Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЖУКОВА Наталья Вячеславовна

СИНТЕЗ ПИРРОЛО[2,3-й]-, [ЗД-/]-, [23-/1-, 13,2-^]-, [3,2-А]ХИНОЛИНОВ ГО ЗАМЕЩЕННЫХ 4-, 5-, 6-, 7-АМИНОИНДОЛОВ И ЩАВЕЛЕВОУКСУСНОГО ЭФИРА

02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2007

003159438

Работа выполнена на кафедре химии биолого-химического факультета Мор довского государственного педагогического института им М Е Евсевьева

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор ■Ямашкин Семен Александрович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Терентьев Петр Борисович (Московский Государственный Университет им МВ Ломоносова)

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович (Российский Государственный Аграрный Университет - МСХА им К А Тимирязева

Ведущая организация

Московский Педагогический Государственный Университет

Защита состоится 18 мая 2007 года в 11 00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 501 001 97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им MB Ломоносова по адресу 119992, ГСП - 3, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ им. M В Ломоносова

Автореферат разослан 17 апреля 2007

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук," ст н с

Ю С Кардашева

Общая характеристика работы

Актуальность работы Азотистые гетероциклические системы занимают ведущее место среди физиологически активных соединений, как природного так и синтетического происхождения Прежде всего это касается производных хиноли-на и индола, а следовательно пирролохинолина, в молекуле которого сочетаются указанные фармакофорные фрагменты Так, недавно обнаруженный в живых системах кофермент окислительно - восстановительных ферментов РС>(3 (метокса-тин), классифицированный как витамин группы В, по химической структуре представляет собой трициклический о-хинон-2,7,9-трикарбокси-1#-пирроло[2,3-/]хинолии-4,5-дион Последний широко распространен в продуктах растительного происхождения в плодах цитрусовых, киви, папайе, петрушке, перце, зеленом чае, а также в небольших количествах содержится в мясе, яичных желтках, женском молоке Пирролохинолиновые аналоги Р(3<3 представляют собой соединения, которые служат заменой природного вещества и могут быть использованы как антиоксиданты или как окислительно - восстановительные коферменты в ферментных системах В связи с этим научные изыскания по разработке удобных методов синтеза и получению новых гадрокси-, этоксикарбонилзамещенных пир-ролохинолинов - структурных аналогов метоксатина, весьма актуальны

Вместе с тем формирование соответствующей пирролохинолиновой системы на основе замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и конкретного Р-дикарбонильного компонента требует изучения структурных и электронных особенностей исходных соединений, выявление влияния этих факторов на направление протекания первичной конденсации и последующей циклизации.

Дель работы Провести систематическое изучение реакций замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, включающих первичную конденсацию с последующим образованием пиридинового цикла, на их основе разработать методы синтеза и получить различно сочлененные гидрокси-, этокси-карбонилзамещенные пирролохинолины - новые структурные аналоги кофермен-таРС>(3

Достижение цели требовало выполнение следующих задач

1 Получить различно замещенные в пиррольном и бензольном кольце 4, 5-, 6-, 7-аминоиндолы

2 Изучить поведение аминоиндочов в реакции с щавелевоуксусным эфиром Разработать способы выделения и очистки продуктов первичной конденсации аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром и изучить их строение

3 Исследовать и найти условия реакции циклизации полученных енами-нов, разработать методы направленной управляемой гетероциклизации последних в гидрокси-, этоксикарбонилзамещенные пирроло[2,3-й]-, [3,2-У]-, [2,3-/]-, [3,2-яЬ [3,2-/г]хинолины

4 Выяснить тонкое строение пирролохинолинов с использованием кван-тово-химических расчетов и теоретических спектров ЯМР !Н

5 Изучить УФ, ИК, ЯМР 'Н спектральные характеристики и масс-спектральный распад новых полученных соединений

6 Исследовать влияние калиевых солей пирролохинолилкарбоновых кислот на рост и развитие грибковых организмов

Научная новизна

Разработаны методы целенаправленного синтеза большой группы новых пир-роло[2,3-/г]-, [3,2-/1-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-й]хинолинов с гидроксильной и этокси-карбонильной функциями в пиридиновом кольце молекулы на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Обнаружено влияние ортио-метильной группы по отношению к пиридиновому атому азота и иери-метильной группы к у-пиридиновому атому кислорода на состояние равновесия и-хинолоновой и гидро-ксипиридиновой таутомерных форм полученных пирролохинолинов

Найдены условия и разработаны методы синтеза енаминов - продуктов конденсации аминоиндолов с участием карбонильной группы щавелевоуксусного эфира, имеющих преимущественно структуру диэтиловых эфиров индолилами-нофумаровой кислоты

Установлено неоднозначное протекание первичной конденсации 1-СНз и 1-Н 7-аминоиндолов с щавелевоуксусньм эфиром, при этом получены новые пирро-лохиноксалиновые структуры

Практическая ценность работы Разработанные способы получения пирролохинолинов из 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира позволили получить серию новых функционально замещенных гетероциклических структур, являющиеся витаминоподобными аналогами PQQ.

Обнаружены пирролохинолины, стимулирующие развитие грибковых организмов

Установленная закономерность образования пирролохинолинов только с угловым сочленением колец в условиях термической циклизации полученных енаминов дополняет положения ранее предложенной концепции регионаправленно-сти аннелирования пиридинового фрагмента к бензольному кольцу индола

Связь работы с научными программами Представленные результаты получены в ходе исследований, проводимых в рамках Программы Минобрнауки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 гг)" (РНП 2 1 1 7708)

Апробация работы Результаты работы докладывались и обсуждались на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (г Москва, 2005 г ), Ш Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", посвященной памяти проф А Н Коста (г.Черноголовка, 2006 г ), IV и V республиканских научно-практических конференциях "Наука и инновации в республике Мордовия" (г Саранск, 2004,2006 гг ) Публикации По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 4 тезиса докладов на конференциях ~ ~

Объем и структура диссертационной работы Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц Список цитируемой литературы включает 81 наименований Работа состоит из следующих разделов

введение, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы Нумерация соединений, описываемых в 1 главе, является автономной. В обзоре литературы обобщены данные по синтезу гетероциклических соединений с использованием щавелевоуксусного эфира

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Нитро- и аминоиндолы

В качестве исходных соединений для синтеза пирроло[2,3-й]-, [3,2-/]-, [2,3-/]-, [3,2-£]-, [3,2-/г]хинолинов нами были использованы 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолы 24 -46, полученные восстановлением соответствующих нитроиндолов 1-23 концентрированным водным раствором гидразингидрата в присутствии никеля Ренея в метаноле

4-Ш2,24 &=К.'=Н, &^В?=СВ„

5-Ш2 25 Я=6-СН5, К^В^СН,, ИНН, 26 Н.=6-СН3, Я-КЧКМД!,, 27 К=6-ОСН3,10Н, Я2-К3=СНэ, 28 8.=6-СН3, К'=Я3=Н, ^РЬ,

29 Л=6-СН3, Ю=СНз, 11ЧН, ^РЬ, 30 В?=И*=СН,

31 ы=н, к'=яму=сНз, 32 а^я^к^н, к^рь, зз к.=аз=н, лчя, к^рь,

34 К«8.Ь,Ц*=Н, КМШ,, 35 8=Н*=Н, К!=И2=СНз,

6-М^ 36 Я=5-СН3, КЧУСНз, Я'-Н, 37 к^-сц, аг=к3=к'=сн3, 381^5-ОСНз, К.1-Н ВМ^СЦ,39 Ь^-ОСН,, Ц1=а»=11»-СН,, 40 Е-7-0СН,, Я^Н, К2-Я3=СНз, 41 Ь=7-ОСНз, аЧКЧР'СН,, 42 11=1У-Н, Я^СНз, 43 Ь=Н, ^^Я^КМ,,

7-^ 44 И=6-ОСНз, 1149, К*=113=СН3, 45 11=1У=Н, 1(2=115=СН3, 46 ВДЯ, Л'=К2=в.а=.сНз

Синтез соответствующих нитроиндолов мы проводили по двум направлениям 1) с использованием реакции Фишера синтезировали 2,3-диметил-6- и 4-нитроиндолы из жетяа-нитрофенилгидразина, а также 2,3-диметил-7-нитроиндол из о/дао-нитрофенилгидразина, 2) синтез остальных нитроиндолов осуществляли прямым нитрованием с использованием в качестве нитрующего агента смесь КЖ)3 + Н28С>4 Все 1-СНз нитроиидолы получали из неметилированных соединений путем алкилирования диметилсульфатом в щелочной среде

2. Первичная конденсация аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

Еяамины, пирролохиноксалины.

В рамках исследований по изучению реакций аминоиндолов с различными р-дикетонами, диальдегидами, кетоэфирами с целью разработки методов синтеза различно замещенных пирролохинолинов не изучалась возможность использования в этих превращениях в качестве дикарбонильной компоненты щавелевоуксусного эфира Поэтому задачей наших исследований явилось заполнение этого пробела, а именно изучение реакций замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром

2.1. Конденсация 2,3-диметил-4-аминоиндола с щавелевоуксусным эфиром.

Учитывая наличие в молекуле щавелевоуксусного эфира трех реакционных центров мы не исключали на начальной стадии взаимодействия с аминоиндолом 24 образование как продукта конденсации по карбонильной группе - енамина, так и двух возможных амидов, соединений получающихся за счет взаимодействия с двумя сложноэфирными функциями

Нами установлено, что щавелевоуксусный эфир, в отличии от трифтораце-тоуксусного, реагирует с аминоиндолом 24 в кипящем бензоле при участии карбонильной группы, образуя при этом диэтиловый эфир (2,3-диметилиндолил-4-амино)фумаровой кислоты (47)

24

47(27%)

О реализации конденсации 2,3-диметил-4-аминоиндола за счет кетонной группы щавелевоуксусного эфира с образованием енамина 47 свидетельствует наличие двух триплетов и двух квадруплетов протонов двух этоксикарбонильных групп в спектре ЯМР 'Н, в котором присутствуют также триплет и два дублетных сигнала протонов ABC системы бензольного кольца, два синглета атомов водорода метальных групп Согласно данным спектра ЯМР *Н в ДМСО-сЦ помимо ена-минной структуры 47а (-80%, согласно интегральной интенсивности характеристических протонов) для соединения 47 (наличие синглетов НЕШ1 и N-H^m,) обнаруживается иминная 47Ь (-20%) форма (отсутствие сигналов винильного и амин-ного водородов и присутствие сигнала протонов метиленовой группы)

2.2. Конденсация замещенных 5-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

Нами была исследована серия замещенных 5-аминоиндолов 25 - 35 в реакции с щавелевоуксусным эфиром Как уже оговаривалось, помимо трех возможных направлений взаимодействия с кетоэфиром, для аминоиндолов со свободньм |3-положением пиррольного кольца не исключалась конденсация щавелевоуксусного эфира с участием атома С-3 аминоиндола Однако мы установили, что все исследуемые 5-аминоиндолы, не зависимо от заместителей, и щавелевоуксусный эфир в кипящем абсолютном бензоле образуют соответствующие енамины 48 - 58 (индолил-5-аминопроизводные диэтилового эфира фумаровой кислоты), то есть как и в случае 2,3-диметил-4-аминоиндола взаимодействие с кетоэфиром реализуется за счет карбонильной группы

48-58

Хх>- -■с-; - ос*

К. \ бензол, кипячение

Я'

25-35

25, 48 Е=К2-К3-СН3, К>=Н, (62%). 26,49 И=Ю=Яг=И'=СН3, (16%).

27, 50 11=0СН3 Л1=Н, Я2=К3=СН3, (27%). 28, 51 К=СН3, 11г=РЬ, Я1=ЯЗ=Н, (23%).

29,52 К=К>=СН3, »¡-РЬ, ЯНН, (20%), 30, 53 Е=Я>-=Н, КЖ^СН.,, (34%),

31,541*.=Н, К^Цг^'СН,, (41%). 32,55 К=ВЖ>=Н, КЧРЬ, (40%).

33,56 Ю=СЩ, (21%), 34, £7 Н.=11>=К>=Н, К*=СН„ (19%).

35,58К=Х'=Н,В.1=К.г=СН3 (55%)

В спектрах ЯМР 'II соединений 48 - 58 проявляются сигналы протонов двух, отличающихся по химическим сдвигам, этоксикарбонильных групп (триплеты метальных групп в области 0,89-1,04; 1,22-1,24 и квадруплеты метиленовых протонов в области 3,96-4,07, 4,12-4,14 м д) Различие в химических сдвигах (~ 0,2 м д ) атомов водорода группы СООСН2СНз, по-видимому, связано с 2-структорой енамина, в которой одна из этоксикарбонильных групп находиться в хелатиро-ванном состоянии с атомом водорода аминогруппы

Енаминное строение соединений 48 - 58 подтверждает наличие в спектрах сигналов Нвин (5,03-5,10 м д ) и №1амин в области 9,50-9,70 м д В отличие от енамина, полученного из 2,3-диметил-4-аминоиндола, ни для одного 5-аминоаналога в ДМСО-с1б иминной формы не зафиксировано

2.3. Конденсация замещенных 6-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

В реакции с щавелевоуксусным эфиром нами также исследована серия замещенных 6-аминоиндолов 36 - 43 При этом установлено, что первичное взаимодействие аминов с кетоэфиром протекает аналогично 5-аминоиндолам с образованием соответствующих енаминов 59 - 66

бензол, кипячение

едоос: N

Т| Ня-

ОС2Н5 59-66(25

36,59 а1=К~Н, (40%) 37,60 К=В,1=СВ3 »г-Н, (65%).

38,6111=00^ ЯМ^Н. (43%) 39,62К"ОСН3,1(2=Н К'=СНД. (68%) 40,63 Л=а'=Н, К>ОСН3, (37%), 41,64 Л=Н, К"=СН3, ЯМЛЦ, (43%). 42,65 В.-И.1=К?=Н, (35%). 43,6« М^Н, ИМЯ,

Согласно спектрам ЯМР 'Н (ДМСО-с16) 5- и 7-замещенные енамины 59 - 64 имеют 2-конфигурацию относительно двойной связи, то есть также как и рассмотренные ранее аналоги 47 - 58, их можно отнести к индолиламинопроизвод-ным диэтилового эфира фумаровой кислоты Об этом свидетельствует наличие в спектрах этих соединений синглетного сигнала хелатированного протона М-Намин (9,51-9,75 м д ) и синглета Нвин (5,01-5,13 м д ) В аналогичном спектре енамина,

полученного из 2,3-диметил-6-аминоиндола и щавелевоуксусного эфира, наблюдаются сигналы протонов для двух соединений в соотношении 1,3 1 (согласно интегральной интенсивности) Полученные данные нами интерпретированы так, что в растворе ДМСО-ё6 енамин 65 существует в виде двух форм (2 и Е, 1,3 . 1), причем, по-видимому, возможны взаимные переходы этих двух геометрических изомеров друг в друга через иминную структуру.

65(2) 65(Е)

О наличии (г) енаминной формы соединения 65 в спектре ЯМР свидетельствуют сигналы винильного и хелатированного аминного протонов (5,07, 9,70 м д) в той же области, что и для рассмотренных 2-структур, полученных из 4- и 5-аминоиндолов Сигналы аналогичных протонов для Е-изомера смещены в более сильные поля у N-11 амина на 0,55 м д (9,15 м д), а у Нвин на 0,11 м д (4,96 м д). В пределах 0,1 м д. отличаются и химические сдвиги попарно четырех триплетов и квадруплетов этоксикарбонильных групп Отсутствие такого же явления, а именно смеси Ъ, Е-изомеров, для 5- и 7-замещенных индолиленаминов по-видимому связано с пространственными факторами, а именно стерическими требованиями заместителей в бензольном кольце.

2.4. Реакции замещенных 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

При кипячении смеси 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндола (44) и щавелевоуксусного эфира в абсолютном бензоле с каталитическими количествами уксусной кислоты вместо ожидаемого енамина, как это наблюдалось в случае 4-, 5-, 6-аминоиндолов, мы выделили соединение, которому, согласно спектральным характеристикам, приписано строение 67

СНз н^о^н, осд Г^У^Л-сн,

к

67,68

HNL

R

NHj

44,45 С2Н5ООС' "Н

44,67 R-OCHj (15%) 45, «8 R=H Щ%)

Исходя из спектральных данных щавелевоуксусный эфир взаимодействует с группами 1-NH и 7-NH2 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндола (44), как а-кетоэфир с образованием пирролохиноксалина 67 Об образовании последнего свидетельствует ЯМР спектр, в котором имеются сигналы протонов этокси-карбонильной группы (1 28, 4 20 м д ), сигналы 6-, 5-СН3, 9-ОСН3, 2-НС=, 1-NH (2,18, 2,60, 3,96, 5,73, 11,17 м.д. соответственно), а также дублеты 8-, 7-Н (7,05, 7,17 м д) Масс-спектр соединения 67 характеризуется пиком максимальной интенсивности молекулярного иона [М]+ (100 %), а также сигналами с m/z 268 (73 %), 240 (65 %), 225 (44 %), 197 (30 %) и подчиняется ниже приведенной схеме 1

Схема 1

со

[М С2Н5ОН СО СНз СОр Ф4 (R-OCH3)

[М С2Н5ОН СО-СЕЩ+ ФЗ {R-OCH3)

Образование ионов Фь Фа связано с последовательным элиминированием из молекулярного иона пирролохиноксалина 67 молекул этанола и СО Дальнейший распад (отщепление метального радикала и молекулы оксида углерода (СО) с образованием ионов Ф3, Ф4 обусловлен наличием в бензольном кольце метокси-группы, что подтверждается отсутствием этих ионов в масс-спектре ниже рас-смагриваемого незамещенного пирролохиноксалина 68, а также аналогичным поведением при ионизации метоксизамещенных индолов

УФ спектр соединения 67 содержит пять максимумов в области 205,250,270, 300, 410 нм и существенно отличается, как от аналогичных спектров енаминов, так и пирролохинолинов

Аминоиндол 45 также, как и его 6-метоксизамещенный аналог 44, реагирует за счет групп СО первого и второго углеродных атомов щавелевоуксусного эфира с образованием пирролохиноксалина 68

Спектр ЯМР Н соединения 68 отличается от спектра соединения 67 отсутствием сигнала 9-ОСН3 и наличием двух дублетов и триплета ABC системы бензольных протонов (7-, 8-, 9-Н) Масс-спектральный распад пирролохиноксалина 68 сопровождается образованием ионов Фь Фги соответствует выше приведенной схеме 1, за исключением фрагментных ионов, обусловленных отсутствием меток-си группы Характер УФ спектров для пирролохиноксалинов 67, 68 практически идентичны

В отличие от аминов 44, 45,1,2,3-триметил-7-аминоиндол (46), анологично 4, 5- и 6-аминоиндолам, с щавелевоуксусным эфиром при нагревании в бензоле образует соответствующий енамин 69

46 С00СЛ

69 (37%)

Согласно спектральным исследованиям енамин 69, как и большинство выше полученных аналогичных соединений, имеет 2-форму, т е является диэтиловым эфиром (1,2,3-триметилиндолил-7-амино)фумаровой кислоты

2.5. Масс-спектры енаминов.

Одним, но не основным, направлением диссоциативной ионизации енаминов 47 - 69 является элиминирование из молекулярного иона молекулы этилового спирта с образованием иона Ф1 (схема 2), который вероятнее всего является М+ соответствующего пирролохинолина, образующийся либо термически, либо под действием электронного удара

Схема 2

е^мГ +

С°2С2Н! ¿, ¿НК ¿, 5 Я

ф,

В пользу этого свидетельствует наличие в масс-спектре ионов Ф7, Ф8, Ф9, образование которых можно отнести только дальнейшему распаду иона Ф1 (схема 3) Это хорошо согласуется с масс-спектралышм поведении пирролохинолинов, которое будет рассмотрено далее в разделе 2 3 Образование пирролохинолиновой структуры при отщеплении С2Н5ОН подтверждает и зависимость соотношения интенсивностей Ф]/М+ от характера заместителя в бензольном кольце Наименьшую величину 1(Ф1)/1(Мимеет енамин 62, циклизация которого и при нагревании в дифениле протекает труднее остальных И наоборот, наибольшая величина 1(Ф0/1(М+) характерна для енамина 69, который легко при термолизе превращается в соответствующий пирролохинолин

Схема 3

го/г [М 73] т/г [М 1191

Основным направлением распада енаминов под действием электронного удара является отщепление СО2С2Н5 и НСО2С2Н5 с образованием ионов Ф2, Фз, которые далее распадаясь дают ионы Ф4, Ф5, Ф6 Интенсивность последнего для ряда енаминов максимальная Можно предположить два возможных варианта строения ионов Ф2-Фб в зависимости от характера распада с участием бензольного кольца индольного бицикла енамина и только боковой цепи молекулы (схемы 4, 5) Однако исходя из прослеживающейся зависимости соотношения интенсивностей Ф3/Ф2 от характера заместителя в бензольном~кольце индола более предпочтительным является трициклическое строение ионов Ф2, Фз, то есть реализация масс-епектрального распада по схеме 4 По-видимому, образование пирролоин-дольной системы из енаминов с алкильной группой в о-положении к атому азота

затруднительно и легче протекает из Фз в результате предварительного элиминирования этоксикарбонильного радикала, в то время как циклизация не замещенных енаминов и с группой ОСН3 может протекать минуя стадии [М1" - СС^СгКУ"1"

Схема 4

ОС,Н,

— '¿ад

* л А 11 1-

Схема 5

ф, Ф6

2.6. ИК и УФ спектры енаминов.

ИК спектры всех полученных енаминов 47 - 64, 69 практически идентичны содержат интенсивные полосы поглощения в области 1597-1608,1644-1668, 17131745 см"' Эти спектральные данные следует интерпретировать так, что полученные соединения по расположению заместителей относительно двойной связи в енаминной цепи имеют г-конфигурацию, кроме енамина 65 Только таким образом можно объяснить различие в частотах валентных колебаний двух этоксикар-бонильных групп Более длинноволновую полосу 1713-1745 см"1, по-видимому, следует отнести к валентным-колебаниям-свободной, сопряженней с двойной связью, сложноэфирной функции, а полосу в области 1644-1668 см"1 - хелатиро-ванной с атомом водорода аминогруппы Поглощение с длиной волны 1597-1608

см"1 отвечает валентным колебаниям енаминной двойной связи, сопряженной с ароматической системой

Четыре интенсивные полосы в области 1645-1730 см"1 в ИК спектре соединения 65 подтверждают спектральные данные ЯМР 'Н о наличии четырех различных этоксикарбонильных групп, то есть о факте существования смеси Z, Е изомеров для этого енамина В ИК спектре енамина 47 проявляется дополнительная полоса в области 1624 см"1, которая, по-видимому, соответствует валентным колебаниям одной из этоксикарбонильных групп иминной формы, что также подтверждает данные спектра ЯМР 'Н

УФ спектры соединений 47 - 65, 69 характеризуются двумя полосами поглощения коротковолновой (205-240 нм), длинноволновой (280-320 нм), которые для некоторых структур в зависимости от природы заместителей раздваиваются В электронных спектрах енаминов, полученных из 6-аминоиндолов, проявляется дополнительный длинноволновой максимум в области 360 нм Все результаты по УФ спектрам полученных нами соединений согласуются с литературными данными для енаминов, образованных аминоиндолами с ацетоуксусным и трифтор-ацетоуксусным эфирами

3. Пирролохинолины.

Как уже отмечалась, пирролохинолины, являющиеся структурными аналогами недавно открытого витамина метоксатина - PQQ, вызывают интерес химиков-синтетиков и фармакологов В последние три десятилетия получено более 150 новых соединений пирролохинолинового ряда с различным сочленением колец Одним из направлений по разработке их методов синтеза является циклизация енаминов, амидов, полученных из аминоиндолов и ¡3-дикарбонильных соединений В рамках этих исследований не изучалось поведение соединений, синтезированных из 4-, 5-, 6- и 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира, в условиях термической циклизации Помимо разработки способов синтеза и получения новых, интересных, с точки зрения биологической активности, пирролохинолинов нами решалась также задача выяснения направления аннелирования пиридинового цикла к бензольному кольцу индола в случае двух возможных свободных положений

3.1. Синтез пирроло[2,3-А]хинолина.

Продукт конденсации 2,3-димгтил-4-аминоиндола с щавелевоуксусным эфиром 47 в кипящем дифениле превращается в пирролохинолин 70

9оосА <?оосА

сдоос

70(47%)

Согласно данным спектра ЯМР 'Н в ДМСО-de соединение 70 находится в двух таутомерных формах гидроксихинолиновой (а) и и-хинолоновой (б) в соот-

ношении 3 1 (по интегральной интенсивности протонов) В спектре имеются для обеих форм триплет (1,39 м.д ) и два квадруплета (4,38, 4,44 м д ) водородов 2-СООЕ^ сигналы протонов 8-, 9-СН3 (2,70, 2,39, 2,58, 2,35 м д.), Н-3, -7 (7,44, 6,64, 11,24; 11,50 м д), два дублета Н-5, -6 (7,70, 7,55, 7,72, 7,32 м д), а также синглеты 4-ОН (11,34 м д для а формы), Н-1 (9,73 м д для б формы) Как видно из спектра, отличие таутомеров 70а, 706 заключается в различных химических сдвигах сигналов однотипных протонов В качестве основного критерия нами использовано существенное различие (0,8 м д) в химических сдвигах сигнала протона 3-Н Исходя из того, что этот атом водорода как в форме а, так и в форме б прочно связан с углеродом и практически не подвержен обменным процессам, правомерно отнесение его сигнала для разных таутомеров на основании их расчетных спектров ЯМР *Н Сигналы протонаЗ-Н таутомера а проявляется в области 7,97 м д, а сигнал того же протона в форме б в области 6,75 м.д

3.2. Синтез замещенных пирроло[3,2-/|хинолинов.

Нами изучено поведение индолил-5-аминопроизводных диэтилового эфира фумаровой кислоты 48 - 58

При этом из енамина 48 после 20 мин нагревания в дифениле при 280°С получено соединение, которому согласно спектральным данным приписана структура 71

сдоос-^г-соосд

I ,сн,

ник Л 1

^т^ |Г'\ч дифенил НзС^^Ч

н

48

71 (81%)

В спектре ЯМР !Н соединения 71 имеются сигналы протонов этоксикарбонильной группы (триплет в области 1,35 м д и квадруплет в области 4,36 м д), три сингле-та 1-,2-,5-СНз (2,35, 2,50, 2,68 м д соответственно), четыре одиночных сигнала Н-3 (11,19 м д ), Н-4 (7,53 м д ), Н-8 (7,60 м д ), 9-ОН (11,30 м д ), также одиночные сигналы меньшей интенсивности, отличающиеся по химическим сдвигам Исходя из расчетных спектров таутомеров 71а*, б* и конкретно химического сдвига (3-пиридинового протона Н-8 (8,05 м д для а'", 6,73 м д для б*), сигнал в области 7,60 м д можно отнести к гидроксихинолиновой форме соединения 71, а 6,60 м д (в семь раз менее интенсивный) - я-хинолоновой Таким образом в ДМСО-(36 пир-ролохинолин 71 находиться преимущественно в форме а

Аналогичный результат получен и при термолизе метилированного по пир-рольному атому азота енамина 49 сдоосОг^-соосд

I сн3

дифенил

с-ЧЛ^СНз 280°с

н,с

СНз

З-Метилзамещенный пирролохинолин 72 заведомо углового строения согласно спектру ЯМР 'Н, также как и его не метилированный аналог 71 в ДМСО-<16 находится преимущественно в гидроксихинолиновой форме В спектре ЯМР 'Н соединения 72 наблюдаются те же закономерности, что и для пирролохинолина 71

Пирроло[3,2-/]хинолины 73, 74 с а-фенильной группой в пиррольном кольце целенаправленно получены нами термической циклизацией соответствующих еиаминов 51, 52

51,73 Я-Н (57%), 52,74 &=СН3 (41%)

Согласно данным спектров ЯМР 'Н полученные пирролохинолипы 73, 74 также находятся преимущественно в гидроксихинолиновой форме а, о чем сви-дельствует положение сигнала Н-8 (Р-пиридинового) в области 7,80 м.д., интегральная интенсивность которого в восемь раз больше чем сигнала Н-8 ([3-пиридинового) в области 6,74 м д для б формы Таким образом, характер заместителя (СН3, Н) в положении 1 не оказывает существенного влияния на соотношение форм а и б полученных пирролохинолинов 71 - 74

Однако при замене заместителя СН3 в положении б на ОСН3 в исходном соединении, то есть при термолизе енамина 50, образуется пирролохинолин углового строения 75, спектр ЯМР 'Н которого в ДМСО-с16 больше свидетельствует о его хинолоновой форме б, на основании сравнения химических сдвигов протонов в расчетном спектре

50 756 (23%)

Так сигналы Н-8 для форм а*' и б* должны проявиться в области 8,15 и 6,73 м д соответственно, в реальном спектре сигнал этого протона наблюдается при 7,03 м д Форму б пирролохинолина 75 подтверждает и слабопольный сдвиг сигнала протонов 1-СН3, по-видимому, из-за деэкранирующего влияния карбонильной группы, что также хорошо согласуется с расчетным спектром формы б

Использование в реакциях термической циклизации незамещенных в бензольном кольце енаминов 53 - 58, помимо разработки на их основе способа получения соответствующих пирролохинолинов, преследовало цель выяснения направления аннелирования пиридинового" цикла при двух~св~об~од~нЬ1х~шШожениях к аминогруппе в бензольном кольце индольного бицикла При этом также прослеживалось влияние характера заместителя в пиррольной части молекулы, так как имеются данные для других енаминов о зависимости образования угловой ([3,2-/])

и линейной ([2,3-&|) пирролохинолиновых систем от стерических требований |3-заместителя в пиррольном кольце.

Исходя из этого, следовало ожидать, что енамины, не замещенные по положению 3, должны циклизоваться по положению 4 с образованием соответствующих пирроло[3,2-/]хинолинов. Действительно, соединения 57, 58 при нагревании в дифениле превращаются в пирролохинолины 76, 77 едоос^-сооед с2щоос~.

^^ дифенип

У-СН, 280»С 14 \

Я

57,58 . 766,776

57, 766 Я=Н (69%), 58, 77611=01, (41%)

В спектрах ЯМР 'Н этих соединений два дублета ароматических протонов свидетельствуют об угловом сочленении колец, а химические сдвиги протонов Н-8 (6,66 м д для 766 и 6,67 м д для 776) - о хинолоновой б форме полученных со-еднений

Енамины 55, 56, образованные из 2-фенил-, 1-метил-2-фенил-5-аминоиндолов ведут себя в термической реакции аналогично, как и их 2-метюшрованные аналоги 57,58

-соос,н, сдоос-

55 78611=Н (76%), 56, 726 Я=СН3 (95%)

В спектрах ЯМР !Н соединения 786, 796, полученных при циклизации ена-минов 55, 56, наблюдаются два дублета Н-4, Н-5 с 1=8 Гц, свидетельствующие об образовании пирроло[3,2-/|хинолинов за счет реализации замыкания пиридинового цикла исключительно на атом углерода в положении 4 Наличие в спектрах как пирролохинолина 78, так и пирролохинолина 79 синглетного сигнала в области 6,72 м д, принадлежащего согласно расчетньм спектрам протону Н-8, дает возможность утверждагь об хинолоновой (б) структуре полученных соединений. Угловое строение и форма б пирролохинолинов 78, 79 подтверждают также сильное деэкранированиие, по-видимому, пери-карбонильной группой, сигналы протона Н-1 (7,98 м д для 78,7,80 м д для 79)

Можно было ожидать получения пирролохинолинов с линейным сочленением колец при усилении стерические требования заместителя в |3-положении пир-рольного кольца енамина, что создает затруднения для циклизации по положению четыре индола

Однако енамины 53, 54, полученные из 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-5-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира в условиях термической циклизации, как и все предыдущие, однозначно превращаются в угловые пирролохинолины 80,81

С,Н,ООС-

53,54 806,816

53,806 Л=Н (84%), 54,816 К=СНз (54%)

Подтверждение этому наличие двух дублетных сигналов в ароматической области спектров ЯМР *Н полученных соединений 80, 81 Химические сдвиги сигналов Н-8 (6,60 м д) свидетельствуют об форме б обсуждаемых соединений

Таким образом, енамины 53 - 58, независимо от характера заместителя (Н, СНз, СбН5) в пиррольной части молекулы, в условиях термической циклизации превращаются в соответствующие пирроло[3,2-/]хинолины, которые при этом имеют преимущественно или исключительно форму б

3.3. Синтез замещенных пирроло[2,3-/)хинолинов.

Нами исследовано поведение соединений 59 - 62, полученных из 5-СНз, -ОСНз-замещенных 2,3-диметил, 1,2,3-триметил-6-аминоиндолов и щавелевоук-сусного эфира, при высокой температуре с целью разработки целенаправленных методов синтеза пирроло[2,3-/]хинолинов с а-этоксикарбонил содержащим у-хинолоновым фрагментом, структурных аналогов витамина Р<3<3 - 2,7,9-трикарбокси-1Н-пирроло[2,3-/]хинолин-4,5-диона При термолизе енаминов в кипящем дифениле, из соединения 59 получен пирроло[2,3 -/|хиколин 82, для которого в растворе ДМСО-д« зафиксированы обе формы (а, б) примерно в одинаковом соотношении

сдоос^^-000^ с3н3оос'^^он сгн,ооС

а б

59,60 82, 83

59,82В.-Н(58%) 60, ¡ЙК.=СН3 (57%1

В спектре ЯМР !Н соединения 82 имеются сигналы всех протонов как для формы а, так и для формы б, отличающиеся по химическим сдвигам Так сигнал протона Н-8 для гидроксихинолиновой структуры проявляется в области 7,72 м д, а для и-хинолоновой - 6,75 м д, что согласуется с данными расчетных спектров Также легко, независимо от некоторой стерической затрудненности положения 7, подвергается термической циклизации КГ-СН3 замещенный енамин 60. При этом в спектре ЯМР 'Н выделенного пирролохинолина 83 наблюдаются практически те же закономерности, что и в таковом для неметилированного аналога, а именно смесь а и б форм примерно в одинаковом соотношении

Несколько труднее протекает процесс образования пирролохинолинов 84, 85 из 5-метоксизамещенных енаминов 61, 62, что выражается в увеличении времени нагревания для окончания реакции

61, <2 8«, 855

61, $46 Л=Н (24%), 62,855 В.=СНз (67%)

Согласно спектрам ЯМР ]Н полученные соединения 84, 85 находяться исключительно в форме б (химические сдвиги Н-8 составляют 6,73 м д для пирро-лохинолина 84 и 6,65 м д для Л-метилированного аналога 85) Спектры также содержат сигналы протонов этоксикарбонильной группы, трех (для 84) и четырех (для 85) метальных групп, Н-1 (для 84), Н-4, -6

При термолизе енаминов 65 с двумя свободными к аминогруппе положениями (5, 7), не исключалось образование смеси пирролохинолинов линейного и углового строения Однако, как и в случае енаминов полученных из адетоуксусного и этоксиметиленмалонового эфиров, соединение 65 циклизуется исключительно в ангулярный пирролохинолин 86

65, Щ Ы=Н (80%), 66,87511=СН5 (64%)

Введение метального заместителя к пиррольному атому азота с целью создания пространственных препятствий для атаки по положению 7 не изменяет направления циклообразования Енамин 66 также превращается в соответствующий пирроло [2,3 -/¡хино лин 87

Угловое сочленение колец в молекулах выделенных соединений 86, 87 доказывает наличие в их спектрах ЯМР !Н двух дублетных сигналов Н-4, -5 с 1=8 Гц, а форму б - химические сдвиги протона Н-8 (6,75,6,67 мд)

Таким образом, енамины 59 - 62, 65, 66, полученные как из 5-замещенных, так и незамещенных 6-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира в условиях термической циклизации превращаются в пирроло[2,3-/]хинолины Характер заместителей у пирролъного атома азота также не влияет на направление замыкания пиридинового цикла

3.4. Синтез замещенных 1шрроло[3,2-|*]хинолинов.

С целью разработки методов синтеза и получения линеарных пирроло[3,2-¿]хинолинов, нами исследовано поведение в кипящем дифениле енаминов 63, 64, полученных из 2,3-диметил и 1,2,3-тримети-7-метокси-6-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира При этом выделены два нирроло[3,2-^]хинолина 88,89

Н5С20 Н ОСНз я н5с2о

63,64

63,88 Я=Н (61%), 64,89 Я=СНз (76%).

В спектрах ЯМР 'Н в ДМСО-ёб соединения 88, полученного из енамина 63, наблюдаются сигналы протонов как форм а, так и б в соотношении 8 1 по интегральной интенсивности сигнала протонаН-6, который для гидроксихинолиновой формы (а) проявляется в области 7,46 м д , а для таутомера б в области 6,64 м д., что согласуется с расчетными спектрами Пирролохинолин 89, полученный из енамина 64, согласно данным спектра ЯМР 'Н в тех же условиях обнаруживается лишь в виде формы а (отсутствие следов сигналов протонов таутомера б) В спектрах 88а и 896 наблюдается равноценность химических сдвигов однотипных протонов

Итак, пирроло[3,2-я]хинолиновая система легко (7-ОСН3 группа оказывает благоприятное влияние на циклизацию) формируется с участием щавелевоуксус-ного эфира только из 7-замещенных 6-аминоиндолов

3.5. Синтез замещенного пирроло[3,2-й]хинолина.

При нагревании в дифениле (280°С) диэтиловый эфир индолиламинофумаро-вой кислоты 69 циклизуется с образованием пирроло[3,2-й]хинолина 90

/спз /СНз

5 Ч

соос2н, сооед

69 90а (56%)

В спектре ЯМР ]Н соединения 90 наблюдается триплет и квадруплет протонов одной этоксикарбонильной группы, одиночные сигналы протонов 1-, 2-, 3-СН3, 6-ОН, Н-7 Химический сдвиг сигнала протона Н-7 (7,48 м д ) свидетельствует об гидроксихинолиновой (а) структуре полученного пирролохинолина

3.6. О таутомерии в ряду пирролохииолинов.

н5с2о2сч

Нами проведены квантово-химические расчеты энергии образования различных конформеров (по расположению атомов СО2С2Н5 скносительно_К_и_Н-Н) тауто-меров а и б Расчетные данные показывают, что для пирроло[3,2-/|хинолинов 71 -81, не зависимо от характера заместителей в пиррольном я бензольном кольцах, более предпочтительными являются гидроксихинолиновые структуры а (различие

в энергиях образования а форм от б составляет 2-4 ккал/моль) Единственным исключением является 5-метоксизамещенный пирролохинолин 75, для которого по расчетам энергия образования таутомера б меньше чем а на 1,33 ккал/моль Из-за небольшого различия в энергиях образования таутомеров в растворах возможно равновесие между ними, которое в зависимости от свойств растворителя будет смещено в сторону одной или другой формы По-видимому, в растворе ДМСО-с16 для пирролохинолинов более предпочтительной является и-хинолоновая структура б Действительно химические сдвиги протонов пирроло [3,2-/]хинолинов незамещенных и с группой ОСН3 в бензольном кольце в спектрах ЯМР 'н соответствуют и-хинолоновой форме б Образование же данной формы для 5-метилзамещенных пирроло[3,2-/]хинолинов 71 - 74, а также для пирроло[2,3-А]хинолина 70, по-видимому, затруднено стерически орто-СВ^ (орто-С-СНз для 70) заместителем и для них характерна преимущественно гидроксихинолиновая форма а.

Для таутомеров пирроло[2,3-/|хинолинов 82 - 87 независимо от характера заместителя в положении 5 расчетная энергия образования меньше у п-хинолоновых форм б по сравнению с гидроксихинолиновыми а на 0,5-2,5 ккал/моль И в растворе ДМСО-сЗб, согласно спектрам ЯМР 1Н, они находятся в виде б таутомерной структуры, кроме соединений 82, 83, для которых наблюдается наличие смеси а и б в одинаковых соотношениях Этот факт, как и существование исключительно в а форме пирроло[3,2-/фшнолина 90, объясняется выше приведенными для пирроло [3,2-/]хинолинов соображениями относительно стериче-ских требований ортио-метильной (для соединений 82, 83) ие/>и-метильной (для соединения 90) групп по отношению к ЗЧ-Н при образовании и-хинолоновой структуры б

3.7. Масс-спектральный распад, ИК, УФ спектры пирролохинолинов.

Распад пирролохинолинов 70 - 90 под действием электронного удара подчиняется общек схеме 6 и хорошо согласуется с одним из направлений масс-спектрального распада енаминов

Схема 6

•еуг М|

¿н* ¿.

--- [М-74]* » [М-74-29Г

I

^ -НСВДИ, _с0 Д^ -- [М-74Г ■ - - [М-74-28Г

Для исследованных соединений значения стабильности к электонному удару (№„) зависит от характера заместителей. Так И-СНз и метоксизамещенные пирро-лохинолины более устойчивы к действию электронного удара. К тому же для этих

структур в масс-спектрах помимо ионов обозначенных в выше приведенной схеме, проявляются пики ионов [М-1]+, [М-15]+ и ионы, соответствующие элиминированию от последних молекулы этилформиата (|М-1-74]+, [М-15-74]"1}, далее СО ([М-1-74-28]+, [М-15-74-28]+) Интенсивность пика иона [М-74]+ для большинства соединений максимальна

ИК спектры продуктов циклизации 70 - 90 несколько отличаются от спектров исходных соединений 47 - 65, 69. И если область полосы поглощения свободной этоксикарбонильной группы в пирролохинолинах остается практически без изменений (1705-1728 см-1), то следующие сигналы, в отличии от енаминов, проявляются примерно на 30 см"1 в области более коротких волн Полосы валентных колебаний в области 1614-1627"1,1566-1592 см"1 отвечает сопряженным с кислородом двойным связям в пиридиновой части молекулы

В УФ спектрах пирролохинолинов 70 - 90 обнаруживаются одинаковые закономерности, а именно наличие трех интенсивных максимумов поглощения 215240, 260-280, 315-330 и 350-380 нм с меньшим 1£ е. причем коротковолновый максимум 215-240 нм для всех пирролохинолинов с угловым сочленением колец интенсивнее чем полоса поглощения 260-280 нм Это характерно для угловых пирролохинолинов, о чем свидетельствуют литературные данные

2.3.8. Изучение биологической активности калиевых солей 5-метокси-2,3-диметил-9-оксо-6,9-дигидро-1Я- и 5-метокси-1,2,3-триметил-9-оксо-6,9-дигидро -1Д-пирроло[2,3-/]хинолин-7-карбоновых кислот на рост и развитие гриба Рапш ^гшда.

Пирролохинолиновые аналоги витамина Р<ЗС) представляют собой биологически активные соединения, которые могут служить заменой природного соединения, то есть метоксатина, а следовательно оказывать воздействие на живые системы Исследовано влияние калиевых солей 5-метокси-2,3-диметил-9-оксо-6,9-дигидро-Ш- и 5-метокси-1,2,3-триметил-9-оксо-6,9-дигидро-1#-пирроло[2,3-/¡хинолин-7-карбоновых кислот (91, 92) на рост и развитие гриба Рапш п%гтж ВКМ Р - 3616 О, обладающего высокой лигнолитической активностью и продуцирующего комплекс ферментов - пероксидазу растительного типа, несколько изоформ лакказы, Мп-пероксидазу и глюкозооксидазу (соединения 91, 92 были получены щелочным гидролизом соответствующих этоксикарбонилзамещенных пирролохинолинов 84,85)

Для этого гриб выращивали на модифицированной среде Кирка в течение 6 и 9 сут с добавлением исследуемых соединений на третьей (логарифмическая фаза) и шестые (стационарная фаза) сутки роста грибной культуры в различной концентрации (10"4 М и 5 10"4 М) Активность лакказы определяли по окислению пирокатехина, а пероксидазы по окислению о-дианизидина Содержание белка определяли по методу Бредфорда

В результате проведенного эксперимента было обнаружено, что пирролохи-нолины 91, 92 оказывают стимулирующее действие на синтез лакказы, пероксидазы, секрецию внеклеточного бежа и образование биомассы, особенно при внесении их в концентрации 5 10"4 М в логарифмическую фазу роста гриба Р Тг^тш,

то есть способствуют его росту и развитию, а следовательно являются витамияо-подобными аналогами PQQ

ВЫВОДЫ

1 Систематически изучены реакции замещенных 4-, 5-, 6- и 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, включающие первичную конденсацию и последующую гетероциклизацию.

2 Найдены условия для проведения первичной конденсации аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром с образованием соответствующих енаминов При этом обнаружено отличительное превращение 7-аминоиндолов, незамещенных по положению 1, в ранее не известные пирролохиноксалины, которое реализуется одновременно за счет связывания аминного и пиррольного атомов азота индола соответственно с карбонильным и а-этоксикарбонильным атомами углеродов кето-эфира.

3 Разработаны методы направленной гетероциклизации енаминов и получена серия труднодоступных функционально замещенных пирроло[2,3-й]-, [3,2-/]-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-й]хинолинов - структурных аналогов витамина PQQ

4 Установлено, что независимо от наличия у некоторых енаминов двух свободных ©-положений к N-Намин их термическая циклизация реализуется исключительно с образованием соединений с угловым сочленением колец

5 Сравнительным анализом теоретических и экспериментальных спектров ЯМР !Н, УФ, ИК, а также использованием квантово-химических расчетов изучено тонкое строение полученных пирролохинолинов, предложены схемы масс-спектрального распада

6 Обнаружено стимулирующее влияние калиевых солей 5-метокси-2,3- ди-метил-9-оксо-6,9-дигидро- III- и 5-метокси-1,2,3-триметил-9-оксо-6,9-дигидро-1Н-пирроло[2,3-/]хинолин-7-карбоновых кислот на рост и развитие гриба Panus tigri-nus ВКМ F -3616 D

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1 С А Ямашкин, H В Жукова Синтез новых пирролохинолинов — аналогов недавно открытого витамина PQQ (метоксатин) // Наука и инновации в Республике Мордовия Материалы IV республиканской научно-практической конференции, Саранск, 22-24 декабря 2004 С 450-454

2 С А Ямашкин, H В Жукова, И С Романова Синтез пирроло[3,2-/]хинолинов из замещенных 5-аминоиндолов и щавелевоуксуснного эфира // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию АН Коста, Россия, Москва, 17-21 октября 2005 С 375

3 С А Ямашкин, H В Жукова, И С Романова. Синтез новых аналогов ко-фермента метоксатина из 6-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира // Наука и

инновации в Республике Мордовия Материалы V республиканской научно практической конференции, Саранск, 8-9 февраля 2006 С 648-652

4 С А Ямашкин, H В Жукова, И.С. Романова О неоднозначном протекали реакций 2,3-диметил и 1,2,3-триметил-7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфи ра // Сборник тезисов III Международной конференции Химия и биологическ. активность азотсодержащих гетероциклов, посвященной памяти профессора А H Коста, Россия, Черноголовка, 20-23 июня 2006, Т 2, С 309

5 С А Ямашкин, H В Жукова, M А Юровская О реакции замещенных 7 аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром // Вестник Московского Университе та Серия 2 Химия 2006 Т 47 № 5 С 342-345

6 С А Ямашкин, Г А Романова, H В Жукова, Е А Орешкина Синтез пир poJio[2,3-g-] и пирроло[3,2т/]хинолинов из 5-амино-2,3-диметил- и 1,2,3 триметилиндолов и 4,4,4-трифторацетоуксусного эфира // Химия гетероцикличе ских соединений 2006 № 1 С 86-96

7 С А Ямашкин, H В Жукова, И С Романова Синтез замещенных пирро ло[3,2-/|хинолинов из 5-аминоиндолов и щавелевоуксуснного эфира // Химия гетероциклических соединений 2007 № 1 С 80-89

Подписано в печать 09 04 2007 г Формат 60 х 84 '/щ Печать рюография Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1,3 Тираж 100 экз Заказ № 47

Мордовский государственный педагогический институт имени МБ Евсевьева Лаборатория множйтетнбй техники 430007, Саранск, ул Студенческая, 11а

Введение.

1. Синтез гетероциклических соединений с использованием щавелевоуксусного эфира (обзор литературы).

1.1. Щавелевоуксусный эфир в синтезе моногетероциклов.

1.2. Щавелевоуксусный эфир в синтезе конденсированных гетероциклов.

1.2.1. Получение хинолиновых систем в условиях реакции

Конрада-Лимпаха.

1.3. Получение конденсированных гетероциклов с двумя и более гетероатомами.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Нитро- и аминоиндолы.

2.2. Первичная конденсация аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром. Енамины, пирролохиноксалины.

2.2.1. Конденсация 2,3-диметил-4-аминоиндола с щавелевоуксусным эфиром.

2.2.2. Конденсация замещенных 5-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

2.2.3. Конденсация замещенных 6-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

2.2.4. Реакции замещенных 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром.

2.2.5. Масс-спектры енаминов.

2.2.6. ИК и УФ спектры енаминов.

2.3. Пирролохинолины.

2.3.1. Синтез пирроло[2,3-^]хинолина.

2.3.2. Синтез замещенных пирроло[3,2-/]хинолинов.

2.3.3. Синтез замещенных пирроло[2,3-у]хинолинов.

2.3.4. Синтез замещенных пирроло[3,2-#]хинолинов.

2.3.5. Синтез замещенного пирроло[3,2-/г]хинолина.

2.3.6. О таутомерии в ряду пирролохинолинов.

2.3.7. Масс-спектральный распад, ИК, УФ спектры пирролохинолинов.

2.3.8. Изучение биологической активности калиевых солей 5-метокси-2,3-диметил-9-оксо-6,9-дигидро-1#- и 5-метокси-1,2,3-триметил-9-оксо-6,9-дигидро -1Н-пирроло[2,3-/]хинолин-7-карбоновых кислот на рост и развитие гриба Panus tigrinus.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность работы. Азотистые гетероциклические системы занимают ведущее место среди физиологически активных соединений, как природного так и синтетического происхождения. Прежде всего это касается производных хинолина и индола, а следовательно пирролохинолина, в молекуле которого сочетаются указанные фармакофорные фрагменты. Так, недавно обнаруженный в живых системах кофермент окислительно - восстановительных ферментов PQQ (метоксатин), классифицированный как витамин группы В, по химической структуре представляет собой трициклический о-хинон - 2,7,9-трикарбокси-1Я-пирроло[2,3-/|хинолин-4,5-дион. Последний широко распространен в продуктах растительного происхождения: в плодах цитрусовых, киви, папайе, петрушке, перце, зеленом чае, а также в небольших количествах содержится в мясе, яичных желтках, женском молоке. Пирролохинолиновые аналоги PQQ представляют собой соединения, которые служат заменой природного вещества и могут быть использованы как антиоксиданты или как окислительно - восстановительные коферменты в ферментных системах. В связи с этим научные изыскания по разработке удобных методов синтеза и получению новых гидрокси-, этоксикарбонилзамещенных пирролохинолинов - структурных аналогов меток-сатина, весьма актуальны.

Вместе с тем формирование соответствующей пирролохинолиновой системы на основе замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и конкретного Р-дикарбонильного компонента требует изучения структурных и электронных особенностей исходных соединений, выявление влияния этих факторов на направление протекания первичной конденсации и последующей циклизации.

Цель работы. Провести систематическое изучение реакций замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, включающих первичную конденсацию с последующим образованием пиридинового цикла, на их основе разработать методы синтеза и получить различно сочлененные гидрокси-, этоксикарбонилзамещенные пирролохинолины - новые структурные аналоги ко-фермента PQQ.

Достижение цели требовало выполнение следующих задач:

1. Получить различно замещенные в пиррольном и бензольном кольце 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолы.

2. Изучить поведение аминоиндолов в реакции с щавелевоуксусным эфиром в кипящем абсолютном бензоле с каталитическими количествами ледяной уксусной кислоты. Разработать способы выделения и очистки продуктов первичной конденсации аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром и изучить их строение.

3. Исследовать и найти условия реакции циклизации полученных ена-минов, разработать методы направленной управляемой гетероцик-лизации последних в гидрокси-, этоксикарбонилзамещенные пирроло[2,3-А]-, [3>2-/Ь [2,3-У]-, [3,2-g]-, [3,2-/*]хинолины.

4. Выяснить тонкое строение пирролохинолинов с использованием квантово-химических расчетов и теоретических спектров ЯМР 'Н.

5. Изучить УФ, Ж, ЯМР спектральные характеристики и масс-спектральный распад новых полученных соединений.

6. Исследовать влияние калиевых солей пирролохинолилкарбоновых кислот на рост и развитие грибковых организмов.

Научная новизна.

Разработаны методы целенаправленного синтеза большой группы новых пирроло[2,3-/г]-, [3,2-/|-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-/г]хинолинов с гидроксильной и этоксикарбонильной функциями в пиридиновом кольце молекулы на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира. Обнаружено влияние орто-метильной группы по отношению к пиридиновому атому азота и пери-метильной группы к у-пиридиновому атому кислорода на состояние равновесия и-хинолоновой и гидроксипиридиновой таутомерных форм полученных пирролохинолинов.

Найдены условия и разработаны методы синтеза енаминов - продуктов конденсации аминоиндолов с участием карбонильной группы щавелевоуксус-ного эфира, имеющих преимущественно структуру диэтиловых эфиров индо-лиламинофумаровой кислоты.

Установлено неоднозначное протекание первичной конденсации 1-СНз и 1-Н 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, при этом получены новые пирролохиноксалиновые структуры.

Практическая ценность работы. Разработанные способы получения пир-ролохинолинов из 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира позволили получить серию новых функционально замещенных гетероциклических структур, являющиеся витаминоподобными аналогами PQQ.

Обнаружены пирролохинолины, стимулирующие развитие грибковых организмов.

Установленная закономерность образования пирролохинолинов только с угловым сочленением колец в условиях термической циклизации полученных енаминов дополняет положения ранее предложенной концепции регионаправ-ленности аннелирования пиридинового фрагмента к бензольному кольцу индола.

Связь работы с научными программами. Представленные результаты получены в ходе исследований, проводимых в рамках Программы Минобрнау-ки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 гг)" (РНП 2.1.1.7708).

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (г. Москва, 2005 г.), III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", посвященной памяти проф. А.Н. Коста (г.Черноголовка, 2006 г.), IV и V республиканских научно-практических конференциях "Наука и инновации в республике Мордовия" (г. Саранск, 2004, 2006 гг.).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 4 тезиса докладов на конференциях.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц. Список цитируемой литературы включает 81 наименования. Работа состоит из следующих разделов: введение, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Нумерация соединений, описываемых в 1 главе, является автономной. В обзоре литературы обобщены данные по синтезу гетероциклических соединений с использованием щавелевоуксусного эфира.

ВЫВОДЫ

1. Систематически изучены реакции замещенных 4-, 5-, 6- и 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, включающие первичную конденсацию и последующую гетероциклизацию.

2. Найдены условия для проведения первичной конденсации аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром с образованием соответствующих енаминов. При этом обнаружено отличительное превращение 7-аминоиндолов, незамещенных по положению 1, в ранее не известные пирролохиноксалины, которое реализуется одновременно за счет связывания аминного и пиррольного атомов азота индола соответственно с карбонильным и а-этоксикарбонильным атомами уг-леродов кетоэфира.

3. Разработаны методы направленной гетероциклизации енаминов и получена серия труднодоступных функционально замещенных пирроло[2,3-/2]-, [3,2-/I-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-й] хинолинов - структурных аналогов витамина PQQ.

4. Установлено, что независимо от наличия у некоторых енаминов двух свободных о-положений к аминогруппе их термическая циклизация реализуется исключительно с образованием соединений с угловым сочленением колец.

5. Сравнительным анализом теоретических и экспериментальных спектров ЯМР 1Н, УФ, ИК, а также использованием квантово-химических расчетов изучено тонкое строение полученных пирролохинолинов, предложены схемы масс-спектрального распада.

6. Обнаружено стимулирующее влияние калиевых солей 5-метокси-2,3-диметил-9-оксо-6,9-дигидро-1 Я- и 5-метокси-1,2,3 -триметил-9-оксо-6,9-дигидро-1Я-пирроло[2,3-/)хинолин-7-карбоновых кислот на рост и развитие гриба Panus tigrinus BKMF -3616 D

1. Wislicenus, W. Reduction des Oxalessigesters / W. Wislicenus // Ber. -1891.-Vol. 2. -P. 3416-3418.

2. Fitzhugh, A.L. The relevance of ester exchange in oxalacetic esters to the decarbonmonoxylation reaction / A.L. Fitzhugh, R.S. Strauss, E.N. Brewer, S.D. Glassman, M. Jones // Tetrahedron Letters. 1985. -Vol. 26, -№ 33. -P. 3911-3914.

3. Claaisen, L. Synthese der aconitsaure / L. Claaisen, E. Uebereine // Ber. -1891.-Vol. 24. -P. 120-130.

4. Wislicenus, W. Ueber die einwizking von ammoniak und aminen aut ox-alessingester / W. Wislicenus, W. Beckh II Ann. 1897. -Vol. 295. -P.339-366.

5. Rossi, A. Sulla costituzione dei prodotti di condensazione des clorario con elossalil-chetoni / A. Rossi, H. Schinz // Helvetica chimicata acta. 1949. -Vol. 32. -№6. -P. 1967-1974.

6. Общая органическая химия т.9 / Пер. с англ. под ред. Н.К.Кочеткова, М.,- 1981.-798 С.

7. Kornfeld, Е.С. The synthesis of furan, thiophene and pyrrole-3,4-dicarboxylic esters / E.C. Kornfeld, R.G. Jones // J. Org.Chem. 1954. -Vol.19. -№9. -P. 1671-1680.

8. Pat. 30F 371.222 (A01N 9/12), №50-34111. Новые гербициды и способ их получения / Кейнтиро, А.; Ка, Ф.; Анихимо, М.; Кэнъо, С.; Сюкоту, X.; РЖХим. 1976. -№22. -С. 76.

9. Lilly, С. Basenkatalysierte Reaktionen aktiver Metthylenverbindungen mit Isocyanaten. 3. l,3,5-Trioxco-4-pirrolidincarbonsaurecster / C. Lilly, K.H. Reiner, K. Margarete // Ber. 1973. -Vol. 106. -№11. -P. 3677-3682.

10. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,3.-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-З дифенилметокси-4-этокси-карбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов / Ю.С. Андрейчиков, B.J1. Гейн, Е.В. Шу-миловских 1/ХГС. 1990. -№6. -С. 753-757.

11. Nishiwaki, N. Synthesis of 2,3-Difunctionalized 4-Nitropyrroles / N. Ni-shiwaki, M. Nakanishi, T. Hida, Y. Miwa, M. Tamura, K. Hori, Y. Tohda, M. Ariga II J. Org. Chem. 2001. -Vol. 66(22). -P. 7535-7538.

12. Чхинвадзе, И.А. Синтез оротовой каслоты / И.А. Чхинвадзе, О.Ю. Магидсон II Мед. Пром-сть СССР. 1960. -№10. -С. 24-26.

13. Deghendhi, R. Orotic acid andits analogues. Part II. On the alkaline rearrangement of 5-carboxymenthylidenehydantion / R. Deghendhi, G. Deneautt // Ca-nad. J. Chem. 1960. - Vol. 38. - №8. - P. 1255-1260.

14. Suto, M.I. Preparation of pyrimidinecarboxylates and analogy as transcription factor activation inhibitors / M.I. Suto, L.M. Gayo, M.S. Palanki, S.S. Moorthy, L.J. Ransone-Fong II J. Am. Chem. Soc. 2000.- № 1. -P. 43-54.

15. Pat. PCT Int. Appl. WO 9709325 A1 Preparation of pyrimidinecarboxylates and related compounds for treating inflammatory conditions / Suto, M. J.; Gayo, L.M.; Palanki, M.S.; Ransone-Fong, L.J.; 13 Mar 1997, 81 pp.

16. Ewan, I.T. Synthesis of a key intermediate in the diaminopimelate pathway to L-Lysine: 2,3,4,5-tetrahydrodipicotinic acid / I.T. Ewan, C.L. Couper, D.I. Robins // Tetrahedron. 1995. -Vol. 51. -№37. -P. 10241-10252.

17. Pat. U.S. US 5892050 A 6 Process for the preparation of pyridinedicarboxylates / Doehner, R. F.; Apr 1999,4 pp. (English).20. http:// www.patentstorm.us/patents/5565411 .html.

18. Stevens, I.R. 3,4-Substituded Pyridines. II. p-(4-Pyridyl)-propionic acid / I.R. Stevens, R.H. Beutel II J. Am. Chem. Soc. 1943. -Vol. 65. -P. 449-452.

19. Bergman, I. Acid-induced dimerization of 3-(l#-indol-3-yl) maleimides. Formation of cyclopentipdole derivatives / I. Bergman, T. Ianosik, E. Koch, B. Pelcman II J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 2000. -P. 2615-2621.

20. Гетероциклические соединения: учебное пособие / под ред. Р.Эльдерфилда, пер. с англ. О.А.Реутова, М.: Иностранная литература, - 1955. -Т. 4.-479 С.

21. Surrey, Н.Н. // J. Am. Chem. Soc. 1946. -Vol. 68.-P. 113.

22. Conrad, M. Synthesen von chinolin-derivaten mittelst acetessigester / M. Conrad, L. Limpach // Ber. 1887. -Vol. 20.-P. 994-988.

23. Munshi, A.G. Sunthesis of substituted quinoline derivatives and separation of isomers / A.G. Munshi II Indian J. Chem. 1960. -Vol. 37. -№10. -P. 611-612.

24. Nicolaou, K.C. Synthesis of novel heterocycles related to the Dynemicin A ring skeleton / K.C. Nicolaou, J.L. Gross, M.A. Kerr // J. Heterocycl. Chem. 1996. -Vol. 33(3). -P. 735-746.

25. Lisk, G.F. Synthesis of 7-chloro-4-hydroxyquinoline derivatives employing oxalacetic ester / G.F. Lisk, G.W. Stacy // J. Am. Chem. Soc. 1946. -Vol. 68.-P. 2686-2688.

26. Trebra, R.I. Photochemistry of coumarin dyes: the role of singlet oxygen in the photo-oxidation of coumarin / R.I. Trebra, Т.Н. Koch // Journal of Photochemistry. -1986. -P. 35-41.

27. Savelli, F. Heterotricyclic systems. IV. Synthesis of l//-pyrazinol,2-a.pyrido[2,3-e]pyrazine and 2H-pyrano[2,3-6]pyrido[2,3-e]pyrazine derivatives / F. Savelli, A. Boido, G. Damonte II J. Heterocycl. Chem. 1996. -Vol. 33(6). -P. 17371742.

28. Yamasaki, Т. A new approach to tused 1,2-diazepines by cyclization of en-hydrazines with a- and p-keto esters / T. Yamasaki, K. Nishida, Y. Okamoto, T. Okawara, M. Furukawa// Heterocycles. 1998. -Vol. 47. -№1. -P. 315-327.

29. Yamasaki, T. Novel selective Heterocyclisation of the Michael Adducts of Ene-hydrazines with Dimetyl Acetylenedicarboxylate / T. Yamasaki, H. Nakamura, Y. Okamoto, T. Okawara, M. Furukawa // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 .-1992. -P. 1287.

30. Nair, M.D. Peaction of anthranyl hydrazide with acetylene dicarboxylic acid esters / M.D. Nair // Indian J. Chem. 1973. -Vol. 11. -№2. -P. 109-111.

31. Schwesinger, H. Synthesis of substituted 2-nitrophenylhydrazones of 2-oxodicarboxylic acid-esters and investigation of their tautomerism and absorption behavior/Н. Schwesinger, H. Dalski, A. Sicker, D. Wilde, G. Mannll J. Prakt. Chem. -1992. -P. 334.

32. Morrison, R.W. Pyrimidine4,5-c.pyridazines. 1 .Cyclizations with a-keto esters / R.W. Morrison, W.R. Mallory, V.L. Styles // J. Org. Chem. 1978. -Vol.43, .p. 4844-4848.

33. Noritaka, A. Synthesis and some reactions of l,2-diamino-l,3-diazo- and 1,2-diamino-l-azoazulenum salts / A. Noritaka, K. Odagiri, M. Otani, E. Fujinada, H. Fuji, A. Kakeh///. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1999. -P. 1339-1349.

34. Ямашкин, C.A. Синтез некоторых нитро- и аминоиндолов / С.А. Ямаш-кин, М.А. Юровская IIХГС. 1999. -№12. -С. 1630 - 1636.

35. Будылин, В.А. Электрофильное замещение в бензольном кольце ин-дольных соединений / В.А. Будылин, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост // ХГС. 1980. -№9. -С.1181-1199.

36. Жунгиету, Г.И., Бутылин, В.А., Кост, А.Н. Препаративная химия индола. Кишенев: Штиинца, 1975. -С. 34-35.

37. Atkinson, С.М. Cinnolines and other heterocyclic types in relation to the chemotherapy of trypanosomiasis / C.M. Atkinson, J.C.E. Simpson, A. Taylor // J. Chem. Soc. 1954. - Jan. -P. 165-170.

38. Bauer, H. Uber Nitro-indole / H. Bauer, E. Strauss // Ber. 1932. -Vol.65. -P.308-315.

39. Kinsley, D.A. The Synthesis and Structure of Some Pyrroloindoles / D.A. Kinsley, S.P.G. Plant// J. Chem. Soc. 1958. -№1. -P. 1 -7.

40. Noland, W.E. Nitration of Indoles. II. The Mononitration of Methylindoles / W.E. Noland, L.R. Smith, D.C. Johnson // J. Org. Chem.-\963. -Vol.28. -№9. -P.2262-2266.

41. Adams, R. Quinone Imides. XXXVII. Conversion of/>Quinone Diimides to Indoles / R. Adams, W.D. Samuels II J. Am. Chem. Soc. 1955. -Vol.77. -P.5375-5382.

42. Veidelek, Z.J. Uber die Synthes von 2,3-Dialkylsubstituierten Bz-Aminoindolen und Bz-Methoxyindolen / Z.J. Veidelek // Collect. Chem. Commun. -1957.-Vol.22. -№6. -P. 1852-1858.

43. Shaw, B.E. The synthesis of Nitro- and Aminoindoles Analogous to Serotonin / B.E. Shaw, D.W. Woolley // J. Am. Chem. Soc. 1953. -Vol. 75. -№8. -P. 1877-1881.

44. Ямашкин, C.A. Пирролохинолины / C.A. Ямашкин, M.A. Юровская // ХГС. 2001. - №12. - С. 1587 - 1610.

45. Орешкина, Е.А. Синтез пирроло2,3-/г.-, [3,2-g]-, [2,3-/|- хинолинов из замещенных 4- и 6-аминоиндолов / Е.А. Орешкина // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, МПГУ, химический факультет. -М.: 2005. 126с.

46. Ямашкин, С.А. О масс-спектральном распаде индолиламинокротонатов / С.А. Ямашкин, П.Б. Терентьев // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль. 2000. -С. 431 - 432.

47. Ямашкин, С.А. О цис-транс изомерии индолиленаминокарбонильных соединений / С.А. Ямашкин, М.А. Юровская // ХГС. 1999. -№10. -С. 1336 -1344.

48. Ямашкин, С.А. О 3-(индолиламино)винилкетонах / С.А. Ямашкин, П.А. Шарбатян, А.Н. Кост, Л.Г. Юдин IIХГС. 1977. -№1. -С. 73 - 78.

49. Терентьев, П.Б. Масс-спектральное поведение нитроокси- и нитроме-токсииндолов / П.Б. Терентьев, Р.А. Хмельницкий, О.А. Соловьев, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост, Е.Я. Зинченко II ХГС. -1978. -№8. -С.1070.

50. Терентьев, П.Б. Масс-спектральное поведение нитроокси- и нитроме-токсиметилиндолов / П.Б. Терентьев, Р.А. Хмельницкий, О.А. Соловьев, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост, Е.Я. Зинченко НХГС. 1978. -№8. -С. 1070 - 1075.

51. Ямашкин, С.А. Синтез функционально замещенных пирроло3,2-/г.хинолинов из 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-7-аминоиндолов / С.А. Ямашкин, Г.А. Романова, И.С. Романова, М.А. Юровская // ХГС. 2003. -№8. -С.1202 -1211.

52. Дайер, Джон, Р.// Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений. Изд-во "Химия". М. 1970.

53. Zhang, Z. Synthesis of isomeric analogs of coenzyme pyrroloquinoline quinine (PQQ) / Z. Zhang, L. M. V. Tillekeratne, R. A. Hudson // Synthesis. -1996. -№3. -P. 377.

54. Ямашкин,. С.А. Синтез замещенных пирроло3,2-У.хинолинов / С.А. Ямашкин, Н.Я. Кучеренко, М.А. Юровская II ХГС. 1997. -№8. -С. 1080 - 1087.

55. Ямашкин, С.А. Синтез метил-, метоксипирроло3,2-/.хинолинов и их фторированных аналогов из 6-замещенных-5-аминоиндолов / С.А. Ямашкин, Г.А. Романова, М.А. Юровская // ХГС. 1997. -№8. -С. 1080 - 1087.

56. Ямашкин, С.А. Синтез пирроло3,2-/|хинолинов из 5-аминоиндолов и ацетоуксусного эфира / С.А. Ямашкин, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост II ХГС. — 1981. -№11.-С. 1570-1571.

57. Ямашкин, С.А. Синтез изомерных пирролохинолинов из 5- и 6-аминоиндолов / С.А. Ямашкин, Л.Г. Юдин, А.Н. Кост II ХГС. 1977. -№6. -С. 770 - 776.

58. Ямашкин, С.А. О синтез пирролохинолинов из замещенных 2,3-диметил-5-метокси-6-аминоиндолов / С.А. Ямашкин, Н.Я. Кучеренко, М.А. Юровская IIХГС. 1997. -№7. -С. 941 - 945.

59. Ямашкин, С.А. О реакционной способности 5-, 6-, 7-(енамино)индолов при синтезе пирролохинолинов / С.А. Ямашкин, И.В. Трушков, О.Б. Томилин, И.И. Терехин, М.А. Юровская II ХГС. 1998. -№9. -С. 1223 - 1242.

60. Четвериков, В.П. Синтез пирролохинолинов из аминоиндолов и эток-симетиленмалонового эфира / В.П. Четвериков, С.А. Ямашкин, А.Н. Кост // ХГС. 1979. -№8. -С. 1084 - 1089.

61. Ямашкин, С.А. 2,3-Диметил-7-метокси-6-аминоиндолов в синтезе линейных пирролохинолинов / С.А. Ямашкин, Н.Я. Кучеренко, М.А. Юровская // ХГС. 1997. -№1. -С. 75-79.

62. Ямашкин, С.А. Реакции замещенных 7-аминоиндолов с 1,3-дикарбонильными соединениями / С.А. Ямашкин, И.А. Батанов II ХГС. 1995. -№1.-С. 58 - 62.

63. Ямашкин, С.А. О закономерностях структуры электронных спектров поглощения пирролохинолинов / С.А. Ямашкин, О.Б. Томилин, О.В. Бояркина IIХГС. 2003. -№10. -С. 1525- 1530.

64. Надеждина, О.С. Изучение влияния новых соединений пирролохино-линового ряда на рост и развитие гриба Panus Tigrinus / О.С. Надеждина, Д.А. Кадималиев, С.А. Ямашкин, И.С. Романова, М.А. Большакова, Н.В. Бычкова //

65. Наука и инновации в республике Мордовия», V республиканска научно-практическая конференция, 2006 г.: материалы.- Саранск: Изд-во Мордов. Унта, 2006. -С. 700-702.

66. Голодников, Г.В. Практические работы по органическому синтезу // Под ред. И.А.Дьяконова.-Ленинград: изд-во Ленинград, универ-та, 1966.-3 Юс.

67. Cateh, J.R. Halogenated Ketones. Part 1. The Bromation of Acetone and Methyl Ethyl Ketone / J.R. Cateh, D.F. Elliott, D.H. Hey, E.R.H. Jones // J. Chem. Soc. -1948.-P. 272.

68. Ockenden, D. Indoles. Part V. The Fischer cyclisation of some meta-substituted arylhydrazones / D. Ockenden, K. Schofield II J. Chem. Soc. 1957. -P. 3175-3179.

69. Pat. 160138 Ind. /Agarwal, S.K., Saxena, A.K., Malaviya, В., Chandra, H., Anand, N. Preparetion of 4-oxo-2-substituted pyrimido2,l-6,l.pyrido[3,4-6]indoles as antifertility agents; C.A. 1988. -Vol. 109. -P. 37833.

70. Жунгиету, Г.И., Суворов, H.H., Кост, A.H. Новые препаративные синтезы в индольном ряду. Кишенев: Штиинца, 1983. -С. 5.

71. Сагитулин B.C. Химия индола. XXXVII. О взаимодействии 2-аминоиндола с Р-дикетонами / B.C. Сагитулин, Т.В. Мельникова, А.Н. Кост, В.Ф. Снегирев, Е.Н. Френкель НХГС. 1973. -№8. -С. 1043 - 1046.

72. Pat. 80510589 Jpn. /Mochida Seiyaku Co.Triazolopyrimidines // C.A. 1980. - Vol. 93. -P. 168275.

73. Ямашкин, C.A. О пирролохинолинах / C.A. Ямашкин I/ ХГС. 1992. -№11.-С. 1520-1524.

74. Юдин, Л.Г. Химия индола XLI. Ориентирующие влияние заместителей при нитровании протонированных индолов / Л.Г. Юдин, А.Н. Кост, Е.Я. Зин-ченко, А.Г. Жигулин I/ХГС. 1974. -№8. -С. 1070-1078.

75. Brown, R.K. 6-Amino-2,3-dimerhylindoles / R.K. Brown, N.A. Nelson, R.B. Sandin, K.G. Tanner II J. Amer. Chem. Soc. (C). -1952. -Vol. 74. -P. 3934.