Целенаправленный синтез изомерных пирролохинолинов из замещенных 2,3-диметил и 6-аминоиндолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В.ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

УДК 547.752'836.3:542.953.2:543.422'51

ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ ИЗОМЕРНЫХ ПИРРОЛОХИНОЛИНОВ ИЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3-ДИМЕТИЛ-5- И 6-АМИНОИНДОЛОВ

(02.00.03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1998

Работа выполнена на кафедре химии биолого-химического факультета Мордовского государственного педагогического института им. М.Е.Евсевьева

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор М.А.Юровская кандидат химических наук, доцент С.А.Ямашкин

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, заведующий лабораторией Е.Я.Зинченко кандидат химических наук, доцент Н.М.Пржевальский

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Зашита состоится "¿8 " ребрам* ]998г. в 1615 часов на заседании специализированного Ученого Совета Д.053.05.58 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.ВЛомоносова по адресу: 119899, Москва, В-234, Ленинские горы, химический факультет МГУ, ауд. 344

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан " " 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета --«-с-^»»«-^--^/ э.А.Шокова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Современная органическая химия уделяет все большее внимание разработке путей синтеза конденсированных гетероциклических структур, содержащих фрагменты индола и пиридина. Интерес к таким соединениям обусловлен перспективностью поиска новых биологически активных веществ, поскольку в их молекулах содержатся два широко известных фармакофорных фрагмента. В связи с этим разработка методов синтеза новых представителей этого класса является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка методов направленного синтеза угловых и линейных пирролохинолинов на основе замещенных 2,3-диметилбензаминоиндолов и 1,3-дикарбонильных соединений (1,3-дикетонов, ацетоуксусного и этоксиметиленмалонового эфиров), обнаружение закономерностей влияния электронных и стерических факторов исходных соединений и условий реакции на процесс аннелирования пиридинового ядра к бензольному кольцу индольного бицикла.

Научная новизна работы: £3 Разработаны методы региоселективного синтеза пирролохинолинов с угловым и линейным сочленением колец на основе использования замещенных в бензольном кольце 2,3-диметил-5- и 6-аминоиндолов и 1,3-дикарбонильных соединений( 1,3-дикетонов, ацетоуксусного и этоксиметиленмалонового эфиров). П Показано, что возможность образования угловых пирролохинолинов на основе 6-аминоиндолов определяется пространственными факторами. Циклизация успешно протекает только при отстутсвии иерг<-взаимодействия между заместителями у индольного атома азота или в у-положении образующегося пиридинового ядра. Наличие заместителей в обоих указанных положениях полностью блокирует процесс циклизации. ■ Установлено, что конденсация аминокротонатов в условиях реакции Вильсмейера позволяет получать недоступные (в силу стерических факторов) при использовании кислотной циклизации изомерные пирролохинолины за счет аннелирования пиридинового кольца с незамещенным у-положением. О Впервые обнаружена необычная способность метоксигруппы в положении 7 енаминов, синтезированных на основе 6-аминоиндола, облегчать процесс гетероциклизации в соответствующие линейные пирролохинолины.

Практическая ценность работы: разработанные в диссертации методы направленного синтеза угловых и линейных пирролохинолинов, содержащих

различные заместители в пиридиновом и индольном фрагментах создают обширную базу новых трицикляческих структур для поиска биологически активных веществ. Установленные в работе закономерности влияния строения исходных соединений и условий реакции на процесс гетероциклизации позволяют планировать и осуществлять целенаправленный синтез пирролохинолинов с заведомым сочленением колец и разнообразными функциональными заместителями.

Публикации и апробация работы. По материалам работы опубликовано 8 статей и тезисы 1 доклада. Отдельные части работы доложены на межинститутском коллоквиуме по химии азотистых гетероциклов (Черноголовка 1995) и на научной конференции преподавателей и студентов Мордовского государственного педагогического института им. М.Е.Евсевьева (Саранск 1984, 1985, 1994,1995,1996).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, изложенных на 119 страницах. Работа содержит 29 рисунков, II таблиц, 9^ ссылок на публикации зарубежных и отечественных авторов. В литературном обзоре обобщены данные по синтезам гетероциклических систем на основе ацетоуксусного эфира и арил(гетарил)аминов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ранее было показано, что енамины, синтезированные на основе незамещенных в бензольном кольце аминоиндолов и различных 1,3-дикарбонильных соединений, являются удобными исходными соединениями для синтеза пирролохинолинов с различным сочленением колец. Однако в ряде случаев процессы циклоконденсации этих енаминов идут нерегиоселективно и приводят к образованию смеси угловых и линейных трициклических структур. Целью настоящего исследования была разработка методов направленного синтеза изомерных пирролохинолинов, поэтому в качестве модельных соединений были выбраны замещенные в бензольном кольце 2,3-диметил-5- и 6-аминоиндолы. Выбор таких структур обусловлен не только тем, что их использование могло привести к регионаправленному синтезу пирролохинолинов с заведомым сочленением колец, но и возможностью проследить влияние характера и взаимного расположения заместителей в бензольном кольце на процесс аннелирования пиридинового ядра к бензольному кольцу индольного бицикла.

Конденсация аминоиндолов с 1,3-диоксосоедннениями

Наши исследования показали, что взаимодействие 5- и 6-аминоиндолов I и И с 1,3-дикетонами приводит к образованию енаминокетонов III-VI.

1а,б 111а,б ЯСНз

1Уа,б Я=СбН5

I, III, IV аК1=0СНз,1Ъ=Н; б ИМ!, 1ЪСНз

Пг,д,е,ж,з Уг,д,е,ж,з К=СНз

У1г,д,е,ж,з ^СбНз II, V, VI г К,=ОСН3, Д К;=СН;, К2=К3=Н; е Кг-П, Я2=ОСН3> Л3=Н;

ж 11,=Н, Я2=СН3, Я3=Н; з 11 = К3=СН3, 112=Н

Как и при конденсации с другими ароматическими аминами, ацетилацетон реагирует с аминоиндолами легче, чем дибензоилметан, в полном соответствии с различиями в реакционной способности алкильных и арильных карбонильных соединений. Выходы енаминокетонов III-VI лежат в пределах 25-75%.

В спектрах ПМР енаминокетонов Ш-У1 проявляются характерные сигналы протонов амшшых групп ЫН и олефиновых протонов, а также в зависимости от заместителей сигналы протонов групп СНз, ОСНэ, Сб№, и индольной группы КН.

Заместители в бензольном кольце енаминов не вносят существенных изменений в характер электронных спектров, которые для соединений III и VI характеризуются в зависимости от структуры двумя или тремя максимумами поглощения. Длинноволновый максимум в области ~ 300-400 пм, по-видимому, связанный с 71-71 и п-71 переходами в бензольной части молекулы, намного интенсивнее по сравнению с той же полосой в спектрах исходных аминов, что обусловлено увеличением в енаминах цепи сопряжения.

Одним из основных направлений распада замещенных в бензольном кольце енаминокетонов под действием электронного удара является элиминирование из молекулярного иона радикалов Я-СО- и Я-СОСНг , что свидетельствует о наличии в газовой фазе наряду с енаминокарбонильной формой и кетиминной.

Следует отметить, что метальная группа в бензольном кольце в исходном аминоиндоле не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на реакционную способность шина в реакциях конденсации с дикетонами, в то время как метоксигруппа эту способность либо усиливает, либо ослабляет. Причем активация и дезактивация зависит от взаимного расположения метокси- и аминогрупп в бензольном кольце индола. Для образования енаминокетонов из 2,3-диметил-7-метокси-6-аминоиндола требуется меньше времени, чем для незамещенных или алкилзамещенных аналогов, в то время как для окончания аналогичных реакций с 2,3-диметил-5-метокси-6-аминоиндолом необходимо в 2-5 раз больше времени. Такое поведение метоксизамещенных аминоиндолов следует объяснить неодинаковым влиянием метоксигруппы в различных положениях на основность амина. Это подтверждает известный факт, что для индола передача влияния заместителей через ароматическую систему не подчиняется простым закономерностям.

Аминоиндолы I и П при кипячении с ацетоуксусным эфиром в абсолютном бензоле со следами уксусной кислоты (условия кинетического контроля) образуют соответствующие (индолиламино)кротонаты VII и VIII. Выходы аминокротонатов лежат в пределах 38-73%.

1а,б,в УПа,б,в

I, VII а Я^ОСНз, &=Н; б 1Ъ=Н, Я2=СНз; в 1^=112=11

Пг,д,е,ж,з УШг,д,е,ж,з

II, VIII г 11,=ОСНз, К2=Я3=Н; д Я^СНз, Б12=Кз=Н; е Я,=11, Я2=ОСНзД3=Н; ж Я^Н, К2=СН3, К3=Н; з 11,= К3=СН3, Я2=Н

Енаминное строение соединений VII и VIII подтверждается, как и в случае енаминокетонов, наличием в спектрах ПМР сигналов протонов группы N-II (амин) и олефиновых протонов, сигналы которых по сравнению- с енаминокетонами претерпевают небольшой сильнопольный сдвиг из-за более слабого акцепторного влияния этоксикарбонильной группы.

Из анализа масс-спектров аминокротонатов VII и VIII следует, что распад молекулярного иона может идти по четырем основным направлениям: элиминирование молекулы этилового спирта с образованием ионов [М-С2Н5ОН], элиминирование радикала QHsOCO- с образованием иона [М-CzHiOCO]+, элиминирование радикала СгНЮСОСНг- с образованием иона [М-CJíiOCOCtt]^.

2,3-Диметил-5- и 6-аминоиндолы I и II при нагревании в спирте с этоксиметиленмаггоновым эфиром превращаются в М-(индолил)-метиленмалонаты с выходами от 32 до 73%.

1а,б 1Ха,б

I, IX a Ri=OCH3, R2=H; б Ri=H, 1Ъ=СНз

СООС2Н5

Пг,д,е,ж,з X г,д,е,ж,з

II, X г 111=ОСНз, К2=И3=Н; д К,=СН3, К2=113=Н; е Я,=Н, Я2=ОСН3, 113=Н; ж И^Н, 112=СН3, К3=Н; з Я]= К3=СН3, К2=Н

Енаминное строение полученных соединений подтверждается наличием в их спектрах ПМР дублетных сигналов винильного и N-11 иминного протонов, взаимодействующих друг с другом с КССВ 15 Гц. По сравнению с енаминокротонатами сигналы этих протоны претерпевают слабопольный сдвиг, что, по-видимому, обусловлено влиянием дополнительной этоксикарбонильной группы.

В электронных спектрах соединений IX и X в отличие от спектров аминокротонатов, имеется еще одна длинноволновая полоса (330-350 нм),

обусловленная, по-видимому, наличием дополнительной этоксикарбонильной группы, которая увеличивает цепь сопряжения в молекуле.

Масс-спектральный распад изучен для метоксизамещенных в бензольном кольце изомерных енаминометиленмалонатов 1Ха, Хг,е. Пик молекулярного иона не является максимальным в спектрах всех этих соединений. Основным направлением распада молекулярного иона является элиминирование молекулы этилового спирта с образованием ионов [М-С2Н5ОН]. Как и в масс-спектрах метоксизамещенных аминокротонатов УИд, VIIIr,e так и спектрах аналогичных аминометиленмалонатов 1Ха, Хг,е обращают на себя внимание различия в масс-спектральном поведении 5- и 6-метоксизамещенных соединений по сравнению с 7-метоксиизомерами. Так, предположительная циклизация аминокротонатов и аминометиленмалонатов в соответствующие пирролохинолины в газовой фазе, подтверждаемая наличием ионов [М-2С2Н5ОЩ+ и [М-2С2Н5ОН-СЩ+, характерных для масс-спектрального распада соответствующих пирролохинолинов, в значительно большей степени присуща 7-метоксипроизводным УШе и Хе по сравнению со спеетрами 5- и 6-метоксиизомеров Vila, Vlllr, IXa, Хг. Это свидетельствует о меньшей способности последних циклизоваться, что также подтверждается экспериментально (см. данные по термической циклизации аминокротонатов и Ы-(индолил)аминометиленмалонатов).

Таким образом, масс-спектры аминокротонатов и N-(индолил)аминомалонатов подтверждают особое влияние метоксигруппы в положении 7 индола на их реакционную способность.

Синтез пирролохинолинов

При циклизации описанных выше енаминов возможно образование четырех типов пирролохинолинов, отличающихся сочленением колец: пирроло[2,3-^хинолин (П-1), пирроло[3,2^]хинолин (П-2), пирроло[3,2-^хинолин (П-3) и Пирроло[2,3 -g]xhhojihh (П-4).

П-1 П-2 П-3 П-4

Использованные модели енаминов позволяют исследовать влияние циклизующих агентов, условий циклизации, стерических факторов и характера заместителей в бензольном кольце енаминоиндолов на процесс

гетероциклизации. Выбор _ циклизующего агента в значительной степени определяется строением енамина.

Кислотная циклизация енаминокетонов Целью нашего исследования была разработка методов направленного синтеза линейных и угловых пирролохинолинов. В связи с этим мы выбрали модельные 5- и 6-аминоиндолы с заместителями расположенными в бензольном кольце так, чтобы циклизация могла заведомо идти только по одному свободному ортио-положению.

Так, наличие метальной группы в положении 5 енаминокетонов на основе 6-аминоиндояов (соединения Уд, У1д) предопределяет возможность образования только утлпвых пирролохинолинов. Действительно при кипячении в трифторуксусной кислоте образуются пирролохинолины Х1д и ХНд соответственно:

чо

к

Уд, У1д Х1д (90%), ХНд (83%)

Уд, ХГд Я=СН3; У1д, ХПд Я=СбН5

Для выяснения роли пространственных факторов в процессе гетероциклизации мы использовали енаминокетоны Уз и У1з, содержащие метальную группу у индольного атома азота. Оказалось, что даже при длительном нагревании в трифторуксусной кислоте (~10 ч), эти соединения не циклизуются и возвращаются из реакционной смеси в неизменном виде.

н3с

ш

СНз СРз-СООН

N СНз

СН3

(СН3)2804

СНз * X Х'**"я

КаОН

Уз, У1з

Уз Я=СН3, У1з Я=СбН5

Таким образом, результаты эксперимента подтверждают высказанное в предыдущих исследованиях предположение относительно стерических

к

требований заместителя у пиррольного атома азота при замыкании пиридинового цикла по положению 7 индола в условиях реакции Комба.

О пространственном блокировании пиррольного атома азота у-заместителем пиридинового кольца в антулярных пирролохиналинах свидетельствует невозможность метилирования индольного атома азота диметилсульфатом, в то время как линейно сочлененные пирролохинолины легко метилируются.

Направленный синтез линейных пирроло[3,2^]хинолинов может быть осуществлен на основе индолил-6-енаминокетонов при условии

блокирования заместителем положения 7. В качестве исходных соединений в этом случае были использованы 7-метилпроизводные Уж, У1ж, которые в условиях кислотной циклизации легко и с хорошими выходами образуют соответствующие линейные структуры ХШж и ХГУж соответственно.

Уж, У1ж ХШж, Х1Уж

ХШж11=СНз(55%); Х1УжЯ=РЬ (50%)

Высокие выходы пирроло[3,2^]хинолинов в описанных выше реакциях, делает этот метод препаративным.

С целью дальнейшего целенаправленного получения пирролохинолинов с различным сочленением колец, мы исследовали возможность использования также 5-, 6- и 7-метоксизамещенных 2,3-диметил-5- и 6-аминоиндолов для аннелирования пиридинового кольца с использованием соответствующих енаминокетонов в условиях кислотной циклизации. Если в метилзамещенных енаминокетонах Шб,1Уб,Уд,ж,У1д,ж наличие метальной группы (индуктивного донора) в различных положениях бензольного кольца не оказывает сколько-нибудь заметного влияния на течение гетероциклизации, то введение мезомерного донора - метоксигруппы в различные положения бензольного кольца может существенно влиять на ход процесса.

Известно, что метоксильная группа в о/дао-положении к енаминной группе блокирует или полностью исключает образование хинолиновой системы в условиях кислотной циклизации в случае соответствующих анилинов. Поэтому следовало ожидать, что наличие метоксигруппы в мета-положении к месту циклизации будет дезактивировать образование соответствующих пирролохинолинов.

- Действительно, циклизация енамина Vr в угловой 2,3,7,9-тетраметил-5-метокси[2,3-1]пирролохинолин (XVr) требует кипячения в ~ трифторуксуспой кислоте в течение 14 ч.

Vr XVr (52%)

Еще более длительное нагревание (20 ч) требуется для образования 7,9-дифенил-2,3-диметил-5-метокси[2,3-1] пирролохинолина (ХУ1г), по-видимому, из-за меньшей карбонильной активности ароматических карбонильных групп.

Ph

Vir XVIr (25%)

Аналогичное влияние оказывает и метоксигруппа, стоящая в положении 6 бензольного кольца. Для образования пирролохинолинов XVIIa и XVIIIa требуется также увеличения времени реакции, что приводит к сильному осмолению и снижению выходов целевых угловых трициклических структур.

Illa, IVa XVIIa, XVIIIa

XVIIa R=CH3 (13%); XVIIIa R=Ph (12%)

Обобщая экспериментальные данные можно сказать, что метоксигруппа в положениях 5 и 6 снижает реакционную способность положений 7 и 4 (в большей степени положения 4) индольного ядра в реакциях циклизации с аннелированием пиридинового цикла. Однако, несмотря на более жесткие условия проведения циклизации и более низкие выходы, 2,3-диметил-5-

метокси-6- и -6-метокси-5-аминоиндолы могут быть использованы для получения пирролохинолинов заведомо углового строения.

Совершенно иное влияние оказывает наличие метоксигруппы в положении 7 енаминокетонов Ve, Vie, полученных из 1,3-диметил-7-метокси-6-аминоиндола. В противоположность рассмотренному выше, эти енаминокетоны в трифторуксусной кислоте очень гладко превращаются в соответствующие линейные пирролохинолины XIXe и ХХе.

Результаты эксперимента указывают на своеобразное распределение электронной плотности в индольной структуре и необычное благоприятное влияние метоксигруппы в положении 7 бензольного кольца на процесс электрофильной циклизации.

Таким образом, выбранная нами стратегия целенаправленного синтеза линейных и ангулярных пирролохинолинов, основанная на выборе моделей, предопределяющих единственное направление циклизации, вполне оправдала себя в препаративном отношении.

Однако такой подход не является единственным. Основываясь на предыдущих исследованиях реакции Комба в ряду 5-аминоиндолов, можно было для осуществления регионаправленного синтеза линейных пирролохинолинов использовать модели, имеющие при наличии заместителя в бензольном кольце 5-аминоиндола два свободных орто-положения. В качестве такой модели мы использовали енаминокетоны на основе 2,3,7-триметил-5-аминоиндола. Ранее было показано, что образование пирролохинолинов с тем или иным сочленением колец из 5-аминоиндолов существенно зависит от характера заместителя в положении 3 пиррольного кольца. Поэтому следовало ожидать, что образование угловых пирролохинолинов из 2,3,7-триметил-5-аминоиндолов должно затруднять наличие метальной группы в положении 3, а линейных в положении 7.

Мы установили, что в условиях кислотной циклизации (кипячение в трифторуксусной кислоте) енамина Шб с двумя свободными орто-положениями в реакционной смеси обнаруживается смесь как углового ХХ16, так и линейного ХХ1а пирролохинолинов.

Ve, Vie

XIXe, ХХе XIXe R=CH3 (60%); ХХе R=Ph (40%)

н

н3с -

,енз н3с.

СРзСООН

СРзСООН

'Л СНЭ 80° С

Н

Шб

ХХ1а

ХХ16

4:1

Два изомера отличаются друг от друга химическими сдвигами протонов у-пиридиновой и р-пиррольной метальных групп, а также протона группы N11 в спектрах ПМР, характер которых хорошо согласуется со спектрами подобных изомерных структур. В УФ спектрах пирролохинолинов ХХ1а,б наблюдаются характерные для пирролохинолинов с таким сочленением колец различия в относительной интенсивности двух коротковолновых полос. Енаминокетон ГУб в условиях кислотной циклизации также дает смесь линейного и углового пирролохинолинов, примерно, с тем же соотношением, что и при циклизации енамина ГОб (по интегральной интенсивности характеристических протонов в спектрах ПМР).

Из-за трудностей, связанных с разделением, изомеры ХХПа,б в свободном виде не выделяли.

Таким образом, преимущественное образование линейных пирролохинолинов в условиях кислотной циклизации енаминокетонов Шб и 1Уб говорит о том, что в процессе замыкания пиридинового цикла лери-эффект метальной группы в (3-положении пиррольного кольца превалирует над орто-влиянием аналогичного заместителя в положении 7, что в основном и определяет направление циклизации.

Циклизация аминокротонатов в условиях реакции Вильсмейера Существует еще одно направление применения аминокротонатов для синтеза пирролохинолинов со свободным у-положением при использовании в качестве циклизующего агента реактива Вильсмейера. От этого метода,

РЬ

1Уб

ХХИа

ХХНб

3 : 1

помимо препаративного значения, мы ожидали подтверждения концепции о иери-эффекте заместителей при замыкании пиридинового кольца с образованием угловых пирролохинолинов. Формирование таких структур в данном случае должно быть облегчено, так как происходит аннелирование пиридинового кольца без заместителя в у-положении. Примерно одинаковые температурные условия этого процесса (нагревание в хлороформе с комплексом ДМФА-РОСЬ) и реакции Комба (нагревание в трифторуксусной кислоте) позволяет сравнивать получаемые результаты.

Кипячение эквимолекулярных количеств 2,3-диметилиндолил-5-аминокротоната и реактива Вильсмейера в хлороформе в течение 6 ч приводит к образованию с хорошим выходом двух изомерных пирролохинолинов: линейного ХХШб и углового ХХШа (соотношение 1:7), преимущественное образование углового изомера хорошо согласуется с большей активностью положения 4 к электрофильной атаке.

В спектре ПМР соединения ХХШа два протона бензольного кольца проявляются в виде двух дублетов АВ-системы с КССВ 9 Гц, в то время как в спектре ПМР линейного пирролохинолина ХХШб два бензольных протона дают два синглетных сигнала.

Основные стерические препятствия при циклизации в угловые пирролохинолины возникают между иери-заместителями, одним из которых является у-заместитель образующегося пиридинового кольца. Следовательно, стерический характер у-заместителя в пиридиновом фрагменте должен также оказывать влияние на возможность образования пирролохинолиновой системы. С этой целью мы исследовали циклизацию аминокротонатов УШд,з в условиях реакции Вильсмейера, которая должна приводить к образованию у-незамещенного пиридинового ядра, и, следовательно, ликвидации стерических препятствий для образования угловых структур. Действительно соединения У1Пд,з в этих условиях легко и с хорошими выходами образуют угловые пирролохинолины ХХ1Уд,з соответственно.

н3с

о

УПв

ХХШа (34%), ХХШб (5%)

УШд,з XXI Уд,з

ХХТУд 11=Н(бО%); ХХТУз К=СН3 (64%) Как было показано ранее, при наличии заместителей одновременно в обоих положениях (две метальные группы или метальная и фенильная) циклизация не идет. Этими же факторами объясняется и легкость метилирования диметилсульфатом соединения ХХГУд с образованием пирролохинолина ХХ1Уз в отличие от ситуации с 9-метилзамещенным аналогом когда такое метилирование в силу пространственных препятствий невозможно.

К аналогичному результату приводит использование реакции Вильсмейера для циклизации аминокротоната УПб, полученного из 2,3,7-триметил-5-аминоиндола, в ангулярно сочлененный пирролохинолин ХХУб.

УПб ХХУб (59%).

Образование углового изомера ХХУб и в этом случае свидетельствует о том, что реакционная способность положения 4 выше, чем положения 6.

Для енаминокротоната УШж существует единственная возможность циклизации, которая и реализуется в условиях реакции Вильсмейера с образованием линейного пирролохинолина ХХУТж.

УШж

ХХУ1ж(43%)

В связи с тем, что метоксигруппа оказывала неоднозначное влияние на процесс образования пиридинового кольца при кислотной циклизации, мы исследовали поведение различных метоксизамещенных енаминокротонатов в условиях реакции Вильсмейера. Оказалось, что и в этом случае 5-метоксигруппа дезактивирует мета-положение к электрофильной атаке и длительное нагревание енаминокротоната УШг в хлороформе с реактивом Вильсмейера, как и в случае кислотной циклизации, приводит к невысокому выходу углового пирролохинолина ХХУПг.

Vlllr XXVIIr (36%)

Аналогичное влияние на реакционную способность оказывает метоксигруппа в положении 6 2,3-диметил-5-аминоиндола. Такое же длительное нагревание енаминокротоната Vila в этих условия приводит к образованию углового пирролохинолина XXVIIIa с низким выходом.

Vila XXVIIIa (8%)

Как и в случае кислотной циклизации енаминокетонов, метоксильная группа в молекуле (2,3-диметил-7-метоксииндолил-6)аминокротоната (Ville) аномально влияет на процесс циклизации в условиях реакции Вильсмейера. В отличие от 5- и 6-метоксизамещенных аминокротонатов, реакция соединения Ville с реактивом Вильсмейера легко и с хорошим выходом приводит к образованию линейного пирролохинолина XXIXe. о

/снз ею2с. ^ ^ ,сн3

росудмфа

Ville

XXIXe (39%)

Термическая циклизация индолиламинокротонатов и индолиламинометиленмалонатов

Известно, что влияние стерических эффектов можно снизить, проводя реакцию в жестких условиях (при высокой температуре). Однако енаминокетоны в большинстве случаев нестабильны при высоких температурах, поэтому термическую циклизацию мы изучали на примере аминокротонатов и аминометиленмалонатов.

При кипячении аминокротоната У1б в дифениле образуется ангулярно сочлененный гидроксшшрролохинолин ХХХб.

У116 ХХХб (69%)

В угловой пирролохинолин ХХХ16 циклизуется и соответствующий аминометиленмалонат 1X6.

ГО4

сн3

•СНз СН3

дифенил

С02й

1X6 ХХХ16

Следовало ожидать, что образование угловых пирролохинолинов при термической циклизации соединения УПТд,з должно также протекать гладко, так как оно предпочтительно даже в случае двух свободных орто-положений. Кроме того, гидроксильная группа в '/-положении образующегося пиридинового кольца невелика по объему и не должна создавать пространственных препятствий даже при наличии заместителей у индолыюго атома азота. Действительно, эти соединения при нагревании в кипящем

дифениле с хорошими выходами превращаются в соответствующие угловые пирролохинолины ХХХ11д,з:

Н>Су^р-^СНз ХН3 Н3С ^ СНз

Ш^'Ч^СНз л М ы^Ч^Ц^СНз^ ш'^у'ЧАсНз

НзС-Ч^э К- НзС-^^Ло/ НзС-Л^Чо ^

УШд,з ХХХ[1д,з

ХХХ11д Я=Н (88 %); з Я=СН3 (52 %)

Аналогично ведут себя при высокой температуре аминометиленмалонаты Хд,з. При кипячении их в даутерме выделены и идентифицировании соответствующие гидроксипирролохинолины ХХХ1Пд,з.

Хд,з ХХХ1Ид,з

ХХХШд Я=Н (92%); з Я=СН3 (23%)

В отличие от соединений ХХХПд,з, спектры ПМР однозначно подтверждают для трициклов ХХХШд,з, щдроксипирролохинолиновую структуру. Об этом свидетельствует четкий синглетный сигнал а-протона пиридинового кольца.

Таким образом, термическая циклизация аминокротонатов \Ш1д,з и и аминометиленмалонатов Хд,з, как при отсутствии, так и при наличии метальной группы у индольного атома азота протекает легко и является удобньм способом получения заведомо угловых пиррояохинолинов с функциональными заместителями в пиридиновом кольце.

Как было отмечено выше, термическая циклизация аминокротонатов и аминометиленмалонатов в случае двух свободных ортяо-положений в ароматическом кольце протекает с образованием соответствующих пирролохинолинов только с угловым сочленением колец.

Интересно было выяснить, возможно ли образование линейной пирролохинолиновой системы в условиях, когда ангулярная циклизация невозможна из-за наличия заместителя в положении 7 6-аминоиндола. Мы показали, что при кипячении аминокротоната УШж в дифениле легко и с

хорошим выходом образуется линейная структура ХХХГ/ж.

он

УШж

СН3

ХХХ1Уж (52%)

Аналогично, амшюметнленмалопат Хж в кипящем даутерме

циклизуется в пирролохинолин ХХХУж

ЕЮ2С С02Е1

сн3

•снз ЕЮ,С.

даутерм

сн3 Л

Хж ХХХУж (43%)

Следовательно, термическая циклизация аминокротонатов и аминометиленмалонатов является удобным методом получения не только угловых, но и линейных пирролохинолинов с функциональными группами в пиридиновом кольце.

Влияние метоксильных групп в различных положениях бензольного кольца исходных индолов на процессы термической циклизации полностью аналогично таковому для кислотных циклизаций и циклизаций в условиях реакции Вильсмейера. Так, высокотемпературная циклизация соединения УШг (кипячение в дифениле) требует существенного увеличения времени реакции, что приводит к сильному осмолению, и об образовании 2,3,7-триметил-9-гидроксипирроло[2,3-1]хинолина (ХХХУ1г) можно судить лишь качественно по данным ТСХ.

нк

УШг

XXXVI г

В случае енаминометиленмалоната Хг также требуется более длительное нагревание, однако гидроксипирролохинолин ХХХУПг удается выделить.

н3со.

,СН3

HN

C02Et

СН3

Н3СО.

со2а

Хг

XXXVIIr (30%)

Следовательно, метоксигруппа в положении 5 снижает реакционную способность положения 7 индольного ядра и в реакциях термической циклизации, аналогично тому, как это наблюдалось для кислотной циклизации и циклизации в условиях реакции Вильсмейера.

При использовании енаминокротоната Vila метоксигруппа в положении 6 настолько дезактивирует положение 4 индольного ядра, что при термической циклизации не удается выделить соответствующий пирролохинолин. При кипячении в дифениле в течении 30 мин происходит сильное осмоление и хроматографически обнаруживаются лишь следовые количества пирролохинолина и непрореагаровавший аминокротонат.

Н3С.

оа

н3со

,СН3 СНз

Vila

Как было отмечено раньше, кротонаты, содержащие метоксигруппу в положении 7, в кислотной циклизации и в условиях реакции Вильсмейера очень легко и с хорошим выходом образуют пирролохинолины линейного строения. Аналогично, нагревание аминокротоната Ville в дифениле гладко и с хорошим выходом приводит к образованию линейного пирролохинолина XXXVIIIe.

, OEt

H3C N H

OCH3

CHj СН3

дифеиил^

Н3С

Ville

XXXVIIIe (47%)

Столь же легко адшнометиленмалонат Хе образует 2,3-ДИметил-5-гидрокси-6-этоксикарбон1шшрроло[3,2^]хинолин (ХХХКе), что безусловно еще раз подтверждает положительное влияние метоксигруппы в положении 7 на образование пиридинового кольца и возможность использования исходных аминокротонатов и аминометиленмалонатов для получения в термических условиях трудно доступных функционально замещенных линейных пирролохинолинов.

»

V

H

осн3 Хе

СН3

сн3

дифенил

ао2с.

ОСН3

XXXIXe

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы региоселективного синтеза пирролохинолинов с

угловым и линейным сочленением колец на основе использования замещенных в бензольном кольце 2,3-диметил-5- и 6-аминоиндолов и 1,3-дикарбонильных соединений(1,3-дикетонов, ацетоуксусного и этоксиметиленмалонового эфиров).

2. Показано, что возможность образования угловых пирролохинолинов на основе 6-аминоиндолов определяется пространственными факторами. Циклизация успешно протекает только при отсутствии ие/да-взаимодействия между заместителями у индольного атома азота или в у-положении образующегося пиридинового ядра. Наличие заместителей в обоих указанных положениях полностью блокирует процесс циклизации.

3. Установлено, что конденсация аминокротонатов в условиях реакции Вильсмейера позволяет получать недоступные (в силу стерических факторов) при использовании кислотной циклизации изомерные

факторов) при использовании кислотной циклизации изомерные пирролохинолины за счет аннелирования пиридинового кольца с незамещенным у-положением.

4. Впервые обнаружено необычная способность метоксигруппы в положении 7 енаминов, синтезированных на основе 6-аминоиндола, облегчать процесс гетероциклизации в соответствующие линейные пирролохинолины. Экспериментальные данные подтверждены квантово-химическими расчетами.

5. Разработаны методы синтеза исходных енаминов конденсацией замещенных 2,3-диметилбензаминоиндолов с 1,3-диоксосоединениями (р-дикетонами, ацетоуксусным и этоксиметиленмалоновым эфирами). На основании спектральных данных установлены тонкие особенности их строения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ямашкин С. А., Борискина Н.Я. (Кучеренко Н.Я.) //Синтез пирролохинолинов/ХГС.-1989.-№2.-С.288-230.

2. Ямашкян С. А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//0 возможности образования пирроло[2,3-^хинолинов из замещенных 5-метил-6-аминоиндолов у условиях реакции Комба/ ХГС.-1995.-№ 11 .-С. 1499-1501.

3. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//Синтезы пирролохинолинов с участием алкилзамещенных 6-аминоиндолов, ацетоукусусного и этоксиметиленмалонового эфиров/ ХГС.-1997.-№1.-С.69-74.

4. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//2,3-Диметил-7-метокси-6-аминоиядол в синтезе линейных пирролохинолинов/ ХГС.-1997.-№1.-С.75-79.

5. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//Реакции ацетоуксусного эфира с арил- и гетариламинами (Обзор)/ ХГС.-1997.-№5.-С.579-597.

6. Ямашкин С. А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//0 синтезе пирролохинолинов из замещенных 2,3-диметил-5-метокси-6-аминоиндолов/ ХГС.-1997.-№7.-С.941-945.

7. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//Синтез замещенных пирроло[3,2-дхинолинов/ХГС.-1997.-№8.-С.1080-1087.

8. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М.А.//2,3,7-Триметил-5- и 6-аминоиндолы в синтезе пирролохинолинов/ХГС.-1998 - в печати

9. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Пазина Е.Б., Юровская М.А.//0 пространственных затруднениях при синтезе пирролохинолинов из замещенных 6-аминоиндолов/ Тез.докл. Межинститутского коллоквиума по химии азотистых гетероциклов. - Черноголовка, 1995.-С.22.