Регио- и стереоселективность реакций левоглюкозенона и его производных с диазосоединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Рафиков, Ратмир Ришатович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)
На правах рукописи
Рафиков Ратмир Ришатович
РЕГ'ИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯМИ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
/
Москва-2009
003482705
Работа выполнена в лаборатории химии диазосоединений Учреждения Российской академии наук
Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор
Томилов Юрий Васильевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, вед. н. е.,
Кузнецова Тамара Степановна
доктор химических наук, вед. и. е., Чураков Александр Михайлович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Учреждение Российской академии наук
Институт органической химии Уфимского научного центра РАН
Защита диссертации состоится « 1 » декабря 2009 г. в 11-30 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « 30 » октября 2009 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук
Л.А. Родиновская
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Использование Сахаров в полном синтезе природных соединений и их аналогов привлекает внимание исследователей доступностью сырья с известной конфигурацией хиральиых центров. В отличие от других моносахаридов, левоппокозенон—1,6-апгадросахар, имеющий «информационную жесткость молекулы, характеризуется особенно высоким синтетическим потенциалом. За последние [2-15 лет продемонстрированы огромные возможности использования этого соединения в синтетической органической химии и создании перспективных соединений. Однако ряд его производных, содержащих, в частности, конденсированные цикло-пропановые и азагетероциклические фрагменты до настоящего времени практически не изучен.
В связи с этим весьма актуальным для модификации реакциолиоспособных фрагментов левогдюкозенона является использование алифатических диазосоедине-пий, позволяющих формировать как циклопропановые, так и азагетероциклические фрагменты. Особый интерес вызывает возможность использования в этих превращениях высокореакционпоспособного диазоциклопропана, генерируемого щелочным разложением легко доступной .У-нитрозо-Л'-циклопропилмочепины.
Целью диссертационной работы является:
Изучение реакционной способности 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-она (левоглюкозенона) и ряда его аналогов с диазосоединениями — диазометаном, метилдиазоацетатом и диазоциклопропаном. Установление регио- и стереоселектив-ности рассматриваемых превращений в зависимости от природы субстратов и условий реакции.
Получение не описанных ранее циклопропансодержащих производных левоглюкозенона и изучение путей их дальнейших трансформаций в соединения, сохраняющих хиральность исходной молекулы.
Научная новизна.
Синтезированы и охарактеризованы новые производные левоглюкозенона с конденсированным циклопропановым и пиразолиновым фрагментами в молекуле.
Установлено, что взаимодействие левоглюкозенона с диазоциклопропаном, генерируемым in situ из Аг-нигрозо-.М-циклопропилмочевины под действием оснований, в зависимости от условий реакции протекает либо по карбонильной группе с образованием оксаспиропентана, либо по двойной связи С~С с образованием
1-пиразолина. Последний, в зависимости от соотношения реагентов, способен далее реагировать как с диазоциклопропаном по связи С=0, так и с избытком левоглюкозенона, регио- и стереоселективно присоединяясь по Михаэлю к двойной связи С=С в качестве С-цуклеофила.
Разработаны методы селективного получения оксаспиропентановых производных 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана и 7,8-диоксатрицикло[4.2.1.02,4]нонана; оценена их устойчивость и изучены условия их селективной изомеризации в соответствующие циклобутаноны.
Практическая ценность.
Разработана эффективная трехстадийная методика синтеза 7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02,4]нонан-5-она. На его основе предложен новый оригинальный метод синтеза (1Д,45,55)-4-(гидроксиметил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она — хиралыюго блока для получения различных оптически активных соединений с циклопропановым фрагментом в молекуле.
Впервые выявлены особенности образования, устойчивости и направления химических превращений 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанонов с конденсированными пиразолиновыми фрагментами как перспективных предшественников азагетеро-циклических соединений с хиральными группировками в молекуле.
На основе взаимодействия левоглюкозенона и его аналогов с диазоциклопропаном разработаны препаративные методы синтеза спиросочлсненных оксаспиропентанов и циклобутанонов 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанового ряда.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 3 тезисов в сборниках докладов научных конференций. Одна статья находится в печати.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.), П Международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука - образование - инновации" (КНР, Урумчи, 2009 г.).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Взаимодействие диазосоединений с кетонами как метод получения оксиранов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения, содержащего спектры ЯМР 'н и 13С синтезированных соединений. Список цитируемой литературы состоит из 119 наименований.
Автор выражает благодарность д.х.н. В. В. Семенову и к.х.н. Л. Д. Конюшкину за предоставление образца левоглюкозеиона, к.х.н. Е. В. Шупишову за помощь в регистрации и интерпретации ЯМР спектров.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Производные 6,8-диоксабицихло[3.2.1]октана обладают широким спектром биологической активности, а их оптически активные производные можно использовать в качестве субстратов для проведения различных энантиоселективных реакций. В продолжение исследований в области химии диазосоедипений и с целью синтеза новых оптически активных производных 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана, в том числе с циклопропановыми фрагментами, нами были синтезированы производные левоглюкозеиона (1) — легкодоступного углеводного енона, получаемого из целлюлозы любого происхождения кислотно-катализируемым пиролизом при 250-300 °С.
В литературе имеются единичные работы, посвящеиные изучению взаимодействия диазосоедипений с левоглюкозеноном или его производными, что в определенной степени могло быть и результатом специфических свойств данного непредельного кетона.
1. Взаимодействие левоглюкозеиона с диазометаном
Каталитическое циклопропанирование левоглюкозеиона (1) диазометаном осуществить не удается ввиду малой активности двойной связи, обусловленной акцепторными свойствами сопряженной с ней карбонильной группы. Поэтому мы сначала восстановили кетон 1 по известной схеме в 6,8-диоксабицикло[3.2Л]окт-2-ен-4-ол (2) и далее исследовали его взаимодействие с диазометаном в присутствии соединений палладия.
Прибавление эфирного раствора диазометана (или пропускание СНгК'г в токе азота) к раствору непредельного спирта 2 в СН2С12, содержащему 0.5 мол.% Р(](ОЛс)2 или Р<1(асас)2 в качестве катализатора, с высоким выходом приводит к 7,9-диоксатрицикло[3.2.1.02,4]нонан-5-олу (3), в котором циклопропановый фрагмент ориентирован исключительно в сторону кислородного мостика, что следует из анализа ЯМР спектров. Окисление полученного продукта с помощью Мп02 (выход 92%) или 11и04 (выход 67%) приводит к 7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02,4]нонан-5-ону (4). Диоксид марганца должен быть свежеприготовленным, что требует лишней экспериментальной стадии; сама же реакция протекает в течение нескольких суток. В
отличие от Мп02, использование Ru04, несмотря на меньший выход кетона 4, представляется более удобным, так как его можно генерировать в реакционной смеси in situ путем взаимодействия 2 мол.% трихлорида рутения с периодатом натрия, причем в этом случае реакция протекает в течение нескольких часов.
3 (95%)
Реагенты и условия: /. КаВН4, Н20; п. СН^/ША [Р<3], СН2С12, 5-10 "С; Ш. Мп02 (избыток), СН2С12,2-3 сут.; ¡V. 2 мол.% ЯиСЬ-хНгО (х = 2-3), Ш04, НгО/МеСШХЦ, 2-3 ч.
Прямое взаимодействие левоглюкозенона 1 с эфирным раствором диазометана в отсутствие катализатора протекает как реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения и с хорошим выходом приводит к 1-пиразолину 5.
-О ,—О
~0
7 (72%)
Реагенты и условия: /'. СН2Ыг, Н120; п. К2С03, МеОН.
Оказалось, что длительное выдерживание (~3 месяца) пиразолина 5 в отсутствие растворителя сопровождается частичной изомеризацией его в 2-пиразолин б, соотношение которых по спектру ЯМР 'Н составляет ~1 : 1.4. В присутствии каталитического количества основания (К2С03 или КОН в метаноле) процесс этот протекает за несколько минут. Следует отметить, что изомеризация пиразолина 5 происходит за счет миграции протона не из метиленовой группы, а от атома С(6), что
приводит, на первый взгляд, к менее выгодной структуре с двойной связью при узловом атоме бициклического фрагмента. Однако этот недостаток компенсируется, по-видимому, возникающим сопряжением с карбонильной группой. Нами установлено, что 2-пиразолнн 6 сразу образуется при использовании эфирного раствора диазометана, выдержанного над таблетированным КОН.
Следует отметить, что пиразолииы 5 или 6 в присутствии оснований дают один и тот же анион, который легко присоединенястся по Михаэлю к левоглкжозенону 1, превращаясь в адцукт 7. При этом пиразолииид-ион выступает исключительно как С-нуклеофил и присоединяется селективно в экзо-пеложение молекулы 1.
2. Взаимодействие левоглюкозенона с метилдиазоацетатом
Ранее было описано взаимодействие левоглюкозепона с метилдиазоацетатом (МДА), при котором выделяемыми продуктами реакции были два стерсоизомерных гексациклических адцукта, содержащих две молекулы левоглюкозенона на одну молекулу МДА. Нами показано, что прибавление 1 к кипящему раствору МДА в бензоле (т.е. в отсутствие избытка левоглюкозенона) приводит с суммарным выходом -75% к трудноразделимой смеси двух соединений 8 и 9 состава 1 :1. С помощью препаративной ТСХ на вЮг удалось довести содержание каждого изомера до -90%.
Реагенты и условия: г. 1\т2СНС02Ме, СбНб, 80 °С
В спектре ЯМР 'Н соединения 8 сигналы протонов циклопропанового кольца проявляются при 3 2.04-2.54 м.д., причем значение КССВ 3/з2 = = 4.1 Гц соответствует транс-протопт, что указывает на анты-ориентацию метоксикарбонильного заместителя; при этом КССВ э./12, близкая к нулю, свидетельствует о том, что циклопропановый фрагмент направлен в сторону атома кислорода шестичленного цикла.
Далее мы более подробно изучили взаимодействие левоглюкозенона с МДА, контролируя прогекание реакции методом спектроскопии ЯМР 'Н. Выдерживание смеси 1 и МДА (соотношение 1 : 1.5) в СН2С12 при ~20°С в течение 1 ч приводит к появлению в спектре двух новых наборов сигналов, принадлежащих пиразолинам 10
1
8
-1.8:1 (75%)
9
и 11, образующимся в соотношении -2 : 1. Конверсия левоглюкозенона в этот момент составляет -30%. Через 3.5 ч конверсия 1 возрастает до 50-55%, а соотношение пиразолинов 10 и 11 становится примерно равным. Выдерживание реакционной смеси в течение суток приводит к преимущественному образованию пиразолина 11, однако при этом наблюдается появление «посторонних» сигналов в спектре. С помощью препаративной ТСХ на 5Ю2 пиразолин 11 был выделен с выходом ~58%.
Реагенты и условия: г. N2CHC02Me, СН2С12,20 °С
Более длительное выдерживание реакционной смеси (например, в течение 4 суток) приводит к уменьшению интенсивности сигналов пиразолина 11 в спектре ЯМР 'Н и появлению двойного набора новых сигналов равной интенсивности. Оказалось, что соединение, которому отвечает данный набор сигналов, селективно и с высоким выходом образуется, если первоначально к исходной реакционной смеси левоглюкозенона и МДА в СбНб прибавить 15-20 мол.% пиридина и выдержать 2 суток при 20 °С. После удаления растворителя и избытка МДА был получен кристаллический продукт, в котором соотношение фрагментов МДА и левоглюкозенона составляет 1 : 1. В спектрах ЯМР 'Н и 13С полученного соединения присутствует удвоенный набор сигналов этих фрагментов, причем в спектре ЯМР 13С отсутствуют слабопольные сигналы в области карбонильной группы, а вместо них появляются два сигнала четвертичных атомов С при 6 -100 м.д.
По совокупности спектральных данных получешюму соединению соответствует гептациклическая структура 12, получающаяся в результате димеризации 11 путем двойной нуклеофильной атаки атомами азота двух кетогрупп. В результате этих трансформаций образуется новый шестичленный гетероцикл, а карбонильные группы становятся гидроксильными. В масс-спектре полученного соединения наблюдается пик с m/z 453, что соответствует иону [М + Н]+.
1
ю
11 (58%)
--О
Ме02С
С
12 (R = H, 95%)
и
13 (R= Ас, 88%)
Реагенты и условия: г. Ы2СНСО:Ме, Ру, С6Н6; и. АсС1, Ру, СН2С12.
Несмотря на возможность образования различных стереоизомеров, соединение 12 представляет собой один изомер, что следует га хроматографической однородности и идентичности спектров ЯМР !Н и 13С продуктов, полученных в результате нескольких перекристаллизации. Из этого следует, что присоединение МДА к двойной связи 1 протекает строго селективно, причем так же, как и в случае диазометана, образуется аддукт с эюо-ориеитацией пиразолинового фрагмента, на что указывает малая величина КССВ (/<1 Гц) вициналькых узловых протонов Н(6), Н(7) и Н(15), Н(16). Димеризация пиразолина 11 также происходит с высокой селективностью, при этом одна из возникающих групп ОН направлена в сторону ангидромостика С(3)-0-С(5), а вторая — в сторону кислородного мостика С(12}-0-С(15) шестичленного цикла, что и обусловливает двойной набор сигналов в спектрах
Различное пространственное окружение гидроксильных групп подтверждается и результатами ацетилирования соединения 12. Так, действие па него трехкратного мольного избытка адетилхлорида в присутствии пиридина приводит к ацилированию лишь одной гидроксидьной группы с образованием ацетата 13, в котором, по-видимому, не затрагивается стерячески затрудненная группа ОН, ориентированная в сторону кислородного мостика. Подтверждением этому является слабопольный сдвиг прогона при С(20) в спектре ЯМР 'Н ацетата 13 на ~1 м.д. по сравнению с исходным диолом 12, что обусловлено дезэкрапированисм его ацетоксильным заместителем, находящимся в цисоидиом положении к этому протону. В масс-спектре (ЭУ) ацетата 13 наблюдаются два фрагмента с m/z 226 и 268, образующиеся в результате разрыва связей N(l)-C(2) и N(i0)-C(ll) и отличающиеся лишь содержанием в них заместителей ОН и ОСОМе.
ЯМР 'Ii и 13С.
Интересно отметить, что кипячение раствора димера 12 в бензоле в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора приводит к его обратному превращению в исходный мономер 11: через 1 ч согласно спектру ЯМР !Н реакционная смесь содержит димер 12 и пиразолин 11 в мольном соотношении ~1 : 1.5.
3. Взаимодействие метилдиазоацетата с 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-олом (2)
В отличие от диазометана разложение МДА в присутствии Рс1(ОАс)2 при 25 °С не дает продуктов взаимодействия с непредельным спиртом 2, и в реакционной смеси были обнаружены лишь исходное соединение, диметилфумарат и диметилмалеат. При использовании Ш12(ОАс)4 вместо палладиевого катализатора МДА активно взаимодействует с соединением 2, однако процесс дедиазотирования сопровождается не циклопропанированием двойной связи, а внедрением метоксикарбонилкарбена в связь О-Н с образованием непредельного эфира 14а, выход которого достигает 86%.
Реагенты и условия: ¡. Ы2СНС02Ме, Ю12(ОАс)4, СН2С12; к. ВгСН2С02Я, Ви'ОК, ЭМЕ; Ш. >12СНС02Ме, Ш12(ОЛс)4, СН2С12; НИ. СНгМ2, Рс)(асас)2, Е^О.
Эфиры 14 нами были получены также альтернативным путем — взаимодействием спирта 2 с метил- или этилбромацетатом в присутствии трет-бутилата калия в диметоксиэтане. Однако в этом случае реакция протекает менее эффективно и эфиры 14а,Ь получаются с меньшими выходами и менее чистыми, чем при генерировании метоксикарбонилкарбена.
На примере соединения 14а нами показано, что при использовании пятикратного избытка МДА в присутствии КЬ2(ОАс)4 удается также осуществить цикло-пропанирование двойной связи и получить диэфир 15 с выходом ~42%, при этом,
Н
Н
14а,Ь (73-86%)
г
15 (42%)
16 (95%)
несмотря на большой избыток МДА, конверсия исходного соединения 14а составляет лишь -50%. В ходе реакции образуются диметилфумарат и диметилмалеат, что заметно затрудняет выделение конечного продукта. В отличие от МДА, диазометан легко циклопропанирует двойную связь 14а в присутствии палладисвого катализатора, например Pdfacac)^. Выход производного 7,9-диоксатрицикло-[4.2.1.Основана (16) составляет не менее 95%. Обе реакции циклопропанировапия протекают стереоспецифичво и дают только один изомер. Причем в случае соединения 15 мстоксикарбонильпая группа при С(3) находится в анти-положении.
Эфиры 14а,b при нагревании с водно-этаполышм раствором КОН и последующим подкислением до pH 2.5-3 превращаются в 2-{6,8-диокса-бицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-ипокси}уксусную кислоту (17) с выходом до 95%. Несмотря на то, что большинство производных левоглюкозенона чувствительны к действию HCl, разрушающего диоксолановый цикл, нам удалось осуществить превращение ее в хлорангидрид 18 действием оксалилхлорида на кислоту 17 в присутствии каталитического количества пиридина. Хлорангидрид 18 без выделения был введен в реакцию с избытком эфирного раствора диазометана и после хроматографического разделения на сшшкагеле с умеренным выходом дал диазокетон 19 с сохранением диоксабицикло[3.2.1]октенового фрагмента.
Реагенты и условия: i. 1) КОН, ЕЮН/Н20,2) HCl, Н20; ii. (СОС1)2, Ру, Et3N, QHs/DME; iii. CH2N2,Et20.
Спектры 51MP 'H и 13С соединений 17 и 19 с учетом изменения природы функциональных групп очень похожи на соответствующие спектры эфира 10а. В диазокетоне 19 для фрагмента CHN2 наблюдаются сигналы при 5ц 5.88 и бс 53.4 м.д., а в спектре ЯМР 14N — два сигнала атомов азота диазогруппы при 5N -119 и -10 м.д.
С целью осуществления внутримолекулярных превращений и уменьшения
вероятности межмолекулярных процессов реакции разложения диазокетона под действием различных катализаторов проводили разбавленных растворах СН2С12. Оказалось, что Ю12(ОАс)4 в каталитических количествах практически не разлагает диазокетон 19 даже в кипящем СН2С12. Так, тетракис(трифторацетат) диродия оказался более активным катализатором, однако в его присутствии разложение диазокетона происходит неселективно с образованием трудно идентифицируемой смеси соединений.
Для направленного разложения диазокетона 19 наиболее подходящими катализаторами оказались соединения меди. Так, при кипячении диазокетона 19 в СН2С12 в присутствии свежеприготовленной однохлористой меди происходит его дедиазотирование и внутримолекулярное внедрение промежуточно генерируемого карбена в связь С(4)-Н с образованием 1',6,8-триоксаспиро[бицикло[3.2.1]окт-2-ен-4,5'-циклопентан-3'-она] (20) с выходом до 55%. Аналогичная реакция имеет место и в присутствии ацетилацетоната меди, однако процесс происходит менее эффективно, и спиран 20 в этом случае получается с выходом <40%.
Реагенты и условия: ¡. СиС1, С!ЬС12,40 °С.
Строение полученного соединения, выделенного с помощью препаративной ТСХ на БЮг, подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и масс-спектров. Так, в спектре ЯМР !Н сигнал при 5 4.32 м.д., отвечающий протону при С(4) в исходном диазокетоне 19, исчезает, и одновременно упрощаются сигналы протонов Н(3) и Н(5). В образовавшемся пятичленном цикле спирана 20 сигналы протонов метиленовых фрагментов проявляются в разных областях спектра и имеют различную мультиплетность: слабопольнкй сигнал фрагмента ОСН2 проявляется в виде синг-лета, в то время как сигнал протонов при С(4') — в виде двух дублетов с 2./= 18.7 Гц.
19
20(55%) о
4. Взаимодействиелееоглюкозенона и его производных с диазоциклопропаном
4.1. Получение оксаспиропентановых и пиразолиновых производных 6,8-диокса-бицикло[3.2.1]октана; зависимость состава продуктов от условий реакции
Диазоциклопропан — одно из самых высокореакциошюспособных диазосоеди-нений. В отличие от диазометана и МДА он способен активно реагировать не только со связями С=С, но и с карбонильными группами кетонов с образованием оксаспирспентанов. Поэтому, изучение его реакций с левоглнжозеноном, содержащим в своей молекуле обе эти функциональные группы, представляет особенный интерес.
Диазониклопропап генерировали разложением ЛЧштрозо-Л-циклопропилмочевины (НЦМ) под действием метилата натрия или карбоната калия, содержащего 20% воды.
24а
24Ь
Реагенты и условия: и МеОЫа/МеОН, СН2С12, -30 °С, 15 мин или К2С03-2Н20, СН2С12, 5 "С, 2-3 ч.
В случае метилата натрия реакция протекает достаточно быстро уже при -30 °С и сопровождается выделением азота по мере прибавления раствора Ме(Жа/МеОН к смеси 1 и НЦМ в дихлорметане. При этом при эквимолыюм соотношении реагентов или избытке нитрозомочевины (табл. 1, опыты / и 2) основным продуктом реакции является оксаспиропентан 22, образующийся в виде единственного изомера. В спектре ЯМР "С соединения 22 наряду с сигналами атомов углерода диоксабшшкло-октенового фрагмента содержатся два сильнопольных сигнала атомов С циклопропа-нового фрагмента при 8с 1.9 и 2.1 м.д. и два сигнала спиро-атомов С оксиранового цикла при йс 63.5 и 64.1 м.д.
Таблица 1. Условия реакции и состав продуктов взаимодействия левоглюкозенона (1) с генерируемым in situ диазоциклопропаном.
Опыт Основание Растворитель Т, °С 1:21* Выходь. %_
_22 23 24а 24Ь 25
/ MeONa МеОН/СН2С12 (1 5) -30 1 1 67 - <3 - 14
2 MeONa МеОН/СН2С12 (1 5) -30 1 2 75 - 12 3 <2
3 MeONa МеОН/СН2С12 (1 5) 5 1 2 28 <2 40 14 -
4 К2С03-2Н20 МеОН 5 1 2 50 <2 23 8 -
5 К2С03-2Н20 СН2С12 5 1 3 11 7 54 18 -
б K2C03-2HJ0 СН2С12 5 1 1 10 23 ~5 <2 44
7 K?C0v2H,0 СН,СЬ 5 2 1 9 8 - - 74
а Мольное соотношение реагентов.ь Содержание минорных компонентов приведено на основании спектров ЯМР 'Н реакционных смесей.
Минорными продуктами взаимодействия диазоциклопропана с левоглгокозеноном при разложении 11ЦМ под действием МеОКа являются соединения 24а,Ь и 25, предполагающие промежуточное образование пиразолина 23 как результат 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоциклопропана к двойной связи С=С левоглюкозенона. При этом пиразолин 23 с избытком генерируемого диазоциклопропана дает продукты взаимодействия по связи С=0 — изомерные триспирановые соединения 24а и 24Ь, а с исходным левоглкжозеноном (1) — аддукт присоединения по Михаэлю, соединение 25 (по аналогии с пиразолином 5).
Интересно отметить, что при повышении температуры до 5 °С (см. табл. 1, опыт 3) состав продуктов взаимодействия левоглюкозенона (1) с диазоциклопропаном существенно меняется; доминирующим процессом становится 1,3-диполярное присоединение диазоциклопропана к двойной связи С=С левоглюкозенона.
Изменение соотношения продуктов реакции становится еще заметнее при использовании карбоната калия в качестве основания. При этом, если в метаноле оксаспиропентан 22 образуется еще в значительном количестве (см. табл. 1, опыт 4), то в дихлорметане это направление реакции становится минорным, уступая место реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазоциклопропана по связи С=С. Так, при использовании 3 экв. НЦМ (опыт 5) в продуктах реакции наблюдается ожидаемый пиразолин 23, а оксаспиропентан 22 образуется лишь с выходом 11%; основными же продуктами реакции являются изомерные соединения 24а и 24Ь, причем в таком же соотношении (~3:1), как и в опыте 3. Изомеры 24а и 24Ь
выделены в индивидуальном состоянии с помощью хроматографии на 8Ю2; они представляют собой устойчивые кристаллические соединения. Анализ их спектров ЯМР 'Н и 13С (в том числе с применением различных методик двумерной ЯМР-спектроскопии) показал, что изомеры различаются именно положением оксаспиропентанового фрагмента. Специальным экспериментом было показано, что оксаспиропентан 22 при любом способе генерирования диазоциклопропана из эквимольного количества НЦМ превращается в триспирап 24а с конверсией не более 10%, что действительно соответствует преимущественному образованию триспира-нов 24а и 24Ь именно из пиразолина 23. При этом наличие в молекуле экзо-конденси-рованного пиразолитового фрагмента в отличие от исходного левоглюкозенона создает определенные стерические препятствия подходу реагента из этого положения, что делает возможным атаку диазоциклопропана и со стороны ангидромостика.
С целью уменьшения количества образующихся диаддуктов 24а,Ь мы изучили взаимодействие левоглюкозенона (1) с диазоциклопропаном при 0-5 °С, используя зквимольные количества 1 и нигрозомочевины 21 (см. табл. 1, опыт б). Действительно, диаддуктов 24а,Ь в этом случае получается не более 7%, однако и количество пиразолина 23 увеличивается всего лишь до 23%; основным же продуктом реакции является соединение 25. Естественно, что при соотношении 1 к 21, равном 2:1, содержание аддукта Михаэля в реакционной смеси увеличивается (до 74% на выделенное соединение). Заметное образование пиразолина 23 в случае карбоната калия по сравнению с Ме(Жа/МеОН при эквимольном соотношении левоглюкозенона и нитрозомочевины 21 связано с меньшей основностью среды, при которой менее эффективно происходит как генерирование пиразолинид-иона, участвующего в присоединении по Михаэлю, так, по-видимому, и изомеризация 23 в сопряженный 2-пиразолин, аналогичный соединению 6 (см. выше), который может более активно превращаться в изомерные оксаспиропентаны 24а,Ь, чем сам пиразолин 23.
Присоединение пиразолина 23 к двойной связи левоглюкозенона протекает строго селективно в экзо-положение молекулы 1, т.е. со стороны, противоположной ангидромостику. Согласно спектрам ЯМР *Н и 13С соединения 25 химический сдвиг сигнала спиро-атома С(3) при 8 77.9 м.д. соответствует наличию соседней группы К=К, что хорошо коррелирует с другими 1-пиразолинами, содержащими спироциклопропановый фрагмент (5С 69-75 м.д.). В отличие от них в спиро[2-пиразолин-5,1'-циклопропанах] сигнал аналогичного атома углерода наблюдается в более сильном поле (5с 44-48 м.д.).
Оксаспиропентан 22 термически достаточно стабилен и даже может быть очищен возгонкой в вакууме. Л при кипячении его в дихлорметане в присутствии 5 мол.% 1Л или хроматографирование на 8102 приводит по аналогии с перегруппировкой других оксаспиропептанов к селективной изомеризации 22 в спиро[диоксабициклооктен-4,Г-циклобутанон] 26.
О
22
26 (93%)
24Ь
■N""- i 27b (60%)
Реагенты и условия: г. Lil, СН2С12,40 °С, 4 ч.;
¿1.180 °С, 6 мин.
РисЛ Общий вид молекулы 26.
Согласно данным рептгенострукгуркого анализа (рис. 1) карбонильная группа в соединении 26 находится со стороны ангидромостика, что, в свою очередь, может служить доказательством строения оксаспиропентана 22, образующегося в результате атаки диазоциклопропаном карбонильной группы со стерически менее затрудненной стороны, противоположной ангидромостику. Следует отметить, что Р,у-непредельный кетон 26 не вступает в реакции с диазоциклопропаном ни по двойной связи, ни по карбонильной группе.
Частичная изомеризация оксасгшропентанового фрагмента в триспиранах 24а и 24b происходит при темиературе выше 170 °С, причем если при нагревании индивидуальных изомеров (180 °С, 6 мин) конверсия 24а в циклобутанон 27а составляет около 30%, то степень превращения 24Ь в 27Ь достигает 60%; увеличение времени реакции или дальнейшее повышение температуры приводит к частичному осмолению реакционной смеси.
4.2. Взаимодействие диазоциклопропана с производными яевоглюкозенона
Взаимодействие диазоциклопропана с 7,9-диоксатрицикло[4.2.1,02,4]нонан-5-оном (4) проводили в условиях, аналогичных реакции его с левоглюкозеноном, используя для генерирования диазоциклопропана разложение Л'-нитрозо-А7-циклопропилмочевины (НЦМ) под действием Ме(Жа/МеОН при -30 °С в среде дихлорметана при мольном соотношении 4 и НЦМ, равном 1 : 2. Анализ реакционной смеси с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и 13С показал наличие нескольких соединений, основными из которых являлись оксаспиропентановое производное 7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02-4]нонана (28а) и спиросочлененный циклобутанон 29Ь, образующиеся в соотношении -2: 1. Наряду с этими соединениями были идентифицированы также продукты гомологизации кетона 4 — региоизомерные спиро{8,10-диоксатрицикло[5.2.1.02,4]деканон-5(6),Г-циклопропаны} (30 и 31) в соотношении ~4: 1. Кетоны 29Ь, 30 и 31 были выделены с чистотой 92-96% с помощью колоночной хроматографии на ЗЮ2. В то же время оксаспиропентан 28а в этих условиях нацело изомеризовался в спиро{7,9-диокеатрицикло[4.2.1.02'^нонан-5,2'-циклобутанон} (29а), изомерный соединению 29Ь. Таким образом, наличие окса-спиропентана 28а в реакционной смеси установлено только на основании спектров ЯМР 'Н и С. Так же в реакционной среде обнаружены следовые количества продуктов взаимодействия диазоциклопропана с карбонильной группой кетона 30. По-видимому, это связано с тем, что СЮ группа в подобном соединении очень активна из-за присутствия в ближайшем окружении напряженных малых циклов.
О
Реагенты и условия: г. МеСЖа/МеОН, СН2С12, -30 "С, 15 мин.; к. вЮг.
Выделение стереоизомерных циклобутанонов 29а и 29Ь свидетельствует о том,
что и в реакции кетона 4 с диазоциклопропаном сначала получаются два изомерных оксаспиропентана 28а и 28Ь, однако если один из них еще может наблюдаться в реакционной смеси, то другой, а именно изомер 28Ь, сразу же изомеризуется в циклобутанон 29Ь. Таким образом, в отличие от взаимодействия диазоцшслопропана с левоглюкозеноном циклопропановое производное 4 приводит к образованию двух стереоизомерных оксаспиропентаиов 28а,Ь в соизмеримом соотношении. При этом наряду с оксаспиролентанами образуются и продукты расширения цикла — циклические кетоны 30 и 31, в которых один из малых циклов является конденсированным, а второй — спиросочлененным. Протеканию данного процесса способствует, по-видимому, частичное снятие напряжения в молекуле, обусловлешюе наличием конденсированного циклопропанового фрагмента в исходном кетоне 4.
Неселективное образование оксаспиропентаиов в случае кетона 4 можно объяснить тем, что циклопропановый фрагмент в этом соединении ориентирован исключительно в сторону кислородного мостика, обусловливая частичное экранирование карбонильной группы как с одной (ангидромостик), так и с другой стороны (циклопропан). В результате предпочтительная атака диазоциклопропаном молекулы 4 отсутствует, что и приводит к образованию стереоюомеров 28а,Ь. Различная устойчивость оксаспиропентаиов 28а,b (превращение 28 b в циклобутанон 29Ь уже в ходе реакции) также, по-видимому, определяется различными стерическими эффектами ангидромостика и циклопропанового фрагмента.
Строение дициклопропилкетопа 30 как продукта гомологизации исходного кетона 4 с разрывом связи С(5)-С(6) доказывали данными рентгено-структурного анализа (рис. 2) и спектров ЯМР 'Н и 13С. Следует с отметить, что в спектре ЯМР 'Н кетона 30 сигналы протонов конденсированного циклопропанового кольца проявляются примерно в той же области спектра, что и для исходного кетона 4. Рис.2 Общий вид молекулы 30.
Восстановлением левоглюкозенона (1) водородом на палладиевом катализаторе нами был получен 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан 32. При его взаимодействии с диазоциклопропаном, генерируемым от situ разложением НИМ (21) в присутствии метилата натрия, основными продуктами реакции являются изомерные оксаспиропентаны 33а,Ь. Продуктов гомологизации кетона 32 в реакционной смеси практически не обнаружено.
Образование смеси изомеров связано с тем, что в отличие от непредельного кетона 1 в продукте его гидрирования 32 фрагмент шестичленного цикла С(1) - С(2) -С(3) - С=0 - С(5) не является плоским и проявляет значительную подвижность; следовательно, появляется и некоторое экранирование с экзо-стороны цикла, вызванное конформационными особенностями молекулы 32.
I—О
1:2.2 (-30%)
Реагенты и условия: /. Н2, Р4/С, РгШ; и. МеОИа/МеОН, СН2С12, -30 "С, 5 мин.
Полученные оксаспиропентаны достаточно устойчивы и с трудом изомеризуются в присутствии 10 мол.% 1^11 в кипящем дихлорметане. В этих условиях конверсия оксаспиропентанов 33а,Ь составляет лишь ~30%, причем, как и следовало ожидать, предпочтительнее образуется стереоизомер 34Ь (соотношение образующихся циклобутанонов 34а и 34Ь составляет 1: 2.2).
С целью изучения стереоселектгивности присоединения диазоциклопропана к карбонильной группе было исследовано его взаимодействие с аддуктом 35. Данный адцукт легко получается по реакции Дильса-Альдера, причем доминирующим является эюо,эндо-юомер.
1
35(88%) 36(90%)
Реагенты и условия: /. СН2С12, гг, 3 сут; П. МеОКа/МеОН, СН2С12, -30 °С, 5 мин.
33а 1 ЗЗЬ
-2.8:1 (89%)
Несмотря на наличие в соединении 35 достаточно активной напряженной двойной связи С=С, оказалось, что реакция с диазоциклопропаном протекает исключительно по карбонильной гру!шс, причем оксаспиропентан 36 образуется в виде единственного изомера, являющимся результатом атаки диазоциклопропана.по карбонильной группе со стороны ангидромостика. Естественно, это связано с тем, что противоположная сторона сильно экранирована объемным норборненовым заместителем. Следует отметить, что изомеризация данного оксаспиропентана в соответствующий циклобутанон также достаточно затруднена.
5. Химические превращения полученных соединений
5.1. Реакции раскрытия и окисления диоксаяанового цикла
В структуре 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октанового фрагмента содержится замещенный диоксолановый цикл, который легко разрушается при действии кислот.
С целью расщепления ацетального фрагмента производных девоглгакозенона вами были изучены гидролиз и превращение 7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02/1]понан-5-она (4) под действием различных окислителей. Оказалось, что в мягких условиях при взаимодействии с лг-хлорпербензойной кислотой по Байеру-Виляигеру на первой стадии образуется соединение 37, которое в силу своей неустойчивости превращается в бицикличеекий формиат (38) с хорошим выходом. Далее в условиях реакции формиат легко гидролизуется в (1й,45,55)-4-(гидроксиметил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-он (39), который яв;мется хиральным блоком для синтеза различных оптически активных соединений с циклопропановым фрагментом в молекуле.
4
37
38 (65%)
н
85%
ОН
39 (91%)
40
Реагенты и условия: /. т-СРВА, СН2СЬ; ;7. КМп04 (избыток), НгБОд, Н20.
При дальнейшем окислении лактона 39 перманганатом калия в кислой среде единственным продуктом реакции является ¡¿ш>циклопропан-152-дикарбоновая кислота (40). Это же соединение получается в одну стадию, если сразу окислять кетон 4 действием КМп04.
Показано, что кетон 4 можно селективно превратить в циклический лактон 39. Реакцию проводили в разбавленной серной кислоте (~10%) при перемешивании в течение нескольких суток при комнатной температуре. Чтобы исключить возможность образования нестабильных продуктов, содержащих альдегидную группу, реакцию проводили в присутствии избытка окислителя, в качестве которого использовали диоксид марганца (выход соединения 39 составил -85%). Нам также удалось объединить стадии окисления спирта 3 в кетон 4 и раскрытие диоксаланового цикла в одну экспериментальную стадию, и получить соединение 39 не из кетона 4, а сразу из спирта 3. В качестве реагента использовали КМп04 в 10%-ной серной кислоте. Нам удалось подобрать условия, а именно соотношение КМп04 и субстрата (2 :1), а также концентрацию реагентов, температуру и время реакции так, что в ходе реакции получался преимущественно целевой лактон 39, а количество примесей было минимальным. В ходе нее происходит кислотное раскрытие диоксаланового и пиранового циклов, и частичное окисление (из-за нехватки окислителя) промежуточно образующихся продуктов с выбросом одного углерода в виде углекислого газа, что соответствует наблюдаемому газовыделеншо в ходе реакции.
1Г „.- "Н
б-
39
Реагенты и условия:МпСЪ (избыток), Нг804, Н20; п. КМп04 (2 экв.), Н;504, Н20.
В литературе имеется много сведений о том, что лактон 39 использовали как исходное соединение для синтеза различных хиральных биологически активных соединений — циклопропансодержащих аминокислот, а также циклопропановых аналогов карбоциклических нуклеозидов.
ОН
»"б.
X
.0
и другие
Н'
'Н
го2с
ГШ
С02к3
Например, его непредельный аналог - (5)-5-гидроксипент-2-сн-4ч)лид, содержащий один хиральный центр, нашел широкое применение в производстве различных ароматизаторов виски и коньяка, медикаментов (бурсерана и изостегана), антибиотика ласалоцида А, феромонов, а также препаратов, подавляющих образование вируса СПИД.
Хиральный лактон 39 получают в 6 стадий, исходя из коммерчески досгупного оптически активного ацетонида О-глицеринового альдегида. Последний сначала вводили в реакцию Виттига с (метоксикарбонилметилиден)трифенилфосфораном, ацетонидную защиту снимали серной кислотой в метаноле, затем гидрокси-группу в полученном лактоне силилировали и взаимодействием с диазометаном получали пиразолин, после фотолиза которого в соответствующий циклопропан и снятия силилыюй группы получали лактон 39 (суммарный выход около 33%).
В разработанном нами методе лактон 39 может быть получен всего в 3 стадии из более доступного исходного соединения (левоглкжозенона) с общим выходом 63%.
Взаимодействие непредельного циклобутанона 26 с л-хлорпербензойпой кислотой дает в качестве основного продукта непредельный лактон 41 и незначительное количество эпоксида 42. Если циклобутанон 26 окислять перманганатом калия в кислой среде, то сначала, по-видимому, образуется полипидроксильное производное 43, которое дальше переходит в янтарную кислоту 44.
Окисление кетона 45, полученного путем гидрирования 26 водородом на
1
39
палладиевом катализаторе, с помощью КМп04 в кислой среде с хорошим выходом приводит к трудноразделимой смеси спиросочлененных лактонов 46а,Ь. При нагревании реакционной смеси в присутствии кислоты образуется смесь изомеров производных проиионовой кислоты 47а,Ь.
соон
44 (65%)
4 СООН 47а,Ь (-3 :1,73%)
46а,Ь (-3:1, 80%)
Реагенты и условия: ¿. т-СРВА, СН2С12; и. КМп04, Н2804, Н20; ш. Н2, Р(1/С, ЕЮН; ¡v. КМп04, Н2304, Н20,100 °с
Показано, что при окислении спиро{7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02,4]нонан-5,2'-циклобутан}-она-1' (29а) как .м-хлорпербензойной кислотой, так и перманганатом калия в кислой среде образуется один и тот же продукт - спиролактон 48 в виде единственного изомера. При использовании серной кислоты в отсутствии перманганата калия происходит раскрытие четырехчленного цикла с образованием смеси изомеров 49а,Ь с хорошим выходом.
СООН 49а,Ь (-5:1,70%)
Реагенты и условия:т-СРВА, СН2С12; и. КМп04, Н2804, Н20; Ш. Н2504> Н20,40 °С
Кислотное расщепление ацетального цикла 5-метокси-7,9-диоксатрицикло-[4.2.1.02-4]нонана (50), полученного метилированием непредельного спирта 3, с хорошим выходом приводит к смеси стереоизомерных производных тетрагидропирана 51а,Ь.
ОАс
Н
50(89%)
51а,Ь (а: (3 = 5:1,90%)
Реагенты и условия: /. СИгКг, НВр4; и. ТбОН, Ас;0.
Таким образом, нами показано, что в результате гидролиза и окисления ряда синтезированных производпых левоглюкозенона происходит либо раскрытие углеводной части фрагмента левоглюкозенона, либо раскрытие спиросочлененного циклобутагюнового фрагмента.
5.2. Реакции спиро[диоксабициклооктен-4,1'-цикпобутанона] 26 по карбонильной группе
Фотолиз спиро[диоксабициклооктен-4,Г-циклобутанона] 26 в бензоле приводит к смеси непредельных соединений 52 и 53 за счет элиминирования СО и кетена.
+ СНз-С-О + СО
54 (90%)
Реагенты и условия: ¿. Ь>, С,Н5; П. СНгКг, Рб(асас)2, Е120; т. КаВНл, И20.
Соединение 52 представляет собой остаток левоглюкозенона со спиро-сочлененным циклопропановым фрагментом на месте карбонильной группы, а соединение 53 на этом месте имеет терминальную двойную связь. Исчерпывающее цикло-пропанирование смеси полученных соединений диазометаном в присутствии пал-ладиевого катализатора приводит к образованию бициклопропанового соединения 54.
Наконец, нами показано, что восстановление циклобутанона 26 борогидридом натрия протекает стереоселективно по карбонильной группе и дает единственный изомер циклобутанола 55 с выходом более 70%.
ВЫВОДЫ
1. Синтезированы и охарактеризованы новые производных левогдюкозенона с конденсированными циклопропановым и пиразолиновым, а также спиро-сочлененными оксаспиропентановым и циклобутаноновым фрагментами в молекуле. Установлено, что наличие ангидромостика и влияние ацетальных атомов кислорода обеспечивают высокую регио- и стереоселективность реакций циклоприсоединения по двойной связи левогдюкозенона и его производных.
2. Получены продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометапа и метилдиазоацетата к левоглюкозенону и 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-олу; выявлены закономерности химического поведения получающихся пиразолинов, конденсированных с 6,8-диоксабицикдо[3.2.1]октановым фрагментом. Показано, что 9,11-диокса-4,5-диазатрицикло[6.2.1.02,6]ундец-4-ен-7-он и 9',11 '-диокса-4',5'-диазаспиро{циклопропан-1,3'-трицикло[6.2.1.02,6]ундец}-4'-ен-7'-он способны присоединяться но Михаэлю в качестве С-нуклеофилов к связи С=С левоглюкозенона, а 3-метоксшарбонил-4,5-диаза-9Д 1-диоксатрицикло[6.2.1.0г,6]ундец-4-ен-7-он — диме-ризоваться в гептациклический аддукт.
3. Впервые изучено взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном, а также его гидрированным и циклопропанированным аналогами. Показано, что при низкой температуре в метаноле преимущественно протекает взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном по карбонильной группе, в то время как при О °С в дихлорметане в основном происходит присоединение его по связи С=С. Стереохимия образующихся оксаспиропентанов связана с проявлением стерических факторов, обусловливающих подход диазоциклопропана со стерически менее затрудненной стороны.
4. Разработана эффективная трехстадийная методика синтеза 7,9-диоксатрицикло-[4.2.1.02'4]нонан-5-ока. На его основе предложен новый оригинальный метод синтеза (1Л,45,55)-4-(гидроксиметил)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она — хирального блока для получения различных оптически активных соединений с циклопропановым фрагментом в молекуле.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Р. А. Новиков, Р. Р. Рафиков. Е. В..Шулишов, Л. Д. Конюшкин, В. В. Семенов, Ю. В. Томилов. Взаимодействие левоглюкозенона и его производных с диазо-соединениями // Язв. АН, Сер. хим. — 2009 - № 2 — С. 325.
2. Р. Р. Рафиков, Р. А. Новиков, Е. В. Шулишов, JI. Д. Кошошкин, В. В. Семенов, Ю. В. Томилов. Взаимодействие левоглюкозенона с диазоциклопропаном // Изв. АН, Сер. хим. - 2009 9 - 1866.
3. Р. Р. Рафиков, Р. А. Новиков, Е. В. Шулишов, Ю. В. Томилов. Взаимодействие диазоциклопропана с гидрированным и циклопропанированным аналогами левоглюкозенона // Изв. АН, Сер. хим. - 2009 - № 11 - С. 325.
4. Р. А. Новиков, Р. Р. Рафиков, Л. Д. Кошошкин, 10. В. Томилов. Циклопропановые производные на основе левоглюкозенона и 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-ола // Тезисы докладов Xмолодежной конференции по органической химии — Уфа. 2007 - С. 228.
5. Р. Р. Рафиков, Р. А. Новиков, Л. Д. Кошошкин, Ю. В. Томилов. Взаимодействие левоглюкозенона с диазосоединениями // Тезисы докладов X молодежной конференции по органической химии - Уфа. 2007 - С. 247.
6. Ю. В. Томилов, Р. М. Султанова, Р. Р. Рафиков, Р. А. Новиков. Циклоконденсированные и спиросочлененные производные левоглюкозенона и изоалантолактона // Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование - инновации" - КНР. Урумчи. 2009 - С. 37.
Подписано в печать:
29.10.2009
Заказ № 2860 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Введение
Глава 1. Взаимодействие диазосоединений с кетонами как метод получения оксиранов (литературный обзор)
1.1 Взаимодействие кетонов с диазометаном с образованием эпоксидов
1.1.1 Взаимодействие диазометана с алифатическими кетонами
1.1.2 Взаимодействие диазометана с карбоциклическими кетонами
1.1.3 Взаимодействие диазометана с гетероциклическими кетонами
1.2 Взаимодействие кетонов с диазоциклопропаном с образованием оксаспиропентанов
1.3 Взаимодействие кетонов с другими диазосоединениями
Глава 2. Регио- и стереоселективность реакций левоглюкозенона и его производных с диазосоединениями (обсуждение результатов)
2.1 Взаимодействие левоглюкозенона с диазометаном
2.2 Взаимодействие левоглюкозенона с метилдиазоацетатом
2.3 Взаимодействие метилдиазоацетата с 6,8диоксабицикло [3.2.1] окт-2-ен-4-олом
2.4 Взаимодействие левоглюкозенона и его производных с диазоциклопропаном
2.4.1. Получение оксаспиропентановых и пиразолиновых производных 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана; зависимость состава продуктов от условий реакции 53 2.4.2. Взаимодействие диазоциклопропана с гидрированным и циклопропанированным производными левоглюкозенона
2.5. Химические превращения полученных соединений
2.5.1. Реакции раскрытия и окисления диоксаланового цикла
2.5.2. Реакции спиро[диоксабициклооктен-4,1 -циклобутанона], протекающие по карбонильной группе
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы
Использование Сахаров в полном химическом синтезе природных соединений и их аналогов привлекает внимание исследователей доступностью сырья с известной конфигурацией хиральных центров. В отличие от других моносахаридов, левоглюкозенон — 1,6-ангидросахар, имеющий конфор-мационную жесткость молекулы, характеризуется особенно высоким синтетическим потенциалом. За последние 12-15 лет продемонстрированы огромные возможности использования данного соединения в синтетической органической химии и создании перспективных соединений. Однако ряд его производных, содержащих, в частности, конденсированные циклопропановые и азагетероциклические фрагменты до настоящего времени практически не изучен.
В связи с этим весьма актуальным для модификации реакционноспособных фрагментов левоглюкозенона является использование алифатических диазосоединений, позволяющих формировать как циклопропановые, так и азагетероциклические фрагменты. Особый интерес вызывает возможность использования в этих превращениях высокореакцион-носпособного диазоциклопропана, генерируемого щелочным разложением легко доступной ТУ-нитрозо-ТУ-циклопропилмочевины.
Работа состоит из трех основных глав: обзора литературы (глава 1), обсуждения полученных результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), а также выводов, списка литературы и приложений.
В главе 1 рассмотрены реакции кетонов с диазосоединениями с образованием оксиранов.
В главе 2 изложены результаты синтезов различных производных левоглюкозенона, содержащих конденсированные и спиросочлененные малые цикли и азагетероциклические фрагменты. Изучены некоторые химические превращения полученных аддуктов, а также приведены доказательства строения всех синтезированных соединений, включая анализ реакционных смесей методом ЯМР.
Глава 3 содержит описание методик проводимых экспериментов, а также хроматографические, аналитические и некоторые физико-химические характеристики полученных соединений. Некоторая часть спектров ЯМР 'Н и 13С, а также результаты рентгеноструктурных исследований монокристаллов отдельных соединений представлены в приложении в виде таблиц. Завершают диссертацию выводы и список литературы.
Основная часть работа выполнена при финансовой поддержке Отделения химии и наук о материалах Российской академии наук (программа фундаментальных исследований «Биомолекулярная и медицинская химия»), Федерального агенства по науке и инновациям (гранты Президента Российской Федерации НШ-6075.2006.3 и НШ-3237.2008.3) и проектов РФФИ 06-03-33149.
ВЫВОДЫ
1. Синтезированы и охарактеризованы новые производив^ левоглюкозенона с конденсированными циклопропановым и пиразолиновым, а также спиро-сочлененными оксаспиропентановым и циклобутаноновым фрагментами в молекуле. Установлено, что наличие ангидромостика и влияние ацетальных атомов кислорода обеспечивают высокую регио- и стереоселективность реакций циклоприсоединения по двойной связи левоглюкозенона и его производных.
2. Получены продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана и метилдиазоацетата к левоглюкозенону и 6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4олу; выявлены закономерности химического поведения получающихся пиразолинов, конденсированных с 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октановым фрагментом. Показано, что 9,11-диокса-4,5-диазатрицикло[6.2.1.0 ' ]ундец-4-ен
2 6
7-он и 9',1 Г-диокса-4',5'-диазаспиро{циклопропан-1,3'-трицикло[6.2.1.0 ' ]-ундец}-4'-ен-7'-он способны присоединяться по Михаэлю в качестве С-нуклеофилов к связи С=С левоглюкозенона, а 3-метоксикарбонил-4,5-диаза-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02'6]ундец-4-ен-7-он -— димеризоваться в гепта-циклический аддукт.
3. Впервые изучено взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном, а также его гидрированным и циклопропанированным аналогами. Показано, что при низкой температуре в метаноле преимущественно протекает взаимодействие диазоциклопропана с левоглюкозеноном по карбонильной группе, в то время как при 0 °С в дихлорметане в основном происходит присоединение его по связи С=С. Стереохимия образу ющихся оксаспиропентанов связана с проявлением стерических факторов, обусловливающих подход диазоциклопропана со стерически менее затрудненной стороны.
4. Разработана эффективная трехстадийная методика синтеза 7,9-диоксатрицикло[4.2.1.02'4]нонан-5-она. На его основе предложен новый оригинальный метод синтеза (1Я,4£,55)-4-(гидроксиметил)-3-оксабицикло-[3.1,0]гексан-2-она— хирального блока для получения различных оптически активных соединений с циклопропановым фрагментом в молекуле.
1. N. Prilezhaev // Oxidation of unsaturated compounds by means of organic peroxides // Chem. Ber. 1909 - Bd. 42 - p. 4811-4815.
2. H. Прилежаев // Окисление непредельных соединений органическими пероксидами. III // Журн. русск. физ-хим. общества — 1912 № 44 - С. 613647.
3. Н. Прилежаев // Окисление непредельных соединений органическими пероксидами. II. Окисление производных непредельных углеводов с одной непредельной связью // Журн. русск. физ-хим. общества — 1912 № 43 — С. 609-620.
4. D. Swern // Organic peracids И Chem. Rev. 1949 - V. 45 - p. 1-68.
5. E. J. Corey, M. Chaykovsky // Dimethylsulfoxonium methylide // J. Am. Chem. Soc. 1962 -V. 84 - p. 867-868.
6. E. J. Corey, M. Chaykovsky // Dimethylsulfoxonium methylide and dimethylsulfonium methylide. Formation and application to organic synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1965 -V. 87-p. 1353-1364.
7. A.-H. Li, L.-X. Dai, V. K. Aggarwal // Asymmetric Ylide Reactions: Epoxidation, Cyclopropanation, Aziridination, Olefination, and Rearrangement // Chem. Rev. 1997 - V. 97 - p. 2341-2372.
8. E. Erlenmeyer // Phenyl-a-oxypropionic acid and phenyl-a,p-propionic acid // Liebigs Ann. Chem. 1892 - Bd. 271 - p. 137-163.
9. L. Claisen // Application of sodium amide in a few transformations // Chem. Ber. 1905 - Bd. 38 - p. 693-694.
10. G. Darzens // New method of preparing glycidic esters // Compt. rend. 1911 -V. 151-p. 883-884
11. M. S. Newman, B. J. Magerlein // Darzens glycidic ester condensation // Org. React. — 1949 — V. 5 — p. 413-440.
12. F. Arndt, В. Eistert // Zur Electronen-Theorie organisch-chemischer Reaktionen // Chem. Ber. 1935 - Bd. 68 - p. 193-199.
13. F. S. Bridson-Jones, D. Buckley, L. H. Cross, A P. Driver // Oxidation of organic compounds by nitrous oxide. Part III J. Chem. Soc. 1951 - p. 29993008.
14. R. Robinson, L. H. Smith // The oxidation of cyclohexanone and suberone by means of Caro's acid // J. Chem. Soc. 1937 - p. 371-374.
15. H. Meerwein, W. Burneleit // Ueber die Einwirkung von Diazomethan auf Ketone in Gegenwart von Katalysatoren // Chem. Ber. 1928 - Bd. 61 — p.1840-1847.
16. H. Meerwein, W Burneleit // Ueber die Einwirkung von Diazomethan auf Ketone in Gegenwart von Katalysatoren (II Mitteil.) // Chem. Ber. ~ 1929 Bd. 62-p. 999-1009.
17. C. D. Gutsche // The reaction of diazomethane and its derivatives with aldehydes and ketones I/ Org. React. 1954 - V. 8 - p.364-429.
18. F. Arndt, J. Amende, W. Ender // Synthesen mit Diazomethan. VII. Weiteres ueber die Umsetzung von Aldehyden und Ketonen // Monatsh. Chim. 1932 -Bd. 59-p. 202-219.
19. K. R. Gassen, W. Kirmse // Zum EinfluP von Trifluoromethylgruppen auf die Reaktionen aliphatischer Diazonium-ionen und Carbkationen // Chem. Ber. — 1986 Bd. 119 - p. 2233-2248.
20. J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, J. M. Percy, M. H. Rock, R. D. Wilkes // Facile synthesis of gem-difluoroalkenes from chlorodifluoromethylketones // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995 -V. 18-p. 1857-1858.
21. A. Amone, P. Bravo, G. Cavicchio, M. Frigerio, V. Marehetti // A new versatile fluorinated C4 chiron // Tetrahedron Lett. — 1992 V. 33 - № 38 - p. 5609-5612.
22. F. Abrate, P. Bravo, M. Frigerio, F. Viani, M. Zanda // Synthesis and reactions of enantiomerically pure chloromethyl oxiranes // Tetrahedron Asymm. 1996-V. 7 — № 2 - p. 581-594.
23. B. Eistert, F. Arndt, L. Loewe, E. Ayea // Zur Kenntnis der Enolformen von 3-Dicarbonylverbindungen und der Katalyse von Diazomethan-Methylierungen И Chem. Ber. 1951 -Bd. 84-p. 156-169.
24. B. Eistert, W. Reiss // Die Enol-Enolat-Gleichgewichte und die Enol-Methylaether einiger "trans-fixierter" p-Diketone // Chem. Ber. 1954 - Bd. 87 -p. 108-123.
25. D. V. C. Awang I I Eistert's methyl enol esters of acetylacetone H Canad. J. Chem. 1971 -V. 49-p. 2672-2675
26. F. Arndt, L. Loewe, T. Severge, I. Tuereguen // Die Reaction zwischen Acetessigester und Diazomethan // Chem. Ber. 1938 - Bd. 71 - p. 1640-1642.
27. R. O. Duthaler // Construction of highly substituted nitroaromatic systems by cyclocondensation. I. Synthesis of 4-nitro-3-oxobutyrate // Helv. Chim. Acta — 1983-V. 66-p. 1475-1492.
28. L. Thijs, F. L. M. Smeets, P. J. M. Cillissen, J. Harmsen, B. Zwanenburg // Synthesis of a,p-epoxy diazomethyl ketones // Tetrahedron 1980 - V. 36 - p. 2141-2144.
29. R. J. Cox, J. Durston, D. I. Roper // Synthesis and in vitro enzyme activity of an oxa analogue of azi-DAP // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002 - № 8- p. 1029-1035.
30. F. Arndt, M. Ozansoy, H. Uestuenyar // The enolization of pyruvic acid // Chem. Abstr. 1939 - V. 33 - p. 6246.
31. E. Mosettig, L. Jovanovic // Ueber die Einwirkung von Diazomethan auf aromatische Ketone // Monatsh. Chim. 1929 - Bd. 53/54 - p. 427-437.
32. D. W. Adamson, J. Kenner // Reactions of aliphatic diazocompounds with carbonyl derivatives I I J. Chem. Soc. -1939-p. 181-189.
33. L. Capuano // Uber die Einwirking von Diazomethane auf a-Chinolinaldehyd // Chem. Век 1959 - Bd. 92 - p. 2670-2674.
34. P. B. Russell // The reaction of diazomethane with 2-phenyl-l,3-diketones // J. Am. Chem. Soc 1953 - V. 75-p. 5315-5319.
35. M. Ogata, H. Matsumoto, K. Takahashi, S. Shimizu, S. Kida // Synthesis and oral antifungal activity of novel azolylpropanolones and related compounds // J. Med. Chem. 1987-V. 30-p. 1054-1068.
36. C. Nussbaum // Reaction of steroids with diazomethane I I J. Am. Chem. Soc. 1957 - V. 79 - p. 3831-3834.
37. A. P. Giraitis, J. L. Bullock // Reactions of cyclohexanone with diazoethane // J. Am. Chem. Soc 1937 -V. 59-p. 951.
38. E. P. Kohler, M. Tishler, H. Potter, H. T. Thompson // The preparation of cyclic ketones by ring enlargement // J. Am. Chem. Soc. 1939 — V. 61 - p. 1057-1061.
39. C. D. Gutsche // Ring enlargements. I. The ring enlargement of 2-chlorocyclohexanone and 2-phenylcyclohexanone // J. Am. Chem. Soc. — 1949 -V. 71-p. 3513-3517.
40. M. Mousseron, G. Manon // Reactions du diazo methane sur les cetones et derives ethyleniques alicycliques. Etude de quelques chlorhidrines de la serie du cycloheptane // Bull. soc. chim. France 1949 - V. 16 - p. 392-396.
41. Stoll, Scherrer // Produits a odeur de violette. VIII. Synthese du 1,1,6-trimethyl-3-(butane-3-ylone-3)-cycloheptene // Helv. Chim. Acta 1940 - V. 23 -p. 941-945.
42. М. В. Tchoubar // Extension de cycles carbones par la desamination nitreuse des aminomethyl-l-cycloalcanols-1. 2 Memoire. Desamination nitreuse des aminomethylcycloalcanols // Bull. soc. chim. France 1949 - V. 16 - p. 164169.
43. E. L. May, E. Mosettig // Cyclitol derivatives. II. Derivatives of scyllo-inosose// J. Org. Chem. 1951 -V. 16-p. 1471-1472.
44. C. Rucker, W. Seppelt, H. Fritz, H. Prinzbach // Funlctionalisierte Dioxide (syn-1,3) und Trioxide (syn, syn; syn, anti) des Tropilidenes // Chem. Ber. — 1984-Bd. 117 — p. 1801-1833.
45. E. Mosettig, A. Burger // New alkamines in the tetrahydronaphtalene series // J. Am. Chem. Soc. 1931 - V. 53 - p. 2295-2298.
46. D. M. Lemal, D. L. IClopotek, J. L. Wilterdink, W. D. Saunders // Carbonyl chemistry of tetrafluorocyclopentadienone // J. Org. Chem. 1991 - V. 56 - p. 157-160.
47. B. Eisteit, G. Fink // Reaktionen von a-dicarbonylverbindungen und chinonen mit diazoallcanen. IV. Einige versuche mit phenanthrolinchinonen // Chem. Ber. 1962-Bd. 95-p. 2395-2402.
48. J. Ikuina, K. Yoshida, H. Tagata, S. Kumakura, J. Tsunetsugu // o-Pleiadienequinones. Part III. Ring enlargement of o-pleiadienequinones with diazoalkanes// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989-p. 1305-1310.
49. H. JI. Комиссарова, И. С. Белостоцкая, В. Б. Вольева, Е. В. Жуарян, И. А. Новикова, В. В. Ершов // Взаимодействие пространственно-затрудненных обензохинонов с диазометаном // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1981 - С. 2360-2362.
50. В. Eistert, G. Bock // Die Umsetzung einiger substituierter />Benzochinone mit Diazomethane zn ^-Epoxymethylcyclohexadienonen // Chem. Ber. 1959 -Bd. 92-p. 1247-1256.
51. B. Eistert, G. Fink, A. Mueller // Reaktionen von a-Dicarbonylverbindungen und Chinonen mit Diazoalkanen. V. Umzetzungen substituierter />Benzo- and Naphtochinone mit Diazomethan // Chem. Ber. -1962 Bd. 95 - p. 2403-2415.
52. В. H. Ковтонюк, JI. С. Кобрина, И. Ю. Багрянская, Ю. В. Гатилов // Взаимодействие фторанила с диазометаном // Журн. орг. хим. 1999 - 35 — С. 75-78.
53. S. Olsen, R. Bredoch // Die synthese des oxa-cycloheptanones-(4) und des 4,4'-oxido-4-methyltetrahydropyrans // Chem. Ber. 1958 - Bd. 91 - p. 15891594.
54. K.-I. Sato, J. Yoshimura // Stereoselectivities in the reactions of a-D-hexopyranosid-4-uloses with diazomethane // Carbohydr. Res. 1982 — V. 103 -p. 221-238.
55. K. Griesbaum, Y. Dong, K. J. McCullough // Ozonolyses of acetilenes: Trapping of a-oxocarbonyl oxides by carbonyl compounds and stabilization of a-oxoozonides by derivatization // J. Org. Chem. 1997 - V. 62 - p. 61296136.
56. I. I. Cubero, R. Martinez // Synthesis of 2-C-methyl-D-lyxose and 2-C-methyl-D-xylose // Carbohydr. Res. 1982 -V. 105 - p. 181-188.
57. A. M. Звонок, E. Б. Окаев // Синтез и некоторые химические свойства пиперидин-4-спиро-2'-оксиранов // Хим. гетероцикл. соед. — 1992 С. 1631-1635.62. ' F. Amdt, В. Eistert, W. Ender // Synthesen mit Diazomethane. VI. Ueber die
58. Reaction von Ketonen und Aldehyden mit Diazomethan // Chem. Ber. — 1929 -Bd. 62-p. 44-56.
59. J. T. Baker, С. C. Duke I I The chemistry of the indoleninones. III. Reactions of the 2-(methylthio)-indoleninones with diazomethane // Austr. J. Chem 1976 -V. 29-p. 1023-1030.
60. H. D. Schoeder, W. Bencze, O. Halpern, H. Schmid // Strukture der Visnogane; Synthese von (±)-/ra;?5-Samidin // Chem. Ber. 1959 - Bd. 92 - p. 2338-2362.
61. Ф. А. Акбутина, И. Ф. Садретдинов, Е. В. Васильева, М. С. Мифтахов // Аспекты хемоселективиости в реакциях 3,3-диметил-2-оксобутанолида с некоторыми С-, N- и О-нуклеофилами // Журн. орг. хим. 2000 - 36 - С. 1876-1878.
62. В. В. Залесов, С. С. Катаев, Е. В. Пименова, Д. Д. Некрасов // Взаимодействие кислородсодержащих 2,3-диоксогетероциклов с алифатическими диазосоединениями // Журн. орг. хим. 1998 - 34 - С. 112-117.
63. B. A. Otter, E. A. Falco // Nucleosides. CXI. 6,6'-Anhydro-hexofuranosyluracils, a new class of pyrimidine anhydro nucleosides // Tetrahedron Lett. 1978 - V. 19 - № 45 - p. 4383-4386.
64. P. Bladon, D. R. Rae, A. D. Tait // Preparation and decomposition of some steroidal 4'p,5'-dihydro-17a,16-c.pyrazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 — 1974 -№ 12-p. 1468-1475.
65. P. Bladon, D. R. Rae // Reactions of steroidal ketones with diazocyclopropane // J. Chem. Soc., Per/an Trans. 1 1974 - № 19 - p. 2240-2246.
66. L. Fitjer, D. Wehle // Versuche zur direkten Homologisierung von Trispiro2.0.2.0.2.1 .decan-10-on und 10-(Benzolsulfonimido)-trispiro-[2.0.2.0.2.l]decan mit Diazocyclopropan // Chem. Ber. 1982 - Bd. 115 - p. 1061-1069.
67. W. Kirmse, G. Helwig, P. van Chiem // Addition von Diazocyclopropanen an Carbonylverbindungen // Chem. Ber. 1986 - Bd. 119 - p. 1511 -1524.
68. Yu. V. Tomilov, E. V. Guseva, I. V. Kostuchenko, В. I. Ugrak, E. V. Shulishov, О. M. Nefedov // Fluorinated P-diketones in reactions with diazocyclopropane generated in situ II Eur. J. Org. Chem. — 2004 — p. 31453153.
69. Ю. В. Томилов, И. В. Костюченко, Е. В. Шулишов, Г. П. Оконнишникова // Образование JV-циклопропилгидразонов в реакции азосочетания циклопропилдиазония с алифатическими СН-кислотами // Изв. АН, Сер. хим. 2003 - №4 - р. 941-945.
70. И. С. Левина, JI. Е. Куликова, Е. В. Шулишов, И. П. Клименко, А. В. Камерницкий, Ю. В. Томилов // Синтез и структура 4',4'-диметил16а,17а.спиропентанопрегн-4-ен-3,20-диона // Изв. АН, Сер. хим. 2006 - № 11 - С. 2040-2042.
71. В. М. Trost, М. J. Bogdanowicz // New synthetic reactions. X. Versatile cyclobutanone (spiroannelation) and y-butyrolactone (lactone annelation) synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1973 - V. 95 - № 16 - p 5321-5334.
72. В. M. Trost, M. K.-T. Mao, J. M. Balkovec, P. Bublmayer // A total synthesis of plumericin, allamcin and allamandin. 1. Basic strategy // J. Am. Chem. Soc. — 1986 V. 108 - p. 4965-4973.
73. В. M. Trost, P. H, Scudder // New synthetic reactions. Stereoreserved cyclobutanone formation utilizing selenoxide as leaving group // J. Am. Chem. Soc. 1977-V. 99-p. 7601-7610.
74. J. К. Crandall, D. R. Paulson // Small-ring epoxides. The synthesis and reactions of a 4-methylene-l-oxaspiro2.2.pentane derivative // J. Org. Chem. -1968-V. 33-p. 991-998.
75. A. De Meijere, I. Erden, W. Weber, D. Kaufmann // Bicyclopropilidene: Cycloadditions onto a unique olefin // J. Org. Chem. 1988 - V. 53 - p. 152161.
76. A. M. Bernard, C. Floris, A. Frongia, P. P. Piras I I One pot synthesis of cyclobutanols by ring expansion of oxaspiropentanes induced by grignard reagents // Synlett. 1998 - p. 668-670.
77. R. E. Sievers, R. E. Rondeau // New superior paramagnetic shift reagents for nuclear magnetic resonance spectral clarification // J. Am. Chem. Soc. 1971 -V. 93-p. 1522-1524.
78. D. W. Adamson, J. Kenner // Improved preparations of aliphatic diazo-compounds, and certain of their properties // J. Chem. Soc. 1937 — p. 15511556.
79. A. L. Wilds, A. L. Meader Jr // The use of higher diazohydrocarbons in the arndt-eistert synthesis // J. Org. Chem. 1948 - V. 13 - № 5 - p. 763-779.
80. J. Ramonczai, L. Vargha // Studies on furan compounds. III. A new synthesis of furyl ketones // J. Am. Chem. Soc. 1950 - V. 72 - № 6 - p. 2737.
81. A. E. A. Sammour // Further reactions of phenanthraquinone with diaryldiazomethanes // J. Org. Chem. 1958 - V. 23 - p. 1381-1382.
82. A. Schoenberg, A. Mustafa // Action of diazomethane on hydroxy-compounds and of diazomethane derivatives on phenanthraquinone // J. Chem. Soc. 1946 -p. 746-748.
83. A. Schoenberg, К. Junghans // Epoxyde durch Einwirking von Diaryldiazomethans auf Ketone // Chem. Ber. 1963 - Bd. 96 - p. 3328-3337.
84. Y. Gelas-Mialhe, J. Gelas // New branched-chain and aminodeoxy sugars from 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-(3-D-glycero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levo-glucosenone) // Carbohydr. Res. 1990 - V. 199 - p. 243-247.
85. Y. Halpem, R. Riffer, A. Broido // Levoglucosenone (l,6-anhydro-3,4-dideoxy-A -(3-D-pyranosen-2-one). Major product of the acid-catalyzed pyrolysis of cellulose and related carbohydrates // J. Org. Chem. 1973 — V. 38 -p. 204-209.
86. G. A. Conway, L. J. Loeffler, I. H. Hall // Synthesis and antitumor evaluation of selected 5,6-disubstituted 1 (2)H-indazole-4,7-diones II J. Med. Chem. 1983 -V. 26-p. 876-884.
87. G. Falsone, B. Spur // Umsetzung 3-substituierter 5,5-dialkyl-2-oxo-5,6-dihydro-2H-pyrane mit diazoalkanen II Arch. Pharm. — 1982 — V. 315 — p. 597602.
88. E. А. Яцынич, Д. В. Петров, Ф. А. Валеев, В. А. Докичев // Получение пиразолинов на основе левоглюкозенона // Хим. прир. соед. 2003 — № 4 — С. 270-272.
89. F. Shafizadeh, P. P. S. Chin // Preparation of l,6-anhydro-3,4-dideoxy-p-D-g/ycm?-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) and some derivatives thereof// Carbohydr. Res. 1977 - V. 58 - p. 79-87.
90. P. Koll, T. Shultek, R.-W. Renecke // Synthese der isomeren Enone aus der Reine der 1,6-Anhydro-p-D-hexopyranosen // Chem. Ber, 1976 - Bd. 109 - p. 337-344.
91. J. S. Brimacombe, F. Hunedy, L. C. N. Tucker // The stereochemistry of the reduction of l,6-anhydro-3,4-dideoxy-P-D-g/>'cero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) with lithium aluminium hydride // Carbohydr. Res. 1978 — V. 60-p. C11-C17.
92. К. Matsumoto, Т. Ebata, К. Koseki, К. Okano, Н. Kawakami, Н. Matsushita // Synthesis of l,6:3,4-dianhydro-3~D-talopyranose from levoglucosenone: Epoxidation of olefin via /шга-iodoacetoxylation // Heterocycles 1992 — V. 34 -p. 1935-1947.
93. M. E. Jung, M. Kiankarimi // Synthesis of methylene-expanded 2',3'-dideoxyribonucleosides // J. Org. Chem. 1998 - V. 63 - p. 8133-8144.
94. Ю. В. Томилов, А. Б. Костицын, В. А. Докичев, У. M. Джемилев, О. М. Нефедов // Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989 - № 12 - С. 2752-2755.
95. Yu. V. Tomilov, А. В. Kostitsyn, Е. V. Shulishov, О. М. Nefedov // Palladium(II)-catalyzed cyclopropanation of simple allyloxy and allylamino compounds and of 1-oxy-1,3 -butadienes with diazomethane // Synthesis — 1990 № 3 - p. 246-248
96. M. Shibagaki, K. Takahashi, H. Kuno, I. Honda, H. Matsushitu // Synthesis of levoglucosenone // Chem. Lett. 1990 - № 2 - p. 307-310.
97. Per H. J. Carlsen, T. Katsuki, V. S. Martin, К. B. Sharpless // A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds// J. Org. Chem. 1981 -V. 46-p. 3936-3938.
98. С. Н. Jarboe, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. A. Weissberger, Wiley 1967 - V. 22 - p. 177-225.
99. А. А. Ефремов // Превращения левоглюкозенона по ангидрогликозидной связи И Хим. прыр. соед. 1998 -№ 5 - С. 638-647.
100. Ю. В. Томилов, И. В. Костюченко, Г. П. Оконнишникова, Е. В. Шулишов, Е. А. Ягодкин, О. М. Нефедов // Взаимодействие спироциклопропансодержащих 1- и 2-пиразолинов с электрофильными реагентами II Изв. АН, Сер. хим. 2000 - № 3 - С. 471-475.
101. Г. А. Толстиков, М. Э. Адлер, И. Н. Гайсина, Ф. А. Валеев, М. С. Мифтахов // Легкая фуранизация некоторых частично функциона-лизированных 7,8-диоксабицикло3.2.1.октанов // Журн. орг. хим. — 1993 -29-С. 417-420.
102. F. Shafizadeh, М. G. Essig, D. D. Ward // Additional reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res. 1983 - V. 114 - p. 71-82.
103. Г. А. Толстиков, Ф. А. Валеев, И. H. Гайсина, Л. В. Спирихин, М. С. Мифтахов // Простаноиды. LVII. Синтез энт-9а,11а-дидезокси-9а,1 la-этан опростагландина Н2 //Журн. орг. хим. — 1992 28 - С. 2072-2080.
104. К. Koshi, Е. Takashi, Н. Kawakami, Н. Matsushita, Y. Naoi, К. Itoh // А method for easy preparation of optically pure (6)-5-hydroxy-2-penten-4-olide and (S)-5-hydroxypentan-4-olide // Heterocycles 1990 - V. 31 - p. 423-426.
105. F. Shafizadeh, R. H. Furneaux, Т. T. Stevenson // Some reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res. 1979 - V. 71 - p. 169-191.
106. Y. Zhao, T. Yang, M. Lee, D. Lee, M. G. Newton, С. K. Chu // Asymmetric synthesis of (1 'S,2 'K)-cvclopropy 1 carbocyclic nucleosides // J. Org. Chem. -1995-V. 60-p. 5236-5242.
107. Пат. 411403 Япония // Chem Abstr. 1991 - V. 115 - 8564а.
108. Е. Takashi, М. Katsuya, Y. Hajime, К. Koshi, H. Kawakami, H. Matasushita // Synthesis of (+)-/r<ms,-whisky lactone, (+)-^a/7^-cognac lactone and (+)-eldanolide // Heterocycles 1990 - V. 31 - p. 1585-1588.
109. H. Kawakami, E. Takashi, K. Koshi, M. Katsuya, H. Matsushita, Y. Naoi, K. Itoh // Stereoselectivities in the coupling reaction between silylated pyrimidine bases and l-halo-2,3-dideoxyribose // Heterocycles — 1990 V. 31 - p. 20412054.
110. Ю. В. Томилов, E. В. Шулишов, О. M. Нефедов // Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1991 -№ 5 -С. 1057-1062.
