Синтез, строение и превращения 4-ацил(пиперидил)-производных (2.2) парациклофана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б 10<ЙДЛРСТВЕННЬ!П КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕМУ ОБРАЗОВАНИЙ

2 8 НОЯ 1994

' ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ • РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

на правах рукописи

■ МАМНРБЕКОВА ЙАНАТ АХАНОБНА

СИНТЕЗ. СТРОЕНИЕ К ПРЕВРАЩЕНИЯ 4-ДЦНЛ(ПИПЕРПЛИЛ)- ПРОИЗВОДНЫХ [2.21ПАРАЦИКЛ0ФАНА

- (02.00.03-орг.ишческая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени • кандидата химических наук

Москва-1994 Г.'

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского Университета дружбы народов

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор А. Т. Солдатенков

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Е. С.Баленкова. кандидат химических наук,, ст. научный сотрудник В. А. Никаноров

Ведущая организация - Российский химико-технологический Университет им. Д.И.Менделеева

4 Защита диссертации состоится "¡¡Р" ОМ^^ф^х994 г. в 15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 053.22.07 в Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198. Москва, ул. Орджоникидзе, д.-З. 1

I

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан " ^ " г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук.

доцент 1

Л.А.ГАЙВОРОНСКАЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия [2.2]парациклофана и его производных интенсивно разрабатывается последние 25 .лет благодаря практическому значению этого мономера в производстве полимерных материалов, а также благодаря уникальному строению [2.2]парацикло-фана. которое приводит к проявлению интригующих свойств у его производных. Несмотря на постоянный интерес te парациклофановым системам, до сих пор практически отсутствуют работы по синтезу, изучению строения, химических свойств и биологической активности гетарилзамеи;°нных 12.2]парациклофанов. В частности, недостаточно изучены или совсем не исследованы его 4-ацетил- и (парацикло-фан-4-ил)карбинолы в синтезах гшпериднл-' и пирндилзамещенных ' [2.2]парациклофанов. Подобные группы соединений представляют интерес для рассмотрения взаимного влияния в системе парацикло-' Фан-заместитель на их химические превращения, а также для генерации биологической активности в практически инертном парацикло-Фановом 'фрагменте. В связи с этим разработка методов синтеза новых производных в указанных труппах соединении, изучение их строения и свойств можно считать важной и актуальной задачей как с теоретической, так и с практической точки зрения.

Настоящая работа*' выполнена на кафедре органической химии по плану НИР РУДй (Н гос. регистрации 01.91.0018675 и 01.91.0018676) и проведена в соотвествии с координационным планом АН СССР (направление 2.11 "Синтетическая органическая хи-мия"-Т0С), и программами Гособразования СССР "TOC", "Новая, медицинская техника и лекарственные вещества".

Цель работы. Основной целью настоящей работы являлась разработка путей синтеза производных 12.2}парациклофана, имеющих гетероциклические - пиперидильный, пиридильный, азмнильный фрагменты, и получение информации об их свойствах, важных в теоретическом и практическом плане. Для этого в раЬоте* решались следующие задачи:

1. Синтез и превращения 4-ацилпроизводных 12.2]парацик-

лофана.

2. Синтез и строение (парациклофак-4-ил)карбинолов и про-

дуктов их дегидратации.

-—:-—-'—■-'- t

» В научном руководстве принимала участие к.х.н.. доцент Солдатова С.А.

3. Синтез 4-{[2.2]парациклоФан-4-ил)пиперидолов и пи-перидеинов и их превращения.

4. Изучение зависимости антибактериальной и фунгицид-ной активности полученных соединения от их строения.

Научная новизна работы. Конденсацией 4-ацетил[2.2]парацик-лофана с' ароматическими альдегидами получены новые 1-арил(пири-дил)-2-{ [2. 2]парациклофан~4-оил)этилены с транс-положением заместителей при этиленовом фрагменте. Взаимодействием 4-бромаце-тил[2.2]парациклофана с рядом азинов осуществлен синтез серии четвертичных.солей и на основе {([2.2)парациклоФан-4-оил)ме-тил)папавериний бромида циклизацией по Чичибабину получен

1 -(3, 4-диметоксифенил)-2-{[2.2]парациклофан-4-ил}-8,9-диметокси-бензо[§]индолизин.

Впервые установлено, что нагревание в водно-щелочной среде 4-бромацетил[2.2]парациклофана или его пиридкниевой соли приводит к отщеплению ацильной группы и перебромироваиию промежуточного ПЦФ-катйона с образованием 4-бром[2.2]парациклофана.

Исходя из 4-ацетил- и 4-бензоил[2.2)парациклофанов получены вторичные и третичные спирта и их ацетаты в виде диастереомерных смесей. На основании спектров ЯИР и полелей Дрейдинга установлена Б-конфигурация одного из выделенных диастереомерных спиртов. Показано, что третичные спирты, имеющие метальную группу при карбинольном атоме углерода, неустойчивы и превращаются в соответствующие алкены.

Взаимодействием 4-(пропенил-2)12.21парациклофана с формальдегидом и аминами впервые синтезированы 4-{[2.2]парацпкло-фан-4-ил)-4-гидроксипиперидины. которые в значительной степени дегидратируются в парациклофанил-1.2,5.6-тетрагидропиридры в условиях конденсации (кислотный катализ),, чему, по-видимому, благоприятствует парадаклофановый фрагмент. . •

Впервые показано, что И-деалкилирование и дегидрирование 4-парациклофанил -тетрагидропиридинов протекает под действием серы б более мягких условиях (140°С-вместо 200'С как в случае, пиперидолов) с получением 4-{[2.2}парациклофанил)пиридина.

Установлено аномальное течение гидроксилирования 4-парацик-лофанил-1,2.5.6-тетрагидропиридинов при их окислении пермангана-том калия в ацетоне, которое в результате сложной цепочки последовательных реакций, приводит к образованию 4-арилзамещениых б-ацетил-4-гидрокси-1,2.3,4-тетрагидропиршшов. Подобная реак-

I

ция окислительного отщепления-присоединения является новой в химии тетрагидрогшридинов.

Практическая .значимость работы состоит прежде всего в ре' зультате препаративных методов синтеза 4-{[2.2]парацикло-фан-4-ил)-замещенных тетрагидропирндинов, их 4-гидрокси-6-аце-тилпроизводных и -плридинов.

Среди синтезированных соединении выявлены вещества с антибактериальной и фунгицидной активностью.

Анообания работы. Отдельные части работы были доложены на 28-ой,29-ой и 30-ой научных конференциях факультета фиэиКо-мате- . матнческих и естественных наук РУДН (1992-1994 г.г.) (г.Москва), а такте на 3-еГ: Всероссийской студенческой научной конференции (1993 г.Екатеринбург). По материала!,! диссертации опубликовано'8 печатных работ.

Структура ч объем диссертации. Диссертация объемом гоб страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из наименований и содержит 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ • ■

Па каФедре органической химки РУДН более 30 лет ведутся работы по синтезу, изучению стереохимии, спектральных характерис-. тик и химических реакции производных пиперидина и пиридина. Эти * исследования сочетаются с поиском (совместно со сторонними организациями) веществ, обладающих полезными свойствами. В настоящем исследован!!» решалась задача по синтезу групп соединений, в сос-' тав которых включены [2.23парашшофановыП и пипериднльяый (или пиридильный) фрагменты, разделенные тремя или двумя атомами углерода или ае соединенные друг с другом непосредственно. Параллельно изучались вопросы влияния парациклофановяЯ системы (которую можно рассматривать как Л-избытсчную благодаря трансаннуляр-ному взаимодействию бензольны^ я-электронсв) на свойства н превращения введенных а нее заместителей. ,

Основными исходными соединениями в нашей работе служили'- . 4-ашльные производные (2.21параццклофана (далее в тексте

з

(2.2!парациклофан будем называть парациклофаном. циклофаном или же сокращением ПЦФ) в связи с их доступностью и малой изучен* ностью в целевых синтезах.

1.1. Синтез и строение 1-арил(гшридил-4) -2-{ [2. 21 парациклоФан-4-оил?этиленов

Ранее были изучены продукты конденсации 4-формилПЦФ с аце--тофенонамл. однако взаимодействие 4-ацетплПЩ> (2а) с (гете-ро)ароматическими альдегидами не изучалась до нашей работы. В результате конденсации указанных исходных веществ нами впервые получен ряд производных этилена (За-д). имеющих пиридильный (арнльный) фрагменты и парациклофаноильный заместитель:

1 2а За-д

Аг=РГ1.С6Н4И(Ме)г-п С6Н4Ж)г-п, 4-пиридил.

3-пиридил

В их ИК спектрах имеется очень сильные полосы валентных ко-, лебаний карбонильной группы при 1663-1685 см"1 (в исходном 2а при 1666 см"1) и этиленового фрагмента при 1612-1655 см''. Спектры ПМР свидетельствуют о том.что во всех соединениях оба радикала при этиленовом фрагменте находятся в транс-положении друг к другу и =15,6-16,0 Гц). К характеристическим сигналам в этой серии соединений можно отнести (кроме пары дублетов этиленовых протонов при 6,94-7.17 и 7,46-7,6 м.д.) также сигналы двух протонов парашшюфановой части { Н-5 при 6,86-6.94 с М.,5-1,8 Гц и Н-2 при 3,7-3,8 м.д. (в исходном кетоне при 3,97 м.д.) с .МО. 4 и 2.1 Гц}. В их масс-спектрах характерно наличие пика иона М* максимальной интенсивности (б случае пиридильного радикала

(соединение 2л) его интенсивность падает до 42%). Их распад под электронным ударом' протекает с типичным отрывом параксилиленово-го фрагмента с т/г 104 и образованием иона [М-104]*, который затем отщепляет группу СО и НСО.

1.2. Синтез и превращения 4-(ы-броманетил) П11Ф и (((2.21парациклоФзн-4-оил)метил)азиний бромидов.

1.2.1, Бронирование 4-аиетил П1К> и синтез четвертичных солей азиния.

Второй путь синтеза замещенных парациклофаиов. имеющих пи-рпдильныП фрагмент, заключался в кватернизации производных пиридина с 4-(ш-бромацетнл)12.2]парациклофаном (М). Для биологических испытаний были получены {12.2)парациклофан-4-оил)метнлазиний бромиды (5 а-о). где азиний • пиридиний (5а). 2-метилпиридиниЙ (55). 3-метилпиридиний (5а). 4-метилш1ридиний (5г). 2-ме-тил-5-зтилпиридиний (5л). 2-гидроксиэтилпиридиний (5е), 4-бен-гил- (5з) и 4-(4-нитробензил)-2,5-д1тетилпиридиний (52). хиноли-Ш!й (5)1). изохинолиния'(5к). папавериний (5д), акридиний (5м), Э-ашноакридиний (5и), пиразикий (5д).

•СН»вг

'СН^-ОЫниц

2а

4а

5^-0 '

Исходный бромид !а_был получен нами о высоким выходом бронированием 4-ацетилПЦФ. Использование избытка брома приводит к легкому образованно 4-<а,ы-дибромацетил)парациклофана Ой). Спектры (1МР этих бромидов (4а. б, 1' показывают, что последовательное введение двух атомов брома в ацетильную часть приводит к де-зэкранировани» ароматических протонов Н-5 и Н-7 (на 0.04-0,1 и. 0.1-0,17 м-д., соответственно, по сравнению с'исходным 2а) и эч-ранированию алифатического протона Н-2 (на 0,05 и 0.16 м.д.). В

№. спектрах эта модификация структуры отражается на повышении I I ;тотн поглощения карбонила на 40-42 см"1, по-видимому, из-за нижения степени копланарности бензольных ядер. При переходе к • ■твиртичным солям 5а-о эта группа начинает поглощать при часто-гIX. аналогичных енкетонам За-д благодаря отрицательному индукционному эффекту азиниевого Фрагмента (1664-1690 см"1).

Если переход от 4-ацетилПЦФ к 4-бромацетилПЦФ и к енкетонам ¡} мало' отражается на химических сдвигах протонов пЦФ-части. то, напротив, введение кватернизованных азиниевых'ядер (при переходе к солям 5а-о) вызывает значительные' перемены в спектрах ПМР. Они указывают не только на сильное дезэкранирование протонов Н-5 (на 0.4-0.8 м.д.) и Н-7 (на 0,1-0,2 м.д.) бензольного ядра, непосредственно связанного с электроакцепторным заместителем, но и на изменение химических сдвигов протонов незамещенного бензольного кольца, что свидетельствует о трансаннулярном влиянии азиниевого заместителя. Сигналы протонов Н-12.-13,-15,-16 незамещенного бензольного ядра наблюдаются на 0,1-0,2 м.д.в более слабом поле, чем в исходном 4а.

1.-2.2. Синтез 1-(3.4-дпметокснФенил)-2(С2.2]парацикло-

Четвертичные соли 56.д.е-з.л. имеющие в а-положении к атому азота азиниевого фрагмента СН3- и СН2-группы, могут быть использованы как исходные для синтеза парациклофанилзамещенных индоли-зинов. неизвестных до настоящего времени. Наиболее интересной в этом плане представляется соль 5л. включающая алкалоидный папаве-риниевый Фрагмент. Получаемая по Чичибабину индолизиновая система является потенциально биологически активным обьектом. При нагревании этой соли в СН3 СИ (К2С03 в качестве акцептора НВг.) получены с

Фан-4-ил)-8.9-диметоксибензо[к]индолизина

СМе

хорошим выходом (80%) бен¿оиндолизин (6а), имеющий парациклофз ниловый заместитель при С-2, строение которого подтверждено спектром ПНР и масс-спектром. Из реакционной смеси выделен такжн папаверин (выход 10%), что, по-видимому, свидетельствует о недостаточно высокой стабильности подобных солей для формирования парациклофанилбензоиндолизинов, в которых оба it-избыточних фрагмента непосредственно связаны между собой. Это предположение подтверждается опитом по синтезу 2-парациклофанилиндолизина не аннелированного бензольным ядром (а следовательно, не стабилизированного сопряжением). В этом случае (обработка соли 56) выход 2-(пзрациклофан-4-ил)1шдолнз1ша_6б снижается до 10%.

1.2.3 Дезацилирование N-(([2,21 парациклоФан-4-оил) метил)а-пиколиний бромида и 4-бромацетил ПНФ в воднощелочной среде

Попытка проведения циклоконденсации соли 56 в водном растворе КгС03 приводит в основном к ее деструкции и к неожиданному образованию 4-бромПЦФ (7). выделенному с выходом 50 %.

НаВН,

НрО. ЕЮН

Нг0, EtOH

абс.спирт

ОН

+1

Не 1

4а

2а

Аналогичное отщепление ацильной группы, сопровождающееся перебромированием до соединения 2_наблюдалось нами при действии ИаВН,, на соль 56 в водном спирте. В этом случае в зависимости от количества воды и температуры выход 4-бромПЦФ составлял от 50% до 15%.

Для 'установления возможного химизма этого превращения аналогичной обработке (Нг0+КгС03 или Н20 +спирт+МаВН4) был подвергнут ш-'бромацетилПЦФ. И в этом случае основным выделенным продуктом (60-62%) оказался 4-бромПЦФ 7. Решающая роль воды в открытой реакции дезацилирования-перебромнрования подтверждена в опыте ,в котором действие натрийборгидрида осуществлялось в абсолютном спирте при 70°С. В этом последнем случае происходит восстановление С=0-группы до спиртовой, сопровождающееся однако восстановительным дебромированием до 1-(парациклофан-4-ил)этанола (8а), который выделен с выходом 598. Кроме того выделен из реакционной смеси продукт восстановительного (атака гидрид-ионом) дезацилиро-

«г

вания - незамещенный парациклофан 1_(выход 10%).

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что первоначально происходит отщепление бром-аниона от изучаемых производных ПЦФ 4а и 52 далее катион ГСН3С0]* отщепляется в виде кетена либо иной частицы (например, через гид-роксилирование до а-кетола) а возникший ГШФ-катион атакуется бром-анионом с образованием 4-бромПЦФ 7.

С целью изучения строения н биологической активности на основе 4-ацетил- и 4-бенэоил12.2)парациклофанов 2а. б были синтезированы (метил 12.2)парациклофан-4-ил)карбинолы (8а, б и ЧОа-в). ацетаты этих спиртов (SaJÎ) и 4-алкекилзамещенные парациклофапы Ша. б). Вторичные спирты 8а.,6. имеющие асимметрический центр и плоскость асимметрии понозамеценного щнелофанового фрагмента, получены восстановлением кетонов 25*д_натрийборгилридом d виде диастереомерных рацематов с соотношением 1:2. Мажорный диастере-омер спирта 2а. который должен иметь по правилу Крана S-копфигу-рацию, был выделен кристаллизацией из гексана. Рассмотрение моделей Дрейдинга и анализ спектров ПНР 'Н и 13С показывают, что стерическая затрудненность вращения относительно связи С4-ct'и ' предпочтительная ориентация гидроксилыюго протона на я-избыточ-нуга "нуклеофильнуа щель" в цшелефане должки стабилизировать две конфигурации:

Ъ1,ЪОСЙъ

мМ

8з (S-конфигурация) Т.ПЛ 99-101°С

Sâ (R-конФигурация) {охарактеризована в смеси с аа (S)}

СН3-группа у изомера 8а (Э) испытывает экранирующее влияние кольцевого тока циклофанового ядра и ее протоны резонируют на 0,3 м. д. в более сильном поле по сравнению с изомером 8а_(Ю' (соответствующая разница в хим. сдвигах сигналов углеродных ядер составляет 4,6 м.д.). Аналогичный эффект наблюдается для метанового протона карбинольной группы. При съемке спектров ПМР в ДМСО-<16 становится характеристичным также сигнал протона группы ОН, .

который проявляется при 4,55 и 4,27 м. д., соответственно у 8а_(3) и 6а_Ш) в виде дублетов с Л=6 Гц (при 80-100°С).

Смеси диастереомерных спиртов 8а.б проацетилированы до эфи-ров 9а,б. которые, как показывают спектры ГШР. образуются в виде диастереомерных рацематов с неизменившимся соотношением 1:2.

ОАс

ПИ^ИН

Реакцией метилмагниййодида и фениллития с кетоном 2а синтезированы третичные спирты 10а-в. которые легко дегидратируются при обработке реакционной смеси, образуя алкены 11а,б. Введение фенильной группы (карбинол 1Ш) стабилизирует третичные спирты.

.-СН,.

10а

\ОЪ К = Пе. РЬ.

т.

И« и'- и е. М5" РЬ

Глава 2, Синтез парациклоФанилззыещенных пипершюлов и -тетрагидропиридинов. конденсацией 4-(прсше-нил-2)парациклоФаца с Формальдегидом и аминами.

4-Арилзамещенные пипервдолы и -тетрагидропиридины обладают свойствами анальгетиков, поэтому новая серия подобных соединений содержащих при С-4 парациклофаиовый фрагмент, представляет интерес. Для синтеза пиперидолов (}2а-в) нами использована конденсация 4-'(пропенил-2] ЛЦФ с формальдегидом и аммиаком, а также с метил- и этиламинами в условиях, описанных ранее для кон-

денсации альфа-метилстиролов . В результате были получены с высокими выходами'бинарные смеси пиперидолов 12а-в с соответствую-

'Н1О

ЦхУ V IЬа-А

ними липеридеинами 13а-в (соотношение 1:1 по данным ПМР). С помощью колоночной хроматографии были выделены и охарактеризованы два спирта 12а. б и все пиперидеины 1Эа-в". Их строение подтверждено спектрами ПИР и масс-спектрами. В спектре ПМР 1-метилзаме-щенного пиперидола 126 (СДС13 400 МГц) наблюдаются шесть 'сигналов всех восьми протонов пиперидиновой части (1,77, дд,1Н,5е, >13, 7 и 2.8 Гц; 1,94,т. 2Н,Зе+5а; 2.27. тт, 1Н.>13.7 и 4.3 Гц,За: 2,40 и 2,50,два наложившихся триплет-триплетных сигнала. 2Н. >11,9 и 2,8 Гц, 2е, бе; 2,6 и 2,77 м.д., два ушир. триплет-триплетных сигнала, по 1Н каждый, 6а и 2а). Магнитная неэквивалентность всех пиперидиновых протонов свидетельствует о значительном вкладе твист-формы информационного кресла пиперидиново-го цикла с экваториальным расположением объемного парациклофано-вого радикала и с аксиальной ориентацией гидроксила. И-Ме-группа дает синглетный сигнал при 2.32 м.д; семь протонов СЧ2-групп ПЦФ-части резонируют в виде сложных мультаплетов при 2,85-3.2 м.д. Один аналогичный протон выделяется в виде дублет-дублет-дублета при 3.83 м.д. (>9,0 ,3,8 и 2,2 Гц).'• Ароматические протоны дают 5 сигналов (6,3 и 6,48 два дублет-дублета по 1Н с >8,0 и 1,5 Гц и 1 уш. синглет, 1Н: 3 протона замещенного кольца; 6,36 И 6,62 (АА'-ВВ' по 2Н каждый. >8,0 И 1.5 ГЦ).

При переходе к 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридину 136 сигнал СН3-группы смещается в слабое поле на 0,12 м.д. Протоны СН2-групп гетероцикла резонируют в области 2,3-3.0 м.д.. а метановый протон Н-3^ дает уширенный сигнал триплетной формы при 5,82 м.д. (1Н).

Образование значительных количеств тетрагидропиридинов в смеси с пиперидолами в кислой реакционной смеси связано, по-ви-.

-о-к сн,о снь

МИД

димому, с легкостью протонирования ОН группы благодаря стабилизации оксоний-катиона парациклофановой "нуклеофильной щ^льа".

В отдельной эксперименте пиперпдолы 126,в были дегидратированы в среде КС1+Нг0 с высоким выходом до пиперидеинов

ТРТР.агЛДРДПИйМИНО..В.-

Для полного подтверждения структур пиперидеинов 13а-в к синтеза новых потенциально биологически-активных веществ было изучено их превращение при нагревании с серой и окисление, пер-манганатом калия. .

ал......Арштшш нагревание-й .6#Р0Й„

В предварительных опытах было установлено, что [2.2] . парацяклофан при нагревании до 200°С с серой полностью превращается в полимерный материал неустановленного строения. В аналогичном опыте с ттервдолами-4 12а, б показано, что их ароматизация, наблюдается при 180-200°С и приводит с малым выходом к 4-<парациклофав-4^ил)пиридину (И) • В основном происходит чсмо-ление исходного вещества, по-видимому с разрывом Сйг-СН2 связей в ПЦФ-части и взаимодействием серы с образующимся Лирадикалом.

М

13а-а

При аналогичной ароматизации пиперидеинов установлено, что пиридин ^образуется с хорошими выходами (до 60«), причем комплекс реакций (дегидратация, дегидрирование и Й-деалкилирова-ние) происходят при значительно более низкой (на 50®С) температуре по сравнению с типичными условиями (200"С) ароматизации 4-фенилпиперидолов. При этом впервые показана возможность М-дез аудирования (в случае соединения 13в).

3.2. Превращения А3-п;'перидеинов в условиях гндсюксилирования К?4п01 в ацетоне.

При попытке цис-гидроксилирования Д3-пиперидеинсв 136.в по методу Вагнера ожидаемые диолы не образуются. Однако, при +25°С в ацетоне эти пиперидеикы превращаются с хорошим выходом в новые соединения (15а, б).

.0

Строение полученных таким образом 6-ацетилзамещенных Д2-пи-перидеинолов установлено совокупностью спектральных данных и их химическим превращением в 6-ацетил-4-парациклофанилпиридин (Ц).-В спектре ЯМР 13С соединения 15а имеются сигналы 24 атомов углерода, химические сдвиги и мультиплетность,которых .соответствуют его структуре. Углерод С=0 группы дает сигнал при 194,39 м.д. В его спектре ЯМР 'Н присутствуют сигналы всех циклических протонов соответствующей мультиплетности. Выделяются два синглетных сигнала протонов двух СН3-групп (при 2,21 и 2,91 м.д., по ЗН каждый. М-СН3 н С0СН3, соответственно) и два синглета по'1Н каждый. относящиеся к протону при С-Н3 пиперидеинового кольца (при 5.13 м.д.) и гидроксильному протону (при 8,21 м.д.). В ИК спектре карбонильная группа дает полосу поглощения при 1627 см"1, а ОН-группа - при 3360 см"1. Ниже представлена одна из возможных схем преобразования Д3-пиперидеинового кольца в д2-пиперидеин, имеющий ОН и _СрСН3 заместители при С-4^и С-2, соответственно.

Ii К(МпРчг

-СООН С-НгйСИА

Ь/ССН3 -] 'ч он

-»15

-HCOLtj

На первой стадии происходит гидроксилирования исходного пи-перидеина 12_с образованием диола (А), который-затем чер.ез продукт более глубокого окисления - лактаи (Б) превращается с разрывом связи С2-С3 в промежуточный альдегид (В). Последний далее вступает в альдольную конденсацию с ацетоном. Ацетилпроиз-водное (Г) рецшишуется, отщепляя Фрагмент КС02Н с образованием 2-ацетилзамещенных пиперидеинолов 15.

Таким образом выявлена новая реакция в ряду замещенных тет-рагидропиридинов.

'Глава 4. Биологическая активность синтезированных

сшшшеаий

24 соединения, полученных в работе били испытана в ВНИИ химических средств защиты растений (ст.н.с. Абеленцевым В.И. и Соловьевой Т.И.) в качестве пестицидов на бактерицидные (на бактерии Xanthomonas malvacearum) и на фунгицидше (5 тест-объектах) свойства. Анализ результатов испытаний (in vitro) показал, что все эталоны За-д. спирт fia. кетоны 4а, б и алкен Да, не обладают бактерицидной активностью. Однако, замена в алкене tía метальной группы на фенильную приводит к появлению токсичности (30« подавления). В-то же время из 14 Испытанных четвертичных солей 5q-g десять оказались активны, причем наибольшую активность показывают соля пиридиния (¿а, Ш), а-пиколиния (§¿,50%) и особенно 'ß-пиколиния (ёе.70%). При изучении зависимости Фунгнцидной-активности от строения испытанных соединений установлено, что выраженной активностью (более Ш) обладают 5 веществ из серии четверти-mux солей 5э-о, причем наибольшую активность имели соли акридиния и пиразиния (78 и УШ), Особо следует отметить моно- к дибромацетнлпарацнклофаны 4s, В. фунгицидное действие которых составило от 40 до 4955 на двух тест-объектах и от 57 до 83S на остальных трех, причем введение второго атома брома заметно повысило (И-25 %) токсичность. Анализ результатов испытаний показывает, что поиски эффективных фунгицидов имеют перспективу, в частности среди таких производных бромацетилпарациклофанов, в которых.атомы брома не только ионизированы (ч&тзертичные соли), но и могут оставаться ковалентно связанными.

выводы

1. Осуществлен синтез и установлено строение 1-арил(гйфи-дил-4)-2-{[2.2]парациклофан-4-оил)этиленов.

2. Синтезировано 14 четвертичных солей {([2.2]парацикло-фан-4-ойл)метил}азиний бромидов. По методу Чичибабина осуществлен синтез 1-(3,4-диметоксиФенил)-2{[2.2]параипклофанил-4-ил)-8,9-дИlMeтoкcибeнзo[g]индoлизинa.

3. Установлено, что в водно-щелочной среде происходит дез-ацилирование 4-бромадетилпарациклофана и его пиридиниевой соли с образованием 4-бром[2.2!парациклофана.

4.. На основе 4-ацил[2.21парациклофанов синтезирован ряд спиртов и их ацетатов в виде диастереомерннх рацематов. Кристаллизацией был выделен один из диастереомеров.

5. Осуществлена конденсация 4-(пропенил-2)парациклофана с Формальдегидом и алкиламинами с образованием 4-парациклофанзаме-щепых гамма-пйперидолов и 1,2.5,6-тетрагндропиридинов.•.'

6. Установлено, что ароматизация 4-(парациклофан-4-ил)-1,2,5,б-тстрагидропирпдт!ов протекает в мягких условиях (140°С) с образованием 4-пзрациклсфанилпкридш1а. .

7. Установлено аномальное течение реакции гидроксилирования при окислении перманганатом калия в ацетоне. Полученные в результате соединения представляют собой 4-арилзамещенные 6-аце-тил-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидропиридины.

8. Двадцать четыре новых соединений были переданы ка испытания бактерицидных и фунгицидных свойств. При этом выявлены вещества, обладающие пестицидам действием.

Основное содержание диссертации изложено в'-следующих работах:

1. Мамырбекова Ж.А., Солдатенков А.Т., Солдатова С.А.. Гу-рышев В.Н.. Варламов А.В. Некоторые превращения дипараксилилена. //В сб. Тезисы докладов XXVIII научной конференции факультета физико-математических и естественных наук.- РУДК, 18-25 мая 1Ö92 года.- й.-1992.-С.37. '

2. Бекро' Ив Ален. Лозинская Д., сиака Соро,- Мамырбекова Ж.А. синтез производных 4-ацетил[2.2]парациклофана. //В сб.-Тезисы докладов III Всероссийской студенческой научной конференции. 22-23 апреля 1993 года. УралГУ. г.Екатеринбург.-1993.-С.78.

3. Мамырбекова Ж.А., Лозинская Д., Сиака Copo, Анисимов Б.Н., Гурышев В.Н., Солдатова С. А. Синтез и строение {(2-гета-риэтен-1-ил)[2.2]парациклофан-4-ил)кетонов. // В сб. Тезисы докладов XXIX научной конференции факультета физико-математических

. и естественных наук. РУДН, 17-31 мая 1993 года, - М. -1993.-С.36.

4. Мамырбекова К.А., Бекро Ив Ален. Хорхе Родригес Аларкон, Гурышев В.Н.. Солдатова С.А., Солдатенков А.Т. Синтез и строение 4-гндроксиметилзамещенных [2.2}парациклофана. // //В сб. Тезисы докладов XXIX научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. РУДН, 17-31 мая 1993 года.-М.-1993.-

С. 38. V '

5. Мамырбекова .X!. А., Бекро Ив Ален, Солдатова С. А. Конденсация 4-ацетил и 2-пропепил[2.2]парациклофанов с Формальдегидом и алкиламинами. //В сб. Тезисы докладов XXX научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. РУДИ. 16-24 мая 1994 года,- М.-1994.-С.44.

6. Мамырбекова Ж.А.. СолдатоЕа С.А., Абеленцев В.И.. Соловьева Т.И., Гурышев В.Н., Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая.активность производных [2.2]парациклофана. 1.Четвертичные соли на основе 4-бромацетил[2.2]парациклофана и заме-

■ щенных пирияинов и их фунгицидная активность. //Хим.-фарм.кури.-1994.-№3. -С. 43-51.

7. Мамырбекова Ж.А., Бекро Ив Ален, Солдатова С.А., Агеев Е.А., Гурышев В.Н., Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая активность производных 12.2]парашклофана. 2. 4-Гидрокси-метил(ацилоксиметил,алкенил)-[2.2]парациклофаны.

//Хим. -фарм.журн. -1994. -№3. -С. 52-56.

6. Лозинская Д.. сиака Copo, Мамырбекова'Ж.А.. Анисимов-Б.Н.. Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая активность производных 12.2Эпарациклофана. 3. 1-Пиридил.(арил)-2-{(2.23парациклофан-4-оил)этилены и их фунгицидное действие. //Хим.-фарм.журн. -1994. -IIе4. -С.42-54.'

Hamyrbekova Janat Ahanovna.

"Synthesis, structure and reactions of 4-acyl(plperldyl) derivatives of [2.2]parscyclcphane" _

The synthesis of 4-acyl- and 4-plperidylsubstituted [2.2]par^cyclopiianes, their reactions, structures L'psc.tral characteristics were studied. 4-Acyl[2.2]paracyclophanes were bromlnated, condensated with (hetero)aromatic aldehydes and reduced. It v;as found that 4-bromacetylparacycIcphane and their quaternary pyrldlum salts can be rearranged Into 4-bromopara-cyclophan? with elimination of the acetyl'group by the action of alkaline agents. Кзя sroups of 2-(paracyclophan-4-yl)indolizines, 4-(paracyclophan-4-yl)plperldln35 and -pyridines were obtained. A nev? type of tr.in3fornatlon of 4-(psr?.cyclcr:iinn-d-yl)~l.2,5.6-tetrahydropyrldlnes Into 2-acotyl-4-hydroxy-4-paracyclopl]anyl- . i.4.5,G-tetrahydropyrldln3s lnduccd by the action of Ш'п64 In acetone таз discovered. !'ors then GO nsw corpotmdes чего synthesized and their structure, spectral characteristics and pcstlcldal properties were studied. •'.

I4.IlC94r;

Объем frr. jr. Тир« 70 1ш» ИГДЙ» Ордюнговдзе* 3

Зав-; 474