Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами

Сажнева, Юлия Хамитовна

Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сажнева, Юлия Хамитовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами"

На правах рукописи

Сажнева Юлия Хамитовна

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАН-2,4-ДИОНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ РЕФОРМАТСКОГО И ИЗУЧЕНИЕ ИХ РЕАКЦИЙ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь - 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Зашита состоится "23" декабря 2004 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Щепин Василий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гейн Владимир Леонидович

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Глушков Владимир Александрович

Ведущая организация: Уральский государственный технический университет, г. Екатеринбург

Автореферат разослан " ноября 2004

г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Актуальность работы. Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагндропиран-2,4-дионов, как класса органических соединений, и изучение их реакций с электрофильными реагентами постоянно привлекают к себе пристальный интерес исследователей вследствие того, что они, а также производные, полученные на их основе, проявляют различные виды биологической активности и обладают разнообразными практически ценными свойствами.

Известно, что наиболее распространенным методом синтеза этих соединений является конденсация различных производных ацегоуксусной кислоты с карбонильными соединениями. Однако удобным и доступным этот метод назвать нельзя из-за трудности подхода к исходным производным Р-оксокислот. К тому же использование таких сильных оснований, как №Н и ВиЦ, и применение очень низких температур (« -70°) существенно усложняет методики синтеза целевых продуктов. В связи с этим представлялось актуальным разработать простой и удобный способ получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих различные заместители в положениях 3, 5 и 6 гетероцикла, на основе реакции Реформатского.

Работы последних лет показывают, что 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, имеющие хотя бы один атом водорода в положении 3 гетероцикла, являются весьма реакционными соединениями, способными эффективно взаимодействовать с реагентами различной природы. Вместе с тем обращает на себя внимание то, что многие реакции исследованы на единичных примерах. Поэтому дальнейшее изучение методов синтеза, строения и химического поведения производных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов представляется актуальным, перспективным и требует продолжения исследований в этом направлении.

Цель работы. 1. Разработка способов получения производных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского. 2. Изучение состава, строения и кето-енольного равновесия таутомеров 2,ЗД6-тетрагидропиран-2,4-дионов, имеющих один атом водорода в положении 3 гетероцикла. 3. Исследование взаимодействия цинк- и натрий-енолятов, полученных из 3-Я'-5,5-112Д2-6-113-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, с электрофильными реагентами. Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение реакции этиловых эфиров 4-бром-2,2,4-триметил-, 4-бром-2,2-диметил-3-оксопентановой, -гексановой, -2,2,5-триметил-З-оксогексановой кислот, 4-бром-2,2-диметил-4-фенил-, 4-бром-2,2-диэтил-, 4-бром-2-бензил-2-этил-3-оксобутановой кислоты с цинком и различными альдегидами. Показано, что направление реакции зависит от степени разветвленное™ у атома углерода С* в промежуточном бромцинкалкоголяте. Впервые синтезированы 3-алкоксика{^нил-5,5-диметил-3-К1-6-К-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы. Установлено, что они находятся в виде двух геометрических изомеров. Впервые исследовано взаимодействие диенолятов цинка, полученных из этиловых эфиров 2,4-дибром-2-Я'-4-К2-3-оксопентановой и гексановой кислот, с алифатическими и ароматическими альдегидами и показано, что эти реакции идут по у-нуклеофильному центру с образованием 3-^-5,5-^^-6-^-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов. Впервые детально изучено кето-енольное равновесие 3-К'-5,5-11*Д2-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и выявлены факторы, влияющие на состав таутомеров. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия натрий- и цинк-енолятов, полученных из 3-Я'-5,5-Н2Д2-6-Я3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, с жесткими и мягкими электрофильными реагентами. Определят I прр|тшмтгге,1тьные

С1

* О» -------

природы взаимодействующих реагентов. Впервые проведены квантово-химические расчеты реакционных путей, приводящих к производным 2,3,5,6-тетрагидропиран-

2.4-дионов, их структур полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях МЫ СЮ и МЖЮ-РМЗ.

Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза неописанных ранее этиловых эфиров 2-этил-2-Я'-5-К2-3-оксопентен-4-овой кислоты, 3,3,5,5-тетраметил-, 5-алкил-3,3-диметил-6-И2-, 3,3-диметил-5-фенил-6-Я-, З-алкоксикарбонил-5,5-диметил-З-К'-б-Я3-, 3-алкил-5,5-диалкил-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, 3-алкил-6-арил-4-ацилокси-5,5-диметил-, 6-арил-4-(4-К-бензолсульфонилокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-онов, 6-арил-3-(4-К3-бензил)-3,5,5-триметил-, 6-арил-З-ароилметил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагадропиран-2,4-дионов, 6-арил-4-(1-ароилалкокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-онов, 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметал-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены на Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва-Звенигород, 1999), 2ой Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999), 1ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000), 3е" Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001), Всероссийском симпозиуме по химии органических соединений кремния и серы (Иркутск, 2001), отчетной научной конференции студентов и аспирантов ПГУ (Пермь, 2003). По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 7 работ в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 215 страниц состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 100 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 28 таблиц.

Автор выражает благодарность доценту кафедры органической химии ПГУ д.х.н. Шурову С.Н. за содействие в проведении квантово-химических расчетов, старшему научному сотруднику, руководителю группы ЯМР и ИК спектроскопии института органического синтеза им. И .Я. Постовского УрО РАН, кандидату химических наук Кодессу М.И. за проведение углубленного исследования строения таутомеров З-Я1-

5.5-К2,К2-6-Я3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов методами ЯМР-спектроскопии. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-03-96036, 04-03-

975-05-р_офи).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез и химические свойства 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диоиов.

В этой главе систематизированы литературные данные по способам синтеза и химическим превращениям 2,ЗД6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Глава 2. Синтез 3,3-К',Т*2-5,5-И3,К4-6-1*5-2,3,5,6-тетрап|дропираи-2,4-диоиов.

В этой главе описывается подход к синтезу замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского, заключающийся в использовании цинк-енолятов, которые способны после взаимодействия с карбонильными соединениями циклизоваться за счет функциональных групп, содержащихся в самой молекуле цинк-енолята.

2.1. Синтез 3^-диметил-5,5-К1,К1-6-К3-2,3^,6-тетрагидропиран-2,4-диоио1>.

Взаимодействием этилового эфира 4-бром-2,2,4-триметил-3-оксопентановой кислоты (1) с цинком и различными альдегидами получены 3,3,5,5-тетраметал-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (2-17), содержащие алифатические, непредельные и ароматические фрагменты в положении 6 гетероцикла. Реакция протекает через образование на первой стадии цинк-енолята (I), который реагирует с альдегидами С-нуклеофильным центром с образованием промежуточного бромцинкалкоголята (II). Последний самопроизвольно циклизуется в целевые продукты.

R = Рг (2), /-Рг (3), Ме-СН=СН (4), PhCH=CBr (5), 2-FC6H, (6), 2,4-С12СбН3 (7), 3-ВгСбН, (8), 2-IC6R, (9), 4-МеОСбН» (10), 3,4-(МеО)2СбН3 (И), 2-НО-5-ВгС6Н3 (12), 4-Me2NQH4 (13), г-ШгСбН, (14), 3-N02C6H4 (15), 4-N02C6H4 (16), CI4H9 (17).

Разработанный метод позволяет осуществить процесс как в условиях реакции Реформатского, т.е. при одновременном прибавлении обоих компонентов к цинку, так и по стадиям. В этом случае, сначала из бромпроизводного (1) и цинка получают цинк-енолят (I), который затем вводят в реакцию с альдегидами. Именно так было осуществлено взаимодействие цинк-енолята (I) с альдегидами, содержащими нитро- и аминогруппы, так как при одновременном добавлении бромпроизводного (1) и указанных альдегидов к цинку первая стадия процесса - образование цинк-енолята (I) - не идет.

В спектрах ПМР соединений (2-17) имеются характерные сигналы протонов в области 0.78-1.73, 4.10-7.30 м.д., принадлежащие протонам метальных групп и метановому протону (СНО), соответственно. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1720-1730, 1745-1765 см"', принадлежащие карбонилам кетонной и лактонной групп, соответственно.

BrCMejCOCMe^COOEt [MejC-CíOZnBríCMejCOOEt] 1 I

RCHO

2-17 50-90%

При взаимодействии цинк-енолята (I), полученного из 4-бром-2,2,4-триметил-3-оксопентановой кислоты, с терефталевым альдегидом образуется 1,4-ди(3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дион-6-ил)-бензол (18).

осн

С целью получения 3,3-лиметил-5-к1-6-К:-2,3,5,6-тетрашдропиран-2.4-дионов было изучено взаимодействие цинк-енолятов (1П), образованных из этиловых эфиров 4-бром-2,2-диметил-3-оксопентановой (19), -гексановой (20), 4-бром-2,2,5-триметил-3-оксогексановой (21) кислот, с алифатическими и ароматическими альдегидами. В этом случае наличие водорода у четвертого атома углерода исходных бромпроизводных приводит к увеличению числа возможных продуктов трансформации бромцинкалкоголятов (IV). Так, при отщеплении ЕЮгпВг возможно образование циклических продуктов по направлению а). При отщеплении основной соли цинка по направлению б) образуются эфиры непредельных Р-оксокислот.

В1СШ'СОСМе2СООЕ1 19-21

№£НО

гп

[К'СН=С(02пВг)СМе2С00а]--

вггюс®

а)

ЕЮгпВг

М-

Ме Ме

22-36 42-85%

-ЛлОНВг

н м/ сооа

Я1 = Ме (19), Е1 (20), г-Рг (21); 37 и%

К1 = Ме, Г = 3,4-(МеО)2С6Н3 (22), 4-Ш2С6Н4 (23); Я1 = Е1, И2 = Рг (24), РЬ (25), 2-РС6Н4 (26), 4-С1С6Н4 (27), 2,4-С12С6Н3 (28), З-ВгОН, (29), 4-ВгС6Н4 (30), 2-1С6Н4 (31), 2->Ю2С6Н, (32), 3-Ш2С6Н4 (33), 4-М02С6Н4 (34); Я1 = <-Рг, К2 = 2,4-С12С6Н3 (35), 4-МеОСбН4 (36); Я1 = Е1, Я2 = 4-С1С6Н4 (37).

В ходе исследования было установлено, что основным направлением реакции является циклизация бромцинкалкоголятов (IV) по пути а), в результате чего получаются целевые З.З-диметил-З-Я'-б-К^.ЗДб-тетрагадропиран^Д-дионы (2236). Путь б) реализуется в незначительной степени. Так, например, при взаимодействии этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-3-оксогексаповой кислоты (20), цинка и 4-хлорбензальдегида, помимо основного циклического продукта, был выделен этиловый эфир 2,2-диметил-3-оксо-5-(4-хлорфенил)-4-этилпентен-4-овой кислоты (37) в количестве 11%.

Стерические затруднения, создаваемые изопропильной группой в бромцинкалкоголяте (IV) привели к образованию наряду с соединением (36) продукта

перегруппировки - 6-(4-метоксифенил)-3,3,5-триметил-5-этил-2,3,5,6-

тетрагидропиран-2,4-диона (38).

В спектрах ПМР соединений (22-36) имеются характерные сигналы протонов в области 1.29-1.55, 5.19-6.56 м.д., принадлежащие протонам метальных групп и метановому протону (СНО), соответственно. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1705-1720, 1745-1760 см"1, принадлежащие карбонилам кетонной и лактонной групп, соответственно.

Данные спектров ПМР показывают, что синтезированные соединения (22-36) получаются в виде одного Е- или /-геометрического изомера или в виде их смеси. На основании сравнения значений констант спин-спинового взаимодействия протонов Н-С5-С*-Н (I, 11 и 1-4 Гц) с расчетными значениями, сделано вероятное отнесение синтезированных продуктов к Е- или Х- изомерам. Квантово-химические расчеты геометрии молекул обоих изомеров показывают, что двугранный угол Н-С5-С6-Н в Е-изомере составляет 175.1е (расчетное значение } по уравнению Карплуса с параметрами Ботнера-Бая составляет 12.9 Гц), а в 2-изомере - 61.7° (расчетное значение 1 по уравнению Карплуса с параметрами Ботнера-Бая составляет 3.8 Гц). Таким образом, изомер с большей константой (I, 12 Гц) имеет ^-конфигурацию, а изомер с меньшей константой (1,1-4 Гн) имеет г-конфигурацию.

На примере 3,3-диметил-6-фенил-5-этил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (25) показано, что полученные соединения бромируются в положение 5 гетероцикла с образованием, в данном случае, 5-бром-3,3-диметил-6-фенил-5-этил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (39).

39, 77%

Взаимодействие метилового эфира 4-бром-2,2-диметил-4-фенил-3-оксобутановой кислоты (40) с цинком и ароматическими альдегидами протекает с образованием 3,3-диметил-5-фенил-6-Я-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов (41-46).

ВгСНРЬСОСМе2СООМе [РЬСН=С(02пВг)СМе2ССЮМе] 40 V

ЯСНО

РЬ.

Ме

ВггпО ОМе VI

-Ме07лВг

Н\А Ме

Г'Ме

/ О н и

41-46, 32-55%

Я = Р11 (41), 4-С1С6Н4 (42), 2-ВгС6Н4 (43), 4-ВгСбН4 (44), 3-Ш2С6Н4 (45), 2,4-С12СбН3 (46).

В спектрах ПМР соединений (41-46) имеются характерные сигналы протонов в области 3.75-3.99 и 5.53-6.16 м.д., принадлежащие протонам НС5 и НС6, соответственно с константой спин-спинового взаимодействия 1н-с5-с6-н. равной ~ 1011 Гц. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1720-1730, 1745-1765 см'1, принадлежащие карбонилам кетонной и лактонной групп, соответственно.

Данные спектров ПМР свидетельствуют об образовании в ходе реакции соединений (41-46) в виде одного геометрического изомера. Квантово-химические расчеты геометрии двух диастереомеров 3,3-диметил-5,6-дифенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона позволили сделать предположение об образовании Е-изомера. Расчетное значение I по уравнению Карплуса с параметрами Ботнера-Бая составляет 12.7 Гц.

С целью получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, не содержащих заместителей в положении 5 гетероцикла, была изучена реакция цинк-енолятов, образованных из этиловых эфиров 4-бром-2,2-диэтил- (47), 4-бром-2-бензил-2-этил-(48) -3-оксобутановой кислот, с алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами. Было обнаружено, что, независимо от природы растворителей (эфир-этилацетат или эфир-ГМФТА) и природы радикала в положении 2, основным направлением модификации бромсодержащего алкоголята (VIII) является отщепление основной соли цинка с образованием исключительно продуктов линейной структуры - этиловых эфиров 2-этил-2-К'-5-Я2-3-оксопентен-4-овой кислоты (49-60).

ВгСНгСОСЯЙСООЕ! 47,48

вггиооа

VIII

[СНг^СЮ/пВг^К1 ИСООЙ] -VII

ы .

-ЩОН)Вг

н а соов

Я1 = Е1, Я2 = Е1 (47), Р11СН2 (48); 49-60 43'73/о

Я1 = Е1, Я2 = ¡-Ви (49), РЬСН=СН (50), РЬ (51), 4-РС6Н4 (52), 4-С1С6Н4 (53), 2,4-С12С6Н3 (54), 3-ВгСбН, (55), 4-ВгСвН, (56). 4-МеОС6Н4 (57), Me2NC(>H4 (58); Я1 = РЬСН2, Я2 = РИ (59), 4-ВгС6Н4 (60).

В спектрах ПМР соединений (49-60) имеются характерные дублетные сигналы протонов при двойной связи в областях 6.00-7.04, 6.70-7.90 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия олефиновых протонов (I 16 Гц) свидетельствует о Е-конфигурации указанных соединений. В ИК спектрах присутствуют

характеристические полосы поглощения в области 1600-1630, 1680-1690, 1725-1730 см"1, принадлежащие двойной связи и карбонилам кетонной и сложноэфирной групп, соответственно.

Исключением из общей закономерности является взаимодействие монобромпроизводного (47) с цинком и хлоралем. Получение этилового эфира 5-гидрокси-2,2-диэтил-6,6,6-трихлор-3-оксогексановой кислоты (61) обусловлено электроноакцепторньгм действием трихлорметильной группы, препятствующим образованию двойной связи. Это утверждение сделано на основе спектральных данных. В частности, в ПМР спектре отсутствует сигнал протонов винильного фрагмента, а присутствуют мультиплетные сигналы (2.8, 4.55 м.д.) и синглетный сигнал (5.75 м.д.), принадлежащие двум протонам при С4, протону при атоме С5 и ОН-протону, соответственно. В ИК спектре присутствует полоса в области валентных колебаний гидроксильной группы (3420 см'1). Гидроксипро из водное (61) получается независимо от условий реакции и стадийности процесса.

ВтСНгСОСЕ^ССХЖ [СН2=С(02МВг)Сй2С00Е1] ССЬСН2

47 IX

н2о

-гп(он)Вг

ССЦСЩОНЭСНгСОСВгСООВ 61, 48%

Квантово-химические расчеты, выполненные полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении МЖЮ-РМЗ, позволили сделать вывод о том, что в случае бромцинкалкоголята (VIII) велика вероятность отщепления основной соли цинка с образованием эфиров непредельных р-оксокислот, а в случае бромцинкалкоголята (IV) велика вероятность циклизации с образованием лактонов, что и наблюдается в экспериментальных условиях.

2.2. Синтез 2Д5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих алкоксикарбонильную группу в положении 3 гетероцикла.

Взаимодействием диалкиловых эфиров 2-Я|-2-(2-бромизобутирил)малоновой кислоты (62-65) с цинком и алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами были получены 3-алкоксикарбонил-5,5-диметил-3-Я1-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (66-77). Реакция протекает через образование промежуточного бромцинкалкоголята (XI), основным направлением дальнейшей модификации которого, является его лактонизация, приводящая к циклической структуре 5-валеролактона.

ВгСМегСОСКЧСООЯ^ 1Ме2С=С(02лВг)СЩС0(Ж\] КЗСН0 »

62-65 X

М£\Х/ Ж

— ми А -соов? -й^огпВг

Вггпосж2

66-77,35-75%

Я1 = Ме, Я2 = Ме (62), БД (63); Я1 = СН2РИ, Я2 = Ме (64); Я1 = СН2СООМе, Я2 = Ме (65).

Я1 = Ме, Я2 = Ме, Я3 = 4-ВгСбН4 (66), 3,4-(МеО)2С6Н3 (67); Я2 = Е1, Я3 = Рг (68), МеСН=СН (69), РЬ (70), 4-С1С6Н4 (71), 4-ВгС6Н4 (72), 2,4-С12С(1Нз (73), 4-МеОСбИ, (74); Я1 = СН2РЬ, Я2 = Ме, Я3 = РЬ (75), 4-ВгС6Н4 (76); Я1 = СН2СООМе, Я2 = Ме, Я3 = 4-ВгС«Н4(77).

В спектрах ПМР соединений (66-77) имеются характерные сигналы протонов в области 0.84-1.14. 4.70-6.18 м.д., принадлежащие протонам метальных групп и метановому протону (СНО), соответственно. В ИК спектрах имеются характерные полосы поглощения карбонильных групп в области 1725-1770 см"1.

Данные спектров ПМР свидетельствуют о том. что З-алкоксикарбонил-5,5-диметил-3-Я'-6-Я3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы получаются либо в виде смеси двух геометрических изомеров (А) и (Б), соотношение которых меняется в ту или другую сторону от 35 до 65% (66-74), либо в виде одного геометрического изомера (75-77).

3-Метоксикарбонил-3,5,5-триметил-6-(4-бромфенил)- (66) и 3-этоксикарбонил-3,5,5-триметил-6-фенил- (70) -2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы были выделены после двойной перекристаллизации из гексана в виде одного геометрического изомера.

Квантово-химическое изучение первой стадии реакции циклизации модельного хлорцинкалкоголята типа (XI, Я'=Я2=Ме, Я3=Р11) в приближении МШО показало, что реакция протекает аналогично, независимо от строения изомеров. Энергии активации для изомеров А и Б составляют, соответственно, 101.3 и 94.6 кДж/моль. Таким образом, расчеты подтверждают возможность образования в ходе реакции смеси геометрических изомеров.

При попытке проведения реакции Реформатского диметилового эфира 2-(2-бромизобутирил)-2-мстоксикарбонилянтарной кислоты (65) с п-нитробензальдегидом по стадиям было обнаружено, что образующийся на первой стадии цинк-енолят (ХП) способен к внутримолекулярной конденсации с образованием 2,2-диметил-4,4-диметоксикарбонилциклопента- 1,3-диона (78).

В|СМе2СОС(СООМе)2СН2СООМе ^ -65

Ме. II СООМе Ме-^^рСООМе

^МеСГП

° XII

СООМе СООМе

23. Синтез З-Я'-бЗ-^Я^б-Я^ЗДб-тетрагидропиран-г^-дионов, имеющих один атом водорода в положении 3 гете рецикл а.

Взаимодействием этиловых эфиров 2,4-дибром-2-Я1-4-Я2-3-оксопентановой и гексановой кислот (79-81), с цинком и альдегидами в условиях реакции Реформатского в среде эфир-этилацетат получены 3-Я'-5,5-Я2,Я2-6-Я3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (82-96). Реакция протекает через образование промежуточного интермедиата (XIII), который взаимодействует с альдегидами своим

у-углеродным центром, давая бромцинкалкоголят (XIV). При самопроизвольной циклизации последнего образуется циклический цинк-енолят (XV), гидролиз которого дает целевые продукты.

Как показали исследования, 3-Я'-5,5-Я2,К2-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (82-96) получаются в виде трех форм: кетонной (к), енольной (е1) с енолизацией по кетонному карбонилу и енольной (е2), образующейся за счет енолизации сложноэфирного карбонила. Спектры ЯМР 'Н свидетельствуют о том, что дикетоны (к) данного типа соединений находятся в виде одного геометрического изомера. Все три формы были выделены в индивидуальном виде и идентифицированы на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и масс-

V__>

82-95, 30-80%

Я1 = Я2 = Ме (79), Я1 = Ме, Я2 = Е1 (80), Я1 = Я2 = Ме (81)

Я1 = Я2 = Ме, Я3 = Ег (82), Рг (83), РЬ (84), 2-РС6Н4 (85), 4-РС6Н4 (86), 4-01011, (87), 4-ВгСЛ (88), 2,4-С12СбН4 (89), 4-МеОСбН4 (90), З^МеО^С^ (91); Я1 = Ме, Я2 = Е1, Я3 = 4-ВгСбИ» (92); Я1 = ¥Л, Я2 = Ме, Я3 = РЪ (93), 4-С1СбЕ, (94), 4-ВгСбН4 (95); Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 1 -ацетилиндол-3-ил (96).

При изучении реакции было обнаружено, что все три формы могут образовываться в ходе реакции, причем предпочтительней образуется дикетон (к), а енол (е2) появляется в гораздо меньшей степени. При перекристаллизации полученных веществ из смеси ССЦ и петролейного эфира и снятии спектров в СГХ^Ь наблюдается, в основном, кетонная форма (к).

При исследовании кето-енольного равновесия было установлено, что как полярные протонные растворители, так и биполярные апротонные растворители стабилизируют енольную форму (е1). Так, при снятии спектров ЯМР 1Н соединений, представленных кетонной формой (к), в ДМСОч^ происходит практически полное смещение равновесия в сторону енольной формы (е1). Также их перекристаллизация из спирта способствует частичному либо полному переходу кетонной формы (к) в енольную (е1). С другой стороны переход кетонной формы (к) или енольной формы

(е1) в енольную форму (е2) не наблюдается при выдерживании соединений в растворе ДМСО-«^ в течение 12 часов и при проведении повторных перекристалл из аций из спиртов (ЕЮН, МеОН). При дальнейшем изучении поведения данных таутомеров было обнаружено, что переход кетонной формы (к) в енольную форму (е2)

е2 ОК

Показано, что енольная форма (е2) в растворе ДМСО, который во многих случаях проявляет свойства окислителя, способна окисляться. С помощью данных ЯМР 'Н и 13С, а также двумерных корреляционных спектров ШС^С и НМВС нами было доказано, что продукт окисления имеет структуру 3-гидрокси-3-к'-5,5-Я2Д2-6-113-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (ОК). Отмечено, что это соединение образуется в виде одного диастереомера, Найдено, что енольная форма (е2) в растворе ДМСО окисляется в течение двух суток практически на 100%, а енольная форма (е1) устойчива в этих условиях.

Согласно квантово-химическим расчетам, выполненным в приближении ММ)0-РМЗ. наиболее стабильной формой является кетонная форма (на 12.5 кДж/моль относительно (е1) и на 26.9 к Дж/моль относительно (е2)). Наименее стабильной формой является енол (е2). Сравнение дипольных моментов таутомерных форм показало, что наиболее полярной является енольная форма (е1) (4.17 Дб), а наименьшим значением дипольного момента обладает енол (е2) (1.94 Дб). Эти данные хорошо согласуются с экспериментом.

Глава 3. Взаимодействие цинк-, натрий-енолятов, полученных из 3-К'-5,5-К2Д2-6-И3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с электрофильными реагентами.

Наличие активного атома водорода в положении 3 3-К'-5,5-112Д2-6-Я3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов позволяет вводить различные функциональные группы в гетероциют. С целью увеличения нуклеофильности подобных структур в реакции с электрофильными реагентами были вовлечены цинк-еноляты и натрий-еноляты 3-алкил-6-арил-5,5-диажил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Выше было показано, что цинк-еноляты (XV) образуются в качестве интермедиата в процессе синтеза 3-^-5,5-^,^-6-^-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов (82-95). Натрий-еноляты (XVI) получаются при обработке этих соединений метилатом натрия в среде метанола или в среде ДМСО.

3.1. Взаимодействие с хлораягидридами кислот.

Ацилирование цинк-енолятов 3-алкил-6-арил-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов (XV) алифатическими и ароматическими хлораягидридами идет с образованием продуктов О-ацилирования - З-алкил-6-арил-4-ацилокси-5,5-диметил-5,6-дигидропиран-2-онов (97-106). Альтернативные соединения - продукты С-атаки цинк-енолята (XV) обнаружены не были.

ЯЗСОС! 2пВгС1

97-106, 37-84%

Я1 = Ме, Я2 = РЬ, Я5 = Ме (97), Г-Ва (98), РЬ (99), 4-ВгСбН4 (100); Я2 = 4-С1С6Н4, Я3 = РЬ (101), 4-ВгСбН4 (102); Я2 = 4-ВгСЛ, Я3 = Ме (103), РЬ (104); Я2 = 3,4-(МеО)2С6Н3, Я3 = РЬ (105); Я1 = Кг, Я2 = Я3 = РЬ (106).

Аналогично протекает реакция цинк-енолята 3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона с дихлорангидридом янтарной кислоты, приводя к ди(3,5,5-триметил-6-фенил-5,6-дигидропиран-2-он-4-ил)сукцинату(107).

ОСОСН2СН2СОО ОСОСН2СН2СОС1 Ме-уД^-Ме Ме.^\/Ме

2 XV

-ггпвс!

Ме РЬ'1

о о о

107, 30%

Ме

В спектрах ПМР соединений (97-107) имеются характерные синглетные сигналы протонов в области 0.77-1.05, 1.57-1.70, 5.10-5.53 м.д., принадлежащие протонам метальных групп (Ме2С), (МеС=) и метановому протону (СНО) соответственно. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильных групп в области 1730-1770 см'1, полоса поглощения двойной связи при 1670-1680 см*'. Еще одним аргументом в пользу О-направления является тот факт, что при обработке 3-метил-6-(4-хлорфенил)-4-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропиран-2-она (101) метилатом натрия в среде метанола образуется Ыа-енолят, способный в дальнейшем к реакциям апкилирования.

Квантово-химмческие расчеты энергии активации процесса ацилирования показали, что наиболее энергетически выгодным направлением реакции является образование О-продуктов. Так, рассчитанная (М№)0) энергия активации реакции по О-нуклеофильному центру равна 130.7 кДж/моль, а реакции по С-нуклеофильному центру -192.7 кДж/моль.

3.2. Взаимодействие с лара-эамещенными бензолсульфохлоридамя.

Сульфонилирование натрий-енолятов (XVI), образованных из З-алкил-6-арил-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидрогшран-2,4-дионов, na/w-замещенными

бензолсульфохлоридами в среде абсолютного ДМСО идет исключительно по О-нуклеофильному центру с образованием 6-арил-4-(4-Я-бензолсульфонилокси)-3,5,5-

308-111, 45-60%

Ar = Ph, R = Me (108); Ar = 4-BrC6H4, R = Me (109), CI (110), Br (111).

В спектрах ПМР соединений (108-111) имеются характерные синглетные сигналы протонов в области 0.90-0.97, 1.80-1.82, 5.38-5.42 м.д., принадлежащие протонам метальных групп (СМе2), (МеС=) и метановому протону (СНО) соответственно. В ИК спектрах присутствуют характеристическая полоса поглощения лактонного карбонила (СОО), находящегося в сопряжении с двойной связью, около 1730 см'1, интенсивная полоса поглощения двойной связи (С=С) в области 1665-1675 см'1.

33. Взаимодействие с бензилбромидами.

Алкилирование цинк-енолята (XV) замещенными бензилбромидами не дает положительного результата. Однако натрий-еноляты 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов (XVI) легко взаимодействуют с бензилбромидами с образованием, в основном, продуктов С-алкилирования - 6-арил-3-(4-И3-бензил)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов (112-115) - с выходами 9-12% (в среде МеОН) и 50-68% (в среде ДМСО).

XVI

Н2Вг

-NaBr

Mi "Me' R1

1 u о 117.1 is s0-(

112-115, 50-68%

"СГ хО 116-117,10-15%

R1 = Ph, R2 = Br (112), N02 (113); R1 = 4-BrC6H4, R2 = Br (114); R1 = 4-С1СбН4, R2 = Br (115); R' = Ph, R2 = Br (116); R1 = 4-ВгСбЕ,, R2 = Br (117).

Установлено, что соединения (113, 115) находятся исключительно в виде С-продукта. В спектре ПМР этих соединений имеются характерные синглетные сигналы протонов в области 0.83-1.03, 1.40-1.42, 4.55-5.10 м.д., принадлежащие протонам метальных групп (Ме2С), (Ме) и метановому протону (СНО) соответственно, а также дублет дублетов протонов СН2-группы в области 2.93-3.53 м.д.

Для соединений (112,114) было обнаружено, что кроме основных продуктов С-алкилирования наблюдается образование примесных, альтернативных продуктов О-алкилирования - 6-арил-4-(4-Я4-беюилокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-онов (116, 117) в количестве »10-15%. Перекристаллизацией 3-(4-бромбензил)-3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (112), содержащего -15% 4-(4-бромбензоилокси)-ЗД5-триметил-6-фенил-5,6-дигидропиран-2-она (116) достигается разделение этих двух соединений. В ИК спектре соединения (116) имеются характерные полосы поглощения двойной связи при 1640 см"1 и карбонильной группы при 1720 см'1.

Установлено, что продукты С-алкилирования (112-115) образуются в виде одного геометрического изомера. В ИК спектрах соединений (112-115) присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильных групп в области 1715 - 1760 см'1.

Изучение взаимодействия натрий-енолята (XVI) с а,а'-дибром-п-ксилолом в среде МеОН показало, что образуется а,а'-ди(3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дион-3-ил)-п-ксилол (118) с т.пл. 275-276°С в виде одного геометрического изомера.

В случае аналогичной реакции натрий-енолята (XVI) с а,а'-дибром-п-ксилолом в среде ДМСО были выделены два продукта с различной т.пл. (195-196°С и 275-276°С). Различные химические сдвиги, в частности метанового протона (СНО) 3.57с (т.пл. 195-196°С) и 3.87с (т.пл. 275-276°С), в спектрах ПМР этих соединений свидетельствуют об их образовании в виде двух геометрических изомеров, находящихся в соотношении 1:9 соответственно. Сигналов, относящихся к О-продукту, в спектрах обоих изомеров обнаружено не было.

Согласно квантово-химическим расчетам (ММЮ) разница в энергиях активации процессов С-алкилирования и О-алкилирования сравнительно невелика и составляет 14.5 кДж/моль (203.4 кДж/моль и 188.9 кДж/моль соответственно), чт& может свидетельствовать об образовании как С-, так и О-продуктов, что и наблюдается в экспериментальных условиях.

3.4. Взаимодействие с 1-арил-2-бромалканонами.

Изучение реакции натрий-енолятов (XVI), полученных из 6-арил-5,5-диалкия-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, с 1-арил-2-бромалканонами показало, что она чувствительна к стерическому эффекту заместителей электроф ильного реагента. Так, при взаимодействии натрий-енолятов с пара-замещенными фенацилбромидами образуются исключительно продукты С-алкилирования - 6-арил-3-ароилметил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидро-пиран-2,4-дионы (119-130), а при взаимодействии с 1-арил-2-бромпропаноном и 1-арил-2-бромбутаноиом получаются исключительно О-продукты - 6-арил-4-(1-ароилалкокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-оны (131-133).

Аг^СОСНаВг

-ЫаВг

119-130, 60-79% ОСН(Й)СОА^

АГ2СОСН(К')ВГ

1 о

131-133, 45-55%

Я = Ме, Аг1 = РЬ, Аг2 = Вг (119), Ж)2 (120); Аг1 = 4-С1С6Н4) Аг2 = Вг (121), N0, (122); Аг1 = 4-ВгС6Н4, Аг2 = Ш (123), <-Ви (124), ¥ (125), С1 (126), Вт (127), Ш2 (128), РЬ (129); Я = Е1, Аг1 = 4-Вг€6Н4, Аг2 = 4-С1С«Н4 (130); Я = Ме, Я1 = Ме, Аг1 = РЬ, Аг2 = 4-С1С6Е, (131), 4-ВгС6Н4 (132); Я1 = Ег, Аг1 = 4-С1С6Н4, Аг2 = 4-ВгСбН, (133).

В спектрах ПМР соединений (119-130) имеются характерные синглетные сигналы протонов в области 1.10-1.14, 1.56-1.60, 5.97-6.04 м.д., принадлежащие протонам метильных групп (СМе2), (Ме) и метановому протону (СНО) соответственно, а также дублет дублетов СН2-группы в области 3.75-4.22 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия I = 18 Гц. Единственный набор сигналов протонов для каждого из полученных соединений свидетельствует об их образовании в виде одного геометрического изомера. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильных групп около 1680 (СОАг), 1715 (СО), 1750 см'1 (СОО).

В спектрах ПМР соединений (131-133) имеются характерные синглетные сигналы протонов в области 0.97-1.10, 1.70-1.77, 5.06-5.26 м.д., принадлежащие протонам метильных групп (СМе2), (С=СМе) и метановому протону (СНО) соответственно. В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильных групп в области 1700-1720 см"1, полоса поглощения двойной связи при 1640 см'1.

Квантово-химические расчеты (ММ)0) путей взаимодействия натрий-енолята 3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона с фенацилбромидом и 2-бром-1-фенилпропаноном отдали предпочтение образованию О-продукта. Однако при переходе от фенацилбромида к 2-бром-1-фенилпропанону наблюдается увеличение разницы энергий активации (от 11.1 кДж/моль до 15.7 кДж/моль). Это может свидетельствовать об увеличивающейся тенденции к образованию О-продуктов при замене водорода на метальную группу, что является следствием пространственных затруднений, создаваемых этим заместителем при С-атаке. При взаимодействии натрий-енолята с фенацилбромидом, возможно, определяющим фактором является стабилизация конечных продуктов (С-продукт стабильнее на 8.8 кДж/моль О-продукта). При взаимодействии натрий-енолята с 2-бром-1-фенилпропаноном О-продукт стабильнее С-продукта на 14.3 кДж/моль.

Взаимодействие натрий-енолята, полученного из 3,5,5-триметил-6-(4-бромфенил)-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (XVI), с 1,4-дибромацетилбензолом также протекает по С-центру с образованием 1,4-ди-(3,5,5-триметил-6-(4-бромфенил)-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дион-3-ил)-ацеталбензола в виде одного геометрического изомера (134).

V /-\ °

2хш + асн2-с-(0^ч;н2вг

После обработки 6-(4-бромфеншт)-3,5,5-триметил-3-(4-хлорбензоилметал)-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона (126) бромом в четыреххлористом углероде выделен 3-[1 -бром-2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтал]-6-(4-бромфенил)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дион (135).

3.5. Взаимодействие с 1-фенил-3-хлорпропен-2-он-1-оном.

Изучение реакции натрий-енолята, полученного из 3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона, с 1-фенил-3-хлорпропен-2-оном показало, что взаимодействие протекает неселективно с образованием, преимущественно, продукта С-атаки - 3,5,5-триметил-6-фенил-3-(3-оксо-3-фенилпропенил)-2,3,5,6-

тетрагидропиран-2,4-диона (136), содержащего в качестве примеси О-алкилированный продукт - 3,5,5-триметал-6-фенил-4-(3-оксо-3-фенилпропенилокси)-

136 67% 137

В спектре ПМР соединения (136) имеются характерные синглетные сигналы протонов с химическими сдвигами 0.97, 1.62, 5 84 м.д., принадлежащие протонам метальных групп (СМе2), (Ме) и метановому протону (СНО) соответственно, а также два дублета фуппы СН=СН с химическими сдвигами 6 93, 7.10 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия I = 16 Гц, что свидетельствует о трансоидном расположении протонов относительно двойной связи. Единственный набор сигналов

протонов для этого соединения свидетельствует об его образовании в виде одного геометрического изомера относительно плоскости гетероцикла.

Характерные синглетные сигналы соединения (137), принадлежащие протонам метальных групп (СМе2), (Ме) и метановому протону (СНО), имеют следующие значения химических сдвигов: 0.99, 1.71, 6.19 м.д. Значения химических сдвигов дублетных сигналов протонов двойной связи - 6.28, 7.26 м.д. Величина константы спин-спинового взаимодействия, равная 12 Гц, свидетельствует о трансоидном расположении протонов относительно двойной связи. Смещение сигнала протона (6.28 м.д.) в сильное поле происходит вследствие положительного мезомерного эффекта кислорода при двойной связи, что однозначно доказывает образование О-алкилированного продукта.

3.6. Взаимодействие с тетрафторборатами арендназония.

С солями арендназония натрий-еноляты (XVI) реагируют своим С-нуклеофильным центром с сохранением атомов азота в молекуле. В результате образуются азосоединения - 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (138-141).

Аг = РЬ, Аг1 = 3-Ш2С6Н4 (138), 4-Ж)2С(>Н4 (139); Аг = 4-ВгСбН4, Аг1 = РЬ (140), 3-Ш2С6Н4(141).

В спектрах ПМР соединений (138-141) наблюдаются характерные сигналы протонов в области 0.97-1.18, 1.70-1.83, 5.40-5.57 м.д., принадлежащие протонам метальных групп (СМе2), Ме, и метановому протону (СНО). В ИК спектрах имеются характеристические полосы поглощения карбонила и лактонного карбонила при 1730 см'1 и 1770 см'1 соответственно.

Для 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропирап-2,4-дионов (138-141) возможно образование геометрических изомеров за счет различного расположения заместителей в положениях 3 и 6 относительно плоскости гетероцикла или различного расположения заместителей относительно плоскости я-связи групп, в связи с чем каждый из них может существовать в виде четырех изомеров. Анализ спектров ПМР, а также квантово-химические расчеты изомеров в приближении МИРО позволили предположить, что 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-■фиметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионьт (138-141) образуются в ходе реакции в виде двух геометрических изомеров относительно плоскости гетероцикла.

Глава 4. Экспериментальная часть.

В этой главе приведены методики получения всех соединений, описанных в работе.

XVI

138-141, 65-78%

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие этилового эфира 4-бром-2Д,4-триметил-3-оксопентановой кислоты с цинком и алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами идет с промежуточным образованием продукта присоединения - бромцинкалкоголята, который в результате самопроизвольной циклизации превращается в целевые продукты - 3,3,5,5-тетрамегил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.

2. Показано, что взаимодействие этиловых эфиров 4-бром-2,2-диметил-3-оксопентановой, -гексановой, 4-бром-2,2,5-триметш1-3-оксогекеановой кислот, с цинком и алифатическими и ароматическими альдегидами приводит, преимущественно, к 5-Я'-6-К2-3,3-диметил-2Д5,6-тетрагидрогшран-2,4-дионам в виде Е-, г-изомеров или их смеси. Доля примесных эфиров непредельных оксокислот составляет меньше 15%. Обнаружено, что взаимодействие этилового эфира 4-бром-2,2-диметил-4-фенил-3-оксобутановой кислоты с цинком и ароматическими альдегидами протекает с образованием 3,3-диметил-5-фенил-6-Я-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов в виде Е-изомеров.

3. Обнаружено, что реакция цинк-енолятов, образованных из этиловых эфиров 4-бром-2,2-диэтил-3-оксобутановой, 4-бром-2-бензил-2-этил-3-оксобутановой кислот, с алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами идет с образованием исключительно продуктов линейной структуры - этиловых эфиров

2-этил-2-К' -5-112-3-оксопентен-4-овой кислоты.

4. Найдено, что в результате реакции диалкиловых эфиров 2-Н'-2-{2-бромизобутирил)малоновой кислоты с цинком и алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами образуются 3-алкоксикарбонил-3-Я1-5,5-диметил-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы в виде смеси геометрических изомеров.

5. Показано, что взаимодействие диенолята цинка, полученного из этиловых эфиров 2,4-дибром-2-К.'-4-Кг-3-оксопентаиовой и гексановой кислот, с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими альдегидами идет по у-нуклеофильному центру с образованием 3-^-5,5-^,^-6-^-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих водород в положении 3 гетероцикла. Выяснено, что данные соединения существуют в виде трех форм: кетонной, енольной (е!) и енольной (е2). Установлено, что в полярных протонных и апротонных растворителях кетонная форма (к) переходит в енольную форму (е1), а в хлороформе - в енольную форму (е2). Обнаружено, что енольная форма (е2) способна окисляться в растворе ДМСО с образованием дикетоформы, содержащей гидроксильную группу в положении 3 гетероцикла.

6. Установлено, что взаимодействие цинк-енолятов 3-алкил-6-арил-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с алифатическими и ароматическими хлорангидридами кислот протекает с образованием продуктов О-ацилирования -

3-алкил-6-арил-4-ацилокси-5,5-диметил-5,6-дигидропиран-2-онов.

7. Показано, что сульфонилирование натрий-енолятов 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов пара-замещенными бензолсульфохлоридами протекает исключительно по О-нуклеофильному центру с образованием 6-арил-4-(4-К-бензолсульфонилокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидро1шран-2-онов.

8. Обнаружено, что предпочтительным направлением реакции алкилирования натрий-енолятов 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов замещенными бензилбромидами является образование С-продуктов - 6-арил-3-(4-

Я3-бензил)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-теграгидропщ>ан-2,4-дионов - в виде одного геометрического изомера.

9. Установлено, что реакции натрий-енолятов 6-арил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с 1-арил-2-бромалканонами чувствительны к стерическому эффекту электроф ильного реагента. При взаимодействии натрий-енолятов с пара-замещенными фенацилбромидами образуются исключительно продукты С-алкилирования - 6-арил-3-ароилметил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы - в виде одного геометрического изомера, а при взаимодействии с 1-арил-2-бромпропаноном и 1-арил-2-бромбутаноном получаются исключительно О-продукгы - 6-арил-4-(1-ароилалкокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-оны.

10. Показано, что взаимодействие натрий-енолята 3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона с 1-фенил-3-хлорпропен-2-оном протекает неселективно с образованием, преимущественно, продукта С-атаки - 3,5,5-триметил-6-фенил-3-(3-оксо-3-фенилпропенил)-2,3,516-тетрагидропиран-2,4-диона (136) в виде одного геометрического изомера, содержащего в качестве примеси О-ал кил иро ванный продукт - 3,5,5-триметил-6-фенил-4-(3-оксо-3-фенилпропенилокси)-5,6-дигидропиран-2-он.

11. Обнаружено, что натрий-еноляты 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,556-тетрагадропиран-2,4-дионов реагируют с солями арендиазония по С-нуклеофильному центру с образованием азосоединений - 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов в виде двух геометрических изомеров.

12. Выяснено, что результаты квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях MNDO, AMI и MNDO-PM3 находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными. Синтезировано 120 соединений, ранее не описанных в литературе, изучены их ИК и ЯМР спектры.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях

1. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю., Литвинов Д.Н. Взаимодействие этилового эфира 2,4-дибром-2,4-диметил-3-оксопентановой кислоты с цинком и альдегидами //ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.6. С.808-810.

2. Щепин В.В., Фатыхова Ю.Х., Кириллов Н.Ф., Русских Н.Ю., Литвинов Д.Н. Синтез 3-алкоксикарбонил-3,5,5-триметил-6-Я-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реакцией Реформатского // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вьш.8. С.1156-1159.

3. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю., Вахрин М.И. Алкилирование натрий-енолятов, полученных из 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диоиов, замещенными фенацилбромидами // ЖОрХ. 2001. Т.37. Вып. 10. С. 15801581.

4. Щепин В.В., Русских Н.Ю., Сажнева Ю.Х. Неожиданное О-алкилирование енолятов натрия, полученных из 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, 1 -арил-2-бромалканонами // ХГС. 2003. Т.428. Вьш.2. C.300.

5. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Литвинов Д.Н. Реакции цинк-енолятов алкиловых эфиров замещенных 4-бром-З-оксоалкановых кислот с альдегидами // ЖОХ. 2003. Т.73. Вып. 4. С.630-636.

6. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю., Вахрин М.И. Реакция цинк- и натрий-енолятов 3-алкил-6-арил-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с ацилхлоридами или бензилбромидами//ЖОХ. 2003. Т.73. Вып. 5. С.804-808.

7. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., М.В. Багара, Русских Н.Ю. Реакции натрий-енолятов, образованных из 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, с замещенными беюолсульфохлоридами и солями арендиазония // ЖОХ. 2003. Т.73. Вып. 8. С.1336-1338.

8. Щепин В.В., Русских Н.Ю., Фатыхова Ю.Х., Литвинов Д.Н., Фотин Д.В. Разработка метода синтеза 3-алкил-3-алкоксикарбонил-6-алктсл(арил)-5,5-диметил-2,3,5,6-тетраидропяран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского // Тез. докл. Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия». Москва-Звенигород, 1999. С. П-172.

9. Фатыхова Ю.Х., Литвинов Д.Н., Щепин В.В., Русских Н.Ю., Фотин Д.В. Изучение реакции эфиров 4-бром-2,2-диалкил-3-оксоалкановых кислот и эфиров 2-алкил(фенил)-2(2-бромацил)малоновой кислоты с цинком и альдегидами // Материалы Второй Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры». Санкт-Петербург, 1999. С. 117.

10. Щепин В.В., Литвинов Д.Н., Фатыхова Ю.Х., Кириллов Н.Ф., Русских Н.Ю. Реакция Реформатского как новый метод синтеза замещенных 2,3,5,6-тетрагидро-2,4-пиранионов // Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н.Коста. Суздаль, 2000. С.426.

11. Фатыхова Ю.Х., Щепин В.В., Русских Н.Ю. Стпез 3,5,5-триметил-6-К-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов // Тез. докл. Молодежной научной школы но органической химии. Екатеринбург, 2000. С. 153.

12. Фатыхова Ю.Х., Щепин В.В., Русских Н.Ю. Синтез 3-алкил-5,5-диметил-6-Я-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и их О-ацилированных производных // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сборник научных трудов. Саратов, 2000. С.225.

13. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю. Алкилирование натрий-енолятов, полученных из 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, замещенными бензил- или фенацилбромидами / Тез. Докл. Третьего Всероссийского симпозиума по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль, 2001. С. 121.

14. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Багара М.В. Синтез 6-apnii-4-(4-R-бензолсульфонилокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидрогшран-2-онов / Тез. Докл. Всероссийского симпозиума по химии органических соединений кремния и серы. Иркутск, 2001. С. 181.

15. Сажнева Ю.Х., Щепин В.В., Русских Н.Ю. Изучение реакции натрий-енолятов, полученных из 6-арил-3,5,5-триметш1-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, с 1-арил-2-бромалканонами // Тез. докл. Отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского Государственного Университета. Пермь, 2003. С. 33.

16. Сажнева Ю.Х., Щепин В.В., Кодесс М.И., Русских Н.Ю. Синтез, строение и кето-енольное равновесие 3-Я|-5,5-К2Д2-6-Кэ-2,3,5,6-тетрагадропиран-2,4-дионов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сборник научных трудов под ред. проф. А.П.Кривенько. Изд-во «Научная книга». Саратов, 2004. С.252.

Подписано в печать «19» ноября 2004. Формат 60x84/16. Бум. офс. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ № 298.

Отпечатано на ризографе в ООО «Полшраф-комплекс», 614990, Пермь, ул. Генкеля, 4

»26715

РНБ Русский фонд

2006-4 475

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сажнева, Юлия Хамитовна

Введение.

Глава 1. Синтез и химические свойства 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов обзор литературы).

1.1. Способы получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

1.1.1. Способы получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с использованием реакций, идущих через образование промежуточных металл- и кремнии-енолятов.

1.1.1.1 Конденсация замещенных эфиров /3-оксокислот с альдегидами и кетонами.

1.1.1.2 Конденсация енольных силиловых эфиров /3-оксокислот с карбонильными соединениями.

1.1.1.3 Реакции, протекающие через образование промежуточных магний-енолятов.

1.1.1.4 Реакции, протекающие через образование промежуточных цинк-енолятов.

1.1.1.5 Реакции, протекающие через образование промежуточных титан-енолятов.

1.1.1.6 Реакции, протекающие через образование промежуточных цирконий-енолятов.

1.1.2. Способы получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с использованием внутримолекулярных реакций конденсации промежуточных металл-енолятов.

1.1.2.1. Внутримолекулярные реакции конденсации литийенолятов.

1.1.2.2. Внутримолекулярная реакция конденсации калийенолята.

1.1.2.3. Внутримолекулярные реакции конденсации цинкенолятов.

1.1.2.4. Внутримолекулярные реакции конденсации титаненолятов.

1.1.3. Прочие способы получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

1.1.3.1. Реакции циклизации различных 8-окси-р-оксоэфиров под действием кислоты или щелочи.

1.1.3.2. Синтез с использованием непредельных кетоэфиров, содержащих в а-положении карбонильную или сложноэфирную группы.

1.1.3.3. Взаимодействие (3-лактона с карбонильными соединениями.

1.1.3.4. Восстановление 2,3-Дигидропиран-2,4-дионов.

1.1.3.5. Взаимодействие ацилированных кислот Мельдрума с виниловыми эфирами.

1.1.3.6. Взаимодействие с участием 1,1 -диметоксиэтилена и пиран-2-она.

1.1.3.7. Взаимодействие 4-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,3,5-триона с азотсодержащими гетероциклическими и ароматическими альдегидами по типу циклоприсоединения.

1.2. Химические свойства 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

1.2.1. Взаимодействие с электрофильными реагентами.

1.2.1.1. Реакции ацилирования.

1.2.1.1.1. Реакции С-ацилирования.

1.2.1.1.2. Реакции О-ацилирования.

1.2.1.2. Реакции алкилирования.

1.2.1.2.1. Реакции С-алкилирования.

1.2.1.2.2. Реакции О-алкилирования.

1.2.1.3. Реакция сульфонилирования.

1.2.1.4. Реакции сульфирования.

1.2.1.5. Реакции с N-электрофилами.

1.2.1.6. Реакции галогенирования.

1.2.2. Взаимодействие с нуклеофильными реагентами.

1.2.2.1. Реакции с N-нуклеофилами.

1.2.2.2. Реакции с О-нуклеофилами.

1.2.3. Прочие реакции 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

1.3. Биологическая активность 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Глава 2. Синтез 3,3-R\R2-5,5-R^4-6-R5-2,3,5,6-TeTpanwpomipaH-2,4-дионов.

2.1. Синтез 3,3-диметил-5,5-К ,R -6-R -2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

2.1.1. Синтез 6-К-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4дионов.

2.1.2. Синтез 3,3-диметил-5-К1-6-К2-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4дионов.

2.1.3. Синтез 3,3-диметил-5-фенил-6-К-2,3,5,6-тетрагидропиран

2,4-дионов.

2.1.4. Синтез этиловых эфиров 2-этил-2-К -5-R -З-оксопентен-4овой кислоты.

2.1.5. Квантово-химические расчеты 3,3-диметил-5, 5-R Д -6-R

2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

2.2. Синтез 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих алкоксикарбонильную группу в положении 3 гетероцикла.

2.3. Синтез 3-К1-5,5-К2,Я2-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, имеющих один атом водорода в положении 3 гетероцикла.

2.4. Состав, строение и кето-енольное равновесие 3-R -5,5-R ,R -6-R

2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Глава 3. Взаимодействие цинк-, натрий-енолятов, полученных из 3-Я!-5,5-R2,R2-6-R3-2,3,5,6-TeTpar^ponHpaH-2,4-flHOHOB с электрофильньши реагентами.

3.1. Исследование геометрического и электронного строения цинк-енолята, цинк-карбениата и натрий-енолята, полученных из

3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона.

3.2. Взаимодействие с хлорангидридами кислот.

3.3. Взаимодействие с яара-замещенными бензол сульфо-хлоридами.

3.4. Взаимодействие с бензилбромидами.

3.5. Взаимодействие с 1-арил-2-бромалканонами.

3.6. Взаимодействие с 1-фенил-3-хлорпропен-2-оном.

3.7. Взаимодействие с тетрафторборатами арендиазония.

Глава 4. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами"

Актуальность работы. Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, как класса органических соединений, и изучение их реакций с электрофильными реагентами постоянно привлекают к себе пристальный интерес исследователей вследствие того, что они, а также производные, полученные на их основе, проявляют различные виды биологической активности и обладают разнообразными практически ценными свойствами.

Известно, что наиболее распространенным методом синтеза этих соединений является конденсация различных производных ацетоуксусной кислоты с карбонильными соединениями. Однако удобным и доступным этот метод назвать нельзя из-за трудности подхода к исходным производным |3-оксокислот. К тому же использование таких сильных оснований, как NaH и BuLi и применение очень низких температур (« -70°) существенно усложняет методики синтеза целевых продуктов. В связи с этим представлялось актуальным разработать простой и удобный способ получения 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих различные заместители в положениях 3, 5 и 6 гетероцикла, на основе реакции Реформатского.

Цель работы. 1. Разработка способов получения производных 2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского. 2.

Изучение состава, строения и кето-енольного равновесия таутомеров

2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, имеющих один атом водорода в положении 3 гетероцикла. 3. Исследование взаимодействия цинк- и натрий-енолятов, полученных из 3-R1-5,5-R2,R2-6-R3-2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионов, с электрофильными реагентами.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение реакции этиловых эфиров 4-бром-2,2,4-триметил-, 4-бром-2,2-диметил-3оксопентановой, -гексановой, 4-бром-2,2,5-триметил-3-оксогексановой кислот, 4-бром-2,2-диметил-4-фенил-, 4-бром-2,2-диэтил-, 4-бром-2бензил-2-этил-З-оксобутановой кислоты с цинком и различными альдегидами. Показано, что направление реакции зависит от степени разветвленности у атома углерода С4 в промежуточном бромцинкалкоголяте. Впервые синтезированы З-алкоксикарбонил-5,5диметил-3- -тетрагидропиран-2,4-дионы. Установлено, что они находятся в виде двух геометрических изомеров. Впервые исследовано взаимодействие диенолятов цинка, полученных из этиловых эфиров

2,4-дибром-2^1-4^2-3-оксопентановой и гексановой кислот, с алифатическими и ароматическими альдегидами и показано, что эти

1 2 2 реакции идут по 7-нуклеофильному центру с образованием 3-R -5,5-R ,R -6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов. Впервые детально изучено кето

1 л л енольное равновесие 3-R -5,5-R ,R -6-R -2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и выявлены факторы, влияющие на состав таутомеров. Впервые проведено систематическое исследование взаимодействия натрий- и цинк-енолятов, полученных из 3-R1 -5,5 -R2,R2-6-R3-2,3,5 ^-тетрагидропиран^^-дионов, с жесткими и мягкими электрофильными реагентами. Определены предпочтительные пути реакций, приводящие к образованию С- и О-продуктов в зависимости от природы взаимодействующих реагентов. Впервые проведены квантово-химические расчеты реакционных путей, приводящих к производным 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, их структур полуэмпирическим методом ССП МО ЖАО в приближениях MNDO и PM3-MNDO.

Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза неописанных ранее этиловых эфиров 2-К1-5-К2-2-этил-3-оксопентен-4-овой кислоты, 3,3,5,5-тетраметил-, 5-алкил-3,3-диметил-6-Б12-, 3,3-диметил-5-фенил-6-К-, З-алкоксикарбонил^^-диметил-З-К'-б-Ы3-, З-алкил-5,5-диалкил-6-К3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, 3-алкил-6-арил-4ацилокси-5,5-диметил-, 6-арил-4-(4-К-бензолсульфонилокси)-3,5,5триметил-5,6-дигидропиран-2-онов, 6-арил-З -(4-Б12-бензил)-3,5,5 -триметил-, 6-арил-3-ароилметил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, 6-арил-4-(1-ароилалкокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-онов, 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

Апробация работы. Основные результаты диссертации представлены на Международной научной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва-Звенигород, 1999), 2ой Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999), 1ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000), Зем Всероссийском симпозиуме по органической химии (Ярославль, 2001), отчетной научной конференции студентов и аспирантов ПГУ (Пермь, 2003). По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 7 работ в центральной печати.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

179 ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие этилового эфира 4-бром-2,2,4-триметил-3-оксопентановой кислоты с цинком и алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами идет с промежуточным образованием продукта присоединения - бромцинкалкоголята, который в результате самопроизвольной циклизации превращается в целевые продукты - 3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы.

2. Показано, что взаимодействие этиловых эфиров 4-бром-2,2-диметил-3-оксопентановой, -гексановой, 4-бром-2,2,5-триметил-3 -оксогексановой кислот, с цинком и алифатическими и ароматическими альдегидами приводит, преимущественно, к 5-К1-6-К2-3,3-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионам в виде Е-, Z-изомеров или их смеси. Доля примесных эфиров непредельных оксокислот составляет меньше 15%. Обнаружено, что взаимодействие метилового эфира 4-бром-2,2-диметил-4-фенил-З-оксобутановой кислоты с цинком и ароматическими альдегидами протекает с образованием 3,3-диметил-5-фенил-6-К-2,3,5,б-тетрагидропиран-2,4-дионов в виде Е-изомеров.

3. Обнаружено, что реакция цинк-енолятов, образованных из этиловых эфиров 4-бром-2,2-диэтил-3-оксобутановой, 4-бром-2-бензил-2-этил-3оксобутановой кислот, с алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами идет с образованием исключительно

1 2 продуктов линейной структуры - этиловых эфиров 2-этил-2-К -5-R -3-оксопентен-4-овой кислоты.

4. Найдено, что в результате реакции диалкиловых эфиров 2-R'-2-(2-бромизобутирил)малоновой кислоты с цинком и алифатическими, непредельными и ароматическими альдегидами образуются З-алкоксикарбонил-З-R -5,5-диметил-6 о-тетрагидропиран-2,4-дионы в виде смеси геометрических изомеров.

5. Показано, что взаимодействие диенолята цинка, полученного из этиловых эфиров 2,4-дибром-2^1 -4-R2-3-оксопентановой и гексановой кислот, с алифатическими и ароматическими альдегидами идет по 7-нуклеофильному центру с образованием 3-^-5,5-R2,R2-6-R3-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих водород в положении 3 гетероцикла. Выяснено, что данные соединения существуют в виде трех форм: кетонной, енольной (el) и енольной (е2). Установлено, что в полярных протонных и апротонных растворителях кетонная форма (к) переходит в енольную форму (el), а в хлороформе - в енольную форму (е2). Обнаружено, что енольная форма (е2) способна окисляться в растворе ДМСО с образованием дикетоформы, содержащей гидроксильную группу в положении 3 гетероцикла.

7. Показано, что сульфонилирование натрий-енолятов 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов пара-замещенными бензолсульфохлоридами протекает исключительно по О-нуклеофильному центру с образованием 6-арил-4-(4-Я-бензолсульфонилокси)-3,5,5 -триметил-5,6-дигидропиран-2-онов.

9. Установлено, что реакции натрий-енолятов 6-арил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с 1-арил-2-бромалканонами чувствительны к стерическому эффекту электрофильного реагента. При взаимодействии натрий-енолятов с пара-замещенными фенацилбромидами образуются исключительно продукты С-алкилирования - 6-арил-3-ароилметил-5,5-диалкил-3-метил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы - в виде одного геометрического изомера, а при взаимодействии с 1-арил-2-бромпропаноном и 1-арил-2-бромбутаноном получаются исключительно О-продукты - 6-арил-4-(1-ароилалкокси)-3,5,5-триметил-5,6-дигидропиран-2-оны.

Ю.Показано, что взаимодействие натрий-енолята 3,5,5-триметил-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона с 1-фенил-3-хлорпропен-2-оном протекает неселективно с образованием, преимущественно, продукта С-атаки - 3,5,5 -триметил-6-фенил-З -(3 -оксо-3 -фенилпропенил)-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-диона в виде одного геометрического изомера, содержащего в качестве примеси О-алкилированный продукт - 3,5,5-триметил-6-фенил-4-(3-оксо-3-фенилпропенилокси)-5,6-дигидропиран-2-он.

11.Обнаружено, что натрий-еноляты 6-арил-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реагируют с солями арендиазония по С-нуклеофильному центру с образованием азосоединений - 6-арил-3-(2-арилазо)-3,5,5-триметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов в виде двух геометрических изомеров.

12.Выяснено, что результаты квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом ССП МО JHCAO в приближениях MNDO, AMI и MNDO-PM3 находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными. Синтезировано 120 соединений, ранее не описанных в литературе, изучены их ИК и ЯМР спектры

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сажнева, Юлия Хамитовна, Пермь

1. Seebach D., Meyer H. Verfahren zur Herstellung von 4-ketotetrahydro-2-pyrones // Заявка ФРГ 2400429. РЖХим. 1976. 80111П.

2. Schirmer U., Wuerzer В., Meyer N., Rademacher W. Herbicidal tetrahydropyran-2,4-dione derivatives // Заявка ЕПВ 0325085. РЖХим. 1991.240426.

3. Hamilton H. W., Tait B. D., Gajda C., Hagen S. E., Ferguson D., Lunney E. A., Pavlovsky A., Tummino P. J. 6-Phenyl-6-alkylamido-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ones: novel HIV protease inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. Vol. 6. № 6. P. 719-724.

4. Groutas W. С., Huang Т. L., Stanga M. A., Brubaker M. J., Moi M. K. Substituted 2-pyrones and 5,6-dihydropirones as inhibitors of the serine proteases // J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. № 2. P. 433-435.

5. Hagiwara H., Uda H. A stereoselective synthesis of (±)-malyngolide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1985. № 6. P. 1157-1159.

6. Kashihara H., Shinoki H., Suemune H., Sakai K. Novel synthesis of indan derivates // Chem. Pharm. Bull. 1986. Vol. 34. № 11. P. 4527-4532.

7. Booth P. M., Fox С. M. J., Ley S. V. Preparation of acyltetronic acids using tert-butylacetothioacetate: total synthesis of the fungal metabolites carolic, carlosic, and carlic acid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1987. №1. P. 121129.

8. Peterson J. R., Winter T. J., Miller C. P. Substituted 5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-piran-2-ones and 2,3-dihydro-4H-pyran-4-ones utilizing ketonic dianions // Synth. Commun. 1988. Vol. 18. № 9. P. 949-963.

9. Sliskovic D. R., Roth B. D., Wilson M. W., Hoefle M. L., Newton R. S. Inhibitors of cholesterol biosynthesis. 2. 1,3,5-Trisubstituted 2-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxopyran-6-yl)ethyl.pyrazoles // J. Med. Chem. 1990. Vol. 33. № 1. P. 31-38.

10. Souza L.C., Santos A.F., Sant'Ana A.E.G., Imbroisi D.O. Synthesis and evaluation of the molluscicidal activity of the 5,6-dimethyl-dihydro-pyran-2,4-dione and 6-substituted analogous // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P. 865-869.

11. Wang Y.M., He K., Zhao G.F., Li Z.M. Condensation reaction of 5,6-dihydro-6-methyl-6-piperonyl-2H-pyran-2,4-dione, ethyl orthoformate, and substituted anilines //Chinese Chemical Letters. 2003. Vol. 14. № 3. p. 221224.

12. Локоть И.П., Пашковский Ф.С., Лахвич Ф.А. Синтез 3- и 5-алкил-6-алкил(арил)тетрагидропиран-2,4-дионов конденсацией /3-оксоэфиров с альдегидами и кетонами // ХГС. 2001. Т.37. №6. С.768.

13. Brownbridge P., Chan Т. H., Brook M. A., Kang G. J. Chemistry of enol silyl ethers. A general synthesis of 3-hydroxyhomophthalates and a biometric synthesis of sclerin // Can. J. Chem. 1983. Vol. 61. № 4. P. 688-693.

14. Castellino S., Sims J. J. Synthesis of 3-oxo-8-lactones via hetero-Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. № 22. P. 2307-2310.

15. Hashiguchi S., Kawada A., Natsugari H. Stereoselective synthesis of sperabillins and related compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1991. № 10. P. 2435-2444.

16. Hagiwara H., Kimura K., Uda H. High diastereoselection in the aldol reaction of the bis(trimethylsilyl enol ether) of methyl acetoacetate with 2-(benzyloxy)hexanal: synthesis of (-)-pestalotin // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1992. № 6. P. 693-700.

17. De Rosa M., Dell'Aglio R., Soriente A., Scettri A. Efficient synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydro-pyran-2-ones // Tetrahedron: Asym. 1999. Vol.10. P. 3659-3662.

18. Singer R. A., Carreira E. M. Catalytic, enantioselective dienolate additions to aldehydes: preparation of optically active acetoacetate aldol adducts // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117. №49. P. 12360-12361.

19. Unterhalt В., Weyrich K. Ethyl 3-aryl-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionates and 6-aryl-3,3,5,5-tetramethyltetrahydropyran-2,4-diones // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1980. Bd. 313. № 9. S. 795-799.

20. Brinkoff H. 4-Oxo-6-styril-3,4,5,6-tetrahydropyron-2 compounds, compositions containing same and process of making same // Пат. США 3522245. РЖХим. 1971. 9Н322П.

21. Щепин В. В., Гладкова Г. Е. Синтез 3,3,5,5-тетраметил-6-Я-2,3,5,6-тетрагидро-2,4-пирандионов реакцией Реформатского // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1094.

22. Reid Е. В., Ruby W. R. The synthesis of a lactone related to auxin b // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. № 3. P. 1054-1061.

23. Brinkoff H. Verfahren zur Herstellurig von Kawain oder Methysticin // Пат. ФРГ 1543896. РЖХим. 1971. 9Н321П.

24. Izawa Т., Mukaiyama Т. Convenient method for the preparation of 5-hydroxy-(3-ketoesters and 6-alkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones. Application to the synthesis of Kawain and dihydrokawain // Chem. Lett. 1975. №2. P. 161-164.

25. Watson K. Herbicidal tetrahydropyran-2,4-dione derivatives // Пат. Австралии 560716. РЖХим. 1988. 1Ю433П.

26. Tanabe Y., Hamasaki R., Funakoshi S. Powerful Claisen condensation and Claisen-aldol tandem reaction of a, a -dialkylated esters promoted by ZrCl4-iPr2NEt // Chemical Communications. 2001. № 17. P.1674-1675.

27. Kocienski P., Narquizian R., Raubo P., Smith C., Farrugia L. J., Muir K., Boyle F. K. Synthetic studies on the pederin family of antitumor agents. Synthesis of mycalamide B, theopederin D and pederin // Perkin I. 2000. № 15. P. 2357-2384.

28. Willson Т. M., Kocienski P., Jarowicki K., Isaac K., Hitchock P. M., Faller A., Campbell S. F. Studies related to the synthesis of pederin. Part 2. Synthesis of pederol dibenzoate and benzoylpedamine // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. №5. P. 1767-1782.

29. Vanderwal С. D., Vosburg D. A., Weiler S., Sorensen E. J. Postulated biogenesis of WS9885B and progress toward an enantioselective synthesis // Org. Lett. 1999. Vol. 1. № 4. P. 645-648.

30. Hofer R., Evard D., Guillarmod A. Reactivite de composes carbonyles avec des cetenes en presence d'alkoxydes de titane ou de zirconium // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. № 4. P. 969-974.

31. Hashiguchi S., Kawada A., Natsugari H. Baker's yeast reduction of N-protected methyl 4-amino-3-oxobutanoates and 3-oxopentanoates // Synthesis. 1992. № 4. P. 403-408.

32. Spino C., Mayes N., Desfosses H., Sotheeswaran S. Enantioselective synthesis of (+) and (-)-dihydrokawain // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. № 36. P. 6503-6506.

33. Hausler I. Note on the synthesis of 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one // Monatsh. Chem. 1992. Bd. 113. S. 1213-1216.

34. Thomas E. J., Williams A. C. A stereoselective approach to the 5-lactone fragment of the lankacidin antibiotics // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. № 13. P. 992-994.

35. Angelo J., Gomez-Pardo D. (i-Keto-5-valerolactone: synthesis and use methilvinylketone anion equivalent in Michael additions // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. № 26. P. 3063-3066.

36. Svendsen A., Boll P. M. Naturally occurring lactones and lactams. VIII. Lactonization of unsaturated p-keto esters. Total synthesis of carlic acid, carlosic acid, and viridicatic acid // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 13. P. 1927-1932.

37. Bianchi G. Biogenetic-type synthesis of 2,3-dihydro-4H-pyran-4-one pheromones of hepialids. V // Gazz. Chim. Ital. 1988. Vol. 118. № 10. P. 699-701.

38. Wulferding A., Jankowski J. H., Hoffman M. R. Selected transformations of 6-cyclopropylidene-5-oxaspiro2.3.hexan-4-one, a highly strained tricyclic (3-lactone // Chem. Ber. 1994. Vol. 127. № 7. P. 1275-1281.

39. Bacardit R., Moreno-Manas M. Hydrogenations of triacetic acide lactone. A new synthesis of the carpenter bee (Xylocopa hirsutissima) sex pheromone // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. № 6. P. 551-554.

40. Le Guillanton G. Electrochemical reduction of a-pyrone derivatives // C. R. Acad. Sci., Ser. C. 1973. Vol. 276. № 13. P. 1131-1134.

41. Le Guillanton G. Electrochemical reduction of unsaturated oxygen heterocycles. I. Reduction of 6-phenyl(or methyl)-4-hydroxy(or methoxy)-2-pyrones // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. Vol. 3-4. № 2. P. 627-631.

42. Kojima S., Okabe Т., Oishi H., Yanaka S. Preparation of dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dione // Заявка Японии 02101071 (1990). РЖХим. 1991. 180404П.

43. Zawacki F. J., Crimmins M. T. A convenient synthesis of unsymmetrical, substituted y-pyrones from Meldrum's acid // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. № 36. P. 6499-6502.

44. Jung M. E., Hagenah J. A. Preparation and cycloaddition of functionalized 4,6-dialkylpyrone-5-carboxylates. Synthesis of bicyclic lactones and substituted benzoates // Heterocycles. 1987. Vol. 25. № 1. P. 117-121.

45. Jung M. E., Hagenah J. A. Synthetic approach to aklavinone using 2-oxo-2H-pyran-5-carboxylate (coumalate) intermediates // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. № 10. P. 1889-1902.

46. Liu K., Xu L. Synthesis of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones via formal cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 3299-3302.

47. Локоть И. П., Пашковский Ф. С., Лахвич Ф. А. Синтез 4-диалкиламино-и 3-галоген-6-метил-4-метокси-2-пиронов и их 5,6-дигидропроизводных // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 9. С.1407-1411.

48. Lee D. L. Certain 1,3-cyclohexanendione adducts of substituted phenoxyphenoxypropinic acids and their use as an herbicide // Пат. США 4544399. РЖХим. 1986. 130467П.

49. Miyakado M., Inoue S., Tanabe Y., Watanabe K., Ohno N., Yoshioka H., Mabri T. J. Podoblastin А, В and C. New antifungal 3-acyl-4-hydroxy-5,6dihydro-2-pyrones obtained from Podophyllum peltatum L // Chem. Lett. 1982. № 10. P. 1539-1542.

50. Tanabe Y., Miyakado M., Ohno N., Yoshioka H. A new 3-acyl-4-hydroxy-2-pyrone synthesis and its application to total synthesis of (±) podoblastin А, В and С // Chem. Lett. 1982. № 10. P. 1543-1546.

51. Kast J., Keil M., Kollassa P., Schirmer U., Wurzer В., Meyer N., Rademacher W., Jung J. Herbicidal tetrahydro(thio)pyran-2,4-dione derivatives // Заявка ФРГ 3101298. РЖХим. 1989. 60416П.

52. Tabuchi H., Hamamoto Т., Ichihara A. Modification of the Fries type rearrangement of the O-enol acyl group using N,N-dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine // Synlett. 1993. № 9. P. 651-652.

53. Tabuchi H., Hamamoto Т., Miki S., Tejima Т., Ichihara A. Total synthesis and stereochemistry of alternaric acid // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. № 17. P. 4749-4759.

54. Локоть И. П., Пашковский Ф. С., Лахвич Ф. А. Синтез 3-ацил(алкил)-6-метил-2,4-пирандионов и их енолпроизводных // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 5. С.767-776.

55. Jones R. С. F., Duller К. А. М., Vulto S. I. Е. 1,3-Dipolar cycloaddition route to oxygen heterocyclic triones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1998. №3. P. 411-416.

56. Jeon M-K., Kim K. Synthesis of new 5-alkylidene-4-chloro-5H-1,2,3-dithiazoles and their stereochemistry // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. № 32. P. 9651-9667.

57. Li Y.X., Wang Y.M., Yang X.P., Wang S.H., Li Z.M. 3-Methylthio-pyrano4,3-c.pyrazol-4(2H)-ones from 3-(bis-methylthio)methylene-2H-pyran-2,4-diones and hydrazines // Heteroatom Chemistry. 2003. Vol. 14. №4. P.342-344.

58. Wang Y. M., Li Z. M., Li J. F. Condensation products from P-keto-5-valerolactones // Chin. Chem. Lett. 1999. Vol. 10. № 5. P. 345-346.

59. Козлов Н.Г., Пашковский Ф. С., Терешко А.Б., Локоть И.П., Гусак К.Н., Лахвич Ф. А. Тетрагидропиран-2,4-дионы в синтезе конденсированных гетероциклов с двумя различными гетероатомами N и О в молекуле // ЖОрХ. 2003. Т. 39. Вып. 1. С.125-129.

60. Hobel К., Margaretha P. Photochemical synthesis of cyclic 2-(2,2-dimethylpropylidene)-l,3-dicarbonyl compounds // Helv. Chim. Acta. 1989. Vol. 72. № 5. P. 975-979.

61. Regitz M., Stadler D. Uber a,a'-Azo-(3-dicarbonylverbindungen bzw. deren Tautomere // Liebigs Ann. Chem. 1965. Bd. 687. S. 214-231.

62. Chambers R. D., Greenhall M. P., Hutchinson J. Direct fluorination of 1,3-dicarbonyl compounds // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. № 1. P.21-22.

63. Lehmann J., Gossen A. Lactones. Part 21. Ring cleavage reactions in the reductive alkylation of amines with 4-oxo-6,6-diphenyltetrahydropyran-2-one // Arch. Pharm. 1988. Vol. 321. № 11. P. 835-836.

64. Cesati R. R., Katzenellenbogen J. A. Preparation of hexahydrobenzof.isoquinolines using a vinylogous Pictet-Spengler Cyclization // Org. Lett. 2000. Vol. 2. № 23. P. 3635-3638.

65. Kaneko C., Sato M. Preparation of optically active 5,6-epoxyhexanoic acid esters as materials for physiologically active substances // Пат. Японии 04266879 (1992).

66. Kende A. S., Koch K., Dorey G., Kaldor I., Liu K. Enantioselective total synthesis of lankacidin С // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. № 21. P. 9842-9843.

67. Kende A. S., Liu K., Kaldor I., Dorey G., Koch K. Total synthesis of the macrolide antitumor antibiotic lankacidin С // J. Am. Chem. Soc.1995. Vol. 117. №31. P. 8258-8270.

68. Ayer W. A., Villar J. D. F., Migaj B. S. Metabolites of Lachnellula fuscosanguinea (Rehm). Part 2. The structure of lachnellulone // Can. J. Chem. 1988. Vol. 66. № 3. P. 506-512.

69. Yang X.P., Li Z.M., Chen H.S., Liu J., Li S.Z. Syntheses and biological activities of 2-arylamidothioacyl-3-isothiozolones and 4-cyano-5-methylthio-2-arylamidothioacyl-3-isothiozolones // Chem. J Chinese Univ. 1999. Vol. 20. 395-398.

70. Wang Y.H., Li Z.M., Li J.F., Li S.Z., Zhang S.H. Synthesis and fungicidal activity of 3-anilinomethylene-5,6-dihydro-6-alkyl(aryl)-2H-pyran-2,4-diones // Chem. J Chinese Univ. 1999. Vol. 20. №5. P.1559-1563.

71. Knudsen C. G., Michaely W. S., James D. R., Chin H-L. Certain 4-oxo-3-benzoylvalerolactones and thiolactones // Пат. США 4741755. РЖХим. 1989. 50400.

72. Adachi H., Aihara Т., Tanaka К., Kawana Т., Yadama S., Hosaka H. Preparation of heterocyclic cyclohexanedione derivatives as herbicides // Пат. Японии 9301171 (1993).

73. Fors K.S., Gage J.R., Heier R.F., Kelly R.C., Perrault W.R., Wicnienski N. A convergent, scalable synthesis of HIV protease inhibitor PNU-140690 // J. Org. Chem. 1998. Vol.63. P.7348-7356.

74. Cefalo D.R., Kiely A.F., Wuchrer Ma., Jamieson J.Y., Schrock R.R., Hoveyda A.H. Enantioselective synthesis of unsaturated cyclic tertiary ethers by Mo-catalyzed olefin metathesis // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123. №13. P. 3139-3140.

75. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М.: Мир, 1977.91.Программа MOP AC v 7.0.

76. Общий практикум по органической химии / Под ред. А.Н. Коста. М.: Мир, 1965. с. 455.

77. Пальмер М.-У. Синтезы органических препаратов. Сб.1. 1949. с.541.

78. Степанова О.С., Яворский А.С., Побережная М.И. Синтез и свойства ряда феноксиалкилмалоновых эфиров // ЖВХО. 1970. Т. 15. Вып. 3. С. 358-359.

79. Furstner A. Recent Advancements in the Reformatsky Reaction // Synthesis. 1989. №8. P. 571-590.

80. Harada Т., Mukaijuma T. A new method for regio- and stereoselective synthesis of aldols from a-bromoketone and carbonyl compounds by using metallic tin // Chem. Lett. 1982. № 14. P. 467-470.

81. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1970. Т. I. С.327.

82. Реакционная способность и пути реакции / Под ред. Г. Клопмана. М.: Мир, 1977. С.161-162.

83. Dewar M.J.S., Merz K.M.S. The Reformatsky Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1987. Vol. 109. № 21. P. 6553-6554.

84. Зубкова Г.Е. Изучение химического поведения полигалогенокарбонильных соединений в реакции Реформатского // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Пермь. 1994.

85. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-0396036, 04-03-975-05-рофи).