Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского

Мелехин, Владислав Сергеевич

Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Мелехин, Владислав Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского»

Автореферат диссертации на тему "Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского"

На правах рукописи 004614536 /

Мелехин Владислав Сергеевич

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАН-2,4-ДИОНОВ И АЗЕТИДИН-2-ОНОВ СО СПИРОУГЛЕРОДНЫМ АТОМОМ НА ОСНОВЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКНХ РЕАКТИВОВ РЕФОРМАТСКОГО

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 2 ДЕК 2010

Пермь-2010

004614536

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель: Кириллов Николай Федорович,

кандидат химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Глушков Владимир Александрович,

доктор химических наук, старший научный сотрудник ИТХ УрО РАН

Пименова Елена Валентиновна, кандидат

химических наук, доцент,

зав. кафедрой экологии ПГСХА

Ведущая организация: Уральский федеральный университет

имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Защита состоится 3 декабря 2010 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, е-таП: itch-uro-ran@yandex.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 2 ноября 2010 г.

Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН: www.itch.perm.ru 2 ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Горбунов А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск простых и удобных способов синтеза различных классов гетероциклических соединений, в том числе и спирогетероциклических соединений, обладающих широким спектром прикладных свойств. В связи с этим представляет большой практический интерес реакция Реформатского, занимающая особое положение в обширной и интенсивно развивающейся химии енолятов.

В настоящее время реакция Реформатского стоит в ряду наиболее используемых методов для образования углерод-углеродной связи и является ценным инструментом органического синтеза с широкими возможностями применения, как для межмолекулярных, так и для внутримолекулярных реакций.

Данная методология рассматривается как альтернатива конденсациям и как важное дополнение к другим енолятным реакциям. Среди преимуществ реакции Реформатского следует отметить следующие факторы: легкое предсказание С-С присоединения, О-продукты образуются в меньшей степени; проведение реакции в нейтральной среде и в относительно мягких условиях.

В последние годы с успехом преодолеваются недостатки данной реакции, связанные с низкой стереоселективностью и с невысоким выходом.

Таким образом, перспективной, актуальной и своевременной задачей является разработка эффективных методов получения различных классов спирогетероциклических соединений на основе реакции Реформатского.

Цель работы. Расширение возможности реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно, получение замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов, со спироуглерод-ным атомом, входящим в состав карбоциклов.

Научная новизна. Впервые синтезированы 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, со спироуглеродным атомом, входящим в состав циклобутанового или циклогептанового циклов.

Впервые синтезированы спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы с фер-роценильным заместителем.

Впервые разработан стереоселективный общий подход к синтезу метиловых эфиров спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3)5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот.

Реакцией Реформатского синтезированы 1-арил-4-арилазетидин-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, гекса- и дециметиленовые заместители.

Получены 2-арил-4-(2-фенилэтенил)-азетидин-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, пенга- и гексаметиленовые заместители.

Впервые синтезированы 7,8-диметокси-4,5-дигндроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1'-циклоалкан]-2(9ЬЯ)-оны.

Впервые синтезированы 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро-1Я-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,4(ЗЯ,11Ь#)-дионы.

Впервые синтезированы 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2#-фуро[3,2-Ь]гтррол-2,5(3#)-дионы.

Разработан стереоселективный метод синтеза 3,3,6,6-бис-(триметилен)-За,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-Ь]фуран-2,5-диона.

Практическая значимость. Разработаны новые препаративные методы синтеза 7-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дионов, 12-арил-11-оксадиспиро[3.1.3.3]додекан-5,10-дионов, 11 -арил-12-оксадиспиро[3. 1.4.3]три-декан-5,13-дионов, 12-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,14-дионов, 5-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дионов, 13-арил-12-оксадиспи-ро[3.1.4.3]тридекан-5,11-дионов, 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12-дионов, 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспиро[5.6]додекан-1,5-дионов, 17-арил-1 б-оксадиспиро[5.1,6.3]гептадекан-7,15-дионов, 5-арил-2,2-диметил-4-оксаспи-ро[5.6]додекан-1,3-дионов, 15-арил-16-оксадиспиро[5.1.б.З]геггтадекан-7,17-дионов, 8,8-диметил-7-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-диона, 9,9-ди-метил-8-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-6,10-диона, 4,4-диметил-З-ферро-ценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-1,5-диона, 8,8-диметил-5-ферроценил-6-окса-спиро[3.5]нонан-7,9-диона, 9,9-диметил-6-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-8,10-диона, 4,4-диметил-1-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-3,5-диона, метиловых эфиров 5-арил-8-метил-7,9-диоксо-6-оксаспиро[3.5]нонан-8-, 6-арил-9-метил-8,Ю-диоксо-7-оксаспиро[4.5]декан-9-, 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновых кислот, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.3]геп-тан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.6]декан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспи-ро[3.10]тетрадекан-1 -онов, 2-арил-3-(2-фенилэтенш1)-2-азаспиро[3.3]-гептан-1 -онов, 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.6]-декан-1-она, 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1 -циклоалкан]-2(9М/)-онов, 9,10-диме-токси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро- 1#-пирвдо[2,1 -а] изохинолин-2,4(37/, 11ЬЯ)-дионов, 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-ба-арилтетрагидро-2#-фуро[3,2-Ь]пиррол-2,5(3#)-дионов, 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтет-рагидрофуро[3,2-Ь]фуран-2,5-диона.

Установлено, что метиловые эфиры спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот, а также 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азего[2,1 -а]изохинолин-1,1 -циклогексан]-2(9ЬЯ)-он обладают анальгетической активностью, сравнимой с эталонным препаратом- анальгином, и являются малотоксичными соединениями.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей и 11 тезисов докладов на научных конференциях.

органической химии (Уфа, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицик-лических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь. 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Библиография насчитывает 230 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 149 страницах текста, содержит 21 таблицу и 7 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность с.н.с. Института Проблем Химической Физики РАН (г. Черноголовка Московской обл.) к.ф.-м.н. Алиеву З.Г. и руководителю группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к.ф-м.н. Вахрину М.И. за проведение исследований спектроскопии ЯМР, профессору Пермского государственного университета д.х.н. Шурову Сергею Николаевичу за проведение квантово-химических расчетов ряда синтезированных соединений.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 04-03-96036, 04-0397505, 07-03-96035)

Основное содержание работы

Глава 1. Способы получения замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов

Приведены литературные данные по способам синтеза замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов.

Глава 2. Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азети-дин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского

2.1 Синтез замещенных спиро- и диспиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов

2.1.1 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидрош1ран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла триметиленовый заместитель

При взаимодействии реактива Реформатского (I), полученного из метилового эфира 1-бромциклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с хлорангидридами

изомасляной, циклобутан-, циклопентан-, диклогексанкарбоновых кислот в среде малополярных растворителей, образуются соответствующие метиловые эфиры 3-оксоалкановых кислот (1-4), содержащие в положении 2 триметилено-вый заместитель. Бромированием соединений (1-4) были синтезированы ключевые бромоксоэфиры (5-8).

1, 5: Я = Я1 = Ме; 2,6: Я + Я1 = (СН2)3; 3,7: Я + Я1 = (СН2)4; 4,8: Я + Я1 = (СН2)}.

В условиях реакции Реформатского, исходя из бромпроизводных (5-8), цинка и ароматических альдегидов были получены 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (9-12), содержащие в положении 3 гетероцикла триметиленовый заместитель. Реакция протекает через образование реактивов Реформатского (Н-У), которые присоединяются своим С-нуклеофильным центром к электронодефицитному атому углерода ароматических альдегидов, образуя промежуточные бромцинк-алкоголяты (И-1-И-1У). В условиях реакции последние, с отщеплением бромцинкметилата, самопроизвольно циклизуются в соответствующие целевые продукты: 7-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]но-нан-5,9-дионы (9а-г), 12-арил-11-оксадислиро[ЗЛ.З.З]додекан-5,Ю-дионы (10а-г), 11-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]тридекан-5,13-дионы (11а-в), 12-арил-13-оксадиспиро[3.1,5.3]тетрадекан-5,14-дионы (12а-е).

II, И-1, 9: Я = Я1 = Ме; III, И-И, 10: Я + Я1 = (СН2)3; IV, И-Ш, 11: Я + Я1 = (СН2)4; V, И-1У, 12: Я + Я' = (СН2)5.

И-1, 9: Аг = 4-ВгСбН4 (а), 4-С1С6Н4 (б), 2,4-С12С6Н3 (в), 3-Ш2С«Н4 (г). И-И, 10: Аг = РЬ (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-СЮбН4 (в), 4-МеОС6Н4(г). И-Ш, 11: Аг = 4-ВгСбН4 (а), 4-С1С6Н4 (б), 2,4-С12С6Н3 (в).

И-1У, 12: Аг = РЬ (а), 4-ВгС6Н4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 2,4-С12С6Нэ (г), 4-МеОС6Н4 (л), 4-КСЬС6Н4

(е).

В ИК спектрах синтезированных соединений (9-12) присутствуют полосы поглощения в области 1705-1720, 1720-1755 см'1, принадлежащие карбони-

лам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 'Н характерные сигналы метановых протонов находятся в области 5,06-5,82 м.д.

2.1.2 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагндропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла трнметиленовый заместитель

Взаимодействием реактивов Реформатского (У1-УШ), полученных соответственно из метиловых зфиров 2-бром-2-метилпропановой, 1-бромциклопентан-, 1-бромциклогексанкарбоновых кислот и цинка, с хлоран-гидридом циклобутанкарбоновой кислоты были получены соответствующие 3-оксоэфиры (13-15), содержащие в положении 4 триметиленовый заместитель. Данные эфиры бромированием были переведены в бромоксоэфиры (16-18). Реакцией Реформатского последних с ароматическими альдегидами были успешно синтезированы соответствующие 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (19-21), содержащие в положении 5 гетероцикла триметиленовый заместитель. Реакция протекает через последовательное образование бромцинк-енолятов (1Х-Х1) и бромцинк-алкоголятов (И-У-И-УП).

¡RR'C(ZnBr)COOMc] V1-VI1I

IX-XI

о-^о

49-90%

И-Va-r, И-VIa-r, И-VIIa-e 19а"г> 20а"г-21а"е

VI, 13, 16, IX, И-V, 19: R = R1 = Me; VII, 14,17, X, И-VI, 20: R + R1 = (CH2)4; VIII, 15, 18, XI, H-VII,21:R + R'=(CH2)5.

И-V, 19: Аг = 4-BrC6H4 (а), 4-С1С6Н4 (б), 2,4-С12С6Н3 (в), 3-N02C6H4 (r). И-VI, 20: Ar = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-MeOC6H4(r).

И-VII, 21: Ar = Ph (а), 4-BrQ.R, (б), 4-CIC6H4 (в), 2,4-С12С6Н3 (г), 4-MeOC6H4 (д), 4-N02C6H4 (e).

В ИК спектрах целевых продуктов: 5-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дионов (19а-г), 13-арил-12-оксадиспиро[3.1,4.3]три-декан-5,11 -дионов (20а-г), 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5,3]тетрадекан-5,12-дионов (21а-е) присутствуют полосы поглощения в области 1695-1720, 1720— 1750 см"1, принадлежащие карбонитам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 'Н сигналы метановых протонов находятся в области 5,45-6,06 м.д.

2.1.3 Синтез 6-арил-2,3)5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла гексаметиленовый заместитель

На основе реакции Реформатского между метиловым эфиром 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, цинком и хлорангидридами изомасля-ной, циклогексанкарбоновой кислот, через промежуточный бромцинк-енолят (XII), были получены соответствующие 3-оксоэфиры (22, 23), содержащие в положении 2 гексаметиленовый заместитель. Действием цинка на их бромпро-изводные (24, 25) были получены реактивы Реформатского (XIII, XIV). Последние взаимодействуют с ароматическими альдегидами, с образованием целевых 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла гексаметиленовый заместитель: 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспи-ро[5.6]додекан-1,5-дионов (26а-в) и 17-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептаде-кан-7,15-дионов (27а-д).

24,25 70-71% XIII, XIV 26а-в, 27а-д 52"93%

22, 24, XIII, 26: R = R1 = Ме; 23, 25, XIV, 27: R + R1 = (CH2)j. 26, 27: Аг = 4-ВгСбН4 (а), 4-ClCeHi (б), 3-N02C6H4 (в); 27: Аг = Ph (г), 4-МеОСбН4 (д).

В ИК спектрах соединений (26, 27): присутствуют полосы поглощения в области 1705-1715, 1735-1750 см"1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 'Н сигналы метановых протонов находятся в области 5,08-5,81 м.д.

2.1.4 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель

При взаимодействии реактивов Реформатского (VI, VIII) с хлорангидри-дом циклогептанкарбоновой кислоты образуются метиловые эфиры 3-оксокислот (28,29), содержащие в положении 4 гексаметиленовый заместитель. Данные оксоэфиры бромированием были переведены в бромпроизводные (30, 31). Последние, в условиях реакции Реформатского, с цинком образуют бром-цинк-еноляты (XV, XVI), которые реагируют с ароматическими альдегидами с

образованием целевых 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель: 5-арил-2,2-диметил-4-оксаспиро[5.6]додекан-1,3-дионов (32а-г) и 15-арил-16-оксади-спиро[5.1.6.3]гептадекан-7,17-дионов (ЗЗа-г).

28, 30, XV, 32:1? = II1 = Ме; 29, 31, XVI, 33: Я + Я1 = (СН2)5. 32: Лг = РЬ (а), 4-ВгС«Н4 (б), 4010,114 (в), 4-МеОСбН4 (г). 33: Лг = 4-ВгС6Н4 (а), 4-С1СбН4 (б), 3-Ы02С61Ц (в), 4-РС6Н4 (г).

В ИК спектрах соединений (32, 33): присутствуют полосы поглощения в области 1705-1715, 1730-1745 см"1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 'Н сигналы метановых протонов находятся в области 5,19-5,50 м.д.

2.1.5 Синтез спиро-2^,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла

Интересно введение ферроценильной группы в структуру замещенных спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского, так как: 1) ферроцен-содержащие органические соединения обладают широким диапазоном прикладных свойств; 2) ферроцен является удивительным в химическом отношении соединением, с особым типом химической связи и структурой.

Взаимодействием реактивов Реформатского (II, IX, ХУП-ХХ) с ферро-ценкарбальдегидом, в рамках общей схемы, были синтезированы спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла: 8,8-диметил-7-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дион (34), 9,9-диметил-8-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-6,10-дион (35), 4,4-диметил-3-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-1,5-дион (36), 8,8-диметил-5-ферроце-нил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дион (37), 9,9-диметил-6-ферроценил-7-оксаспи-ро[4.5]декан-8,10-дион (38), 4,4-диметил-1-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]унде-кан-3,5-дион (39).

В ИК спектрах соединений (34-39): присутствуют полосы поглощения в области 1710-1720, 1745-1755 см"', принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 'н наблюдаются характерные синглеты метановых протонов в области 5,00-5,56 м.д., мультиплеты протонов ферроценильных групп в области 4,05-4,55 м.д.

2.1.6 Синтез замещенных метиловых эфиров спнро-2,4-диоксотетрагидропиран-3-карбоновых кислот

Взаимодействием реактива Реформатского (XXI), полученного из диме-тилового эфира 2-бром-2-метилмалоновой кислоты и цинка, с хлорангидридами циклобутан-, циклопентан-, циклогексанкарбоновых кислот были успешно синтезированы соответствующие диметиловые эфиры 2-метил-2-циклоалкилкарбонилмалоновых кислот (40-42). Бромированием данных эфиров были получены диметиловые эфиры 2-(1-бромциклоалкилкарбонил)-2-метилмалоновых кислот (43—45).

Как показали исследования при взаимодействии бромпроизводных (43-45) с цинком и ароматическими альдегидами, образующиеся бромцинк-еноляты (ХХП-ХХ1У) присоединяются к карбонильной группе ароматических альдегидов, образуя бромцинк-алкоголяты (И-УШ-И-Х). Последние в ходе реакции с выделением бромцинкметилата циклизуются, образуя соответствую-

щие замещенные метиловые эфиры спиро-2,4-диоксотетрагидропиран-3-карбоновых кислот: метиловые эфиры 5-арил-8-метил-7,9-диоксо-6-оксаспи-ро[3.5]нонан-8- (46а, б), 6-арил-9-метил-8,10-диоксо-7-оксаспиро[4.5]декан-9-(47а, б), 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4- (48а-г) карбо-новых кислот.

43-45-

OZnBr

(СИЛ

МЮОС Me

XXII-XXIV

АгСНО

I—(аУп|| СООМе

СООМе /__-Me

46а, б, 47а,

OZnBr MeO И-Villa, б, И-IXa, б, И-Ха-г XXII, И-VIII, 46: n=l; XXIII, И-ГХ, 47: п= 2; XXIV, И-Х, 48: п= 3. H-VIII-И-Х, 46-48: Ar = 4-BrCflH4 (а), 4-С1С6Н4 (б). И-Х, 48: Ar = Ph (в), 4-МеОС6Н4(г)

В ИК спектрах соединений (46—48) присутствуют характеристические полосы карбонилов кетонных групп в области 1695-1710 см'1, сложноэфирных групп в области 1720-1730 см"1 и лактонных групп в области 1730-1760 см'1. В спектрах ЯМР 'Н имеются характерные синглетные сигналы метановых протонов в области 5,66-5,93 м. д. Единственный набор сигналов протонов в спектрах ЯМР 'Н для каждого из полученных соединений (46-48) свидетельствует об их образовании в виде одного стереоизомера.

Изучение соединения (48в) методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, включая 2D эксперименты, а также неэмпирические квантово-химические [базис 631 (d)] расчеты полных энергий с полной оптимизацией всех геометрических параметров позволяют сделать вывод о пространственной сближенности метальной группы и атома водорода у первого атома углерода. Данная структура подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Пирановый цикл соединения (48в) имеет конформацию искаженной ванны, арильный и метоксикар-бонильный заместители находятся в экваториальной позиции:

Было установлено, что соединения (46-48) проявляют анальгетическую активность на уровне эталонного препарата- анальгина и являются малотоксичными соединениями.

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского, с азо-метинами

2.2.1 Взаимодействие реактивов Реформатского с замещенными бензил иденанилинами

Реактивы Реформатского (I, XII, XXV) присоединяются по связи С=Ы замещенных бензилиденанилинов с образованием промежуточных соединений (И-Х1-И-ХШ). Последние в условиях реакции самопроизвольно циклизуются, с образованием соответствующих 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.3]гептан-1-онов (49а-е), 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.6]декан-1-онов (50а-г) и 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.10]тетрадекан-1 -онов (51 а-г).

СООМе

ZnBr i,XII,XXV

Ar'CH=NAr2

-(СН2)„

-(ciy,,

-ZnBrOMe

Ar'

' Л,

26-56% 2

49a-e, 50a-r,5 Ia-r

И-XIa-e, И-XIIa-r, И-Х1Иа-г

I, И-Xl, 49: n=l; XII, И-XII, 50: n- 4; XXV, И-ХШ, 51: n= 8. И-Х1-И-ХШ, 49-51: Ar1 = 4-BrC6H4, Ar3 = Ph (а), 4-ВгСбН„ (б), 4-МеОСбН4 (в); Ar' = 4-СГСбНЦ, As2 = 4-MeOC6H4 (г). И-XI, 49: Ar1 = 4-С1СбН4, Ar2 = 4-ВгС6Н4 (д), Ar1 = 4-MeOG>R», Ar2 = 4-МеОО,Ш (e).

При взаимодействии реактива Реформатского (I) с 4-бромбензилиден-анилином, помимо целевого продукта (49а), был выделен метиловый эфир 1-[(4-бромфенил)(фениламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (52), образующийся после гидролиза реакционной смеси из промежуточного соединения (И-Х1а).

В ИК спектрах соединений (49-51) присутствуют полосы поглощения карбонилов р-лактамных фрагментов в области 1720-1745 см*1; в соединении (52)- сложноэфирного карбонила при 1715 см"1 и N-H связи при 3360 см'1. В спектрах ЯМР 'Й соединений (49-51) наблюдаются синглеты метановых протонов в области 4,67-4,78 м. д.; в соединении (52) имеется дублет метанового протона при 4,52 м. д., синглет протонов метальной группы сложного эфира при 3,58 м. д., уширенный сигнал протона у атома азота при 4,70 м. д.

2.2.2 Взаимодействие реактивов Реформатского с N-(3-фенилаллилиден)ариламинами

Исследования показали, что при взаимодействии реактивов Реформатского (I, VIII, XII) с 1\1-(3-фенилаллилиден)ариламинами образуются продукты 1-2

присоединения (И-Х1У-И-ХУ1) (путь А), циклизующиеся в соответствующие спироазетидин-2-оны, содержащие в положении 4 гетероцикла 2-фенилэтенильный фрагмент: 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.3]гептан-1-оны (53а, б), 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (54), 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенш1)-2-азаспиро[3.6]декан-1-он (55). Непредельные 5-лактамы, образующиеся при циклизации продуктов 1-4 присоединения (И-ХУН-И-Х1Х) (путь Б), обнаружены не были.

И-XIV, И-XVII, 53: п=1; И-XV, И-XVIII, 54: п= 3; И-XVl, И-Х1Х, 55: п= 4; И-XIV, 53: Аг = 4-ВгСбН4(а), Аг = 4-МсОСбН4 (б); И-XV, И-XVl, 54, 55: Аг = 4-ВгС6Н4.

В ИК спектрах соединений (53-55) присутствуют характеристические полосы поглощения карбонилов амидных фрагментов в области 1725-1755 см'1. В спектрах ЯМР 'Н имеются дублеты метановых протонов азетидиновых циклов в области 4,30-4,41 м.д., двойные дублеты в области 6,11-6,26 м.д и дублеты в области 6,73-6,80 м.д. протонов, принадлежащих углеродам при двойных связях.

2.2.3 Взаимодействие реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином

Взаимодействием реактивов Реформатского (VIII, XII) с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, в мольном соотношении 1:1, были синтезированы 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1-циклогексан]-2(9b/í)-oH (56) и 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1-циклогептан]-2(9Ь//)-он (57) соответственно.

6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин содержит иминный фрагмент, к которому присоединяются реактивы Реформатского (VIII, XII) с образованием промежуточных соединений (И-ХХ, И-XXI). Последние самопроизвольно с отщеплением бромцинкметилата циклизуются в целевые продукты.

МеО

гпВг

VIII. XII МеО;

•СООМе - гпВЮМе

МеО.

МеО'

И-ХХ, 56: п=3; И-ХХ1, 57: п= 4

Строение соединений (56, 57) подтверждено методами ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений (56, 57) присутствуют полосы поглощения карбонилов |3-лактамных фрагментов при 1735 и 1750 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений (56, 57) имеются характерные синглеты метановых протонов при 4,21 и 4,26 м.д. соответственно.

Структура соединения (56) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

Было установлено, что 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изо-хинолин-1,1-циклогексан]-2(9Ь//)-он (56) проявляет анальгетическую активность на уровне эталонного препарата- анальгина и является малотоксичным соединением.

Взаимодействием реактивов Реформатского (1, XII) с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, в мольном соотношении 2:1, были синтезированы 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(триметилен)-6,7-дигидро-1/У-пиридо[2,1 -а]изохинолин-2,4(3#,11ЬЯ)-дион (58), 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(гексаметилен)-6,7-дигид-ро-1Я-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,4(ЗЯ,11ЬЯ)-дион (59).

Вероятно, реакция протекает через образование соответствующих 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1-циклоалкан]-2(9ЬЯ)-онов (57, 60), которые далее реагируют со второй молекулой реактивов Рефор-

матского (I, XII) с образованием промежуточных соединений (И-ХХН, И-XXIII), самопроизвольно циклизующихся в продукты реакции.

Строение соединений (58, 59) подтверждено методами ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений (58, 59) присутствуют полосы поглощения карбонилов амидных фрагментов при 1650 и 1660 см"1 и карбонияов кетонных групп при 1700 и 1710 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений (58, 59) имеются характерные синглеты метановых протонов при 4,66 и 4,78 м.д. соответственно.

Структура соединения (58) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

арилиминоэтанонами

Взаимодействием реактива Реформатского (I) с 1-арил-2-арилиминоэтанонами, в мольном соотношении 2:1, синтезированы 4-арил-

3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2//-фуро[3,2-Ь]пиррол-2,5(3/7)-дионы (61а-в).

Вероятно, происходит присоединение одной молекулы реактива Реформатского (I) к карбонильной группе 1-арил-2-арилиминоэтанонов, с образованием промежуточных бромцинкалкоголятов (И-ХХГУа-в). К последним присоединяется по связи С'^К1 вторая молекула реактива Реформатского (I). Промежуточные соединения (И-ХХУа в) самопроизвольно циклизуются с образованием продуктов реакции.

И-ХХ1У, И-ХХУ, 61: Аг1 = РИ, Аг2 = 4-ВгС6Н4 (а); Аг1 = 4-ВгС6Н4, Аг2 = 4-ВгСбНд (б); Аг1 = 4-ВгСбН,, Агг = 4-МеОСбН4 (в).

В ИК спектрах соединений (61а-в) полосы поглощения карбонилов лак-тамных фрагментов находятся в области 1700-1710 см"', лактонных фрагментов в области 1750-1775 см"1. В спектрах ЯМР 'Н характерные синглеты метановых протонов находятся в области 4,73-4,86 м.д.

Структура соединения (61а) подтверждена методом рентгеноструктурно-го анализа:

Нами установлено, что при взаимодействии, реактива Реформатского (I) с 1,2-дифенилэтан-1,2-дионом, в мольном соотношении 2:1, образуется 3,3,6,6-бис-(триметилен)-За,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-Ь]фуран-2,5-дион (62). Реакция протекает через образование промежуточного соединения И-ХХУ1.

Ранее было обнаружено, что из-за пространственных затруднений, вызванных большим объемом фенильных заместителей, реактивы Реформатского (VII, VIII) взаимодействуют с 1,2-дифенилэтан-1,2-дионом с образованием только одного тетрагидрофуранового цикла. Вследствие меньшего объема четырехчленного цикла по сравнению с пяти- и шестичленными циклами реакция приводит к фурофурандиону.

В ИК спектре соединения (62) полосы поглощения карбонильных групп находятся в области 1765 и 1780 см"'. В спектрах ЯМР 'Н присутствуют муль-типлет протонов циклобутановых фрагментов в области 1,40-2,80 м.д. и муль-типлет протонов фенильных групп в области 6,70-7,10 м.д.

Квантово-химические расчеты полных энергий молекул с SS и SR конфигурациями хиральных центров соединения (62) неэмпирическим методом ССП МО JIKAO в базисе 6-31 G(d) с полной оптимизацией всех геометрических параметров показывают, что форма с пространственно сближенными фенильны-ми заместителями (RR и SS изомер) является более устойчивой по сравнению с альтернативной. Метод рентгеноструктурного анализа подтверждает данную структуру соединения (62):

PhCOCOPh

- 2 ZnBrOMe О

Глава 3. Экспериментальная часть

В данной главе приведены методики синтеза полученных соединений.

Выводы

1. Установлено, что при взаимодействии реактивов Реформатского, полученных из метил 4-бром-З-оксобутаноатов, содержащих у 2 или 4 атома углерода три- или гексаметиленовые заместители, и цинка, с ароматическими альдегидами образуются соответствующие спиро- и диспиро-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие циклобутановый или циклогептановый фрагменты.

2. Обнаружено, что при реакции метил 1-(2-бром-2-метилпропаноил)цикло-алканкарбоксилатов и 3-(1-бромциклоалкил)-2,2-диметил-3-оксопропано-атов с цинком и ферроценкарбальдегидом, образуются спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла.

3. Установлено, что при взаимодействии диметиловых эфиров 2-(1-бромциклоалкилкарбонил)-2-метилмалоновых кислот с цинком и ароматическими альдегидами образуются метиловые эфиры спиро-З-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот, проявляющие анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом-анальгином.

4. Показано, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с замещенными бензилиденаншшнами, а также с N-(3-фенилаллилиден)ариламинами образуются соответствующие спиро-р-лактамы.

5. Установлено, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, в мольном соотношении 1:1, образуются 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изо-хинолин-1,1'-циклоалкан]-2(9ЬН)-оны, а при мольном соотношении 2:1-9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро- 1Я-пиридо [2,1 -а]изохинолин-2,4(ЗЯ,ИЬЯ)-дионы.

6. Обнаружено, что при взаимодействии реактива Реформатского, полученного из метил 1-бромциклобутанкарбоксилата и цинка, с 1-арил-2-арилиминоэтанонами образуются 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2Я-фуро[3,2-Ь]пиррол-2,5(3//)-дионы, а с 1,2-дифенил-этан-1,2-дионом- 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидр0фу-ро[3,2-Ь]фуран-2,5-дион.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Мелехин B.C., Вахрин М.И. Синтез 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12-дионов реакцией Реформатского //ЖОХ. 2006. Т. 76, вып. 9. С. 1481-1483.

2. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В., Мелехин B.C. Синтез 6-арилспиро[тетра-гидропиран-3,Г-циклобутан]-2,4-дионов // ЖОрХ. 2007. Т.43, вып. 11. С. 1633-1636.

3. Щепин В.В., Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф. Взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклобутан- и 1-бромциклогептанкарбоновых кислот и цинка, с основаниями Шиффа // ЖОрХ. 2007. Т. 43, вып. 11. С. 1637-1639.

4. Кириллов Н.Ф., Мелехин B.C., Богатырёв Д.В. Синтез 6-арилтетрагидро-пиран-2,4-дионов, содержащих в положениях 3 или 5 гетероцикла гекса-метиленовый заместитель // ЖОрХ. 2008. Т. 44, вып. 7. С. 1071-1073.

5. Кириллов Н.Ф., Мелехин B.C. Синтез спиро- и диспиротетрагидропиран-2,4-дионов с циклобутановым фрагментом в 5 положении гетероцикла // ЖОХ. 2009. Т. 79, вып. 8. С. 1347-1350

6. Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф., Махмудов P.P., Марданова Л.Г. Анальге-тическая активность метиловых эфиров замещенных 2,4-диоксоспиро-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. Т. 25, вып. 2. С. 288-289

7. Кириллов Н.Ф., Мелехин B.C., Вахрин М.И. Синтез диспиротетрагидро-пиран-2,4-дионов с шести- и семичленными циклами // ЖОХ. 2009. Т. 79, вып. 12. С. 2026-2028.

8. Кириллов Н.Ф., Мелехин B.C., Шуров С.Н., Плотников A.B., Вахрин М.И., Майорова O.A. Синтез замещенных метиловых эфиров спиро-2,4-диоксотетрагидропиран-3-карбоновых кислот // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 3. С. 375-378.

9. Мелехин B.C., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф. Синтез 14-арил-13-оксадйспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12-дионов реакцией Реформатского // Тез. докл. IV Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». Уфа. 2006. С. 30.

Ю.Мелехин B.C., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромцикло-гептанкарбоновой кислоты и цинка, с основаниями Шиффа // Тез. докл. Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». Пермь. 2006. С. 233.

И.Кириллов Н.Ф., Щепин В.В., Мелехин B.C., Вахрин М.И. Синтез 12-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,14-дионов реакцией Реформатского // там же. С. 235.

12. Щепин В.В., Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бром-

циклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с основаниями Шиффа // там же. С. 236.

13.Мелехин B.C., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Богатырёв Д.В. Синтез замещенных спиро- и диспиротетрагидропиран-2,4-дионов с триметиленовым фрагментом в третьем положении гетероцикла // Тез. докл. III Всероссийской научной конференции молодых учёных и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах». Краснодар. 2006. С. 82-83.

14.Мелехин B.C., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Богатырёв Д.В., Муллагалеев П.В. Синтез диспиротетрагидропиран-2,4-дионов на основе производных циклобутанкарбоновой кислоты // Тез. докл. Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук». Пермь.

2006. Т. 1.С. 215-218.

15.Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф. Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов со спироуглеродным атомом, входящим в семичленный цикл // Тез. докл. «X молодёжная конференция по органической химии». Уфа.

2007. С. 214.

16.Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф. Синтез диспиротетрагидропиран-2,4-дио-нов с циклогексан- и циклогептановыми заместителями. // Тез. докл. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Волгоград. 2008. С. 86.

17.Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Синтез метиловых эфиров 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновых кислот реакцией Реформатского. // Тез. докл. Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 2009. С. 372.

18.3аймогова Е.А., Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклоундеканкарбоновой кислоты с цинком и основаниями Шиффа. // Материалы молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчи-кова «Химия поликарбонильных соединений». Пермь. 2009. С. 35.

19.Мелехин B.C., Кириллов Н.Ф. Синтез спиротетрагидропиран-2,4-дионов с ферроценильным заместителем. // Тез. докл. Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». Санкт-Петербург. 2010. С. 203.

Подписано в печать 28 октября 2010. Формат 210x297. Бумага «Гознак». Тираж 100 экз. Заказ № 151.

Отпечатано на ризографе в ООО «Полиграф-комплекс» 614000, г. Пермь, ул. Островского, 6

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Мелехин, Владислав Сергеевич

Введение.

Глава 1. Способы получения замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дио-нов и азетидин-2-онов (литературный обзор).

1.1 Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

1.2 Биологическая активность 2,3,5,6-тетрагидропиран- 2,4-дионов.

1.3 Синтез замещенных азетидин-2-онов.

1.4 Биологическая активность замещенных азетидин-2-онов.

Глава 2. Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского.

2.1 Синтез замещенных спиро- и диспиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов.

2.1.1 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла триметиленовый заместитель.

2.1.2 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла триметиленовый заместитель.

2.1.3 Синтез 6-арил-2,3,5,б-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла гексаметиленовый заместитель.

2.1.4 Синтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель.

2.1.5 Синтез спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла.

2.1.6 Синтез замещенных метиловых эфиров спиро-2,4-диоксотетра-гидропиран-3 -карбоновых кислот.

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с азомети-нами.

2.2.1 Взаимодействие реактивов Реформатского с замещенными бензи-лиденанилинами.

2.2.2 Взаимодействие реактивов Реформатского с N-(3-фенилаллилиден)арил аминами.

2.2.3 Взаимодействие реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином.

2.2.4 Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с 1-арил-2арилиминоэтанонами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского"

Цель работы. Расширение возможности реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно, получение замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов, со спироуг-леродным атомом, входящим в состав карбоциклов.

Впервые синтезированы спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы с ферроценильным заместителем.

Впервые разработан стереоселективный общий подход к синтезу метиловых эфиров спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот.

Получены 4-арил-4-(2-фенилэтенил)-азетидин-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, пента- и гексаметиленовые заместители.

Впервые синтезированы 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1 -циклоалкан]-2(9Ь//)-оны.

Впервые синтезированы 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро-1Я-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,4(ЗЯД 1ЬЯ)-дионы.

Впервые синтезированы 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2Я-фуро[3,2-Ь]гшррол-2,5(ЗЯ)-дионы.

Практическая значимость. Разработаны новые препаративные методы синтеза 7-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дионов, 12-арил-11-оксадиспиро[3.1.3.3]додекан-5,10-дионов, 11-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]-тридекан-5,13 -дионов, 12-арил-13 -оксадиспиро [3.1.5.3 ]тетрадекан-5,14-дио-нов, 5-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дионов, 13-арил-12-окса-диспиро[3.1.4.3]тридекан-5,11-дионов, 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетра-декан-5,12-дионов, 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспиро[5.6]додекан-1,5-дионов, 17-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7Д5-дионов, 5-арил-2,2-диметил-4-оксаспиро[5.6]додекан-1,3-дионов, 15-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7,17-дионов, 8,8-диметил-7-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-диона, 9,9-диметил-8-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-6Д0-диона, 4,4-ди-метил-3-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-1,5-диона, 8,8-диметил-5-фер-роценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-диона, 9,9-диметил-6-ферроценил-7-окса-спиро[4.5]декан-8Д0-диона, 4,4-диметил-1-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ун-декан-3,5-диона, метиловых эфиров 5-арил-8-метил-7,9-диоксо-6-оксаспи-ро[3.5]нонан-8-, 6-арш1-9-метил-8,10-диоксо-7-оксаспиро[4.5]декан-9-, 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновых кислот, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.3]гептан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.6]де-кан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.10]тетрадекан-1-онов, 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.3]-гептан-1 -онов, 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенил-этенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.6]-декан-1 -она, 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1 -а]изо-хинолин-1,1 -циклоалкан]-2(9ЬЯ)-онов, 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиме-тилен)-6,7-дигидро-1Я-пиридо[2Д-а]изохинолин-2,4(ЗЯ,11ЬЯ)-дионов, 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2Я-фуро[3,2-Ь]пиррол-2,5(ЗЯ)-дионов, 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидр0фур0[3,2-Ь] фуран-2,5-диона.

Установлено, что метиловые эфиры спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот, а также 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2Д-а]изохинолин-1 Д -циклогексан]-2(9ЬЯ)-он обладают анальгетической активностью, сравнимой с эталонным препаратом- анальгином, и являются малотоксичными соединениями.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей и 11 тезисов докладов на научных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты доложены на IV Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2006), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), Ш Всероссийской научной конференции молодых учёных и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах» (Краснодар, 2006), Международной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), X молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Обнаружено, что при реакции метил 1-(2-бром-2-метилпропано-ил)циклоалканкарбоксилатов и 3-(1-бромциклоалкил)-2,2-диметил-3-оксопропаноатов с цинком и ферроценкарбальдегидом, образуются спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла.

4. Показано, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с замещенными бензилиденанилинами, а также с N-(3-фенилаллилиден)ариламинами образуются соответствующие спиро-Р-лактамы,

5. Установлено, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, в мольном соотношении 1:1, образуются 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-а]изохинолин-1,1 '-циклоалкан] -2(9ЬЯ)-оны, а при мольном соотношении 2:1- 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро-1#-пири-до[2,1 -а]изохинолин-2,4(ЗЯ, 11 ЬЯ)-дионы.

6. Обнаружено, что при взаимодействии реактива Реформатского, полученного из метил 1-бромциклобутанкарбоксилата и цинка, с 1-арил-2-арилиминоэтанонами образуются 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2Я-фуро[3,2-Ь]пиррол-2,5(ЗЯ)-дионы, а с 1,2-дифенил-этан-1,2-дионом— 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидр0фу-ро[3,2-Ь]фуран-2,5-дион.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Мелехин, Владислав Сергеевич, Пермь

1. Seebach D., Meyer H. Verfahren zur Herstellung von 4-ketotetrahydro-2-pyrones // Заявка ФРГ 2400429. РЖХим. 1976. 80111П.

2. Schirmer U., Wuerzer В., Meyer N., Rademacher W. Herbicidal tetrahydro-pyran-2,4-dione derivatives // Заявка ЕПВ 0325085. РЖХим. 1991. 240426.

3. Hamilton H. W., Tait B.D., Gajda C, Hagen S.E., Ferguson D., Lunney E.A., Pavlovsky A., Tummino P.J. 6-Phenyl-6-alkylamido-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ones: novel HIV protease inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. Vol. 6. №6. P. 719-724.

4. Groutas W.C., Huang T.L., Stanga M.A., Brubaker M.J., Moi M.K. Substituted 2-pyrones and 5,6-dihydropirones as inhibitors of the serine proteases // J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22. № 2. P. 433-435.

5. Hagiwara H., Uda H.A. Stereoselective synthesis of (±)-malyngolide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1985. № 6. P. 1157-1159.

6. Kashihara H., Shinoki H., Suemune H., Sakai K. Novel synthesis of indan derivates // Chem. Pharm. Bull. 1986. Vol. 34. № 11. P. 4527-4532.

7. Booth P.M., Fox C.M.J., Ley S.V. Preparation of acyltetronic acids using tretbutylacetothioacetate: total synthesis of the fungal metabolites carolic, car-losic, and carlic acid// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1987. № 1. P. 121-129.

8. Peterson J.R., Winter T.J., Miller C.P. Substituted 5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-piran-2-ones and 2,3-dihydro-4#-pyran-4-ones utilizing ketonic dianions // Synth. Commun. 1988. Vol. 18. № 9. P. 949-963.

9. Sliskovic D.R., Roth B.D., Wilson M.W., Hoefle M.L., Newton R.S. Inhibitors of cholesterol biosynthesis. 2. 1,3,5-Trisubstituted 2-(tetrahydro-4-hydroxy-2-oxopyran-6-yl)ethyl.pyrazoles // J. Med. Chem. 1990. Vol. 33. №1. P. 31-38.

10. Souza L.C., Santos A.F., Sant'Ana A.E.G., Imbroisi D.O. Synthesis and evaluation of the molluscicidal activity of the 5,6-dimethyl-dihydro-pyran-2,4-dione and 6-substituted analogous // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P. 865-869

11. Wang Y.M., He K., Zhao G.F., Li Z.M. Condensation reaction of 5,6-dihydro-6-methyl-6-piperonyl-2H-pyran-2,4-dione, ethyl orthoformate, and substituted anilines // Chinese Chemical Letters. 2003. Vol. 14. № 3. P. 221-224.

12. Локоть И.П., Пашковский Ф.С., Лахвич Ф.А. Синтез 3- и 5-алкил-6-алкил(арил)тетрагидропиран-2,4-дионов конденсацией }3-оксоэфиров с альдегидами и кетонами // ХГС. 2001. Т. 37. № 6. С. 768.

13. Hashiguchi S., Kawada A., Natsugari H. Baker's yeast reduction of N. protected methyl 4-amino-3-oxobutanoates and 3-oxopentanoates // Synthesis.1992. №4. P. 403-408.

14. Chem. 1988. Vol. 31. № 7. P. 1437-1445.

15. Hausler I. Note on the synthesis of 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one //Monatsh. Chem. 1992. Bd. 113. S. 1213-1216.

16. Sato M., Sakaki J., Sugita Y., Yasuda S., Sakoda H., Kaneko C. Two lactone formation reactions from l,3-dioxin-4-ones having hydroxyalkyl group at the 6-position: difference in ring opening and'closure // Tetrahedron. 1991. Vol. 47. № 30. P. 5689-5708.

17. Thomas E.J., Williams A.C.A. Stereoselective approach to the 5-lactone fragment of the lankacidin antibiotics // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. № 13. P. 992-994.

18. Angelo J., Gomez-Pardo D. p-Keto-8-valerolactone: synthesis and use me-thilvinylketone anion equivalent in Michael additions // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32. № 26. P. 3063-3066.

19. Svendsen A., Boll P.M. Naturally occurring lactones and lactams. VIII. Lac-tonization of unsaturated |3-keto esters. Total synthesis of carlic acid, carlosic acid, and viridicatic acid // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 13. P. 1927-1932.

20. Bianchi G. Biogenetic-type synthesis of 2,3-dihydro-4H-pyran-4-one phe-romones of hepialids. V // Gazz. Chim. Ital. 1988. Vol. 118. № 10. P. 699-701.

21. Brownbridge P., Chan T.H., Brook M.A., Kang G.J. Chemistry of enol silyl ethers. A general synthesis of 3-hydroxyhomophthalates and a biometric synthesis of sclerin// Can. J. Chem. 1983. Vol. 61. № 4. P. 688-693.

22. Castellino S., Sims J.J. Synthesis of 3-oxo-5-lactones via hetero-Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. № 22. P. 2307-2310.

23. Hashiguchi S., Kawada A., Natsugari H. Stereoselective synthesis of spera-billins and related compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1991. № 10. P. 2435-2444.

24. Hagiwara H., Kimura K., Uda H. High diastereoselection in the aldol reaction of the bis(trimethylsilylenolether) of methyl acetoacetate with 2-(benzyloxy)hexanal: synthesis of (-)-pestalotin // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1992. № 6. P. 693-700.

25. De Rosa M., DelPAglio R., Soriente A., Scettri A. Efficient synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydropyran-2-ones // Tetrahedron: Asym. 1999. Vol. 10. P. 3659-3662.

26. Singer R.A., Carreira E.M. Catalytic, enantioselective dienolate additions to aldehydes: preparation of optically active acetoacetate aldol adducts // J. Am. Chem. Soc. 1995. Vol. 117. №49. P. 12360-12361.

27. Zawacki F.J., Crimmins M.T. A convenient synthesis of unsymmetrical, substitutedy-pyrones from Meldrum's acid // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. № 36. P. 6499-6502.

28. Jung M. E., Hagenah J. A. Preparation and cycloaddition of functionalized 4,6-dialkylpyrone-5-carboxylates. Synthesis of bicyclic lactones and substituted benzoates //Heterocycles. 1987. Vol. 25. № l.P. 117-121.

29. Jung M.E., Hagenah J.A. Synthetic approach to aklavinone using 2-oxo-2H-pyran-5-carboxylate (coumalate) intermediates // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. № 10. P. 1889-1902.

30. Liu K., Xu L. Synthesis of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrones via formal cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 3299-3302.

31. Wulferding A., Jankowski J.H., Hoffman M.R. Selected transformations of 6-cyclopropylidene-5-oxaspiro2.3.hexan-4-one, a highly strained tricyclic p-lactone // Chem. Ber. 1994. Vol. 127. №7. P. 1275-1281.

32. Bacardit R., Moreno-Manas M. Hydrogénations of triacetic acide lactone. A new synthesis of the carpenter bee (Xylocopa hirsutissima) sex pheromone // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. № 6. P. 551-554.

33. Le Guillanton G. Electrochemical reduction of a-pyrone derivatives // C. R. Acad. Sci., Ser. C. 1973. Vol. 276. № 13. P. 1131-1134.

34. Le Guillanton G. Electrochemical reduction of unsaturated oxygen heterocycles. I. Reduction of 6-phenyl(or methyl)-4-hydroxy(or methoxy)-2-pyrones //Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. Vol. 3-4. № 2. P. 627-631.

35. Kojima S., Okabe T., Oishi H., Yanaka S. Preparation of dihydro-2H-pyran-2,4(3H)-dione// Заявка Японии 02101071 (1990). РЖХим. 1991. 180404П.

36. Unterhalt В., Weyrich К. Ethyl 3-aryl-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionates and 6-aiyl-3,3,5,5-tetramethyltetrahydropyran-2,4-diones // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 1980. Bd. 313. № 9. S. 795-799.

37. Izawa Т., Mukaiyama T. Convenient method for the preparation of 5-hydroxy-p-ketoesters and 6-alky 1-5,6-diliydro-4-hydroxy-2-pyrones. Application to the synthesis of Kawain and dihydrokawain // Chem. Lett. 1975. № 2. P. 161-164.

38. Watson K. Herbicidal tetrahydropyran-2,4-dione derivatives // Пат. Австралии 560716. РЖХим. 1988. 1Ю433П.

39. Hofer R., Evard D., Guillarmod A. Reactivite de composes carbonyles avec des cetenes en presence d'alkoxydes de titane ou de zirconium // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. № 4. P. 969-974.

40. Tanabe Y., Hamasaki R., Funakoshi S. Powerful Claisen cpndensation and Claisen-aldol tandem reaction of a,a-dialkylated esters promoted by ZrCLp iPr2NEt// Chemical Communications. 2001. № 17. P. 1674-1675.

41. Kocienski P., Narquizian R., Raubo P., Smith C., Farrugia L. J., Muir K., Boyle F. K. Synthetic studies on the pederin family of antitumor agents. Synthesis of mycalamide B, theopederin D and pederin // Perkin I. 2000. № 15. P. 2357-2384.

42. Willson T.M., Kocienski P., Jarowicki K., Isaac K., Hitchock P.M., Faller A., Campbell S.F. Studies related to the synthesis of pederin. Part 2. Synthesis ofpederol dibenzoate and benzoylpedamine // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. № 5. P. 1767-1782.

43. Vanderwal C.D., Vosburg D.A., Weiler S., Sorensen E.J. Postulated biogenesis of WS9885B and progress toward an enantioselective synthesis // Org. Lett. 1999. Vol. 1. № 4. P. 645-648.

44. Brinkoff H. 4-Oxo-6-styril-3,4,5,6-tetrahydropyron-2 compounds, compositions containing same and process of making same // Пат. США 3522245. РЖХим. 1971. 9Н322П.

45. Reid E.B., Ruby W.R. The synthesis of a lactone related to auxin b // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. № 3. P. 1054-1061.

46. Brinkoff H. Verfahren zur Herstellung von Kawain oder Methysticin // Пат. ФРГ 1543896. РЖХим. 1971. 9Н321П.

47. Щепин В.В., Гладкова Г.Е. Синтез 3,3,5,5-тетраметил-6^-2,3,5,6-тетрагидро-2,4-пирандионов реакцией Реформатского // ЖОрХ. 1995. Т. 31, вып. 7. С. 1094.

48. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Литвинов Д.Н. Реакции цинк-енолятов ал-киловых эфиров замещенных 4-бром-З-оксоалкановых кислот с альдегидами // ЖОХ. 2003. Т. 73, вып. 4. С. 630-636.

49. Зубкова Г.Е. Изучение химического поведения полигалогенокарбо-нильных соединений в реакции Реформатского: автореф. дис. Пермь, 1994.

50. Щепин В.В., Русских Н.Ю., Сажнева Ю.Х., Вахрин М.И. Синтез 6-арил-3,3-диметил-5-фенил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов // ЖОХ. 2005. Т. 75, вып. 9. С. 1528-1530.

51. Щепин В.В., Корзун А.Е., Сажнева Ю.Х., Недугов А.Н. Синтез 6-ароил-333,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реакцией Реформатского // ХГС. 2001. №3. С. 402.

52. Щепин В.В., Корзун А.Е., Недугов А.Н., Сажнева Ю.Х., Шуров А.Н. Синтез и реакция 6-ароил-3,3,5,5-тетраметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов с фенилгидразином // ЖОрХ. 2002. Т. 38, вып. 2. С. 269-272.

53. Корзун А.Е. Изучение реакций цинк-енолятов с соединениями, содержащими активированную двойную связь, с арилглиоксалями, ненасыщенными и гетероциклическими альдегидами: автореф. дис. Пермь, 2004.

54. Щепин В.В., Корзун А.Е., Сажнева Ю.Х. Синтез 6-гетарил-5,5-диалкил-3,3-диметил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реакцией Реформатского//ЖОрХ. 2004. Т. 40, вып. 10. С. 1549-1551.

55. Щепин В.В., Фатыхова Ю.Х., Кириллов Н.Ф., Русских Н.Ю., Литвинов Д.Н. Синтез 3-алкоксикарбонил-3,5,5-триметил-6-И-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов реакцией Реформатского // ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 8. С. 1156-1159.

56. Щепин В.В., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю., Литвинов Д.Н. Взаимодействие этилового эфира 2,4-дибром-2,4-диметил-3-оксопентановой га-слоты с цинком и альдегидами //ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 6. С.808-810.

57. Щепин В.В., Кодесс М.И., Сажнева Ю.Х., Русских Н.Ю. Синтез, строение и кето-енольное равновесие 3-1^-5,5-R2R2-6-R3-2,3,5,6-тетрагидрогшран-2,4-дионов //ЖОХ. 2005. Т. 75, вып. 10. С. 1699-1704.

58. Кириллов Н.Ф., Щепин B.B., Литвинов Д.Н. Синтез 3-К-4,4-диметил-2-оксаспиро5,5.ундекан-1,5-дионов // ЖОрХ. 2000. Т. 36, вып. 7. С. 1010-1012.

59. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф. Синтез 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспи-ро5,5.ундекан-1,5-дионов реакцией Реформатского // ХГС. 2000. № 9. С. 1273.

60. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Недугов А.Н. Реакции метиловых эфи-ров 1-(2-бромизобутирил)циклогексанкарбоновой кислоты или 3-(1бромциклогексил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты с цинком и арилглиоксалями // ЖОХ. 2003. Т. 73, вып. 8. С. 1339-1341.

61. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В. Синтез 16-арил-15-оксадиспиро5.1.5.3.гексадекан-7Д4-дионов реакцией Реформатского // ЖОрХ. 2001. Т. 37, вып. 9. С. 1290-1291.

62. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Синтез 6-арилтетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положениях 3 и 5 гетеро-цикла тетра- и пентаметиленовые заместители // ЖОХ. 2004. Т. 74, вып. 6. С.1009-1012.

63. Кириллов Н.Ф. Синтез гетероциклических соединений со спироугле-родными атомами на основе реакции Реформатского с участием алкиловых эфиров 1-бромциклоалкановых кислот: автореф. дис. Пермь, 2004.

64. Miyakado M., Inoue S., Tanabe Y., Watanabe K., Ohno N., Yoshioka H., Mabri T. J. Podoblastin A, В and C. New antifungal 3-acyl-4-hydroxy-5,6-dihydro-2-pyrones obtained from Podophyllum peltatum L // Chem. Lett. 1982. № 10. P. 1539-1542.

65. Kende A.S., Koch K., Dorey G., Kaldor I., Liu K. Enantioselective total synthesis of lankacidin С // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. № 21. P. 9842-9843.

66. Kende A.S., Liu K., Kaldor I., Dorey G., Koch K. Total synthesis of the macrolide antitumor antibiotic lankacidin С // J. Am. Chem. Soc.1995. Vol. 117. №31. P. 8258-8270.

67. Ayer W.A., Villar J.D.F., Migaj B.S. Metabolites of Lachnellula fuscosan-guinea (Rehm). Part 2. The structure of laclmellulone // Can. J. Chem. 1988. Vol. 66. №3. P. 506-512.

68. Yang X.P., Li Z.M., Ghen H.S., Liu J., Li S.Z. Syntheses and biological activities of 2-arylamidothioacy 1-3-isothiozolones and 4-cyano-5-methylthio-2-arylamidothioacyl-3-isothiozolones//Chem. J. Chinese Univ. 1999. Vol. 20. P 395-398.

69. Wang Y.H., Li Z.M., Li J.F., Li S.Z., Zhang S.H. Synthesis and fungicidal activity of 3-anilinomethylene-5,6-dihydro-6-alkyl(aryl)-2H-pyran-2,4-diones // Chem. J Chinese Univ. 1999. Vol. 20: №5. P. 1559-J563.

70. Fors K.S., Gage J.R., Heier R.F., Kelly R.C., Perrault W.R., Wicnienski N.A convergent, scalable synthesis of HIV protease inliibitor PNU-140690 // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. P. 7348-7356.

71. Cefalo D.R., Kiely A.F., Wuchrer Ma., Jamieson J.Y., Schröck R R., Ho-veyda A.H. Enantioselective synthesis of unsaturated cyclic tertiary ethers by Mo-catalyzed olefin metathesis // J. Am. Chem- Soc. 2001. Vol. 123. №13. P. 3139-3140.

72. Стежко T.B., Скачилова С.Я;, Плешаков MF. Циклизация ш-аминокислот в среде диметилсульфоксида//ЖОрХ. 1974, вып. 7. С. 1556.

73. Ham W.-H., Oh C.-Y., Lee Y.-S., Jeong J.-H. A New Synthesis of a Key Intermediate of ß-Lactam Antibiotics via Diastereoselective Alkylation of ß-Hydroxy Ester II J. Org. Chem. 2000. Vol: 65; № 24: P. 8372-8374: ;

74. Mauduit M., Kouklovsky C., Langlois Y., Riehe С. // Oxazoline N-Oxide Mediated 2+3. Cycloadditions. Application to a Formal Synthesis of (+)-Сафейтуст All Org. Lett. 2000. Vol. 2. № 8. P. 1053-1056.

75. Chowdari N.S., Suri J.T., Barbas DI C.F. Asymmetric Synthesis ,of Quaternary a- and ß-Amino Acids and ß-Lactams via Proline-Catalyzed Mannich Reactions with Branched Aldehyde Donors // Org Lett. 2004. Vol. 6. № 15. P.2507-2510.

76. Mukerjee A.K., Singh A.K. P-Lactams: retrospect and prospect // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. № 12. P. 1731-1767.

77. Risi C.D., Pollini G.P., Veronese A.C., Bertolasi V. A new simple route for the synthesis of (±)-2-azetidinones starting from P-enaminoketoesters // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. № 51. P. 10155-10161.

78. Mattingly P.G., Miller M.J. Titanium trichloride reduction of substituted N-hydroxy-2-azetidinones and other hydroxamic acids // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. №3. P. 410-415.

79. Wu G., Tormos W. A Catalytic Asymmetric Synthesis of a Spirofused Azetidinone as a Cholesterol Absorption Inhibitor // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. №18. P. 6412-6414.

80. Meloni M.M., Taddei M. Solid-Phase Synthesis of p-Lactams via the Miller Hydroxamate Approach // Org. Lett. 2001. Vol.3. № 3. P. 337-340.

81. Durham T.B., Miller M.J. Enantioselective Synthesis of a-Amino Acids from JV-Tosyloxy P-Lactams Derived from p-Keto Esters // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. № 1. P. 27-34.

82. Mukerjee A.K., Srivastava R.C. Syntheses of P-Lactams // Synthesis. 1973. P. 327-346.

83. Bose A.K., Manhas M.S., Ramer R.M. Studies on lactams IV: A new synthesis of p-lactams // Tetrahedron. 1965. Vol. 21. № 2. P. 449-455.

84. Sierra M.A., Mancheno M.J., Vicente R., Gomez-Gallego M. Synthesis of Ferrocene-Substituted 2-Azetidinones // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. № 26. P. 8920-8925.

85. Annis B.G.D., Hebblethwaite E.M., Ley S.V. Formation of p-Lactams from Tpicarbonyliron Lactone Complexes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. P. 297-298.

86. Aoyama H., Hasegawa T., Omote Y. Solid state photochemistry of N,N-dialkyl-.alpha.-oxoamides. Type II reactions in the crystalline state // J. Am. Chem. Soc. 1979. Vol. 101. № 18. P. 5343-5347.

87. Shiozaki M, Hiraoka T. Photochemikal reaction of N-monosubstituted a-oxoamides // Synthetic Communications. 1979. Vol. 9. № 3. P. 179-183.

88. Aoyama H., Hasegawa T., Watabe M., Shiraishi H., Omote Y. Photochemical reactions of N,N-disubstituted .alpha.-oxoamides // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 3. P. 419-422.

89. Natarajan A., Wang K., Ramamurthy V., Scheffer J.R., Patrick B. Control of Enantioselectivity in the Photochemical Conversion of a-Oxoamides into P-Lactam Derivatives // Org. Lett. 2002. Vol. 4. № 9. P. 1443-1446.

90. Wang R., Chen C., Duesler E., Mariano P.S., Yoon U.C. p-Lactam-Forming Photochemical Reactions of iV-Trimethylsilylmethyl- and N-Tributylstannylmethyl-Substituted a-Ketoamides // J. Org. Chem. 2004. Vol. 69. № 4. P. 1215-1220.

91. Hasegawa T., Watabe M., Aoyama H., Omote Y. The photochemical reactions ofN,N-dialkyl «.^-unsaturated amides // Tetrahedron. 1977. Vol. 33. № 5. P. 485-488.

92. Aoyama B.H., Suzuki S. Hasegawa T., Omote Y. Photocyclisation of N,N-dialkyl a-Thioxoamides. Selective y-Hydrogen Abstraction by the Thi-ocarbonyl Group // J. Chem. Soc., Chem. Commun.1979. P. 899-900.

93. Braverman S., Reisman D. Sulfur-oxygen versus carbon-oxygen bond fission in the solvolysis of benzyl sulfenates // Tetrahedron Lett. 1972. Vol. 14. № 37. P. 3563-3564.

94. Hirokami S., Hirai Y., Nagata M., Yamazaki T., Date T. Photochemical reactions of 4-pyrimidones. Structures and properties of the .beta.-lactams formed//J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. № 13. P. 2083-2087.

95. Hirai Y., Hirokami S., Nagata M., Morita M., Yamazaki T. Acid-catalyzed rearrangement of .alpha.-aminoalkylidene-.beta.-alkoxy .beta.-lactams // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. № 6. P. 936-942.

96. Rando R.R. Conformational and medium effects on intramolecular car-bene reactions //J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. № 5. P. 1629-1631.

97. Ponsford B. R.J, Southgate R. Preparation of 8-Oxo-7-(l-hydroksyethil)-3-oxa-l-azabicyklo4.2.0.octane Derivatives: Intermediates for Thienamycin Sin-thesis //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. P. 846-847.

98. Arrieta A., Lecea B., Cossio F.P. Origins of the Stereodivergent Outcome in the Staudinger Reaction between Acyl Chlorides and Imines // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. № 17. P. 5869-5876.

99. Taggi A.E., Hafez A.M., Young B.H., Drury III W.J., Lectka T. Catalytic, Asymmetric Synthesis of p-Lactams // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. № 32. P. 7831-7832.

100. France S., Wack H., Hafez A.M., Taggi A.E., Witsil D.R., Lectka T. Bi-functional Asymmetric Catalysis: A Tandem Nucleophile/ Lewis Acid Promoted Synthesis of p-Lactams // Org. Lett. 2002. Vol. 4. № 9. P. 1603-1605.

101. Taggi A.E., Hafez A.M., Wack H., Young B., Ferraris D., Lectka T. The Development of the First Catalyzed Reaction of Ketenes and Imines: Catalytic, Asymmetric Synthesis of p-Lactams // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124. № 23. P. 6626-6635.

102. Bandini E., Favi G., Martelli G., Panunzio M., Piersanti G. A Trans-Stereoselective Synthesis of 3-Halo-4-alkyl(aryl)-NH-azetidin-2-ones // Org. Lett. 2000. Vol. 4. № 8. P. 1077-1079.

103. Wang Y., Liang Y., Jiao L., Du D.-M., Xu. J. Do Reaction Conditions Affect the Stereoselectivity in the Staudinger Reaction? // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. № 18. P. 6983-6990.

104. Podlech J., Linder M.R. Cycloadditions of Ketenes Generated in the Wolff Rearrangement. Stereoselective Synthesis of Aminoalkyl-Substituted p-Lactams from a-Amino Acids // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 17 P. 58735883.

105. Govande V.V., Deshmukh A.R.A.S. Facile stereoselective synthesis of l,3-disubstituted-4-trichloromethyl azetidin-2-ones // Tetrahedron Lett. 2004, Vol. 45. №35. P. 6563-6566.

106. Bose A.K., Kapur J.C., Sharma S.D., Manhas M.S. Synthesis of P-lactams through the reaction of mixed anhydrides and imines // Tetrahedron Lett. 1973. Vol. 14. № 26. P. 2319-2320.

107. Shridhar D.R., Bhagat R.3 Narayana L. A Convenient Annelation of Imines to a-Substitued P-Laktams // Synthesis. 1982. P. 63-65.

108. Sharma S.D., Gupta P.K. A new method for the synthesis ofa-amino-p-lactams // Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. № 46. P. 4587-4590.

109. Alcaide B., Martin-Cantalejo Y., Perez-Castells J., Monge M.A.S.A. C4,C4'-Bis-P-lactam to Fused Bis-y-lactam Rearrangement // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. № 26 P. 9156-9163.

110. Manhas M.S., Chawla H.P.S., Amin S.G., Bose A.K. A Convenient Synthesis of a-Substituted (3-Laktams // Synthesis. 1977. P. 407-409.

111. Katritzky A., Ramsden C., Scriven E., Taylor R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Elsevier Science Ltd. 2008. Vol 2. 972 p.

112. Kalz Z., Lysek R. Stereocontrolled synthesis of 1-oxacepham from 4-vinyloxyazetidin-2-one, a new building block // Tetrahedron Asym. 1997. Vol. 8. №15. P. 2553-2560.

113. Forro E., Fulop F. Synthesis of 4-aryl-substituted (3-lactam enantiomers by enzyme-catalyzed kinetic resolution // Tetrahedron Asym. 2001. Vol. 12. № 16. P. 2351-2358.

114. Kaluza Z. Synthesis of 1-oxacephams via improved cyclization of N-substituted-4-formyloxyazetidin-2-ones // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. № 45. P. 8349-8352.

115. Furman B., Kaluza Z., Chmielewski M. An Approach to Clavams and 1-Oxacephams from Hydroxy Acids // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 10. P. 3135-3139.

116. Lysek R., Furman B.L., Luza Z.K., Frelek J., Suwinska K., Urbanczyk-Lipkowska Z., Chmielewski M. 2+2. Cycloaddition of chlorosulfonyl isocya-nate to allenyl-sugar ethers // Tetrahedron Asym. 2000. Vol. 11. № 15. P. 3131-3150.

117. Hirai K., Fujimoto K., Iwano Y., Hiraoka T., Hata T., Tamura C. Synthesis of A^carbapenem derivative by aldol condensation method // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. № 11. p. 1021-1024.

118. Sharma R., Stoodley R.J. An efficient synthesis of 2-ethoxycarbonyl-carbapen-l-em-3-carboxylic acid // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. № 21. P. 2025-2028.

119. Campbell B.M.M., Nelson K.H. Synthesis of 2,3-Benzo-fiized 1-Oxacephems //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. P. 532-533.

120. Wasserman H.H., Glazer E.A.,.Hearn M.J. Cyclopropanone-p-lactam conversions via hydroxylamines // Tetrahedron Lett. 1973. Vol. 14. № 49. P. 4855-4858.

121. Wasserman H.H., Cochoy R.E., Baird M.S. Cyclopropanone reactions. Cyclobutanone derivatives from vinylic and acetylenic cyclopropanols // J. Am. Chem. Soc. 1969. Vol. 91. № 9. P. 2375-2376.

122. Wasserman H.H., Hlasta D.J., Tremper A.W., Wu J.S. Application of new .beta.-lactam syntheses to the preparation of (.+-.)-3-aminonocardicinic acid // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. № 15. P. 2999-3011.

123. Greene F.D., Camp R.L., Abegg V.P., Pierson G.O. A cyclopropanone -tosylhydrazide adduct: dehydration to a tosylhydrazone and decomposition; oxidative ring-expansion to a beta-lactam // Tetrahedron Lett. 1973. Vol. 14. № 42. P. 4091-4094.

124. Deyrup J.A., Clough S.C. New route to .beta.-lactams // J. Am. Chem. Soc. 2003. Vol. 91. № 16. P. 4590-4591.

125. Mukerjee A.K., Singh A.K. p-Lactams: retrospect and prospect // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. № 12. P. 1731-1767.

126. Aue D.H., Thomas D. Addition of p-toluenesulfonyl isocyanate to imino ethers. Isolation of a stable 1,4-dipolar intermediate // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 16. P. 2356-2359.

127. Johnson P.Y., Hatch EI C.E. Chemistry of l-aminoazetidin-2-ones and py-razolidin-3-ones // J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 24. P. 3510-3513.

128. Johnson P.Y., Hatch HI C.E. Photochemical formation of spiro and bicyclo l-acylaminoazetidin-2-ones. Models for the syntheses of penicillin-like systems. II//J. Org. Chem. 1975. Vol. 40. № 24. P. 3502-3510.

129. Johnson P.Y., Hatch III C.E., Schmuff N.R. Approaches to the Synthesis of Fused Bicyclik N-Acylaminoazetidin-2-ones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975. P. 725-726.

130. Wasserman H.H., Lipshutz B.H. A new synthesis of P-lactams. oxygenation of dianions Of azetidine carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. №50. P. 4613-4616.

131. Padwa A., Koehler K., Rodriguez A. Nitrone cycloaddition. New approach to .beta.-lactams // J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. № 16. P. 4974-4975.

132. Basak A., Ghosh S.C., Bhowmich T., Das A.K, Bertolasi V. An asymmetric synthesis of P-lactams: on the use of chiral oxazolidones in the Kinugasa reaction // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. № 31. P. 5499-5501.

133. Lo M.M.-C., Fu G.C. Cu(I)/ Bis(azaferrocene)-Catalyzed Enantioselective Synthesis of p-Lactams via Couplings of Alkynes with Nitrones // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124. № 17. P. 4572-4573.

134. Dardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. Sur la reactivite des metaliques mediaires de Reformatsky vis-a-vis de la fonction imine // C. r. Acad. sci. 1969. C. V. 268. № 25. P. 2228-2230.

135. Kagan H.B., Basselier J.J., Luche J.L. Stereochimie en serie p-lactame: stereochimie de la reaction de Reformatsky sur les bases de Schiff // Tetrahedron Lett. 1964. № 16. P. 941-948.

136. Luche J.L., Kagan H.B. Stereochimie en' serie p-lactame. V. Effect isotoque du deuterium et mecanisme des refctions de Reformatsky des cetenes sur' les bases de Schiff// Bull. Soc. Chim. France. 1969. № 5. P. 1680-1682.

137. Luche J.L., Kagan H.B. Stereochimie en' serie p-lactame. VI. Reaction de Reformatsky sue les bases de Schiff // Bull. Soc. Chim. France. 1969. № 10. P. 3500-3505.

138. Luche J.L., Kagan H.B. Stereochimie en' serie P-lactame. // Bull. Soc. Chim. France. 1971. № 6. P. 2260-2261.

139. Dardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. Reaction de Reformatsky sur les bases de Schiff. II. Synthese de p-aminoesters erythro et de p-lactames cis // Bull. Soc. Chim. France. 1973. № 5. P. 1668-1672.

140. Oguni N., Tomago Т., Nagata N. Stereoselective synthesis of P-lactam derivatives by ultrasonic promoted Reformatsky reaction // Chem. Express. 1986. Vol. 1. № 8. P. 495-498.

141. Ha D.-C., Hart D.J., Yang T.-K. N-trimethylsilil imines: application to the synthesis of P-lactams // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. № 17. P. 48194825.

142. Guingnet E.3 Poulain D., Tanterat-Adalberon M. Action du reactif Reformatsky sur les aldimines organometalliques // Bull. Soc. Chim. France. 1969. № 2. P. 514-520.

143. Hart D.J., Kanai K.-I., Thomas D.G., Yang T,-K. Preparation of primary amines and 2-azetidinones via N-trimethyl silylimines // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 289-294.

144. Deshpande S.M., MukerjeeA.K., Dey P.M. Studies on synthetic substitutes of penicillin. Part П. Synthesis of stable p-lactams // Indian J. Chem. 1968. Vol. 6. № 5. P. 238-240.

145. Bose A.K., Gupta K., Manilas M.S. p-Lactam formation by ultrasoundpromoted Reformatsky tipe reaction // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. № 2. P. 86-87.

146. Mohan S., Sethi R.S., Kapoor A.L. Reformatsky reaction in imines: synthesis of p-lactams // Indian J. Chem. 1971. Vol. 48. № 7. P. 685-687.

147. Fahmi A.F.M., Afifi A.A., Sayed G.H. Dipolar addition reactions on alda-zines and anils / Рак. J.sci and Ind. Res. 1977. Vol. 20. № 4-5. P. 232-234. РЖ Химия. 1980. 7Ж261.

148. Ross N.A., MacGregor R.R., Bartsch R.A. Synthesis of p-lactams and P-aminoesters via high intensity ultrasound-promoted Reformatsky reactions // Tetrahedron. 2004. Vol. 60. № 9. P. 2035-2041.

149. Chen L., Zhao G., Ding Y. The synthesis of P-lactams via a one-pot Reformatsky reaction of imines promoted by Zn/Cp2TiCl2 (cat.) // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. № 12. P. 2611-2614.

150. Shindo M., Oya S., Murakami R., Sato Y., Shishido K. New method for activation of aldimines in cycloaddition of lithium ynolates with N-1-methoxyphenyl imines leading to P-lactams // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. №31. P. 5943-5946.

151. Schunk S., Enders D. Solid-Phase Synthesis of P-Lactams via the Ester Enolate-Imine Condensation Route // Org. Lett. 2000. Vol. 2. № 7 P. 907-910.

152. Wu G., Wong Y., Chen X., Ding Z. Novel One-Step Diastereo- and Enan-tioselective Formation of iram-Azetidinones and Its Application to the Total Synthesis of Cholesterol Absorption Inhibitors // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. №10. P. 3714-3718.

153. Ojima J., Inaba S.-J. Assimetric synthesis of P-lactams. I. The reaction of dimethylketene silyl acetal with (s)-alkylidene (l-arylethyl)amines promoted by titanium tetrachloride // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. P. 2077-2080.

154. Ojima J., Inaba S.-J. Assimetric synthesis of p-lactams. II. // Tetrahedron Lett. 1980. Vol. 21. P. 2081-2084.

155. Colvin E.W., Gari Mc D.G. Reaction of silyl ketene acetals with N-tri-methylsilyl imines: a route tu N-unsubstituted azetidin-2-ones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. № 9. P. 539-540.

156. Gennari C., Venturini J., Gislon G.,Schimperna G. Assimetric synthesis of trans-p-lactams trough TiCLj-mediated addition to imines // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. P. 227-230.

157. Steen van der F.N., Jastrzebski J., Koten van G. Stereoselective one-pot syntheses of trans-3-amino-P-lactams from zinc-enolates of N-protected a-aminoacid ester and imines // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. P. 2467-2470.

158. Steen van der F.H., Boersma J., Spek A.L., Koten van G. Synthesis and properties of novel organozinc enolates of N,N-disubstituted glicine esters. Molekular structure of EtZnOC(OMe)=CHN(t-Bu)Me. // Organometallics. 1991. Vol. 10. № 7. P. 2467-2480.

159. Annunziata R., Benaglia M., Cinquini M., Cozzi F., Maggioni F., Puglisi A. Efficient Synthesis of an Enantiopure p-Lactam as an Advanced Precursor of Thrombin and Tryptase Inhibitors // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. № 7. P. 2952-2955.

160. Chen L.-Y., Zaks A.} Chackalamannil S., Dugar S. Asymmetric Synthesis of Substituted 2-Azaspiro3.5.nonan-l-ones: An Enantioselective Synthesis of the Cholesterol Absorption Inhibitor (+)-SCH 54016 // J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. №23. P. 8341-8343.

161. Moreau J.-L., Gaudemar M. Condensation du reactif de Reformatsky issu de 1' a-bromoisobutirate d'ethyle aves qulques cinnamilideneamines // C. r. Acad. sci. 1985. Vol. 300. P. 399-401.

162. Piotrowska K., Mostowicz D. Novel route P-lactam systems // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981. № 2. P. 41.

163. Вульфсон H.C., Виноград JI.X. Реакция Реформатского. M.: Химия. 1967. 554 с.

164. Gaudemar М. La reaction de Reformatsky au cours des trente dernieres annees // Organometall. Chem. Rev. 1972. A8. P. 183-233.

165. Horeau A., Jacques J., Kagan H.B., Suen Y.-H. Action du reactif de Re-formatski sur les nitriles: Structure des soidisant «acidylimines р-esrers» obtenus // C. r. Acad. sci. 1962. Vol. 255. № 4. P. 717-719.

166. Horeau A., Jacques J., Kagan H.B., Suen Y.-H. Reaction de Reformatsky sur les nitriles. II. Structure des produits azotes secondaire obtenus a partir des esters a-bromisobutyriques // Bull. Soc. Chim. France. 1966. № 6. P. 18231825.

167. Gluchowski C., Cooper L., Bergbreiter D.E., Newcomb M. Preparation of p-lactams by the condensation of lithium enolates with aryl aldimines // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. № 17. P. 3413-3416.

168. Ojima J., Inaba S.-I., Yoshida K. New and effective route to P-lactams. The reaction of ketene silyl acetals with Schiff bases promoted by titanium tetrachloride // Tetrahedron Lett. 1977. № 41. P. 3643-3646.

169. Dubois J.-E., Axiotis G. Ketene bis(trimethylsilyl)acetals. Cross-aldol type condensation reactions with aldegides and Schiff base // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. P. 2143-2146.

170. Komatsu M., Yamamoto M., Ohahiro S., Agawa T. New synthesis of functionalized P-lactams from azabutadiene analogues and ester enolates // He-terocycles. 1985. Vol. 23. № 3. P. 677-681.

171. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В. Взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинка, с азометинами или азинами // ЖОХ. 2005. Т. 75, вып. 4. С. 629-631.

172. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд. МГУ. 1994 г. 512 с.

173. Blicke F.F., Gould W.A. Synthesis of 2-Azetidinones (p-Lactams) // J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. № 8. P. 1102-1107.

174. Романова H.H. Р-Лактамы: Связь структуры и стереохимии с биологической активностью//ХФЖ. 1990. С. 19-23.

175. Drummond J.T., Johnson G. Synthesis of a cognition enhancing beta-lactam fused: gamma-lactam // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. №44. P. 5245-5248.200: Общая органическая химия Под редакцией Бартона Д., Оллиса У.Д. М.: Химия. 1986. Т. 10. С 331.

176. Burton D.J:, Easdon J.C. The a,a-Difluoro Reformatsky Reagent: Prege-neration and Structural Determination//J. Fluor. Chem 1988, Vol. 38. № 1. P. 125-129:

177. Furstner A. a-Bromo-, a-chloro- and a-trimethylsilylzinc esters enolates. New and universal Reformatskytype Darzens and Peterson reactions // J. Orga-nomet. Chem. 1987! Vol. 336. № 3. P. 33-36.

178. Poller R.C., Silver D. Organozinc and ofher organometallic copounds derived from N,N-diethylbromoacetamide // J. Organomet. Oheim 1978: Vol. 157. № 1. P. 247-253.

179. Gaudemar M., Martin M. Sur la reactionde Reformatsky structure du zin-cique issu du bromacetate d'ethyle // C. r. Acad. Sci. 1968. C267. № 17: P. 1053-1056.

180. Orsini F., Pelizzoni F., Ricca G. Reformatsky intermediate . A C-metal-lated species // Tetrahedron Lett: 1982. Vol* 23. № 38. P. 3945-3948:

181. Orsini F., Pelizzoni F., Ricca G. C-metallated Reformatsky intermediates. Structure and reactivity // Tetrahedron: 1984; Vol. 40. № 14. P. 2781-2787.

182. Hallinan E.A., Freid J. 2,2-Difluoro-3-hydroxyesters by Reformatsky reaction // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. № 22. P. 2301-2302.

183. Vaughan W.R., Bernstein S.C., Lorber M.E. The Reformatsky reaction. I. Zinc and ethyl a-bromoisobutyrate // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. № 6. P. 1790-1793.

184. Vaugnan W.R., Knoess H.P. The Reformatsky reaction. П. The nature of the reagent // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 7. P. 2394-2396.

185. Dekker J., Boersma J., van der Kerk G.J.M. The Structure of the Reformatsky Reagent // J. Chem: Soc. Chem. Commun. 1983. № 10. P. 553-555.

186. Dekker J., Budzelaar PiH.M., Boersma J; van der Kerk G.J.M. The nature of the Reformatsky reagent. Crystal structure of (BrZnCH2COOBu-t • THF)2 // Organometallics. 1984. Vol. 3. № 9. P. 1403-1407.

187. Dekker J., Schouten A., Budzelaar P.H.M., Boersma J., van der Kerk G.J.M., Spek A.L., Duisenberg A.J.M. Zinc enolates: C- or O-inetallation? // J: Organomet. Chem. 1987. Vol. 320. № 1. P. 1-12.

188. Devar M.J.S., Merz K.M.S. The Reformatsky Reaction // J. Amer. Chem. Soc. 1987. Vol. 109. №21. P. 6553-6554.

189. Gaudemar M. Methodes de determination de la structure du reactif de Reformatsky // Colloque franco- bulgare «Organometalliques functionnels ambi-dents». 6-8 Okt. 1980. P. 16-28.

190. Лапкин И:И., Фотин B.B. Новые синтезы с участием цинкорганиче-ских соединений. ХХ1П. Синтез сложных эфиров (3-ацилокси-а,р-непре-дельных кислот // ЖОрХ. 1975. Т. 11, вып. 11. С. 2319-2322.

191. Лапкин И.И., Фотин В В., Синани С.В. О-ацилированные продукты реакции Реформатского//ЖОрХ. 1987. Т. 23, вып. 6. С. 1326-1328.

192. Oshino Н., Nakamura Е., Kuwajima J: «Homo-Reformatsky» reacyion. Ambident chemical reactivities of the zinc homoenolate of propionate // J. Org: Chem: 1985. Vol. 50. № 15. P. 2802-2804.

193. Шевердина Н.И., Кочешков K.A. Методы элементоорганической химии. Цинк, кадмий. М.: Наука, 1964. С. 235.

194. Щепин В.В., Ефремов Д.И., Русских Н.Ю. Реакции полигалоген-функциональных соединений. XIX. Реакция эфиров трихлоруксусной кислоты с цинком и хлорацилами // ЖОрХ. 1993. Т. 29. С. 480-485.

195. Фотин В.В., Щепин В .В., Фотин Д.В., Вахрин М.И. Изучение реакции сложных эфиров а-бромзамещенных кислот с цинком и хлорацилами в присутствии диоксана//ЖОрХ. 1999. Т. 35, вып. 9. С. 1310-1313.

196. Sato Т., Itoh Т., Fujisawa Т. Facile synthesis of p-ketoesters by a coupling reaction of the Reformatsky reagent with acyl chlorides catalyzed by a palladium complex //Chem. Lett. 1982. № 10. P. 1959-1960.

197. Bayless P.L., Hauser C.R. A Reformatsky type condensation of aroyl chlorides with ethyl a-bromoisobutyrate by means of zinc to from p-ketoesters // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 76. № 9. P. 2306-2308.

198. Лапкин И.И., Сайткулова Ф.Г., Фотин B.B. Синтез эфиров а,а-ди-метил-Р-кетокислот с участием цинкорганических соединений // Изв. Высш. уч. Зав. Сер. Химия и химич. Технология. 1978. Т. 21. № 7. С. 1072-1073.

199. Леменовский Д. А. Сандвичевые металлокомплексные соединения. Ферроцен // СОЖ. 1997. 2. С. 64-69.

200. Несмеянов А.Н. Ферроцен и родственные соединения. Избранные труды. 1969-1979. М.: Наука. 1982.439 с.

201. Перевалова Э. Г., Решетова М. Д., Грандберг К. И. Методы элементо-органических соединений. Железоорганические соединения. Ферроцен. М.: Наука. 1983. 544 с.

202. Щепин В.В., Фошн Д.В., Недугов А.Н., Фогин В.В., Шуров С.Н. Изучение реакции алкиловых эфиров 2-бромзамещенных алкановых кислот с цинком и арилглиоксалями // ЖОрХ. 2002. Т. 38, вып. 2. С. 278-280.

203. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В., Ведерникова Л.А. Взаимодействие реактива Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот и цинка, с а-дикарбонильными соединениями//ЖОрХ. 2004. Т. 40, вып. 7. С. 994-997.140