Синтез, свойства и применение в фармакологии нитрозопиридонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

СЕМИЧЕНКО ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

V.

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИИ НИТРОЗОПИРИДОИОВ

Специальность 02.00.03- органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТОМСК- 1996 г.

Работа выполнена в Красноярской государственной технологическс академии Государственного комитета РФ по высшему образованию

Научные руководители:

доктор химических наук ,професор Беляев Е.Ю.

кандидат медицинских наук Плотников Н.Ю.

Официальные оппонеты:

доктор химических наук, профессор Степанов P.C.

кандидат химических, наук, доцент Москалев Н.В.

Ведущая организация:

Институт органической химии СО РАН (г.Иркутск)

Защита состоится " " марта__1996 г. з 15 часов в М]

ауд. 2 корп. ТПУ на заседании диссертационного совета К 063.80.07 г Томском политехническом университете по адресу: 634004, г. Томск, пр.Ленина 30, ХТФ, ТПУ. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского политехнического университета, г. Томск, ул. Белинского 56.

Автореферат разослан "Х0" февраля 1996г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат химических наук Т.И.Савченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. 2(1Н)-зшридоны и 6-гидрохси-2(1И)-пири-доны нашли применение в качестве п о лу пр о дугг о в в сянтезе производных пиридина. Биологическая активность многих ил зтих соединений явилась причиной использования их г. качестве лекарств. Среди них известны вещества, проявляющие паразитицидные, противогрибковые, бактерицидные, анткнейротоксиниые свойства.. Учитывая то, что нягрозогруппа часто придает соединениям биологическую активность, её введение в атолекулу 2(111)-пиридона «ожег вызвать появление новых биологических свойств. Хотя известных китрозогидроксигшридонов немного, они обладают рядом интересных свойств. Так, 3 - н итр оз о -2,4 - г и др оке н п ир и д и ны образуют комплексы с Ге„ Оз, Р.и, Ра. Со и поэтому используются л качестве аналитических реагентов на эти металлы. Кроме того, нитрозогруппа лонгет е ступ л тт. ?. разнообразные реакцэт? как в кислой, тазе п з щелочной среде, что позволит использовать нитрозопиридокы п нитрозогидроксипиридопы в качестве полупродуктов ъ органическом синтезе. Несмотря на вышеизложенное, синтез, свойства, строение, э также биологическая активность яитрозопи-ряткто» л нятрозогитдрогсипяридоро« до настоящего вреодга чяло заучены. Поэтому разработка препаративных способов синтеза новых нитрозс-яроговодямх пиридина, изучение их свойств и биологической зпивностн является актуальным. Также, с теоретической точки ^ренич, интересно сравнить нктрозопиридовн и витрозогвдроксипиридокы с ннтрозофено-лами, помбзг при зтои, что для последних изьестка внтрегофеяол -бен:»о • хикон-окекмках таутомерия.

Це-ъь работы. Разработка методов синтеза ннтрозопиридинов, нит-рОЗОГЯДрОЗХКПЕрйДОНСЙ и ттитрозопиррогов из ИЗОННТрОЗО-р-ДЕШрбО-нильных соединений. Изучение физико-химических свойств, строения и биологической активности синтезированных соединений.

Работа выполнялась в Красноярской государственной технологической академии в рамках комплексной научВо- производственно» программы Театакв". РНШ "Наукоемкие химичесаме технологии" по напрамгеянж 3.7."Разработка технологии!! синтеза медицинских препаратов и биологи-ческиактивных веществ" 3.7.9."Разработка технологии витамина Е".

Научная иовизпа. Впервые показано, чго йзоквтрозэ-р- дюсарбо-иильные соединения, являются синюнами в синтезе нитрозопроизеодных ряда пиридина и пиррола. Наличие окснмнон группы в изонигрозо-р-ди-¡сарбонйльноа компоненте предопределяет появление нитрозогруппы в ■етерсцяете. ЕГрг: ггу'еки;: регздяк зтпх сссдяпезгаИ с цкаггассхзьсхдслт юлучеиы замещенные 5-нигрозо-2(1Н)пнрндоны, которые синтезировать градационными способами невозможно. Оптимизация условий реакции ¡оказала необходимость основного катализа. Предложен новый способ

получения аиещенных 5 - н и т р оз о - 6 - г идр ок сн - 2 -(! Н)-пиридоков, а также их производных, алкнлмрованных по атому азота кольца. В этом случае е ншотоконденсацни участвуют эфяры язонитрозо-^ -охсокарбоновых кислот и циавацетанид или его К-ажилгирогаярые производные. При осуществлении реакции изояитрозо-р-дихарбонияьньп соединений с этиловым эфиром глкцика г присутствии этндата натрии получены 3-ннтроз ог:нр-ролы.

Показано, что динзонитрозотехракеюны также вступают в цикдо-хондеясадюо н в реакции с днэтиловым эфиром ацетондикарбоновои кислоты в присутствии оснований и образуют биядеркые нитрозосоеданения с углеводородным мосткхом.

На основе 2.3,5-тр1шетил-4-тшхрозофенода, получаемого цигохскон-деясздиен азонихрозо-^-дгасетонов разработан метод сявхаза тримехнн-гягфохшюна-полупродухта в синтезе витамина Е.

Сиктезкрованкые со единения я олифункця он алън ы что а обусдавдн-глех зйясгсобргзке яз. сазйсг«, ? тс« эясгхс к таутомггрето. Наследованы свойства пожученных гамещеннкх 5-яитро;о-б-гядрохси-2( г.Н)-дарндонов.

Установлено при определении рК.а спектрофотометрическии мето дом. что 5-ннтрозо-6-гидрохси-2(1Р>.)якридоны являются одноосновными кислотами, более сильными по сравнению с п- и о-нитрозофенолами.

Прх заведовании ПМР, ЯМР 1;С и УФ-спектров синтезированных 5-ннтрозо-6-гндрокси-2(Ш)аиридонов установлено^ что они могут на ходихся в нескольких формах. В одне.й из форм содержиться нитрозогруп па. »о второй -окснмная, третья форма является анноной. Соотношена( иежзу этики формами зависит от растворителя. Нами показано, что 1 ДМСО-с^ 5-нитрозо-3-циано4-метил-6-гидроксн-2(1-ме1Ил:)пиридон находится в таутомерной форме, содержащей оксимную группу, находящейся е равновесии с анионом, соотношение между которыми равно 1/4,8.

Исследованы свойства впервые полученных соединений в реакция: хонплексообразования, окисления, восстановления. Установлено, что 5 нитрозо-6-гидрокси-2(1Н.)пиридоны образуют комплексы с Со, Ге и Си.

Показано, что 5-нитро^о-6-гидрокси-2( 1II)-пирндоны могут быт] полупродуктами в синтезе соответствующих нитросоединений, проявля ющих протнвококцидиозную активность.

Трн кз впервые синтезированных соединении испытаны на биологи ческую активность. Обнаружено протекторное действие при иммерсион ном охлаждении испытанных нитрозопиридонов, а именно: 5-нитрозо-4 нетил-3-циано-6-гидрокси-2(1Н)пиридона, 5-нитрозо-3-циано-4,6-дим:е1Ш] 2 (1Н) -пиридона, квлиевой соли 5-нитрозо-3-циано-4-метил-б-гидрокси-

2(1-метал)~пирндонз. Показано, что З-вю^озо-Д-метил-З-циано-бгидрокси-2(1Н)-пиридсн увеличивает толерантность мышей к тканевой гипоксии. При исследовании инмуноалсгивных свойств соединении установлено, что 5~китрозо-3-цнано-4-метил-6-гидрокси-2.( IН)-гшркдои, 5-нитрозо-З-циано-4,6-диметил-2(1Н)-пиридон, калиевая соль 5-нитрозо-3-циано-4-метвл~6-гидрокся-2(!-метил)ппридона оказывают выраженный иимунодепрессиЕ-ный эффект в отношении функциональных способностей клеток иммунной системы.

Практическая значимость. Впервые разработанный метод щпсгокон-денсацпи язонптрозо-Р-дикароонильных соединений с цианаяетамидом плп его адкилиро&аняьнт производными позволил синтезировать 5-ннт-розо-2-(1Н)пнридоны и 5-нитрозо-6-гщфокси-2(1-метил)пирндоны, предложенных к качестве твшунодепресантов, протекторов яолодовых воздействий, а такке препаратов, повышающих устойчивость при тканевой гипоксии (А. с. 1823183 СССР, Паг. 2045265 РФ), вулканизующих агентов тля хлоропреновых каучукоЕ (А. с.1047902 СССР). В райках комплексной научно-технической программы "Реактив'7 разработана и утверждена научно-техническая дохукеягацкя ка способ получения пнтрозоЕХрпдоког,

Впервые разработан метод синтеза замещенных 3-нитрозо-5-кар6это-аднпирролов циклоконденсацией нзонитрозо-Р-дшсарбоаильных соединения и этилового эфира глицина (А.с.1310391 СССР).

Предложен новый путь синтеза трянет1шгидрохянокз-полупродукта 1 синтезе вятаыина Е, на основе 2,3 ,5-тркнетклкатрозофеколй, получше -«ого циетокоиденсацчей дзонитрозозцехкилацетсна и м«плэтйлкеглна,

Защищаемые положения. .Методы синтеза замещенных 5-китрозо-2(1Н)пиридонсв к З-нитрозо-б-идрокси-2( I Спиридонов. .Метод синтеза замещенных. З-нитрозолирролсв.

.Метод синтеза биядерного китрозосо единения- 1,5-бис<5-гидрокси-4,6-ЭЕЕарбэтоксЕ-3-метил-2-йЕтрозсфенЕл)пенгана.

.Метод синтеза триметилтидрехгкояа-по.тупродукта в синтезе витамннз \

, Свойства я строение 5-нитрозо-2(Ш)пиридонов и 5-ннтрозо-6-гндро1с-н-2(1л)-пнрядонов.

. Применение 5- н итроз о -2 (1Н) пир идо нов и 5-ннгрозо6~гидрогси-2Л Ю-ирндонов в фармакологии.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Есессжшой конференции г.о пкмяи дякарбояялыпгх согдаяенкй (Рига, 98бг.), межвтаовосой конференции ( Красноярск, ¡995г.).

Публнкапяв. По теме диссертации опубликовали 4 статьи, 4 авто| ских свядетепьсгва.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введешь литературного обзора; обсуждения результатов, включающего в себя 4 главы; экспериментальной части; выводов и списка литературы, содеряа щего наименований к приложения,

Объем диссертации составляет 121 стр.. включая 29 таблиц, 6 рясу] ков. Ъ7 схем и 5з«5лиографяю, состоящую кз 143 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Иэоиитрозо-р-днкарбоншчьные соединения -синтоиы в сянт«е нитрон пнрндиков и нитр<пояиррол»в.

1.1. Синтгз 5-»зшрозаирсюводных 2(1Н>-пирз1дона кз нзовитроз©-] дакстонов.

Известные методы синтеза нитрозопрокзводных пиридина обычны ннтрозированием позволяют получить только узкий круг соединений н т-1 еизкоя нугаеофильносги тгаондииовот о кольца и образования в ки«к среде, необходимой для генерирования нитрозярующего агентов, еп менее активного продукта протонарования по атому азота кольца. Мек синтеза нитрозоаирвдонов из гядрокскдамичов, получаемых из китроео динений, также имеет ограничения, поскольку синтез последних затрудн< по 1еы нее причинам, что н нитрозосо единений,

На кафедре органически химии Красноярской технологической ак демни в течение последних 15-ти лет разрабатывается новый подход к си тезу Еитрозоароматячеосях соединений, заключающийся в конденсац; алифатических предшественников. В качестве синтона, несущего нитроз группу, используются изонитрозо-р -дикетоны. Было показано, что при в пользовании в качестве второй компоненты кетонов или енанннов пол чаются, соответственно, замещенные п-яитро?офенояы и п-нитрозоанил ны. Кроме того, известно, что при конденсации р-дикетонов и цнанацет мида в присутствии этилата натрия образуются 2(1Н)-пнридоны. Поэто: нами исследована реакция конденсации шонитрозо-р-дикарбоннльных с единений с такой метиленовой компонентой, которая позволяла бы п строить циклическую систему, а введение в эту компоненту амид ной к аыинной группы давало возможность получить гетероатом в этом цикл Действительно, при конденсации изонитрозо-Р -дикетонов с циаг цетамидом в присутствии оснований получены замещенные 5-нитрозо (Ш)пнридоны с выходами 30-74% (см. табл.1). При изучении влияния 7 рактера катализатора на выход замещенных 5-нитрозо-2(Ш)-пиридона * установили, что для успешного протекания реакции основность катализа

гора не должна быть высокой, но достаточной для образования карбанио-яа из цианацетамида( рКа = 9,8 -12). Так при использовании в качестве катализатора щелочей и алкоголятов щелочных металлов, ннтрозопнридоны те удается выделить. В этом случае мы предполагаем происходит, ео-тервых, гидролиз или алкоголяз цианацетамида, а во-вторых образующийся замещенный нитрозоинридон вступает в реакцию по нитро-югруппе с активной метилеловой компонентой цианацетамида с образова-шем снопообразных неидентифицируеиых продуктов. При использовании ке в качестве катализаторов третичных и вторичных аминов выход 5-ттрозо-2(1Н)ииридонов достигает 30-74%. При этом мы установили, что г аминов рКа должно быть >9,8. Вторым важным условием успешного ¡роведения реакции, как оказалось, является необходимость выведения •з зоны реакции продукта во избежание его дальнейших превращение!. В ;ашем случае это достигалось разбавлением эфиром реакционной массы ¡осле достижения максимального выхода, который контролировали спек-рофотометричеоси по накоплению конечного продукта

В светя с тем. что метнленоЕая я амидиая группы в процессе цикли -ацин могут взаимодействовать с разными карбонильными группами ке-имиетричного пзояктрозо-р-д*гкарбонкльного соединения, еозмоусг.о об-азование изомеров, что является ограниченней данного метода синтеза. Гоэтону успешно он может быть распространен только на симметричные зонитрозо-Р-дякетопы.

Строение полученных соединенна подтверждается дакнкхн ИК-. гФ-сп€ааров н согласуется с данными элементного анализа. Кроме того.

Таблица 1.

Синтез 5-нигрозо-2(Ш)-пирндонов.

РЛй.")

яс=о

;к

Ж

ксл^с

р}с=0

СНг !

н2м-с=о

/\м/\\ (К) я1 н . о 30- 741 1-71

[сходные ЯЗОНИ1-озо- р-шшетокы Катализатор Полученные 5-катрозс1-2(1Н)11Н5Щ1окм

а а» № II ю Выход

Н- СН? пил крипта Г СНз СН» %

Н? С«Ш паиеридли п СНз(СбНг) С<Н: (СНз) 74%

Ш п-СНзС(Ш Ы(СНзЬ III СН1(п-€НгС«Н^ п-СНзОШСШ) 55%

ш п-ааш ШСгШ? IV сНз(п-ас<Нм) п-аашгснз) 54%

'¡Н: С«Нг ¡'ппперидпн V СЖ; СлШ 10»/.

етроение пиридоаа I доказано встречным синтезом (см. схему 1). Для этого 5-циако-2,4-диметнл-6(1Н)гшридоп, полученный по известной методике проннтровали в 3-е положение и восстановили до соответствующего ами-*»«». Этим, кл способен бьет восстановлен я сиитечировяниый нами 5-нит-розо-3-циано-2(Ш)пирндоя I. ИК-, "УФ-сиекхры полученных амянояиридо-нов совпали, а температура плавленая пробы смешения депресии не дала

Изучение гляяпил схроеаия нзонятрозо-(5 -днхарбонилъного соеянне-кая тл протскапие реакция яоэеазало, чтс яря'угежгееннх объёма замести телей R и R1 реакция идет с большим трудом и выход конечного продуктг снюхается.

Схем?. 1.

Н5С -С-О СМ СНч CHj

I !

! | i CN O^N | CK

С Hc СНг t*; / \\/ НМС'з \/ \ \ /

| + j ---> j | | ---„ | . j

Н»С -С=0 Hj.ii-C=0 ./NN/W / \ 11/ \ \

НгС Ч С f2C. H О

| 3r;, HCl

4

HjC --C--0 CN CHS Crt,

i i OH | CK H£K ! CN С -- НОН CHa kt \/ \\/ Sn,HCl \/ \\/ j + j ----» | i | ---» I j j . KCl

H5C-C-0 Hsh-C=O Л N/W Л H/\\

» >

njc н о rfsu н о

При сравнении реакционной способности изонитрозо-р-дикарбонильнъг соединений с реакционной способностью соответствующих ß-дихарбо нияьных соединений, которые при конденсации с цианацетамидом образу ют 2(1Н)-пиридоны, оказалось что первые более активны в реакции цикли конденсации.

1.2. Конденсация эфироп изошггрою-р-охсокарбоновых кислот с цианаце таыидом и «го производными.

Взаимодействием эфиров изонитрозо-ß -оксокарбоновых кислот цнанацетамидон и его алкилированнымн производными в присугстви! оснований (эхилата натрия, щелочей, карбонатов щелочных металлов получены соли 5-иитрозо-6-гидрокси-2- (Ш)пиридонов, при подкислени] которых выделены свободные основания (V1-X) (см. табл.2).

Реакция протекает в спиртах, ДМСО. При оптимизации услови: реакции показано, что лучше всего процесс идет в метаноле, так как обра зутощаяся соль 5-ннгродо-6-гидрохси-2(1й)пнрядона выпадает в осадок н

не участвует в дальнейших превращениях.Строенне полученных 5-нитро-ю-6-гидрокси-2(1К.)пирндонов подтверждается ИК-,УФ-,ПМР-, ЯМР 11С спектрами и соответствует элементном)' составу и в некоторых случаях доказано встречным синтезом. Ряд 5-нитрозо-6-гидроксп-2(1Е.)-лнридонов золучен нитрозированнем со'тветствующих гидрокснпиридонов нитритом гатрия в соляной кислоте. ЙК-, УФ-спектры, температура плавления по-

Таблица2.

Синтез 5-нитрозо-6-гидрокси-2(Ш)-пирндоиов.

я

ОН ] СГч'

\\/

К-С-0

I

с = кок

СП

I

снг

КЗ

н,сго-с=о

к

ОН | ск

\/ \ ч /

! I ;

--> /\ /\ч

нс' !! о

а1 30-100% vi-x

ни-с=о

и*

/ \!!./ \ \

м о

21-98%

Мт - К.', Ив б" - осгн.г,он"

Нсхошше эфиры ! М-зантенный ; П о луч ?нны е 5 нитр о з о -6 -гипр ок си - ]

зоизггэозо-В-яксо-

тия1пегаш?л

2!1Роптгрия.сни

а ! Д'П : }1 й-1 !

______________ -уЩ.5 [Н ¡VI (сНз и ~ " " Туп" ' ~ ! с& " н ! ГЙ ------------!

ЛЬ СНз ! VIII 1 сш СНз I

:нз СгН5 IX сш ^ СгН5 1

;н3 1 снгс*ш X СНз СНгСЛ$ |

олученпых продуктов совпали, а температура плавления пробы одешенкя енресин не дата.

1.3. Синтез 3"-нитрозопирролов.

Метод введения нитрозогрупаы в гетероцикл путем циклизации зоннтрозс-р -днкарбонкяышх сседкнезкй с соответствующим партнёром ами распространен на синтез ннтрозопнрролов. До настоящего времени 3-итрозо-5-карбэтоксипирролы получали прямым нитрозированнем парольного ядра в кислой среде, что удавалось сделать в случае некоторых шещеяных пнрролов. Однако, выход продукта не превышал 40% из-за не-зтойчивости ннтрозопнрролов в кислой среде. Учитывая тот факт, что шн было показано, что наличие оксикной группировки, находящейся ккду 2-мя карбонильными группами способствует протеканию реакции

-Я-

конденсации этих групп в основных средах, мы предположили, чю изони-розо- р-дикарбонюгьные соединения будут вступать в конденсацию с этиловым эфиром глицина в присутствии этилата натрия с образованием 3-нктрозопярролов. Действительно, прн грочедення зтоЗ реакция нами челу чен 3-нитрозо-2.4-диметид-5-карбоэтоксипнррод XI с выходом 68 % (см схему 2). Реакция может быть проведена с тем же успехом с более устойчивым гйдрохдорядом этиловым эфиром глицина.

Строение 3-Ш1тр?зс-2,4 -дкиетал 5 кзрбзтоксапярролг доказано встречным синтезом (см. схему 2). Для этого по известной методике полу-чей двухезгадийныа синтезом 2,4-ддметил-5-кар&оэтоксяпнррол и прояат-рс-ззрсван г положение. ПК- УФ- спектры, температура тшавления го лученных дву*15! путями нвтрозопкрролсв совпали, а температура плав-Т4'еная; пробы смешения депресни не дала. При использовании других заме пленных азенигрозо-р -днкетоко» (кзонитрозобензоилацегона, изонктрозо-п хлорбен^юилацетона, изенитрозоизоннкотиноилбензоилметапа, изонит розолзоникохйЕоия-п-хюрбекзоилиетана) спаарофотометрячесжим ме ходом обнаружены соответствующие вяхрозрпиррэяы (10-15'Ус) ао оогяо-щеаню на ям (область а.~*т* лерехода ТТО-гругшы) в УФ-сяектре.

Схема 2. И, С МО

нмк

I

с =-- юн

I

СНг Н5СгОК'а

I I

\

\

СК-з-С=0

н.чсго-с=о

Н^СгССС

N Н

-Из

НаМОг НгЭО«

СНз-

=0

Н3С

:оосгн5

Н3С

СНг I

!

СНэ-С=0

1 . ЫаГГО.г 2.3п

К? 304

—>

—>

НБСг00С

N Н

СНз

Н5Сг00С

Ы

Н.

СНЭ

Ограничением препаративных возможностей этой реакции является то что в случае несимметричных изонитрозо-р -дижетонов возможно образо вание изомеров. Поэтому этот способ синтеза применим только в случа симметричных изонитрозо-р -дикеюнов. Также необходимо отметить, чи выход замещенных нигрозопирролов, получаемых из малореакционноспо собных изонитрозо-р -дикеюнов небольшой из-за сильной склонности

+

:этилового эфира глицина к гидролизу.

Рассмотренный выше метод введен«?, в ароматическую или гетероциклическую сдсхему нитрозогруппы путем циктоконденсации изоиитрозо-Р-дшсдрбонилъных соединений с подходящим партнером был распространен нами на синтез разобщенных биядерных систем, содержащих нитрозо-груипу. Нами был синтезирован впервые2,3,4,10,11,12-тридекангексаон-3,11 - диоксин (XII), который ввели в реакцию циюгоконденсации с активированным Бетоном - диэтиловым эфиром ацетонднкарбоновой кислоты в присутствии основания-едкого калия (см. схему 3). В результате было получено биядерное нитрозосоедянение с углеводородным мостиком - 1,5-бкс(5-гидроксн-4,6-дякарбэтак-сп-3-мет!1л-2-нитрозофенкл)пентан (XIII).

Схема 3.

2СО (СНгСООСгН5) г

[СК?СОС'=МОН)СО]: (СН2}Б----------------->

.XII КОН, СгНгОН

ОМ НО

\ / \ V_(СНг)__/ / \/

!М ¡1!

/ \ . / ч\/ \

С?НсООС I СООСгНЕ СгНсООС I СООСгК5

ОН он

ХШ Выход 54%

Разьивйи геяатнжу синтеза бнологкческкактнвяыж веществ ез осао >е реакций циклоконденсацни мы использовали реакцию циклоароматиза-шя изоннтрозо-р-дикетонов с жетонами для создания нового пути синтеза 1ктамкка Е.

Триметнлткдрохинон является ключевым полупродуктом для скнхе-а витамина В, поэтому разработано множество схем его получения из са-шх разнообразных веществ. Чаще всего это ароматические, например ¡севдокумидин. 1,2,5-дкме1ИЛ-4-нитрофенол и др. Иногда ароматическую истеку триметилгндрсхинона строят нз алифатических фрагментов, на-ример, по реакция 4-хлорпектанона-2 с бутанояом-3.

Воспользовавшись методом синтеза, кягрозофенолов, разработанным а кафедре органической химии КГТА, мы синтезировали 2,3,5-тримегил-итрозофенсл цнхяохоиденсацией (см. схему 4) и на его основе предложи -и метод синтеза триметклгидрохинона. Для этого был разработан метод ревращения 2,3.5-триме1Илнитразофенола в триметилгидрохинон. На ерЕОЙ стадии проводится деоксимировапие2,3,б-трннетил-п-6екзохинон-

моноксима-1 в триметил-п-бензохинон в кислой среле в присутствии железных опилок и хлорного железа (III) при перегонке с паром. Триметнл-п-

Схеиа4.

СК-з-С=0 СН3 WO

Н^СгОКа К3С ffC*

- ИОН +

у-сн,

Crii—Z ~0

СМЬ

бензохикон затем восстанавливала цинковом пьглью до трииетилгидрохи-нона (см. схему 5) .Предложенная схема синтеза проста, имеет ряд преимуществ. до срапяемш с язвесгпшмя схемами я позволяет полу чать трнжеги-л гидрохинон с достаточно высоким выходом и'высокой чистотой.

Схема 5.

КО

ЬуСНз

WOH

¿'Лен

г

f-'P

Н:

он

rV-r

2. Строение.и свойства сите1мровашп>!Х 5-аитоозо-2(Ш)1шридонов и 5-ншр озо-6-гвдрок сн-2(1 Спиридонов.

2.1. УФ, ПМР и ЯМР~13С - спектральное исследование сштзнрованньп 5-нитрозо-2(Ш)пиридонов и 5-китрозо-6-гидрвкоб-1(Я)иирид»нов.

Особенностью синтезированных нами соединений является воз меж яоехь осуществления для них яитрозопнридкнел-охеинпнридониой таутомерия. Исследование этого свойства представляет интерес, поскольку эти соединения могли бы участвовать в реакциях как в оксиы-пирндон нон, так и г ни1розоформе и это многообразие свойств делает их превра щения и свойства многообещающими. Мы предположили, что для эти: соединений возможно наличие следующих таутомерных форм (сн. схему 6) Учитывая, что хорошо исследованное широзофенол-хннонохсимное

Схема 6.

P. R R Я

ON | CN ОН ! CN HON | CN \/ \\/ \/ \\/ \\/ \\/

/\ /\\ /\ /Л

Из С N О Н3С N ОН Н IÄ 1Б

I I

/\\ /\'

A J* о

НзС

О

НО

хв

I

И

vi б

N

СНз СН; СН3 СН,

ОН 1 СИ НОМ \ СК ОМ | с:

\//\/ \/ \\/ \\А\/ К7.--.Ч/

! 1 ! 1 ! 1 : ' 1: - -1

/ \ / \ /\ .' \ Ч /Л /\\ •Л Л"-

к о п но м о о и о О N О

'; 'ЯП?. ! ',111В ! VI ИВ !

СН; СН, ГНз сн9

равновесиезависиг от природы растворителя и это проявляется в изменения характера УФ-спезстров натрозофеколов в разных растворителях и средах, иы предположили, что УФ-спезстры 5-нитра".о-2(11Г)т1рндонов и 5-кигрозо-2(1Ю -Пйрздонов тахже будут зависеть от природы растаоритс-та УФ-спезсграпьное ис^ледозэние. поведения в различных растворителях я средах синтезированных нами 5-нйтрозо-3-цнаяо4.б-диметго1-2(1Н)-пи-ридона (Г) и 5-нитрозо-6-гидрокси-2-(1 И)-пирндонов (VI и VIII) показало, что спектры этих соединений меняются а зависимости от характера растворителя я среды (см. рис.!).

В первой группе растворителей, в хоторую входят диоксан. диэтяло-?ык зфлр, .^тилекгляхоль, ацезоннтрал, уксусшш нчслотя, _ УФ-спектр I. VI и VIII в ультрафиояетозоа области спектра имеет одни широкий несимметричный пик поглощения в области 250-340 нм. который, возможно, является наложением нескольких пиков, относящихся к * переходам как нитрозо-. так и охсимной группы и ж 7* пиридинового кольца. В гексгне и хлороформе в УФ спектре УТИ появляется плечо в области 300-325 км, что, возможно, свидетельствует об изменении состава таутокерной смеси в этих растворах. Для установления нахождения в растворе нитрозоформы изучены УФ-спектры I ,\г1 и VIII в области 600-700 нм, в которой должен находится п—> т:* перевод нитрозогруппы. Из-за плохой растворимости 5-нятрозо-6-гидрохси-2(1К.)пнрадонов в перечисленных растворителях исследовались только спектры соединений VI и УШ в ди-оксане и этнлеягликоле. 3 этих спектрах имеется незначительное поглощение в области 620-650 нм, что свидетельствует о присутствии в тауто-мернон смеси нитрозоформы в небольших количествах.

Во второй группе растворителей, включающей ШО, С«,ЩОН, ацетон и ДМСО, в ультрафиолетовой области УФ-спехтра 5-яитрозо-6-гндрож-си-2(1Я) -пирндоаов (VI и VIII) имеется два пика поглощения, один нз которых находится в области 260-290нм, а второй в области 360-400 нм. Мы предположили, что появление второго пика связано с присутствием в этих растворителях аниона 5-ннтрозо-6-гидрокси-2ПК.) пиридона. Это

было доказано сравнением V1Ф-спектров (Л7! и VIII) в разных буферных растворах со спектр а ми (VI и VIII) е 0.1н. КОН, в котором 5-ннтрозо-б-гидрокси -2(1В.)пнркдоны находятся заведомо в виде аниона и имееют пш поглощения в области 340-380 нм. В УФ-спектрах (VI и TOI) в этой области происходит увеличение этого пика снмбатно с увеличении

основности среды

—■ • - — гегхан

-спирт

1 ■ — эткннтмкаль - - • • • 0,001«. спирт-Н* --снзсоон

î20 230 î40 î.5q 260 270 2э0 290 300 310 32в 33» 340 356 3sg зто ш 390 400

Рис.1. УФ-спектры 5-нитрозо-6-гидрокси-1(К.)пиридоиа (VIII).

Для определения наличия в растворах I, VI и VIII в перечисленных растворителя?; ннтрозофориы были изучены УФ-спектры в области 600700 нм. Оказалось, что в воде к ацетоне имеется поглощение нитрозогруп пы в области 620-682 ны, которое нельзя приписать а-»тс * перегоду анкона, у которого пкк находится в области 560-580 ем.

Итак, в гексане, диоксане, дизтиловок эфире, этшхенгликоле, хлороформе, ацеюннтриле, уксусной кислоте, 5-нитрозо-6 гидрокси-2(1&)пиридокы VI и VIII находятся в ненонизированной форме. В ацетоне, воде, спирте и ДМСО присутствует анион и одна или несксль ко таутонеряых форм. В воде, ацетоне, днокеане и згюгезглкколе наблюдается б небольших количествах няхрезоформа.

Для уточнения состава таутомерной смеси нами изучены ПМР и ЯМР [1С спектры синтезированного 5-нитрозо-3-циано4 -метил-6-гидро кси-2(1-метил.)лиркдйна (VIII) ДМСО-d4 в ПМР-спектр 5-аьтрозо~3-циа но-4 -метил-6-гидрокси-2(1Н)пиридона-2 (VI) в ДМСО-d* , В ПМР- спек тре соединения VIII в ДМСО - d* имеется сигнал в области 14.8- 16.0 мд отнесенный нами к сигналу протона группы NOH, что доказывает наличи а растворе днхетокг.ок форкпг VIII В (си. ркс. 2). Однако, s сла^ре сел::: лов протонов каждой из групп N -СН; и С4 - СНз по два - 3,13 ыд. и 3,0! ид.; 2,64м.д. и 2,39 ид. соответственно, что свидетельствует о присутс виив растворе ДМСО - ¿- еще одной таутомерной формы или аниона.

¿o СО Го Ч.о ¿O ¿O

Рис. 2. ГЕ\ГР-спектр 5-нятрозо-З-цкано 6-тпдроксп -4--метнл-2(1-эдетня)пнридош1 (VIII) Расшифровка ПМРспехтра соединения 5-нитрозо-3-цкано-4 -метнл-6-гид-рскс-а-2(1Н)пирндона (VI) к ДМСО-d6 более сложна. В ПМР-спектре есть сигнал протона группы ОН -11,45-12,0 м.д. Кроме того, в этом спеастре имеются два сянглета 2.37 н 2,63 м. д. С4 - CHj группы, что говорят о наличия двух хаутоыерных форм или одной из таутомерных форм и аниона.

Дополнительная информация получена из расмотрения ЯМР !-'С спектров 5-нятрозо-3-циано-4-метш1-6-гядрокси-2(1-метил)-пирпдона ,'VIII) и 5-ннгрозо-3-циано-4-метил-б-гндрокси-2(1Н)пирйдона (VI) в ДМСО- d6 . В спектре VIII (см. рис. 4) присутствуют по два сигнала атомов углерода каждой из групп C=N (! 14,52 н.д. и 114,4 мл.), С2. =0 (160Дм.д. и 159,9 м.д.), С5- N0 (140.14 мд. н 140,35 м.д.) , N-CHs ( 27,26 мл. и 26.6 м.д.), С4 -СЩ (22,82 и 17,25мд.). Кроме того, ecib по одному сигнал^' С6--0, С4 -СЩ , Сб-О" н СЗ -C=N групп( 158.52м.д., 154.74 м.д., 151.68 н.д., 107.46 мд., соответственно). Удвоенное количество сигналов лотверждает яаличне в растворе двух форм, причем в одной из них две кеюгруппы при С2 и С6, что согласуется с данными ПМР-спектра. Второй таутоыерной формой является форма (VTII Б) или анион, поскольку сигналов углерода группы €2=0-два, а сигналов углерода групп С6=0 и С6-ОН по одному.

Рис. 3. Спектр ЯМР15С 5-нитрозо-З-цкано--4 -неткд-6-гидроксн-2(1-ые1Ид )пнридона (Y1II).

Итак, в растворе 5-нитрсзо-3-кгано-4 -меткл-6-гпдроксн-2(1-меткл: пиридова(\гШ) в ДМСО-d15 находится форма (VIII В), Второй формой находящейся в растворе может быть (VHÎ А) или анион. Прь сопостьвле-вмк результатов ЯМР !îC а УФ- саегтроскзкЕК ыкйкео предаолагать.чтс зю анион, поскольку в УФ-спектре (VIII) в ДМСО мы вадик пик, отнесенный нами переходу аниона. Количественное соотношение (VHI Б)/ анион, которое оказалось равным S/4,8, определено нами по отношению количества протонов С4-СНЗ группы формы (VIII Б) п анисна в ПМР-спектре; при этом сигнал 2,65 ы.д. принадлежит форме (VIO Б), а сигнал 2..391 мл- - аниону, в котором происходит экранирование протонов этой группы.

В ЯМР 13С спектра 5-нитрозо-3-цианс4 -меткл-6-гидрокси-2(Ш) пкридона (VI) есть сннглеты углеродсв следующих групп: ÇJ - C^N ( 107,51 ил), C=N (114,40 ид.), CS-NO (141,25 ид. ),_С4 -СНз (155,27 ид,), С6-ОН ( 160,0? нд.), С2 =0 (160,60 мд. и 159,9 м.д.). Кроне того, есть два сигнала группы С4 -ÇHj ( 17,51 и 23,09 мд:). Это говорит о наличии в растворе формы (VIE) ( только в ней есть одновременно группы C5-NO и С2=0 ) и аниона, что подтверждается сопоставлением результатов ЯМР

[С и УФ- спектроскопии. В УФ-спектре (VI) в ДМСО мы видим пик в об-асти 340-400 нм, отнесенный нами п->~* переходу аниона.

Таким образом, в растворе ДМСО-й5 5-нягрозо-3-цнано-6-гидроксн--нетил-2( (Н)пиридон (VI) находится в виде аниона и, по-видимому, в тау-о мера ой форме (VI Б) содержащих N0 -группу. Соотношение (VI Б)/ани и, равнее 1/4,39, можно определить н" ШуТР-сиек^р-л, йисхояьху хеперь тановится яско, что два сигнала протона группы С4 - СНз объясняется алячием в растворе аниона и формы (VI Б). Сигнал при 263 ид. пркнад-ежит форме Г'ЛБ), а сигнал м.д. - аниону,в котором происходит хранпрование протонов этой группы.

.2. Иь&шчаыш сяойстаа сишезмрозангшх а >

Исследование кислотных се он стр. было предпринято нами в связи тем, это образование анионов нами предполагалось в таутоиерных пре-ращениях и, во-вторых, 5-ннтрозо-6-гидрокси-2(1Н)пирндоны,как это 'ыло локазапо нами, образуют коявлексные соединения я окрашенные соси с металлами.

Изучение кислотных сзойстя синтезированных 5-нитрозо-6-гндрок-и-2(15ч.)-пйрвдоков показало, что они являются более сильными хиело-ами (рКа==4 - 4,5) по сравнению с нигрозофепалани (рКа-6,37-7,98 для лкнл(диалгил)-о-нитрозофенолов и рКа = 6.3 для п-нитрозофенола). Оки ¡бразуют одаоммещённые соля (XIV а. б, в, г. д, е> при действии хидро-

Р.1 М » X4, Ма+, МН^, Ва2 'т, ?у+, пиперкдиний,

СК ! СН дкэтиламмоний.

:сидоа и карбонатов щелочных металлов, а также при действии органических оснований. Примечательно, что соли 5-нитрозо-б-гидрокси-2(1И)- пи->идонов, также как и некоторые соли п-ннтро-офенолов окрашены в зеде-шй цвет, в отличие от красных солей о-нигроаофенолов, что позволяет 1редположить о локализации отрицательного заряда на аюме кислорода идрокснльной группы, а не оксииной. В УФ-спектре солей в воде в области 5б0-б00ни есть поглощение, отнесенное нами л~>л * переходу аниона.

Изученная нами реакция циклизации (см.§ 1.1-12), приводящая к 5-штрозо-2(1Н)пнридонам и 5-ннтрозо-б-гидрокси-(1Я)пнридонам, имеет фактическое значение также н потому, что позволяет получить соответствующие нитро- и аминопроизЕодаые, имеющие практическое значение. Известно, что яитропиридоны обладают биологической активностью, а

/Лм/'. о а см*

Р. = Н,СГК3,СгНЕ,СНгС£Нс Р.1 = СН.з

ХХУа, б, б, г>,д, е.

соединекие (ХУа), близкое по строению к синтезированным нами 5-нит-розо-6-гндрокси-2(1К.)пиридонам показало противококцидиозную активность. Известно также, что из аминопиридона (ХУ1а) синтезирован природный пигмент. До настоящего времени эти вещества получали нитрованием 6-гидрокси-2(1Я)-пиридонов в жестких, условиях (уксусный ангидрид коиц.Ш>10:,) и последующим восстановлением в аминопроизводное (см. схему 7). Нами предложен более удобный путь синтеза этих соединений. Окислением К-евых солей нитрозогадроксппиридоиов Н2О2 в присутствии Маг\¥0^ были получены соответствующие 5-натро-4-метил-6-гидрокси-2-(1К.)-пнридоны (Х\га,б), строение которых подтверждено встречным синтезом. Для этого проведено нитрование незамещенного в 5-м положении 4-метил-З -ц и ан-2,6-днгидроксипкридина в уксусном ангидриде азотной кислотой по известной методике. УФ- и ИК-спектры нитросоеднненй совпали, а проба смешения депрессии температуры плавления не дала. При окислении перекисью водорода в Щ804 5-ни1ро-6,4-диметил-2- (1Н) пири-дона (I) также получено нихропроизводое (Х¥в). Препаративные возможности синтеза 5-аыЕно-6-гвдрокси-2(1В.)-пнрндонов еидны из данных, приведенных на схеме 7,

Известно,что 3 -иитроэо-2,4-дигидроксипкридины могут образовы-

СН3

! ск

/ \\/ 1Ш02 I ( !--

СНз Оги !

\/ ч\/ * ¡11

Схема 7,

СНз

НгМ I СМ

НагЗ,гОл \/ \\/

С9ю ХУа-И) , . . .

Г ;> ) | ,

|------;> ) | ,

} 2П, КС1 /ЧК/\\

\\

XVI а Я1 =Н, Р.г =ОН XV16 Я1 =СКз, Р.г=ОН

1

СКз (Ж | СИ \/ \\/

XVв Р. —А, Я*"— СКз

НагЭгО«,

I выход 50-80%

) !

/\К/\\ яг | о

о

и1

Р."*=СНЭ / Р.г=0>Г

г+

еать комплексы с чегзля.гми Ре, Со, Рс1, Оз, Ни в слабо кислой среде. На этом свойстве основано применение рядаЗ-нитрозо-2,4-дигядрокс1гаири~ арннов в качестве аналитических реагентов на металлы. Поэтому нами изучено ка примере 5-яитрозо-6-гпдрохси-2(15.)пирвдонов (VI, IX, VIII) ком-плексообразование их с металламя. Установлено, что 3-ннгрозо-5-циан-4-метил- 6-гидрокси-2(1Н)-п;фидон образует с Со. Си, Ре окрашенные комплексы.

пищя>кеи-1(Ш)тшридонов

Исследование биологической активности проводилось совместно с институтом юхиничадкой иммунологии СО АМН РФ г. Новосибирска и Красноярским "уедицниским институтом я проведено на примере препаратов 5-нитрозо-5-диало4-метил-6-гш1рокси-2(1 Н)-пиридон&, 5-иитрозо-З-циаяо-4..6-диметял-2(1Н)пирндона, калиевой соли 4-метил-5-нитрозо-3-циано-6-гидроксл-2(1-метил)пиридона на мышах-гибридах Т 1( СВАхС57 ВI ?) и родительских, линиях, а также крысах популяции \Vistar обоего полз. Протекторные свойства изучались е яспользоаамием моделей иммерсионного охлаждения и гипоксии (тканевой, гиперхапнической и гипозсси-чеекон), Иммунологические свойства 5-нитрозо-2(Ш)пярндоноЕ. и 5-нит-розо-6-гидрокси 2(1И)пит)идонов исследованы в безгелевол варианте прямого метода локального гемолиза на мышах двух линий С57В15 я СВА, а также на культурах мононуклеарных кяе1ках (МНЮ здоровых кадровых доноров, зарегистрированных на областной станции переливания крови г.Новосибирска в возрасте от 18-40 лет, стимулированных фитогемаглю-нйнон {ФГА).

В модели иммерсионного охлаждения животных, не ограничивая их подвижности, помещали вводу с Т° = +7® С, при этом фиксировали глубокую температуру тела и время смерти. В эюм тесте все изученные соединения оказались эффективными протекторами. Эхо проявилось на лабораторных животных в увеличении продолжительности плавания мышей и крыс в холодной воде, замедлением скорости развития у них глубокой гипотермии, отодвиганием во времени наступления летальной гипотермии и факта смерти животных от невозможности поддержания животных на плаву и утопления, а также повышением вероятности выживания при иммерсии в ледяной воде.

5-нитрозо-2(1Н)пиридоны и 5-питрозо-6-гидрокси-2(111)пиридоны более эффективны в сравнении с сиднокарбом, известным прототипом протектора при иммерсионном охлаждении, входящим в аварийные и армейские аптечки. Они защищают лучше примерно на 20-30 % резис1ент-нуючасть выборок и на 55-65% слаборезистентную часть выборок экспериментальных животных.

Протекторные свойства 5-нигрозо-2( 1 Н)лиридонов и 5-нитрозо-б-гидро-ксн-2(1Р.)пнрндоарЕ при тканевой (гистотоксической) гипоксии нсследо-Еали на примере соединения 5-нитрозо-4-метш1-6-гидрокси-2(1-Н) -иирид на. В ион модели экспериментальным животным тканевой яд (КСК) вво дшщ в брюшную полость или в хвостовую вену. Установлено, что е доза? 10 - 50 ыг/кг , введенных под кожу за 3 часа до цианида исследуемый нитр зопирндон увеличивает толерантность мышей к тканевой гипоксии. Так» установлено, что испытуемое соединение более чем в 4 раза увеличивает продолжительность жизни животных после введения ада и наступления тканевой гипоксии. Данный препарат фактически удваивает вероятность выживания животных при тканевой гипоксии. Проютипы протектора пр] тканевой гипоксии- метиленсвый синий и синий Вюрстера увеличивают продолжительность жизни после введения тканевого яда в 4-6 и 5-15 раз, соответственно. Однако, преимущество 5-нитрозо-2(1К)пиридонов а 5-нитрозо-6-гидрокси-2(Ш)-пнрндонов в том, что они имеют свойства ком бннированных протекторов, т. е, защищают животных еще и от лереохлаа дення.

Протекторных свойств 5-китрсзо-2{Ш)пнридоиов и 5-ни грозо-6-гидрокси-2( I Спиридонов при исследовании других моделей гипоксии -гипоксической и гнперкапнической, а также при острой лучевой болезни в обнаружено.

Установлено Еымунссупресивное действие 5-витрозо-3-цнано-2,б-днметил:-2(;Н)вмридона на двух линнях мышей СВА и С57В1« на %Ман-тителообразование в селезенке кп тп о (АОК) в безгелевом варианте прямого метода локального гемолиза., в котором анти1елообразуюшиеиим-фондаше клепск идентифицируются к подсчктываются ток центры гемолг за.

Исследовано действие 5-нитрозо-2(1Н)пирндонов и 5-нитрозо-< гидрокси-2( 1 Спиридонов на функциональные способности других клею ммнуной системы, а именно, на МНК , у которых стимулировалась пролз феративная активность иитогевом ФГА. Предварительно показано, чх исследованные соединения не разрушали МНК и не обладали цптотокга ческими свойствами, а также не препятствуют агглютинации эрнтроцию под действием ФГА. Все изученные соединения тормозят процессы пролз ферацик е биосинтеза белка клетками иммунной системы. Достоверно вы раженный иымуносупрессиснын эффект начинает проявляться у всех «к динений в дозе 100мкг/нл (цнтотохснческин тест показывает, чхо даже дозд 200мг/мл соединения не оказывают повреждающего эффекта). Таки! образом, в резулыате нсследо валил иымуноакгивных свойств соединена выявлено, что все три 5-нигрозо -2( 1 Н)пиридона в 5-нитрозо-б-гкдрокся 2( 1 РОпиридока оказывают выраженный иммуноде

гсстапый эффект отношении функциональных способностей клеток мунной системы.

Учитывая практическую значимость 5-нйтрозо-б-гидрокси-2(1&)-р ид онов, проявляющееся в их биологической активности был подго-влен пакет документов из производство 5-нптрозо-3-циаэт-4-метшг-Н)лиридона л его калнер-ой соля, включающий в себя ТУ 6-09-40-! 144, ТУ 6-09-40-1144-37, а таюке лабораторные методики получения этих единений. Разработанные методы анализа на подлинность, количествен-е определение я др, позволили подготовить проект временной фарма-8яой статьи нз5-нлтршо-3-?диан-4-адетил-2(1Н)пиридон и 5-яитрозо-З-ан-4-ме1ил-2Г I-мехнл)пйрядой.

Выводы

Показано, что при взаимодействии замещенных.изонктрозо-Р-дикето-в с цианацетамидлм в присутствии третичных или вторичных аминов разуются: недоступяые'ранее 5-янтрозо-2(1Н)лнридо!!ы, Образование героциюта происходят в результате нуклеофияьчото присоединения я следующей коЕ!денсации метиленовой и амидвой групп цианацетампда гарбсиилами изснитрозо-р -дикарбонильного соединения. Установлено, что цнхлохонденсацяя эфиров азокитрозо-р -оксскарбоно-IX кислот с чпанацетамадом или его алхжгарованными производными в ■ясутстЕни оснований протекает региоселектнвно с образованием 5-нит-»зо-й-гидрокси-2(1Я)пиркдонов. Циклизация осуществляется по типу акций альдолько-кротоновсн конденсации в результате реакции метиловой группы днаяацегакидаскетояяыкзеарбокнлом и вытеснения шдной группой алкоксила сложного эфира изонитрозо-р-дикарбо-гаъного соединения.

йзонптрозо-р -днкетоны вступают в реакцию циклизации с этиловым >нром глицина, з результате чего образуются замещенные 3-нитрозо-[рролы. Реакция протекает в присутствии сильных основании (этилат ирия). Образование пиррольного цикла происходит в результате после->ватеяьной конденсации метиленовой н аминогрупп с карбоннлами язо-гтрозо-р-днкеюна.

Разработан метод синтеза триметилгидрохинона-полупродукта в синтезе (тамина Е, на основе циклизации изоннтрозоацетилацетона н метлэтшг-¡тона в 2.3,5-триметил-4-нитрозофенол, Деоксимированием 2,3,5-нитрозо-енола и последующим восстановлением получают триметилтидрохинон. Динзонитрозотетракетоны вступают в реакцию циютоконденсации с {этиловым эфиром ацетондикарбоновой кислоты в присутствии основа-тй с образованием биядерньгх нигрозосоединений с углеводородным мос-псом.

-206. Реакцией циклоконденсаднн изонитрозо-Р-дикарбонплъных соединен] является синтетическим путем получения 5-нитро- и 5-ашшо-6-гидрокси (! Спиридонов. Предложен удобный метод пол>'чения их нз соответств; ющих 5-ни хроз о-6 -г ¡здроксн -2( 1 Н)аиридонов.

7. Методами УФ-, ПМР- и ЯМР liC спектроскопии установлено, что чк 5-ни1розо-б-гидрокси-2(1Е-)пиридоны могут находиться в растворах в » скольких формах. Б одной аз них имеется нитрозогруппа, во-второй - ок-симная, третья форма является анионом. Соотношение форы зависит oí растворителя. 5-нктрозо4-ме1ил-3-циано-6-гидрокси-2(1-метил)пнридо1 ДМСО находится в оксимной форме в равновесии с анионом. Б менее по лярвых растворителях возможно существование натрозоформы. %. Установлено, что 5-китрозо-б-гидрокси-2(1Е.)пвридо1Ш образуют окрашенные комплексы с Fe,Co,Cu, что позволяет их рассматривать ка] реагент на зги металлы,

9. Изучена биологическая активность синтезированных ннтрозогетероци лов. Установлен о,что 5-нитрозо-4-метил-3-цнано-6-гидрокси-2( 1 Нарядов, 5-нитрозо 4-метил 3-циано-6-ткдрокси-2(1-метил)-пиридон, 5-нит-розс-4,6-дметЕд-3-цЕг.но-2(!Н)-ш!рЕдоЕ являют cz сротектораиз при ак иерсионном охлаждении в эксперименте на мышах. Установлено,что 5 1Штрозо-4-ме1йл-3-кяано-6-гидрокси-2(1Н)пиридок увеличивает тодеран ность мышей к тканевой гкпоксик. Показано, что соединения 5~нитрозо-4 метил-3-циано-6-гкдроксн-2(1Н) пиридон, 5-нитрозо-4-метил-3-цнано-6-гндроксй-2(КметЕл)-Т£Еридон и 5-НЕ7.розо-4,ё днть1е^шг-3 цкано-2(1Н)-пяркдон оказывают выраженный, «ммунодепресивлык aééeicr в отношении функциональных способностей клеток иммуной систем.

Основное содержание; диссертационной работы изложено в следун»» работах:

1 Беляев Е.Ю., Субоч ГА., Кузнецова Г.Н., Сениченко Е.С. Синтез нктро-зоЕнридонов конденсацией изенитрозо -¡З-еткарбокялъкых соеданенек с циакацетажкдом /,'Химия гетероцккл. соедЕненЕЙ.-1923.-М4. - С. 514-51 ¿.Беляев Е.Ю.,ТовбнсМ,С., Савицкая М.Е., Секнченко Е.С. Синтез бия-дерных нятрозосоедякениб по реакции циклоконденсаднн /7 Ж. орган, химии. -1995. -Т. 31. Вып. 3. - С, 473.

3. Беляев Е.Ю., Товбяс М.С., Сеииченкс Е.С., Орловская Я.Ф. Новый nyxi синтеза 1риметилгидоохинона Н Ж. орган, химии. -1995. - Т. 32, Вып. 4. -С. 551-552.

4. Беляев Е.Ю., Субоч ГА., Семиченко B.C. О конденсации изоннтрозо-(5-дикарбоннльных соединений ъ ннтрозопиридоны и нитрозопирролы Я те докл. VI Всесоюзной конференции по химия дикарбоннльиых соединений,-