmetric Trifluoromethylation Reaction».

115. Гордон А., Форд P., «Спутник химика» M.: Мир, 1976, 437.

116. G.M.Sheldrick, SADABS, v. 2.03, Bruker/Siemens Area Detector Absorption Correction Program, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 2003.

117. A.L.Spek. PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool, Utrecht University, The Netherlands, 1998.

118. G.M.Sheldrick,, Acta Cryst., 2008, A64, 112-122. «A short history of SHELX»

119. Frederic Guillen, Delphine Bregeon and Jean-Christophe Plaquevcnt, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1245. «fiS^-Histidine: the ideal precursor for a novel family of chiral aminoacid and peptidic ionic liquids».