Синтез, строение и превращения 4-ацил (пиперидил) - производных (2.2)парациклофана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕМУ.ОБРАЗОВАНИЮ

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ • РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

на правах рукописи

¡Ш'ЫРБЕКОВА ЕАНАТ АХАНОВНА

СИНТЕЗ. СТРОЕНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 4-АЦИЛ(ПИПЕРИДИЛ)- ПРОИЗВОДНЫХ

[2.2]ПАРАЦИКЛОФАНА

(02.00.03-органическая химия).

Автореферат

диссертации на соискание ученоЯ степени ■ кандидата химических наук

Москва-1994 г.*

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского Университета дружбы народов

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор А. Т.Солдатенков

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор С. Баленкова. кандидат химических наук, ст. научный сотрудник В.А. Никаноров

Ведущая организация - Российский химико-технологический Университет им. Д.И.Менделеева,

%Защита диссертации состоится "ДР" г. в

15 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 053.22.07 в Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198. Москва, ул. Орджоникидзе, д.-З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан ЫФЩ&Ш г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Л. А. ГАЙВОРОНСК'АЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теми, химия [2. 2]парациклофана и его производных интенсивно разрабатывается последние 25 лет благодаря практическому значению этого к.ономера в производстве полимерных материалов, а также благодаря уникальному строению [2. 2]парациклофана, которое,приводит к проявлению интригующих свойств У его производных. Несмотря на постоянный интерес к парациклофановым системам, до сих пор практически отсутствуют работы по синтезу, изучению строения, химических свойств и биологической активности гетарилзамещешшх 12.2} парациклофанов. в частности,, недостаточно изучены или совсем не исследованы его 4-ацетил- и (парацикло-фан-4-ил)карбинолы в синтезах пиперидил- и пириднлзамещенных ' [2. 2!парациклофанов. Подобные группы соединений'представляют интерес для рассмотрения взаимного влияния в системе парацикло-фзн-заместитель на их химические превращения, а также для генерации. биологической активности в практически инертном парацшсло-фановом Фрагменте. В связи с этим разработка методов синтеза новых производных в указанных группах соединений, изучение их строения н свойств можно считать важной и актуальной задачей как с теоретической, 'raie и с практической точки зрения.

Настоящая работа»' выполнена на кафедре органической химии по плану ÎU'.P РУДН (1J гос. регистрации 01.91.0018675 и 01.91.0018676) и проведена в соотвествии с координационным планом АН СССР (направление 2.11 "Синтетическая органическая химия " -TOC) , и программами Гособразования СССР "TOC", "Новая, медицинская техника и лекарственные .вещества".

Цель работы. Основной целью настоящей работы являлась разработка путей.синтеза производных 12.2]парациклофана, имеющих гетероциклические - пипериднльнкй. пиридильний, азинильный Фрагменты, и получение информации об их свойствах, важных в теоретическом и практическом плане. Для этого в работе' решались следующие-задачи:

1. Синтез и превращения 4-ацилпроизводиых [2.2]парацик-

лофана. .

2. Синтез и строение (парациклофан-4-ил)карбинолов и про-

дуктов их дегидратации.

* В.научном руководстве принимала участие к.х.н.. доцент

Солдатова С. А.

3. Синтез 4-{(2.2]парациклофан-4-ил)пиперпдолов и пи-перидеинов и их превращения.

4. Изучение зависимости антибактериальной и фунгицид-ной активности полученных соединений от их с¡роения.

' Научная новизна работы. Конденсацией 4-ацетил(2.2]парациклофана с' ароматическими альдегидами получены новые 1-арил(пири-дил)-2-{[2.2]парациклофан-4-оил)зтилены с транс-положением заместителей при этиленовом фрагменте. Взаимодействие« 4-бромаце-тил[2.2]парациклофана с рядом азинов осуществлен'синтез серии четвертичных солей и на основе (([2.2]парациклофан-4-оил)метил) папавериний бромида циклизацией по Чичибабину получен 1-(3,4-диметоксифенил)-2-{[2.2]парациклофан-4-ил)-8, 9-диметокси-бензо^]индолизин.

Впервые установлено, что нагревание в водно-щелочной средо 4-бромацетил[2.2]парациклофана или его пиридиниевой соли приводит к отщеплению ацильной группы и перебромированию промежуточного ПЦФ-катиона с образованием 4-бром[2.2]парациклофана.

Исходя из 4-ацетил- и 4-бензрил[2.2)парациклофанов получены вторичные и третичные спирты и их ацетаты в виде диастереомерных .смесей. На основании спектров ЯНР и моделей йрейдинга установлена Б-конфигурация одного из выделенных диастереомерных спиртов. Показано, что третичные спирты, имеющие метальную группу при карбинольном атоме углерода, неустойчивы и превращаются в соответствующие алкены.

Взаимодействием 4-(пропенил-2)[2.2]парациклофана с формальдегидом и аминами впервые синтезированы 4-{[2.2]парацикло-фан-4-ил)-4-гидроксипиперидины, которые в значительной степени дегидратируются в парациклофанил-1,2,5,6-тетрагидропириднны в условиях конденсации (кислотный катализ),, чему, по-видимому, благоприятствует парациклофановый фрагмент.

Впервые показано, что М-деалки.лирование и дегидрирование 4-парациклофанил -тетрагидропиридинов протекает под действием серы в более мягких условиях (140°С вместо 200°С как в случае пиперидолов) с получением 4-{[2.2]парациклофанил)пиридина.

Установлено аномальное течение гидроксилирования 4-парацик-лофанил-1,2.5,6-тетрагидропиридинов при их окислении пермангана-том калия в ацетоне, которое в результате сложной цепочки последовательных реакций, приводит к образованию 4-арилзамещенных б-ацетил-4-гидрокси-1.2,3.4-тетрагидропиридинов. Подобная реак-

ция окислительного отщепления-присоединения является новой в химии тетрагидропиридпнов.

Практическая значимость работа состоит прежде всего в рсь-зрагдТКе препаративных методов синтеза 4-П2.2]парацикло-фан-4-ил)-замещенных тетрагидропирпдинов. их 4-гидрокси-6-аце-тилпроизводных н -пиридинов.

Среди синтезированных соединений выявлены вещества с анти- ' бактериальной и фунгнцидноП активностью.

Апробация работы. Отдельные части работы были доложены на 23-ой,29-ой и 30-ой научных конференциях Факультета Физико-математических и естественных наук РУДН (1992-1994 г. г..) (г.Москва), а также на 3-ей Всероссийской студенческой научной конференции (1993 г.Екатеринбург). По материалам диссертации опубликовано' 8 печатных работ.

Структура н объем диссертации. Диссертация объемом ю£страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 8 2. наименований и содержит 12 таблиц.

На '¡афздре органической химии РУДН более 30 лет ведутся работы по синтезу, изучении стереохимии, спектральных характеристик и химических реакции производных пиперидина и пиридина. Эти * исследования сочэтаются с поиском (совместно со сторонними организациями) веществ, обладающих полезными свойствами. В настоящем исследовании решалась задача по синтезу групп соединений, в состав которых включены (2. 2]п.арациклофановый и пиперндильный (или пирилильный) фрагменты, разделенные тремя, или двумя атомами углерода или же соединенные друг с другом непосредственно. Параллельно изучались вопроси влияния парэцнклофановай системы (которую мокио рассматривать как я-избнточную благодаря трансаннуляр-ному взаимодействию бензольных Я-эдектронов) на свойства и превращения введенных В нее заместителей.

Глава 1, 4-Аиилпроизвоянне [2.'21параш'клоФэна

Основными исходными соединениями в нашей работе служили' ■ . 4-ацильныв производные [2.2]парациклофана (далее в тексте

з

[2.2]парациклофан будем называть парациклофаном,циклофаном или же сокращением ПЦФ) в связи с их доступностью и малой изученностью в целевых синтезах.

1.1. Синтез и строение 1-арил(пнридил-4)-2-{[2.'2] ' парациклоФан-4-оил?этиленов

Ранее были изучены продукты конденсация 4-формил11ЦФ с аце-тофенонами. ■ однако взаимодействие 4^ацетилПЦФ (2а) с (гетерохроматическими альдегидами не изучалась до нашей работы. В результате конденсации указанных исходных веществ нами впервые получен ряд производных этилена (За-д), имеющих пиридильный (арильный) фрагменты и парациклофаноилъный заместитель:

Ас д. А1С1,

АгСНО,

1 2а За-д

Аг=Рй.С6Н4Н(Ме)г-п • С6Н4НОг-п. 4-пиридил, 3-пиридил

В их Ж спектрах имеется очень сильные полосы валентных колебаний карбонильной группы при 1663-1685 см"1 (в исходном 2а при 1666 см"1) и этиленового фрагмента при 1612-1655 см"1. Спектры ПМР свидетельствуют о том.что во всех соединениях оба радикала при этиленовом фрагменте находятся в транс-положении друг к другу (3 =15.6-16.0 Гц). К характеристическим сигналам в этой серии соединений можно отнести (кроме пары дублетов этиленовых протонов при 6.94-7.17 и 7.46-7,6 м. д.) также сигналы двух протонов парациклофановой части { Н-5 при 6.86-6,94 с >1..5-1,8 Гц и Н-2 при 3,7-3,8 м.д. (в исходном кетоне при 3,97 м.д.) с ^10. 4 и 2.1 Гц}. В их масс-спектрах характерно наличие пика иона М* максимальной интенсивности (в случае пиридильного радикала

(соединение Зд) его интенсивность падает до 42%). Их распад под электронным ударом' протекает с типичным отрывом параксилиленово-го фрагмента с n/z 104 и образованием иона [М-Ю4]\ который затем отщепляет группу СО и НСО.

1.2. Синтез и превращения 4-(м-бромацетил) П11Ф и ((fg.21параииклоФон-4-опл)метил)азиний бромидов.

1.2.1. Бромированяе 4-апетил П11Ф и синтез четвертич-

Бторой путь синтеза замещенных парациклофанов, имеющих пи-ридильный Фрагмент, заключался в кватернизацни производных пиридина с 4-(и-бромацетил)[2.2]пэращ!КЛ0фансм (4а). Для биологических испытании были получены ((2.2]парациклофан-4-оил)метилазиний бромиды (5 а-о). где азнний - пиридиний (5а), 2-метилпиридиний (55). З-иетилпиридиний (5в). 4-кетилпиридиний (5ц), 2-ме-тнл-5-этилпиридикий (5д), 2-гидроксизтилпиридиний (5е), 4-бен-зил- (5а) и 4-(4-нитробензил)~2,5-диметнлпиршщниП (5з), хиноли-нш! (5ц), изохинолнниЯ папавериний (£д). акридиний (5м), Э-аниноакридиний (5ц), пиразкний (5д).

Исходный бромид 4а был получен каш с высоким выходом-бронированием 4-ацетилПЦФ. Использование- избытка брома приводит к легкому образованию 4-<и,и-дибромацетил)парациклофана (&&). Спектры ПМР этих бромидов (4а.б) показывают, что последовательное введение двух атомов брома в ацетильную часть приводит к де-ззкранировакию ароматических протонов Н-5 и Н-7 (на 0,04-0,1 и. 0,1-0.17 м.д.. соответственно, по сравнению с'исходным £а) и экранированию алифатического протона Н-2 (на 0.05 и 0,16 н.Д.). В

Них солей азишш.

О

н I

Sara

ПК спектрах эта модификация структуры отражается на повышении гктотн поглощения карбонила на 40-42 см"1, по-видимому, из-за нижения степени копланарности бензольных ядер. При переходе к етвертичным солям 5а-о эта группа начинает поглощать при часто-гIX. аналогичных енкетонам За-д благодаря отрицательному индукционному эффекту азиниевого фрагмента (1664-1690 см"1).

Если переход от 4-ацетилПЦФ к 4-бромаиетилПЦФ и к енкетонам о. мало'отражается на химических сдвигах протонов ПЦФ-части, то. напротив, введение кватернизованных азиниевых ядер (при переходе к солям 5а-о) вызывает значительные перемены в спектрах ПМР. Они указывают не только на сильное дезэкранирование протонов Н-5 (на 0.4-0.8 м.д.) и Н-7 (на 0,1-0,2 м.д.) бензольного ядра, непосредственно связанного с электроакцепторным заместителем, но и на изменение химических сдвигов протонов незамещенного бензольного кольца, что свидетельствует о трансаннулярном влиянии азиниевого заместителя. Сигналы протонов Н-12.-13.-15.-16 незамещенного бензольного ядра наблюдаются на 0,1-0,2 м.д.в более слабом поле, чем в исходном 4а.

1.2.2. Синтез 1-(3.4-диметоксиФенил)-2([2.2]парацикло-Фан-4-ил)-8.9-диметоксибензо[к]индолизина

Четвертичные соли 56.д.е-з.л. имеющие в а-положении к атому азота азиниевого фрагмента СН3- и СН2-группы, могут быть использованы как исходные для синтеза парациклофанилзамещенных индоли-зинов, неизвестных до настоящего времени. Наиболее интересной в этом плане представляется соль 5л. включающая алкалоидный папаве-ркниевый фрагмент. Получаемая по Чичибабину индолизиновая система является потенциально биологически активным объектом. При нагревании этой соли в СН3СН (К2С03 в качестве акцептора НВг.) получены с

хорошим выходом (80%) бензоиндолизин (6а). имеющий парациклофа-ниловый заместитель при С-2, строение которого подтверждено спектром ПМР и масс-спектром. Из реакционной смеси выделен также папаверин (выход 10%). что, по-видимому, свидетельствует о недостаточно высокой стабильности подобных солей для формирования парациклофанилбензоиндолизинов, в которых оба я-избыточных фрагмента непосредственно связаны между собой. Это предположение подтверждается опытом по синтезу 2-парациклофанилиндолпзина не аннелированного бензольным ядром (а следовательно, не стабилизированного сопряжением). В этом случае (обработка соли 56) выход 2-(парациклофан-4-ил)индолизина_6б снижается до 10%.

1.2.3 Дезацилирование ;;-(([2.2] парациклофан-4-оил) . метил)а-пиколиний бромида и 4-бронацетил П1№ в воднощелочной среде

Попытка проведения циклоконденсации соли 56 в водном растворе К2С03 приводит в основном к её деструкции и к неожиданному образованию 4-бромПЦФ (7), выделенному с выходом 50 %.

ен4

НаВ\_„

Н20, ЕЮН

ИаВН,

НоО.ЕЮН

МаВН^_„

В г абс.спирт

ОН

"Iй +1

ие 1

4а

2а

Аналогичное отщепление ацильной группы, сопровождающееся перебромированием до соединения 7_наблюдалось нами при действии ИаВН4 на соль 56 в водном спирте. В этом случае в зависимости от количества воды и температуры еыход 4-бромПЦФ составлял от 50% до 75%.

Для 'установления возможного химизма этого превращения аналогичной обработке (Нг0+К2С03 или Н20 +спирт+НаВН4) был подвергнут ш-бромацетилПЦФ. И в этом случае основным выделенным продуктом (60-62%) оказался 4-бромПЦФ 7. Решающая роль води в открытой реакции дезацилирования-перебромирования подтверждена в опыте .в котором действие натрийборгидрида осуществлялось в абсолюФном спирте при 70°С. В этом последнем случае происходит восстановление С=0-группы до спиртовой, сопровождающееся однако восстановительным дебромированием до 1-(парациклофан-4-ил)этанола (8а). который выделен с выходом 59%.- Кроме того выделен из реакционной смеси продукт восстановительного (атака гидрид-ионом) дезацилиро-

я

вания - незамещенный парациклофан 1_(выход 10%).

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что первоначально происходит отщепление бром-аниона от 4 изучаемых производных ПЦФ 4а и 56 далее катион [СН3С0]* отщепляется в виде кетена либо иной частицы (например, через гид-роксилирование до а-кетола)- а возникший ПЦФ-катион атакуется бром-анионом с образованием 4-бромПЦФ 7.

Ча

1.3. Синтез-и строение [2,?,] параииклоФанзамешекных' спиртов.

С целью изучения строения и биологической активности на основе 4-ацетил- и 4-бензопл[2.2]парациклоФанов 2а. б были синтезированы {метил[2. 2]парациклофан-4-ил}карбинплы (8а. б и '10а-п). ацетаты этих спиртов (9а. б) и 4-алкешшзмец|енныо парациклофа.та С11а.б). Вторичные спирты 8а, 0, имеющие асимметрический центр и плоскость асимметрии монозамещенного цнклофанового Фрагмента, получены восстановлением кетонсв 2йЛ_натр!!Ябсргидридом в виде диастереомерных рацематов с соотношением 1:2. Мажорный диастерз-окер спирта Рл, который должен ¡¡меть по правилу Крана Б-конфигу-рациа, был выделен кристаллизацией из гексана. Рассмотрение моделей Лрейдпига и анализ спектров ЯМР 1Н и 1ЭС показывают, что стерическад затрудненность вращения относительно связи С4-С,'ц предпочтительная ориентация гидроксильного протона на я-избиточ-нуи "пуклеофилъную цель" в цшелофаиэ доллены стабилизировать дво конфигурации:

8а (Б-конфигурация) Т.пл 99-101°С

Ш-конфпгурация) {охарактеризована в смеси с 8а (в)}

СНЭ-группа у изомера 8а_(5) испытывает экранирующее влияние кольцевого тока цнклофанового ядра и ее протоны резонируют на 0,3 м.д. в более сильном поле по сравнению с изомером 8а (Ю' (соответствующая разница в хим. сдвигах сигналов углеродных ядер составляет 4.6 м.д.). Аналогичный эффект наблюдается для метанового протона карбинольной группы. При съемке спектров ПМР в ДМСО-с16 становится характеристичным также сигнал протона группы ОН. .

который проявляется при 4,55 и 4,27 м.д.,соответственно у 8а_(3) и 8а_(Ю в виде дублетов с Л=6 Гц (при 80-100°С).

Смеси диастереомерных спиртов 8а.б проацетилированы до эфи-ров 9а.б. которые, как показывают спектры ПНР. образуются в виде диастереомерных рацематов с неизменившимся соотношением 1:2.

ОД с.

ксе

пим^ИН

R ^Рк (25,15: ЗУ).

Реакцией метилмагниййодида и фениллития с кетоном 2а синтезированы третичные спирты 10а-в. которые легко дегидратируются при обработке реакционной смеси, образуя алкены 11а.б. Введение фенильной группы (карбинол 10в) стабилизирует третичные спирты.

2q R-Me

Юс, R = R = Me lli R1- Pk.

И«, к'^ие ЦБ- f?' - Ph-

Глава 2. Синтез парапиклоФанилзамешенных пиперидолов и -тетрагидропиридинов, конденсацией 4-(пропз-нил-2)парациклоФана с Формальдегидом и аминами.

4-Арилзамещенные пиперидолы и -тетрагидропиридины обладают свойствами анальгетиков, поэтому новая серия подобных соединений (}2-13). содержащих при С-4 парациклофановый фрагмент, представляет интерес. Для синтеза пиперидолов (12а-в) нами использована конденсация 4-(пропеш!л-2)ЛЦ1< с формальдегидом и аммиаком, а также с метил- и этиламинами в условиях, описанных ранее для кон-

денсации альфа-метилстиролов . В результате были получены с высокими выходами'бинарные смеси пиперидолов 12а-в с соответствую-

щими пиперидеинами 13а2В_(соотношение 1:1 по данным ПМР). С помощью колоночной хроматографии были выделены и охарактеризованы два спирта 12а.б и все пиперидеины 1Эа-в1 Их строение подтверждено спектрами ПМР и масс-спектрами. В спектре ПМР 1-метилзаме-щенного пиперидола 12й (СДС13 400 МГц) наблюдаются шесть 'сигналов всех восьми протонов пиперидиновой части (1.77. дд.1Н. 5е, Л=13,7 и 2.8 Гц; 1.94,ш,2Н.Зе+5а; 2.27. тт, 1Н,Л=13.7 и 4.3 Гц,За; 2,40 и 2.50,два наложившихся триплет-триплетных сигнала, 2Н^=11, 9 и 2.8 Гц,2е.бе; 2,6 и 2,77 м.д..два ушир.триплет-триплетных сигнала, по 1Н каждый,6а и 2а). Магнитная неэквивалентность всех пиперидиновых протонов свидетельствует о значительном вкладе твист-формы конформационного кресла пиперидиново-го цикла с экваториальным расположением объемного парациклофано-вого радикала и с аксиальной ориентацией гидроксила. и-Ме-группа дает синглетный сигнал при 2.32 м.д; семь протонов ГЧг-групп ПЦФ-части резонируют в виде сложных мультиплетов при 2,85-3.2 м.д. Один аналогичный протон выделяется в виде дублет-дублет-дублета при 3,83 м.д. 0 ,3.8 и 2,2 Гц).'• Ароматические протоны дают 5 сигналов (6,3 и 6,48 два дублет-дублета по 1Н с 1=8,0 и 1,5 Гц и 1 уш. синглет, 1Н: 3 протона замещенного кольца; 6,36 и 6,62 (АА-ВВ'.по 2Н каждый. >8,0 и 1.5 Гц).

При переходе к 1-метил-1.2.5,6-тетрагидропиридину 136 сигнал СН3-группы смещается в слабое поле на 0,12 м.д. Протоны СНг-групп гетероцикла резонируют в области. 2,3-3,0 м.д., а метановый протон Н-3 дает уширенный сигнал триплетной формы при 5,82 м.д. (1Н).

Образование значительных количеств тетрагидропиридинов в смеси с пиперидолами в кислой реакционной смеси связано, по-ви-.

-Н1О

Й-И; »¿У./АГК^МЙ; чё.пб

дямому. с легкостью протежирования ОН группы благодаря стабилизации оксоний-катиона парациклофановой "нуклеофилыюй щс;лыо".

В отдельном эксперименте пиперидолы 126,в были дегидратированы в среде НС1+Нг0 с высоким выходо» до пиперидеинов 12£Д!.

Глава Э. Превращения 4-(парашжлофан-4-ил)г1.2. 5.6-

Для полного подтверждения структур пиперидеинов 13а-в и синтеза новых потенциально биологически-активных веществ было изучено их превращение при нагревании с серой и окисление пер-манганатом калия. .

3.1. Ароматизация нагреванием с серой.

В предварительных опытах было установлено, что [2.2] . парациклофан при нагревании до 200°С с серой полностью превращается в полимерный материал неустановленного строения. В аналогичном опыте с пиперидолами-4 12а,б показано, что их ароматизация •наблюдается при 180-200°С и приводит с малым выходом к 4-(парациклофан-4-ил)пиридину Щ), В основном происходит осцо-ление исходного Вещества, по-видимому с разрывом СНг-СН2 связей в ПЦФ-части и взаимодействием серы с образующимся йирадикалом.

140° С Ц^М —

ШЛ И 13а-в

При аналогичной ароматизации пиперидеинов установлено, что пиридин ¿^образуется с хорошими выходами (до 60%). причем комплекс реакций (дегидратация, дегидрирование и Н-деалкилирова-ние) происходит при значительно более низкой (на 50°С) температуре по сравнению с типичными условиями (200°С) ароматизации 4-фенилпиперидолов. При этом впервые показана возможность Н-дез ацилирования (в случае соединения 13в).

3.2.Превращения А3-ппперидеинов в условиях гндроксилирорания МпО^ в ацетоне.

При попытке цис-гидроксплнрования Д3-пнпср.идеинсв 136. в по методу Вагнера ожидаемые диоли не образуются. Однако, при +25°С в ацетоне эти липеридеипы превращаются с хорошим выходом в новые соединения (ЦЗа^б). л

,Р ' ' и

/г\ Д.

// IVК кмпо, ^ 1 = гЬ -

25° С 1А.

ацетон

13а. б

140° с

15а Л

1МЛ13.СгН5

Строение полученных таким образом 6-ацетилзамещенных Дг-пи-перидеинолов установлено совокупностью спектральных данных и их химическим превращением в 6-ацетнл-4-парациклофанилпиридин (16)/ В спектре ЯМР 13С соединения 15а имеются сигналы 24 атомов углерода. химические сдвиги и мультиплетность которых .соответствуют его структуре. Углерод С=0 группы дает сигнал при 194,39 м.д. В его спектре ЯМР 1Н присутствуют сигналы всех циклических протонов соответствующей мультиплетности. Выделяются два синглетных сигнала протонов двух СН3-групп (при 2,21 и 2,91 м.д.. по ЗН каждый. Н-СН3 и С0СН3. соответственно) и два синглета по'1Н каждый, относящиеся к протону при С-Н3 пиперидеинового кольца (при 5.13 м.д.) и гидроксилыюму протону.(при 3,21 м.д.). В ИК спектре карбонильная группа дает полосу поглощения при 1627 см"1, а ОН-группа - при 3360 см"1. Ниже представлена одна из возможных схем преобразования Д3-пиперидеинового кольца в Д2-пиперидеин,

имеющий ОН и С0СН3 ¡а, КМпОч.

заместители при

-сООН СнгССьЧ

и С-2, соответственно. ,Р

Б сОДз

он

>11

На первой стадии происходит гидроксилирования исходного пи-перидеина 13 с образованием диода (А), который затем черрз продукт болеел глубокого окисления - лактам (Б) превращается с разрывом связи Сг-С3 в промежуточный альдегид (В). Последний далее вступает в альдольную конденсацию с ацетоном. Ацетилпронз-водное (Г) рециышзуется, отцепляя фрагмент НСОгН с образованием 2-ацетилзамещенных пиперидеинолов 15.

Таким образом выявлена новая реакция в ряду замешенных тет-рагидропиридинов. ' -

'Глава 4. Биологическая активность синтезированных . соединений

24 соединения, полученных в работе были испытаны в ВНИИ химических средств защиты растений (ст.н.с. Абелекцевым В.И. и Соловьевой Т.И.) и качестве пестицидов на бактерицидные (на бактерии Xanthomonas mlvacearum) и на фунгицидные (5 тест-объектах) свойства. Анализ результатов испытаний (in vitro) показал, что вез этилены За-д. спирт ga. кэтоны 4я. р и алкен На но'обладают бактерицидной активностью. Однако, замена в алкене 11а метальной группы на фенильнуа приводит к появлению токсичности (30% подавления). В-то ца вреня из 14 испытанных четвертичных оолс-к Sa-q. десять оказались активны, прячем наибольшую активность показывают соли пирйдиния (£а. 40%). сишколинкя (5£5,50%) и особенно ^-пиколиния ({5i.70%). При изучении зависимости фунгицидной'активности от строения испытанна: соединении установлено, что выраженной активностью (более 50%) обладают 5 веществ'из серии четвертичных- солей 5а-о. причем наибольшую активность имели соли акридиния и пиразиния (78 и 73%). Особо следует отметить моно- и дибромацатнлпарациклофана fe б. фунгицидное действие которых составило от 40 до 49й на двух тест-объектах и от 57 до 83% на остальцы>; трех, причем введение второго атома брома заметно повысило (11-25 %) токсичность. Анализ результатов испытаний показывает, что поиски эффективных фунгицидов имеют перспективу, в. частности среди таких производных бромацетилпарацкклофанов. в' которых атомы брома не только ионизированы (четвертичные соли), но и могут оставаться ковалентно связанными.

•¿.J* *'

14 . '

выводы

1. Осуществлен синтез и установлено строение Г-арчлШкри-дил-4)-2-{[2.2]парациклофан-4-оил}этиленов.

2. Синтезировано 14 четвертичных солей {([2. 2]пардцикло-

- фан-4-оил)кетил}азиний бромидов. По методу Чичибабина осуществлен синтез 1-(3,4-диметоксифеинл) -2{ [2.2] парашислофанил-4-ил}-3,Э-диметоксибензо[я]индолизина.

3. Установлено, что в водно-щелочной среде происходит дез-ацилирование 4-бромацетилпарациклофана и его пиридиниевой соли с образованием 4-бром[2.2]парациклофана.

4. На основе 4-ацил[2.2]парациклофанов синтезирован ряд спиртов и их ацетатов в виде диастереомерных рацематов. Кристаллизацией был выделен один из диастерэоме'ров.

5. Осуществлена конденсация 4-(пропенил-2)парациклофана с формальдегидом и алкиламинамм с образованием 4-парациклофанзане-щеных гамма-ииперидолов и 1.2.5.6-тетрагндропиридинов.•

6. Установлено, что ароматизация 4-(парациклофан-4-пл)-1,2,5,6-тетрагидроппридинов протекает в мягких условиях (140° С) с образованием 4-парациклоФанилпириднна. . ■

7. Установлено аномальное течение реакции гидроксилирования при окислении перманганатом калия в ацетоне. Полученные в ре- . зультате соединения представляют собой 4-арилзамещенные 6-аце-тил-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидропкриянны.

8. Двадцать четыре новых соединений были переданы на[ испытания бактерицидных и фунгицидных свойств. При этом выявлены вещества, обладающие пестицидным действием.

Основное содержание диссертаций изложено в-следующих работах:

1. Мамырбекова Ж. А., Солдатенков А.Т.. Солдатова С. А., Гу-рышев В.Н.. Варламов A.B. Некоторые превращения дшараксилилена. //В сб. Тезисы докладов XXVIII научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. РУДН, 18-25 мая 1992 года,- М.-1992.-С.37.

2. Бекро Ив Алей. Лозинская Д.. Сиака Соро, Мамырбекова Ж.А. Синтез производных 4-ацетилГ2.2]парациклофана. //В сб.-Тезисы докладов III Всероссийской студенческой научной конференции. 22-23 апреля 1993 года. УралГУ, г. Екатеринбург.-1993.-С.78.

3. Мамырбекова Ж.А., Лозинская Д., Сиака Copo, Анисимов Б.Н., Гурышев В.Н., Солдатова С. А. Синтез и строение {(2-тета-риэтен-1-ил)12.2]парациклофан-4-ил)кетоиов. // В сб. Тезисы докладов XXIX научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. РУДН, 17-31 мая 1993 года, - К.-1993.-С. 36.

4. Мамырбекова Ж.А., Бекро Ив Ален, Хорхе Родригес Аларкон, Гурышев В.Н., Солдатова С.А., Солдатенков А.Т. Синтез и строение 4-гидроксиметилзаме:ценных [2.2] парациклофана. // //В сб. Тезисы докладов XXIX научной конференции факультета физико-математичес-. них и естественных наук. РУДН, 17-31 мая 1993 года.-М.-1993.-

С.38. , ■

5. Мамырбекова Ж. к., Бекро Ив Ален, Солдатова С..А. Конденсация 4-ацетил и 2-пропенил[2.2}парациклофанов с формальдегидом и алкиламинами. //В сб. Тезисы докладов XXX научной конференции факультета физико-математических и естественных наук. РУДН, 16-24 мая 1994 года, - М.-1994.-С. 44.

6. Мамырбекова Ж.А.. Солдатова С.А., Абеленцав В.И.. Соловьёва Т. И., Гурышев Б.Н., Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая.активность производных [2.2]парациклофана. 1. Четвертичные соли на основе 4-бромацетил[2.2]парациклофана и замещенных пиридинов и их фунгицидная активность. //Хим.-фарм.курн.-1994.-№3.-С. 48-51.

7. Мамырбекова Ж.А., Бекро Ив Ален, Солдатова с.А., Агеев Е.А., Гурышев В.Н., Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая активность производных [2.21парациклофана. 2. 4-Гидрокск-метил{ацилоксиметил,алкенил)-[2.2]парациклофаны.

//Хим. -фарм.журн. -1994. -1Г 3. -С. 52-56.

8. Лозинская Д., Сиака Copo, мамырбекова Ж: А.. Анисимов Б. Н.. Солдатенков А.Т. Синтез, строение и биологическая активность производных 12. г]парациклофана. 3. 1-Пкридил(арил)-2-{[2.2]парациклофан-4-онл}этилены и их Фунгицидное действие. //Хин.-фарм.журн.-1994.-И"4.-С. 42-54.

riamyrbekota Jsnat Ahanovna.

''Synthesis, structure and reactions of 4-acyl(plperidylJ derivatives of [2.21paracyclophane"

Tlie synthesis of 4-acyl- and 4-plperldylsubstltuted [2.2]paracyclophanes. their reactions, structures spec.tral characteristics were studied. 4-AcylC2.2]paraoyclophanes were brominated, condensated with (hetero)aromatic aldehydes and reduced. It was found that 4-bro;r,acetylparacyclophane and their quaternary pyriditun salts can be rearranged into 4-bromopara-cyclephane with elimination of the acetyl group by the action of alkaline agents. Nevj groups of 2-(paracyclophan-4-yl)indolizines, 4-(paracyclophan-4-yl)plperldlRS3 aid -pyridines were obtained. A new typs of transformation of 4-(parscyclopnan~i-yl)-1.2,5,6-tetrahydropyrldines Into 2-acotyl-4~!iydrcxy-4-paracyclopt!anyl-1.4.5,6-tetraijydropypidln33 induced by the nation of ffitoO« In acetone was discovered. Mors than GO new compounds were synthesized and their structure, spectral characteristics and pestlcldal properties were studied. •'.

I4.IlC94r;

0<3t,eM Iir. jr. Snp. 70

Tan. HTAH» OpwtoHHiwae» 3

474