Новые схемы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений с использованием хелатов бора CN, N- и N, S-ацеталями α , a-диоксокетенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

| о \! А

3 о уд вс5 российская академия наук

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХЛШЛ имени Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 547.772.1; 547.821.2; 547.853.3

ПРЕЗЕНТ Михаил Аврамович

НОРНЕ СХЕг.Ш СИНТЕЗА АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЕЛАТОВ БОРА И

Ы, $-АШГАЛЯШ • ¿¿-ДЖЖСОКЕТЕНОВ.

02.00.03-органическая химия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 1995

Работа выполнена в лаборатории органических лиганцоз Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор В.А. Дорохов

Официальные оппоненты:

доктор химическох наук S.A. Красная . доктор химических наук В.Г. Гранин

Ведущая организация:

Московский государственный университет, химический факультет

• заседании специализированного совета К.С02.62.02. по присуждению степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, 117913, Ленинский проспект, 47.

С писсеотапией можно ознакомится в библиотеке ИОХ РАН.

Защита состоится

часов на

Учёный секретарь специализированного совета

доктор химических наук

Актуальность проблемы.

Хелагные комплексы являются популярными объектами исследований в различных областях неорганической, координационной и физической химии. В лаборатории органических лигандов ИОХ РАН в точение многих лет изучается синтез, строение и химические превращения хелатов бора, а также переходных металлов, с целью использования этих комплексов в качестве исходных или промежуточных реагентов в синтезе различных органических соединений . Такой подход позволяет осуществлять нехарактерные для свободных лигандов превращения через их хелаты, и в этом смысле мсасно говорить о "хелатном органическом синтезе" - актуальной и перспективной методологии.

В последние годы в ИОХ разработаны удобные методы получения v,a/ -ацеталей (аминалей) и N,S -ацеталей d , ск -диоксо-кетенов - эффективных хелатирующих лигандов и реагентов гетероциклического синтеза . Следовало ожидать, что хелатообразо-вание с соединениями бора способно существенно изменить химические свойства кетенацеталей этого типа и открыть новые интересные синтетические возможности, способные привести к созданию оригинальных схем построения гетероциклических систем.

Цвяи работы

Синтез хелатных комплексов бора о - « V,S -ацаталя-ий -диоксокеяенов и изучение их реакционной способности. Использование халатов этого типа в качестве исходных соединений для разработки нестандартных способов получения новых производных пиразола, пиридина и пиримидина, в той числе таких соединений, которые иогаи бы быть применены для построения более слезных конденсированных гетероциклических систем.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Разработана новая стратегия применения Л/,Л/- и А/,? -а цата лей «¿.¿-диоксокетенов в гетероциклическом синтезе, основанная на нестандартных превращениях их хедатных комплексов с бором.

Синтезированы дифтор- и дифенилборные комплексы У,и -и -ацеталей диацетил- и ацетил(этоксикарбонил)кетевов, а также кетенамишлей, содержащих Х^-циклогександионовый.фрагмент, исследовано их строение и химические.свойства. Установлено, что они способны в мягких условиях реагировать с ацеталяыи анидов по СНд или СН2-гругше, непосредственно связанной с халатный кольцом.

Внесен существенный вклад в методологию "халатного органи-

и

ческого синтеза-, что позволило разработать оригинальные схемы получения различных функциональнозаиещенных азотсодераацих гетероциклов: пиразолов, пиридинов, пнркмидинов, хиназолинов, индазолов и т.д.

Впервые описаны: 1-алкил-8-(А/-бензо;1лацидиио)-4--пйридо-ны, 1-алкил-2-ыетил-3-циано-4-пиридоны, 3-ацетил-2-ывтил2ио-4-гидроксипиридин, 3-бензоилаиинокарбонил-2-ыетил-1-аиино-4-ш:ридон Нредлокены новые перспективные реагенхы гетероциклического синтеза: аиинали пира золил - и пирнмидиниякетенов; производные 5-аыино-4-(пиразол-3-ил)пиразола и т.д. Открыты новые пути построения некоторых конденсированных гетероциклических систеа: пиразоло /1,5-а/пириындиновой, шфааоло/4,5 ,/хиназолино-воа, 1,6-нафтиридииовой.

.Публшзпия и апробация работы. По иагариалаы диссертации опубликовано Ч- статей. Результаты работ были долокены

3.

на ХП Всесоюзной конференции по химии (3 -дикарбонильных

соединений (Рига, 1991 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на -13Н стр. машин описи ого текста, содержит 9 таблиц, и состоит из введения, литературного обзора по химии халатов бора с р -дикарбонильными соединениями и их'азотистыми аналогами, обсуядевия результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы,, включающего 8? наименований.

• Основные результаты работы

В 1987-1989 гг. з ЕОХ РАЕГбыли открыты реакции метилен-активных р -дикарбонильных соединений (ДКС) с цианамидами, проы о тируемые солями или комплексами никеля. Таким образом оказались легкодоступными >\/,^-ацегали (аминали) , -диоксо-кзтенов типа А (производные нециклических ДКС) и В (производные циклических 1,3-дикетонов). Аналогично из ДКС и тиоцианатсз в присутствии каталитических количеств ацетилацеюната никеля синтезированы ,5-ацатаяи -диоксокетенов (тип С).

ы, ы - и ^ , 5 -Ацоезли являются удобными блоками для построения гетероциклически:: систем. Будучи функциональнозаае-ценньши еиншшшн ока рб овальными соединениями, они способам к

н н

,3

образовании хеяагных комплексов е соединениями бора.

I. Комплексы бора с К/.^-и М, £ -ацеталями ¿.ск -диоксокетенов

До начала данного исследования была установлена возыси-ность образования хелатных комплексов бора Ы - к и ацеталями сА, ¡¿ч-диоксокетенов типа А и С (В.А.Дорохов, М.Ф.Гордеев и др.), однако особенности строения циклических соединений этого типа и их реакционная способность оставались практически не изученными.

Нами синтезирован ряд дифтор- и дифенилборных хелатов о лигандами типа А,В и С. Дифторборные комплексы получаются в хороиими выходаии при действии ВиОВР2 (или смеси ВР2-0Е*2 в (ВиО)3В в соотношении 2:1) на соответствующий л/,У - или А/,5 --кетенацеталь. Дифенилборныв хелагы гладко обравуютоя при взаимодействии бутоксидифеннлборана и'лиганда.

- и и

Н и

Н

1 г

3 Х=РЬ ,Р.=Ме

бх=РК,Н=СМе2 ?Х-Р,г=СМс2

Строение комплексов 1-9 подтверждено данными спектров ШРПВ (сигналы в облаоти сильного поля) и масс-спектрами [наличие пиков или /М-Х/+, где X =Р или РЬ). ИК-спектры указывают на делокализацию кратных связей в хелатнш кольце [подобно наблюдаемой в случае (Ъ -дикетонатов бора). Установле-10, что в хелатообразовании, как правило, участвует незаые-ценная группа ^^ лиганда, но не амидный атом М . При наличии в лиганде одновременно ацетильного и этоксикарбонильного фраг-1ентов координационное взаимодействие проходит региоспецифич-«о по группе МеСО. При этом в1 спектрах Я?ЛР 13С сигнал СОВ наб-шодается в существенно более сильном поле ( на 6-11 м.д.) по ¡¡равнению с сигналом МеСО свободного лиганда ХК Так, например, у хелата 4 сигнал СОВ шеет химический сдвиг (ХС) 192.8 м.д. , «0171а как, свободная группа СО - 199.0 м.д. (у исходного кетенаминаля сигналы атомов С карбонильных групп при цнклогексановом кшьце равны 199.3 и 199.8 ы.д. ).

Структура хелата I подтверждена также методом РСА . При исследовании соединений 1-9 удалось обнаружить существенные различия в химическом поведении этих комплексов и свободных лигандов,. так как координационное взаимодействие защищает традиционный нуклеофильнцй центр У, к/ - и а/, 5 - кетенацета-пей - группу К/Н^ и в то же время активирует иетильнув

») Исследования спектров НИР на различных ядрах воех синтезированных соединений проводились, совместно с В.С.Богдановым и Б.И.Уграком (ИОХ РАН). зне) Все рентг.еноструктурныо исследования проводили М.Г.Курелла и Л.Г.Воронцова (ИОХ РАН).

(метиленовую) группу ацетильного фрагмента, связанного с борем, по отношению к действию электр офильных реагентов. Б частности, хелаты 1-3 и 8-9 поразительно легко вступают в реакцию конденсации по метильной группе с ацеталяыи амидов - диметил-ацеталеи диметилформамида (ДМА ДМФА) и диыетилацеталем диметил-ацезаыида(ДМА ДМАА) (впервые на это свойство соединения I указано В.А.Дороховым и Ы.Ф.Гордеевым в 1989 г.) У-комплексов ¿-5 в подобных реакциях участвует CHg-rpynna циклоалканового фрагмента.

Использование хелатов 1-9 в качестве исходных реагентов позволило нам разработать некоторые оригинальные схемы построения азотсодержащих гетероциклических систем.

2. Синтез производных 4-аминопиримидина и 4-аыино--5:6.7.8-те ара гидр охина з олина

Под действием аммиака или аминов ^,А/-ацетали диацилкете-нов обычно подвергаются дезацилнрованиш. Напротив, нами найдено, что при нагревании хелатов 1,2 с К/Н^ в пиридине в запаянной ампуле происходит образование пириыидинового кольца (схема I). Таким образов, разработаны новые способы синтеза 2-$9нил--4-амино-5-ацетил (з т оксика рб онил) -6-метилпиримидин овд10,II. Строение последних доказано сравнением с образцами, полученными.по недавно предлоиенноыу в ИОХ РАН методу - конденсацией

у-циаыобензамидиыа с ацетилацетшоа (ацетоуксусным эфирсы) в присутствии

Аналогично из кетенашшалей sana В через хелаты 5,7 синтезированы производные татрагвдохиназолина (схема 2).

H

PKCON/N

H

Kl

Схема I

R^MefiiS)\OEi (§.,11) Схема 2

(S, 12/; M* Ci ,li)

Т ТЧ

Строения соединений 12,13 подтверждено данными ИК, ffl»fP H, С и масс-спектров

3. Синтез производных 2-метид-^-пиридона и 1-алкил--б-ациноЛ.б-нафтиридин-Уона

Как было указано выие, ацетали аиидов.;вступают в реакцию конденсации о хелатзыи 1-3 по ыегильноа группе, что не характерно для свободных кетенаминалёй типа А. Так,' комплекс I реагирует с ДМА ДМФА при кипячении в.ТЩлС образованием продукта 14, хедатное строение которого подтверждено! спектральными данными (наличие молекулярного иона; в ыасз-спектре, присутствие сигналов диметиламиновинильного фрагмента "в спектре ПНР) . При

то

этом в спектре ЯМРАОС ХС /свободной группы MeСО почти не изменяется, тогда как сигнал углерода карбонильной группы, участвующей в координации о агоыом бора, заметно сдвинут в сильное поле. • •

В продгаригельнш.йдобщенни (В.А.Дорохов, ¡1.Ф.Гордеев,I9B9)

з?) Для этих п других; сингезирогапных з настопаей работа соединений получены удовлетворительные результаты элементного анализа.

отмечалось, чю лри алкоголизе 14 происходит циклизация свободного лиганда с образованием 3-ацетил-2-бензоиламино-4~пиридона 15 (схема 3).

Схема 3

и

РЬСОМ О;

BFjjMcobCHMct

A t -buOBFj, CH=CHWMez

РКсо^В-н „Mez 0=сА^СЯ=СН

I 11 Не. О .

Mv^NHCOPh

О

■ХХс*

15

Ме.

Нами найдено, что при действии первичных аминов на комплекс характер циклизации меняется: происходит элиминирование Hg2NH и далее в замыкании пиридинового кольца участвует свободная группа МеСО. В результате образуются хелаты 16а-с на стандартного типа, имеющие бетаиновое строение, что подтверя-дено спектральными данными, химической стабильностью комплексов, а такке рентганоструктурнш исследованием хелата 16в . Значения длин связей в пиридиновом цикле указывают на его ароматическую,

а не "хиноидную и структуру. При этой длина связи С-0 во $раг-

о

менте СОВ составляет I.8I5 А

0 ю

к) С целью уточнения механизма реакции мы нагревали xanas Ib в иорфодине, однако, никаких изменений не наблюдалось.

Алкоголиз халатов 16 а-с кипячением в Ш)Н позволяет получать с хороыгаш выходами 1-алкил-3-( М -бензоилаыидино)-в-пиридоны 17 а-с , строение которых подтверждено спектральными методами.

Схема 4

И

рЦСОУ

^(Ме^сншег.

, ч

Pt.COM

рКсок/с

ТГФ.Д

н

-м-

46 а< 12.

-Нг^Ш Ы Ае С'н=снк/меа

Рксо^

РКСО^^

Мь-с'т6

8 сн

Я.еф);Ви(в);РКснг(с)

Функциональной метенные пиридины 17 а-с можно рассматривать как перспективные реагенты гетероциклического синтеза . Нами обнаружено, что их дифторборные хана ты 16а-с под действием эти-лата натрия превращаются в результате внутримолекулярной циклизации и-последующего разрувения хелэтного кольца в 1-алкил-5-ами-

но-7-фенил-1,6-нафтиридин-4-ояы (18 а-с), строение которых до' ~ Т то

казано спектральными методами (ИК, ЯМР Н и аС-спектроскопия, ыасс-спектроызтрия) (схема 5). Таким образен, синтез нафтириди-нов 18 а-с удается проводить, исходя из /7-бензоиламиналя диацетилкетена (тип А, 11*=В&»Ме) через хелатные комплексы 1,14 и 16 . При эмм внатале формируется пкридоновий фрагмент, к которому затеи происходит аннелировэние пиридинового кольца. Следом тельно, ыезно рассматривать данный подход, как пример "каскадного " халатного органического синтеза.

Схема 5

ТГФ Д

-и^о

РЬСОК/. . Не

н

q EiQfJa.EiOH Д,-НгО,

-e-ioBR

£6а-с

При действии ДМА ДМФА на хелаты 16а-с конденсация по Ые-группе также приводит к аннелированию второго пиридинового цикла и образованию с высоким выходом хелатных комплексов 19а-с, которые удается разрушить только при кипячении в бутаноле (схема 6). Выделенные таким путем производные нафтиридина 20а-с отличаются от соединений 18а-с отсутствием фенильной группы в положении 7.

Схема 6

И

Рксо^-^вР 6г

Ibû-C

Толуол , Д -рЬСоинег/

Ля BuOH

Л -8uO&

Я-H (a); Bu (ij; леи,(с) Исследование взаимодействия комплекса 14 с динуклеофиль-ныии реагентами, например, гидразинами представляет собой более сяскную задачу, так как после замещения группы île^lJ вероятны различные варианты замыкания кольца (5,6 или 7 членного; соответственно пути А,В и С) . lia примере реакции метилгидразина с холатом ¡Л нами показано,что происходит построение пиридинового

кольца и получается комплекс 21_, близкий по структуре хелатам 16а-с. Соединение 21 оказалось устойчивый по отношению к кипящему бутанолу. Лишь нагревание с ацетилацетоном (ISO0) позволило удалить бор, хотя в этих условиях происходит гидролиз амидиновой группы лиганда 22 до.амидной. Таким путем синтезирован 3-бензоил-аминокарбонил-2-метил-1-метиламино-4-пиридон 23 (схема 7).

Схема 7

т.

[MiOljCHWMfcj. ^ MtNHNH.

PKCON>-NH2 Me-r

IV 24 н

или

PbCOivjtLo Re-г J^-fO

РкСОЫ^ин

>i « fHe Mec.-"4^^

8 IL^

3.G

iby^yO

pkcow^o

нго Kt -r^-^O

iJ

аз

Таким образом, циклизация идезс по пути В, а не С (образование земичленного цикла) или А (образование пиразола 26 ) . Строение выделенных соединений 21 и 23 подтверждено спектральными ые-содами. Важно отметить, что для их спектров ПМР характерно спин-;пиновое взаимодействие Me и WH ( $-=5.5 Гц), тогда как в спектг >ах соединений 2Л-23 оно не nose's иметь места.

4-., Синтез аункциональнозвыещенных пиридинов на оснозо L/.S -ацеталя дпацетйлкетена

Дкфтор- и дифгмплборнио ксчплоксн, получаемые из ^,

ацеталей диацетилкетена также образуют с ацёталями амидов, в мягких условиях (20°, ТГФ) продукты,конденсации по ыетильной группе .Так, из хелатов 8,9 и ДМА ДМФА синтезированы соединения 27 и 28 .Кипячение комплекса 27 в бута ноле приводит к его разрушению, причем освобождающийся лиганд 29'. циклизуется с элиминированием Мэ2МН'в" 3-ацетил-2-метилтио-4-гидроксипири-дин 30, выделенный с^выходсы 49$. Спектральные исследования указывают на то, что в растворах 30 равновесие гидроксипири-дин *- пиридон существенно сдвинуто в сторону гидроксифор-мы, благодаря образованию внутримолекулярной,водородной связи (ВВС) 0-Н-•-0.

Обработка'дифенилборного комплекса 28_ первичными аминами в Е-^ приводит к циклизации с участием свободной ацетильной группы, сопровождающейся распадом хелата и элиминированием МеЬН. Таким путем синтезированы 1-алки'л-2-метил-3-циано-4-пи-ридоны 31 а,в с выходами 80-80$ . В их ИК-спектрах наблюдаются характерные полосы поглощения з области 22оО сы-"®" (С=М ) и 1645 см-1 (С=0). Данные спектров ЯМР1!! и 13С также соответствуют структуре 31 . Схема 8 н н

Г, I Шгстц к - А А,Вион

Несруо хгф)2ос мес^у- -ВиоБЯ^

О Ме Х=р(8,2?) й ¿Д х=Рь{9 28) 2^,28 ыНег

и И

да

ШУ о о

5. Синтез1 атталей пиразолил(этоксикарбонил)кетеиов

Использование дифгорборного кшплекса ^ -бензоилаыииаля ацетил (этоксикарбонил)кетена 2 в качестве исходного реагента также позволяет реализовать новые схемы синтеза азотсодержащих гетероциклических систем. Оказалось, что продукты конденсации-2 с ДМ ДМФА и ДМАДИАА -хелаты 32_ а,в ведут себя по отношению к гидразинам иначе, чем соответствующие комплексы, полученные на основе аминаля диацетилкетена (ср. со схемой 7 в разделе 3). Действие гидразин-гидрата или ыетилгидразина на хелатц 32а,в приводит к замыканию пиразольного, а не пиридинового цикла. Таким образом синтезированы ы-бензоиламинали пиразолил(этокси-карбонил)кетенов Б3а,в и 34 с выходами 55-74$ (схема 9).

Схема 9

^(Мео^Як/м*

н

РКСОЫ

I гНемад2

ТГФ, А Е^С' ^^ чТГФД0' 32а,8 о сн^ся . УМЕ!

„ II

а,£ I ^^^О

РКСОЫ^

КОС-

3^ й

.Не

г/

II

о

35"а,<

К

. Их строение подтверхдено данными ыасс-спектроиетрии, ИК-спент-роскопии, Я.'.!Р1Н и 13С.

Реакция 32а с метилгидразинш протекает региоселективно, давая из двух возможных из шаров только 1,5-занеценный пиразол 34 . Полозение Ме-группы в пира зольном кольце определено с по-

мощью спектра ЯМР 1аС (атои С(5) шеет З3= 2 Гц с. протонами МШ-Ые).

Пиразола 33а,в существуй! в растворах в виде равновесной смеси Е,2-изомеров, причем преобладающим является г -изомер*). В спектре ПИР растзоров соединения 34, не образующего ВВС „• K/H---N , наблюдается только один набор сигналов, отвечающий • такне 2 -форме.

Синтезированные амина ли гетарилкетенов обращают на себя внимание как потенциальные реагенты гетероциклического синтеза, и, в честности, для них оказалось возможным аннелировать пири-мидиновое кольцо к пира зольному.

При обработке кетенаминалей §3а,в растворш ЕьОкй при 50-60° в результате внутримолекулярной циклизации с участием бензамидной группы и N/H пиразольного кольца образуются 5-ами-но-7-фенил-4-зтоксикарбонилпиразоло/1,5-с/пиримидин 35а и его 2-метильный аналог 35в с выходами. 50$. Нагревание пиразолов 85а,в с зтанольным раствором HCl также сопровождается образованием бициклических соединений §5а>в , однако выходы целевых продуктов - несколько ниже (85--4Q&) (схема 9).

Из различных типов пиразолопиримидинов именно /1,5-с/-система наименее изучена. Между тем, некоторые ее производные обладают/гипнотическим и транквилизирующим действием.

6. Синтез аминалей пиримидинил(этокоикарбонил)кетенов

Аналогичный подход попользован в предложенной нами схеме

л) Отнесение сигналов к Е,S-изоыерам проведено исходя из того факса,что самый слабопольный сигнал VH относится к аыидно-иу протону штампующему в образовании ВВС.с карбонильной группой.

1о.

синтеза амнналя пиримидинилкетена. Установлено, что хейат 32о. при нагревании с п-толуамидином в ТГФ циклизуется в этиловый эфир 3-( М -бензоилдиамино)-2-( 2-п-толгатиримидин-4-ил)акриловой кислоты 36, выход которого достигает 55Й. Спектр ПМР пиримидина 36 "в ДМСО-с^ дает лишь один набор сигналов.

Дебензоилирова нием 36 о помощью МеОлЬ в МеОН получен незамещенный кетенаыиналь 37, который представляет интерес в качестве потенциального синтетического реагента.

Схема 10

£

, н РЦсоы

ия

ь и о

11а.

т А .-ме^мн _ сн-аш^ '-Н2огНР Н^ВОз

НЛ/ч

7. Синтез производных 4-( пиразол-3-ил)пиразола

Использование продуктов конденсации бсрных хелатов К1,$ -эцегалей дкацегилкетена с ацегалями амидов в реакциях с гидразином позволяет осуществить замыкание двух пиразольных циклов.

Нагревание дифгорборных комплексов 27,38 с гадразингидра-1Ш в ТГФ пр.зело к образованию производных пиразол-3-ил)--пиразола Ь&а,в, выделенных с выходами 67-70% (схема II). Процесс замыкания одного из пиразольных колец проходи! аналогично списанному в разделе 5 (см.схему 9 с использованием хелатов :<о— тенпминаля 2) . Второе кольцо образуете« в результате

группы Ке Б и внутримолекулярной циклизации с участием свободного ацетильного фрагмента. Спектральные данные полученных соединений соответствуют структуре 39 а,в . Строение пиразола 39а подтверждено также методом РСА.

Полученные 5-амино-4-(пиразол-3-кл)пиразолы 39а,в могут использоваться в синтезах, характерных для аминопиразолов. Так, -они гладко реагируют с.ацегилацетоноы при. кипячении в бутаноле, давая 2-метил-3-(пиразол-3-ил)-5,7-диметилпиразоло/1,5-я/ -пиримидин 40а и его метильный аналог.40в с выходами 65%. Наличие сигнала прогона СН пиримидинового,кольца (¿"6.59 м.д.) в ПМР-спектрах, интенсивного,молекулярного иона, в масс-спектрах, наряду с другими спектральными данными подтверждают строение

¿Оа.з .

Схема II

8

(Мго)гСИиж2 ТГФ 2о°

^МгО,

ТГф, д Их ¡Й -(4л¿иН ,-Н2°

МесосигсоНг,&лОИ I А, -2НгО

я

8. Синтез производных 7-диаминометилен-4.576.7- . тетрагидро-2Н-индазод-6-она

Подход, использованный для синтеза функционализованных пи-разолов (разделы 5,7)-, моает быть такае применён для построз-нмя индазольной системы. Хелат 4, синтезированный из соответствующего кетенаминаля типа Б, гладко реагирует с ацеталями амидов при комнатной температуре, давая продукты конденсации -

комплексы 41а, в Взаимодействие последних с гидразингидра-том при кипячении в этаноле приводит к замещению диметилами-ногруппы и замыканию пираэольного кольца с образованием производных 7-диаминометилеи-4,5,6,7 -гетра гидр о-2Н-ин да зол -6-она 42 а,в (выходы 63-80$, схема 12).

При действии бензиламина на хелат 41а был выделен и идентифицирован продукт замещения группы Ме2^Н - комплекс 43 .

Строение бициклических соединений 42а,в подтверждено спекг-I 1ч

ральными данными (11К, НИР Н и С-спектроскопия, масс-спектро-метрия), В спектрах ПМР растворов гетероциклов 42 а,в наблюдается двойной набор сигналов, что свидетельствует о наличии Е- и ¿2 -форм, стабилизируемых ВВС МН • ••0 и -Ы. При этом преобладающим является 2 -изомер, а в СфМд индазолоны 42 а,в существуют исключительно в "Ъ -форме (отнесение сигналов к Е,^ -изомерам сделано на том не основании, что и в случае соединений типа 33 в разделе 5).

Схема 12

И Н пгль/ ¿1 ^Ни.н,0,аон О.

Р.. н н На ^Чг^^бРК

ри^щ ,Сс и£ о^Ч^о ^^Х^Н йсн2Рк

Подобно кетенаминалям типа В (см.раздел I) гетероциклы

42 а,зз могут быть использованы в качестве хелатирующих лигандов.

Гак, борилирование 42а бутоксидифенилбораном дает хелат 44, у

13

которого, как установлено, на основании данных спектров ЙМР С

Т Гф^О' Ц-.Н (0)^(4)

*) Структура хела та 41а подтверждена методом РСА.

в координации с борон.участвует выиновинилкарбонильный фрагмент (сигнал от атома С (б)комплекса 44 по сравнению с лигандом 42а существенно сдвинут в сильное „поле, что противоречит альтернативной структуре-Ш)(схема 13) .

Схема 13

, ' РиоБи^Сидол Ч2а -

А ( -ВиОН

Соединение 42а легко дебензоилируется при нагревании с раствором МеОкЬ в МеОН.и таким путем удается синтезировать ин-дазолон 45 (выход ,72$) с незамещенной по азотным атомам диами-ноыетиленовой группой (схема 14) (в спектре ПМР сигналы 5 прото нов МН ).

Строение 45 благоприятно для построения.на его основе поли конденсированных гетероциклов. Нами предпринята попытка синтеза производных практически не изученной трициклической системы -пиразоло/4,5,1-с /хиназолина. При .кипячении 45 с ]1Ж ДША ъ бенз-оле образуется 6-амино-8-ыетил-4,5-дигидро-ЗН-пиразоло -/4,5,1-1 ,]./-хиназолин-5-он 46 (схема414'.'^ чвыход 595»), наряду с побочным продуктом :-7-(4-диме1иламино-6-метилпиримидин-2-кл)-1,2,4,5-1етрагидро-6Н-индазк1-6-оноа 47 (выход 30&). '

Для спектра ПМР пиразсгаохиназолина 46 в Сй31д характерны сингле2ы с £ 7.7Г ц.д. (СН ПИразй1<) и 2.82 ы.д. (Ыэ). На наличие группы СО в молекуле 46 указывает полоса поглощения 1670 сы"1 в ПК-спектре (СН2С12) и сигнал с ¿"193.6 и.д. в

спектре ЯМР 13С (ДМСО-с^). Из положения и характера полос групп МЕ2 в ИК-спектре (3500 и 3365 см"*) следует вывод о наличии слабой ВВС К/Н' • • 0.

Данные ИХ-, масс-, ЯМР1!! и ^С-спе'ктров соединения 47 такие соответствуют его структурной формуле, но для однозначного, выбора ма-сду вероятными гаутонерами для синтезированного соединения необходимы дополнительные исследования.

Схема 14

9. Синтез производных 8-диаиинометилен-5.6.7.8-тетра гидрохина а один-7-она

Аналогично гидразину, в реакциях с хелатом 41а в качестве

динуклеофилоз могут быть использована аыидины. Нами найдено, что при нагревании комплекса 41а с п-толуаыидином в ТГФ образуется 2-П -10лил-8-(К/-бензоилдиаыиноыетилен)-5,6,7,8-тетрагид-рохиназопин-7-он 48 (выход 87%, схема 15). При действии этанольно-го раствора Е^'а это соединение легко дебензоилируется в ке-

тенаминзль с незамещенными аминогруппами. Данные 11К-, масс-, ЯМР% и *3С-спектров соответствуют структуре М и 49. Соединение 48 дает в спектрах ЯМР% и 13С в С15С1д два набора сигналов (9:1), что указывает на наличие 3 и £-изснеров.

Подобно кетенэминалям типа В хиназолин 49 образует при нагреваний с рКгЕ>0Ви в толуоле хелзтний комплекс 50 (выход

89%). Параметры спектров ЯМР .С указывают на участие СО-группы в хелатообразовании (как и в случае хелата 43) , т.е. альтернативная структура 50А исключается.

Хиназолин 49, как и индазолон 45, может найти применение в качестве реагента гетероциклического синтеза. Действительно, кипячением в бензоле 49 с ДМА ДМАА получел с выходш 5656 8-(Ч.-ме-тил-6-дииегиланин о-ЗН-лиримидин-2-илен)-5,6,7,8-тетрагидр охиназо-лин-?-он 51 , строение которого подтверждено спектральными данными.

Схема 15

•x x х •

Таким образш результаты настоящего исследования позволяют сделать вывод об эффективности использования методологии "хелат-ного органического синтеза", открывающей путь к труднодоступным гетероциклическим системам. ■■

В И в о р ы

1. Развита методология "хелатного органического синтеза" на примерах использования комплексов бора с N ,tJ и U, S -ацеталями -диоксокетенов для построения азотсодержащих гетероциклических систем.

2. Синтезированы дифтор- и дифенилборные хелаты U,tJ и tJ,^ -ацеталей диа'цетил- и ацегал(этоксикарбонил)кетенов, а

также кегенаиияалей на основе цикл ore ксанди она-1,3 и димедона, и исследовано их строение. Установлено, что в хелагообразовании участвует незамеченная группа NHg и ацетильный фрагмент лиган-да. Обнаружена способность хелатных комплексов этого типа вступать в реакции конденсации с ацеталями амидов по СН3 ( или CHgJ-rpynne, непосредственно связанной о-борсодеркащим кольцом, т.а. по нетрадиционному нувлеофильному центру и ацеталей <k,d. -диоксокетенов.

3. Разработаны новые способы синтеза производных б-ацетил--(-эгоксикарбонил)-4-анинопиримидинов и 4-амино-5,6,7,8-тетра-гидрохиназолин -5-онов, основанные на реакциях дифторборных хелагоз А/-бензоил8ииналей диацил- или ацетил(эгоксикарбо-йИл)катенов к 2-( tJ -бе из ои л д иа ыи н ом е ти л е п) ц ига ore к са н д и она --1,3 или его 5,5-деиотильного аналога с аммиаком.

4. Предложены новые схемы синтеза функциснализованных Спиридонов из бонзоилааиналя и W,S -оцоталя дкацетилкетена, вклвчавцие получение их дифтор- или дифенилборних хелатов и {озденсациа последних с дииетилацеталем диметилформамидо. Зперзыэ списаны 1-аакнл-2-метил-3-(^ -бензоиламидиио)-4~пири-sоны, 1-ялкил-2-мотил-3-цианo-4-пиридояы, I-не тиламино-2-

-нетил-3-( к) -бензоиламинокарбонил)-4-пиридон, З-ацетил-2-ме-

ТШНИО-^-ГИДрОКСППИрИДИН.

5. Найдено, что дифюрборные комплексы 1-алкил-2-метил-3-( ^-бензоиламидино)-4-пиридонов имеют бетаиновую структуру. Открыто превращение хелатов этого типа в производные 1,6-наф-тиридин-4~она под действием.алкоголята натрия в этаноле. . ,

6. Из ^ -бензоиламиналя ацетил (этоксикарбонил)кетенов

синтезированы новые синтетические реагенты - аминали пиразолил

(эгоксикарбонил)- и пиримидинил (этоксикарбонил)кетенов. С пот 14

мощью спектроскопии ШРХН и С исследовано динамическое равновесие между Е,£- -формами ( ^-бензоил)аминалей пира золил(эток-сикарбонил)кетенов и установлено, что преобладающим является -из омер.

Показано, что использование аминалей пиразолилкетенов открывает путь к функциональнозамещенным пиразоло/1,5-с/пири-мидишм.

7. Разработана оригинальная схема получения неизвестных ранее производных 5-а ми но-4-( пира зол-3-ил) пира зола из ь/, $ -ацеталя диацетилкетена через его дифторборный хелат.

8. Предложены схема синтеза ранее неизвестных 7-аыино-метилен-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-6-онов - предшественников замещенных пиразоло/4,5,1 -.V,]- /хиназолинов, а также способ получения производных 8-диаминометилен-5,б,7,8-тетрагидрохиназо-лин-7-она из 2-( Ь/ -бензоилдиаыиномегилен)циклогександиона.-1,8 через борный хека т.

Основные результат диссертационной работы из л иены в следующих публикациях:

1. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Презент М.А. Хелагный синтез производных 7-диаминометилен-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-инда-

зол-6-оиа. // Изв. АН СССР. Сер.хим., 1991. К? 2. С.525. •

2. Дорохов В.А., Презент М.А. .Хелатный синтез 1-алкил-2-метил--З-цианопиридонов-4 из U, S -ацеталя диацетилкетена. // Изв. .'.-АН. Сер.хим. 1992. Kä 6. С. 1455.

3. Дорохов В.А., Презент М.А. Хелагный синтез 4-амино-5,6,7,8-хетрагидрохиназолин-5-она.// Изв. "АН.Сер.хим. 1993. to 8. С. 1504.

4. Дорохов В.А., Презент М.А. Хелатный-синтез производных 8-диаминометилен-5,6,7,8-гетрагидрохиназолин--7-она. // Изв. "АН Сер.хим. 1994. № 5, С.888.

5. Дорохов В.А., Презент М.А., Богданов B.C. Этиловый эфир 8,3-диашяо-2-(2-п -голилпиримидин-4-ил)акриловой кислоты

- нозый представит* амина лей гетарилкетенов. // Изв. . АН. Сер.хим., 1994. К» 9. с.1638.

5. Дорохов S.A., Презент ¡I.A., Богданов B.C. Хелатный синтез аминалей пиразолш1(этоксикарбонил)кетенов - предшественников функциокализазанных пиразоло/1,5-о/пириыидшов. // Изв..'АН. Сер. хим. 1994. № 12. С.22И. 7. Дорохов S.A., Презент М.А,3 Богданов B.C. З-Дмино(метилтио)-ыотилен/пентан~2,4-диоя в синтезе функционально замещенных пиридинов* // Изв. АН.Сер.хим., 1995. » 6. C.III8.