Определение некоторых алкалоидов в системах "органический реагент - алкалоид" и "ион металла - органический реагент - алкалоид" тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.02 ВАК РФ

на правах рукописи

Ахмедова Марья на Сулеймановна

Определение некоторых алкалоидов в системах «органический реагент - алкалоид» и «ион металла — органический реагент — алкалоид»

02.00.02 - «Аналитическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Дагестанский государственный университет" на кафедре аналитической химии.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Рам азанов Арсен Шамсудинович

Официальные оппоненты:

доктор химических паук, профессор Иванов Вадим Михайлович кандидат химических наук, доцент Ермоленко Юлия Валерьевна

Ведущая организация:

Институт геохимии и аналитической химии им. В. И. Вернадского РАН

Защита диссертации состоится «30» ноября 2006 г. в 10 час. 00 мин на заседании диссертационного совета Д.212.204.07 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047 Москва, Миусская пл., д. 9, в

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре университета РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан « 28 » октября 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.212.204.07,

кандидат химических наук

Белова Л.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Применение в медицинской практике различных лекарственных препаратов, включающих алкалоиды (ALK) вызывает необходимость разработки новых чувствительных, высокоизбирательных, экспрессных и надежных метопов. Для их определения используют титриметрические и различные физико-химические методы. В практике аптечного анализа алкалоиды контролируют титрованием в неводной среде. Недостатком этой методики является невысокая чувствительность и избирательность. Находят применение и различные хроматографиче-ские методы (ВЭЖХ, ГХ с масс-спектрометр ическнм детектированием и др.). Однако, использование сложной дорогостоящей аппаратуры, а также необходимость применения адекватных образцов сравнения ограничивает их применение. Между тем заслуживает внимания метод жидкостной экстракции, обладающий высокой универсальностью, доступностью и экономичностью. Известно, что сочетание экстракционного извлечения, с последующим определением органических соединений непосредственно в экстракте, позволяет быстро и просто решать многие аналитические задачи, В связи с этим вопрос о поиске новых высокоизбирательных экстракционных систем и создание на их основе эффективных методов концентрирования, разделения и определения алкалоидов является одной из актуальных задач аналитической химии. Несомненный интерес в решении данного вопроса представляет использование ионных ассоциатов хромофорных кислотных органических реагентов с азотсодержащими органическими основаниями - алкалоидами, а также более сложных комплексов с участием ионов металлов (Ме—органический реагент - ALK), что послужило основой для постановки цели данного исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в поиске новых аналитических систем и разработке на их основе высокой збирательиых и чувствительных экстракцнонно - фотометрических методик определения азотсодержащих органических оснований в лекарственных препаратах.

Для достижения поставленной цели необходимо было:

- исследовать условия образования и особенности экстракции ионных асеоциатов димедрола (ДМ), папаверина (ПП), дибазола (ДБ), хинина (Хин) с галлионом (ГН) и сульфоназо (СФН), а также трехкомпонентных систем — металл — бромпирогаллоло-вый красный (БПК) - алкалоид (где Ме — иояы Мо (VI) или ЧУОЛ));

- определить основные оптические н химико-аналитические параметры рассматриваемых систем;

- установить химизм взаимодействия компонентов системы [Ме-БПК]АЬК с помощью методов спектроскопии, ренггенофазового и физико-химического анализа;

- разработать новый эффективный метод определения алкалоидов, метрологически его оценить и внедрить в аналитическую практику.

Научная новизна диссертационной работы заключается в следующем:

- впервые показана перспективность аналитического применения кислотных азо-красителей для экстр акционно-фотометрического определения ряда алкалоидов в многокомпонентных лекарственных системах;

- изучены условия образования, экстрагирования, химизм образования ионного ас-социата - Ме-БПК-АЬК н показана перспективность применения рассматриваемой системы в качестве аналитической формы, как для определения алкалоидов, так н ионов металлов;

- изучена кинетика рассматриваемых реакций, определены коэффициенты распределения, степени извлечения, константы устойчивости, предложен вероятный механизм образования ионных ассоциатов;

- разработан, запатентован и внедрен в практику высокоизбирательный, чувствительный экстракционно-фотометрический метод определения димедрола и папаверина в лекарственных препаратах.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований установлена целесообразность использования рада изученных систем при определении алкалоидов в фармакологической практике. Показано, что исследованные ассо-циаты являются высокоэффективными аналитическими формами для экстракцион-

но-фотометрического определения папаверияз и димедрола (получен патент

2

№2237237). Разработанные методики апробированы и внедрены в Центре сертификации и контроля качества лекарственных средств Аптечного управления Минздрава РД (акты внедрения).

Положения, выносимые на защиту:

— результаты определения основных химико-аналитических параметров исследованных систем;

— данные изучения влияния кинетических факторов на образование и экстракцию ионных ассоциатов СФН, ГН, Б ПК с рассматриваемыми алкалоидами;

- результаты исследования строения тройных систем на примере [Мо-БПК]ДМ;

- методики определения димедрола и папаверина в различных лекарственных препаратах.

Апробации работы. Результаты работы доложены на «Международной конференции по аналитической химии» (Алматы 1998 г.), Ш Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-98» с международным участием (г. Краснодар, 1998 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы химической науки и образования» (Махачкала 1999 г.), IV Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов» (Москва 2000г.), студенческой научно-теоретической конференции по приоритетным направлениям науки и техники (г. Махачкала 2001 г.), Международной научной конференции «Концентрирование в аналитической химии» (Астрахань 2001 г.), Ш Черкесовских чтениях «Проблемы аналитической химии» (Саратов 2002г.), 2-м Международном конгрессе студентов, молодых ученых и специалистов «Молодежь и наука — третье тысячелетие» (Москва 2002 г.), 2-ой Международной конференции молодых ученых «Химия и биотехнология биологически активных веществ, пищевых продуктов и добавок» (Тверь 2002г.), Международном симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии», посвященном 70-летию академика Ю.А. Золотова (Краснодар 2002 г.), III Международной конференции "Экстракция органических соединений" ЭОС-2005 (Воронеж 2005 г).

Публикация. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 7 тезисов докладов, получен патент на изобретение.

Структура в объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, приложений, иллюстрирована 39 рисунками, содержит 32 таблицы, изложена на 122 страницах машинописного текста. Список использованной литературы состоит из 118 наименований отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре представлены краткие сведения о наиболее практически значимых методах определения ряда алкалоидов из класса азотсодержащих гетероциклических оснований - димедрол, папаверин, дибазол, хинин и др., обладающих специфической биологической активностью и широко применяющихся в медицине. Дан критический их анализ, выявлены преимущества в недостатки, и на этом основании сформулированы цель и задачи исследования.

Экспериментальная часть

Исходные вещества. Использовали стандартные растворы малибдена(У1)-1 мг/мл (ГСО 7768-2000) и вольфрама(У1) - 1 мг/'мл, приготовленные по точной навеске из ШцМоО^НгО и Na2W04'2H20 (х.ч.). Растворы ВПК (фирмы «Хемалол»), ГН (фирмы «Баум-Лкжс») (10° М) гарантированной чистоты готовили растворением точных навесок в водно-этанолькой среде, а СФН (фирмы «Баум-Люкс»)-в воде. Исходные (10"2 М) водные растворы ДМ, ПП, ДБ, Хин готовили из субстанций фармакопейной чистоты. Для создания pH использовали растворы HCl и NaOH.

Аппаратура. Оптическую плотность измеряли на КФК-3, pH контролировали на универсальном иономере ЭВ-74 стеклянным электродом ЭСЛ-43-07, ИК-спектры регистрировали на HKC-SPECORD 75IR, рентгенограммы регистрировали на рентгеновском дифрактометре ДРОН-3,0 М.

Методика. Экстракцию ассоциатов проводили бутанолом в течение 1-2 мин. Светопоглощение экстракта измеряли относительно дистиллированной воды или

экстракта реагента при тех же значениях рН. Для определения лимитирующей скорости экстракции изучали влияние времени контакта фаз при перемешивании в интервале 1-5-10 мин. Оптимальную температуру выхода продуктов реакций устанавливали термостатированием исследуемых систем. Молярное соотношение компонентов в экстрагируемых ассоциатах определяли методами изомолярных серий, сдвига равновесия, а соотношения компонентов в тройных системах методом треугольной диаграммы изомолярной серии.

Расчеты. Константы устойчивости ((У) рассчитывали по кривым насыщения, построенным в координатах А(А) = ^сдьк) или А(А) = А^сц), а коэффициенты распределения (О) и степени извлечения (П,%) определяли с помощью методов сдвига равновесия и последовательной экстракции. Солъватное число определяли методом сдвига равновесия. Информация о химизме процесса взаимодействия ионов Ме с БПК и выбранным алкалоидом складывалась из учета ионного состояния компонентов комплекса, соотношения ингредиентов в трехкомпонентной системе и данных методов ИК спектроскопии и рентгенофазового анализа.

Исследование оптимальных условий образования и экстракции ионных ассоциатор СФН (ГН) - АЬК, [Ме-БПК]АЬК Системы СФН(ТН)-АЬК. Изучение влияния кислотности среды на ход процесса показало, что СФН в отсутствие алкалоидов экстрагируется лишь до рН 2 (рис. 1), максимально поглощая при 540 нм. Диапазон же рН извлечения самих ион-

Рис. 1.ВлняниерНводноЙфазынаэкст- Рис. 2. Влияние рН на спектры

рагируемость СФН (1) и его ионных ассо- поглощения СФН - ПЛ.

циатов СФН-ДМ (2); СФН-ПП (3). 1 -рН 2,1; 2-4,2; 3-6,3

- ных ассоциатов широк рН 1+8 и оптимален в пределах рН 5,0-6,0 для (СФН-ДМ), 3,0-4,0 для (СФН-ПП), 4,0-6,0 для СФН-ДБ и СФН-Хин. Максимальное свето-поглощение для ионных ассоциаггов СФН-Хин, СФН-ДБ наблюдается при 540 им, СФН-ДМ, СФН-ПП - 580 им (рис. 2).

Практически полное извлечение АЬК достигается при 8*10*5 М растворе суль-фовазо (табл. 1). С целью выбора эффективного экстрагента изучена экстрагируе-мость исследуемых ионных ассоциатов как полярными, так и неполярными эхстра-гентами в области рН 1+8. Установлено, что ионные ассоциаты экстрагируются только полярными растворителями, наиболее эффективным является н-бутанол.

Таблица 1.

Зависимость степени извлечения (Л,%) ионных ассоциатов от концентрации СФН. сщ = 4-10"*М; схм- г-Ю^М; сш118-10^ М, 1 = 1 см.

ссфн'Ю'М 11(СФН-ПП),% рЙ4,0,580 ни Я(СФН-ДБ),0/. рН 5,0,540 нм Я(СФН-Хнн),% рН 4,0,540 нм К(СФН-ДМ),% рН 5,0,580 нм

0,8 25±2 18±2 16±2 19*3

2,0 35±3 30*3 31*3 45*4

4,0 б8±4 60*3 34±3 80*2

6,0 89±3 90±4 86±2 95*2

8,0 97*1 95±2 97*1 96*1

10,0 97*1 96±1 97*1 96*1

Температура системы и время выдержки практически не влияют на экстракцию. Равновесие достигается при умеренном перемешивании в течение 1-2 мин. Соотношение СФН: ДМ в СФН: ПП соответствует 1 :2 (рН 2 - 5} и 1 :4 (рН б - 10) для обоих ассоциатов.

С целью выяснения состояния исследуемых ассоциатов в органической фазе определены соль ватные числа. Тангенс угла наклона билогарифмической зависимо-

ол

-0,4-.

-0Л- ■

Рис. 3. Определение сольватного числа ионного ассоциата СФН-ДМ.

кр1.-рН4; 2.-7

чти (ряс. 3) указывает, что молекула СФН-ALK в области рН 1+5 координирует две, а при рН > 5 три молекулы бутанола.

Величины малярных коэффициентов поглощения для бутанальных экстрактов СФН-ДМ, СФН-ПП, СФН-ДБ, СФН-Хин составляют 4,70, 3,00, 0,75, 1,00*105 соответственно, чувствительность достаточная для практического определения алкалоидов. Установлено, что компоненты входящие, в частности, в состав мазн: норсульфазол, новокаин, эфедрина гидрохлорид, ланолин и вазелин не мешают определению димедрола.

Исследование взаимодейстеия галлиона с папаверином и хинином было проведено по схеме аналогичной — СФН-ALK. Показано, что наибольшая чувствительность и максимальная экстрагируемость для ионного ассоциата ГН-ПП наблюдается при рН 6,0, а ГН-Хин - 7,0. Интервал линейности экстрактов ионных ассоциа-тов наблюдается в пределах концентраций ПП и Хин 0,8-Ю"4 3,2'Ю"4 и 0,8-10^ 4-10"* М соответственно. Коэффициент распределения составляет для ПП н Хин 13,6 ± 0,4 и 12,8 ± 0,7, а степени извлечения 98±1 и 96±2% соответственно.

Методом сдвига равновесия установлено, что в водном растворе и в экстракте в области рН 1 — 4 галлион взаимодействует с ПП и Хин в соотношении 1:2, а при рН 4 — 8 в соотношении 1 : 3. При этом каждая молекула ионного ассоциата координирует при рН 1 - 5 две, а рН > 5 - три молекулы бутанола (табл.2). На основании данных о соотношении компонентов, сольватном числе и с учетом механизма диссоциации галяиона образование ионных ассопнатов можно представить следующими равновесиями:

H2R1-+2С4Н9ОН+2frtm fc [н2к(нпп)3] • 2С4н9он (рн 1,0-5,0)

HR3" + ЗС4Н9ОН + ЗНГПП ^ [HR (НПП)з]- ЗСД^ОН (рН 6,0-8,0)

Для оценки избирательности проверено влияние компонентов, входящих в состав лекарственных форм совместно с ПП, на примере тепафиллина - (глюкоза, фенобарбитал, платифилин). Установлено, что указанные компоненты не мешают определению папаверина

Системы [Ме~БПК]АЫ£. Известие», что экстракционн о-фотометрические методы, основанные на введении в раствор тяжелых органических оснований, компенсирующих заряд комплекса (МеЬ) и уменьшающих его гидрофияьность, позволяют существенно повысить избирательность и чувствительность определения компонентов тройной системы. Определены условия образования, экстрагирования и свойства смешаннолигандных комплексов димедрола и папаверина с бромпирогаллоловым красным (БПК) в присутствии ионов Мо и \У(У1). Предварительно проведенные опыты показали, что введение ДМ (ПП) к растворам комплексного аниона [Ме-БПК]"* приводит к образованию малорастворимых соединений, экстрагирующихся н-бутанолом. Определено соотношение компонентов, коэффициенты распределения, степень извлечения, константы устойчивости образующихся комплексов (табл. 2). Предложен вероятный механизм их образования. Установлено, что сам БПК и его комплексы с Мо(У1) и 1Л/Г(\П) экстрагируются только в области рН 1-К> с максимальным выходом при рН 3, тогда как присутствие АЬК расширяет область рН извлечения комплексов до 8.

Анализ электронных спектров БПК и его соединения с алкалоидом показывает, что максимумы поглощения БПК и БПК-АЬК идентичны, что подтверждает отсутствие координационного механизма взаимодействия. Введение в раствор (Ме-БГОС) алкалоида вызывает изменения в спектрах поглощения, выражающиеся в резком ба-

1'ис. 4. Спектры поглощения экстрак- Рис. 5. Треугольная диаграмма тов БПК{1), Мо-БПК(2), W-БПК-ПП (3) состава системы Мо-БПК-ДМ. pH 4,0 и Мо-БПК-ПП (4). pH 3,0

S

тохромном и гиперхромном смещении (рис. 4). Если максимум светопоглощени-Мо-БПК находится при 540 им, то при образовании соединения Мо-ЕПК-ПП появляются новые полосы поглощения с максимумом при 620 им. Чувствительность определения в экстракционном варианте возрастает в 10 раз.

Скорость образования и экстракции рассматриваемой системы не зависит от времени контакта фаз, температуры и времени выдержки в водной фазе. При постоянной концентрации ВПК и переменной алкалоида, и наоборот, светопоглоще-ние растворов ионных ассоциатов возрастает, что указывает на отсутствие конкуренции между ними. Постоянство максимума светопоглощения при различных соотношениях Ме:&АЬК свидетельствует о наличии в растворе одного равновесия и отсутствии процесса ступенчатого комплексе образования.

Методами треугольной диаграммы (рис. 5) и сдвига равновесия установлено, что Б ПК образует с Ме в присутствии ДМ или ПП ионные ассоциаты в соотношении МеЯП&АЬК »1:2:2.

Методом Астахова, установлено, что ион Ме вытесняет один протон из молекулы бромпирогаллолового красного. Рассчитаны коэффициенты распределения, степени извлечения й константы устойчивости систем Ме-БПК-АЬК (табл. 2).

Структура образующихся ионных ассоциатов, на примере [Мо-БПК)-ДМ, подтверждена методами ИК спектроскопии и ренггенофазового анализа. Наличие связи устанавливали сравнением ИК спектров Мо-БПК и свободных лигандов в области 700-1800 см'1 (рис. б). Показано, что ионы молибдена замещают в молекуле БПК водород гидроксигруппы, а с хиноидным кислородом образуют донорноакцепторную связь. Сравнение же ИК спектров [Мо-БПК] и [Мо-БПК]-ДМ показывает, что все полосы поглощения, характерные для первого соединения сохраняются и в спектрах второго, что свидетельствует о том, что димедрол входит в состав молекулы в виде катиона внешней сферы. Индивидуальность полученного соединения подтверждена и методом ренггенофазового анализа.

Основные аналитические параметры изученных систем

Таблица 2.

Система / \ рн Апих, нм Соотношение компонентов Сольват. число Время перемешивания, мин е п-103 Б Линейность градуиро-вочной функции, мг/25мл

СФН-ДМ 5,0 580 1:2 2 2 4,70±0,28 15,4±0,6 97£г 0,5-6 -

СФН-ПП 4,0 580 1:2 2 2 3,00*0,11 13,8±0,3 97£! 0,5-10 -

СФН-ДБ 4,0 540 1:2 2 2 0,75±0,03 - . - 0,5-8 -

СФН-Хнн 5,0 540 1:2 2 2 1,00±0,05 - - 0,5-8 -

гн-пп 6,0 610 3 2 2,10&0,30 13,6±0,4 98±1 0,2-8 -

ГН-Хин 7,0 580 1:3 3 2 2,20±0,17 12,&ь0,7 96±2 0,7-10 -

Мо-БПК-ДМ 4,0 580 1:2:2 - 2 11,8±0,3 92±3 0,3-2 17,7±0,3

Мо-БПК-ПП 3,0 620 1:2:2 - . 2 58,00±2,0 19,5±0,5 95±2 0,4-4 21,8±0,4

1У-БПК-ДМ 5,0 560 1:2:2 - 2 53,00±1,6 11,4±0,4 92±3 0,5-2 17,2*0,2

\У-БПК-ПП 4,0 580 1:2:2 - 2 53,00*1,2 19±03 95±2 0,5-3 22Д±03

50

Т,% »Т-Л

i л 1

юоЛ г

1вЙ0 1?00 1^00 Ш 11® 9^0 700

1>, см

Л

-¡тал

Рис. 7. Штрихрентгенограммы 1,— Б ПК, 2. - [Мо-БПК]-ДМ, 3. - ДМ.

Рис. б. ИК спектры БПК (1), Мо-БПК (2), ДМ(3), [Мо-БПК]-ДМ (4).

Показано, что на штрихрентгенограмме ионного ассоциата наблюдается ряд

новых максимумов в области 2-4 А, которые отсутствуют у исходных реагентов,

а также исчезают полосы, относящиеся к исходным реагентам в области 7-8 А, что свидетельствует об образовании нового соединения (рис. 7).

На основании результатов ИК спектров, рентгенофазового анализа, треугольной диаграммы, с учетом ионного состояния Мо(У1), БПК и ПП в условиях эксперимента, наиболее вероятную схему комплексообразования можно представить:

МоОг2+ +2 Н3К- + 2НЧТП о [МоОг(Н2К)2]2НПП + 21Г

V

сг

лФи

и

Определение папаверина и димедрола в лекарственных препаратах

Отсутствие мешающего влияния сопутствующих компонентов и избытка реагента положены в основу определения алкалоидов в лекарственных препаратах.

Построение градуированных функций. В ряд мерных колб емкостью 25 мл вносят ОД; 0,5; 1; 2; 4; б мл 1 • 10"2 М раствора ALK, 1 мл 1 ■ 10'г М раствора СФН — для ионного ассоциата СФН-ПП и 0,2; 0,6; 0,7; 0,8; 1; 1,5; 2 мл 1-Ю"2 М раствора ДМ, 2 мл 1-10° М раствора СФН — для СФН-ДМ. Устанавливают оптимальную кислотность для каждой системы (СФН-ДМ pH 5,0; СФН-ПП pH 4,0) и содержимое колб доводят до метки дистиллятом. Отбирают аликвотную часть (10 мл), переносят в делительную воронку, экстрагируют 10 мл бутанола в течение 1-2 мин. Оптическую плотность экстракта измеряют при Х=580 нм, 1-1 см. Схема подготовки проб для всех веществ идентична.

Определение ДМ, ПП в порошках. Точную навеску 0,200 г переносят в колбу вместимостью 50 мл, растворяют в дистиллированной воде и доводят до метки. Аликвотную часть (2-5 мл) обрабатывают как указано выше.

Определение ДМ, ПП в таблетках. Предварительно определив среднюю массу таблетки (т=0,2000 г), навеску 2,000 г порошка растертых таблеток переносят в стакан объемом 100 мл и растворяют в таком объеме дистиллированной воды, чтобы получить раствор с концентрацией ALK 1,0-4,0 мг/мл. После полного растворения навески, для отделения от формообразующих малорастворимых включений, раствор фильтруют в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят до метки дистиллированной водой. Из полученного фильтрата отбирают аликвотную часть (10 — 20 мл) и обрабатывают, как и при построении градуировоч-ных функций.

Определение ДМ в мази. Анализу подвергалась мазь следующего состава: димедрол 0,025; эфедрина гидрохлорид 0,075; новокаин 0,05; норсульфазол 0,25; ланолин 2,5; вазелин 5,0 г.

Навеску массой 4,000 г помещают в стакан емкостью 100-200 мл, вводят 50 мл дистиллированной водыТгГернодичееки перемешивая, нагревают на водяной

бане в течение 20-30 мин. до образования на поверхности раствора тонкой эмульсии. Охлаждают под краном, фильтруют через сухой фильтр, фильтрат переносят в колбу емкостью 50 мл и доводят до метки дистиллированной водой. Отбирают аликвотную часть (25 мл) и обрабатывают по методике построения градуировочной функции. Результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3.

Результаты определения димедрола и папаверина с СФН в лекарственных формах

(пгб, Р=0,95)

Лекарственная форма Статистические характеристики

*,мг S Sr S;

Таблетки ДМ 1,01 0,026 0,025 0,010 1,0110,02

Порошок ДМ 4,98 0,033 0,006 0,013 4,98±0,03

Р-р д^инъекций ДМ 1,02 0,026 0,027 0,011 1,02±0,02

Мазь ДМ 24,6 0,581 0,024 0,237 24,б±0,60

Р-р д/инъекций ПП 2,01 0,048 0,024 0,019 2,01 ±0,05

Порошок ПП 20,1 0,310 0,016 0,120 20,1 ±0,32

Таблетки ПП 20,0 0,245 0,012 0,100 20,0±0,25

Таблетки ПП 39,9 0,589 0,014 0,240 39,9±0,60

Суппозитории ПП 393 1,530 0,040 0,624 39,3± 1,5 8

Для оценки и сопоставления предложенного метода с методом определения ДМ и ПП по ГФ, был анализирован ряд препаратов двумя методами параллельно (табл. 4).

Таблица 4.

Сравнительная характеристика определения ДМ и ПП разработанным нами мето-

дом и методом неводного титрования (в*6, Р=0,95)

Состав лекарств, формы Стат. хар-ки Метод СФН-ALK. Метод неводнош титрования

jt 4,98 5,08

Pulv. Diraedroli S 0,033 0,052

Ghicosi s. 0,006 0,010

S- 0,013 0,021

» 4,98±0,03 5,08±0,05

Sol. Papaveriní hydr. 2% X S s, sX 2,01 0,048 0,024 0,019 2,01 ±0,05 2,02 0,053 0,026 0,022 2,02±0,0б

Погрешность определений ПП и ДМ разработанным методом в целом согласуется с погрешностью метода неводного титрования, но предлагаемый метод отличается большей чувствительностью, экологичностью и превосходит его по избирательности.

Ионные ассоциаты - ГН-ПП, Мо-БПК-ПП применили для определения папаверина в растворах для инъекций (2%), таблетках тепафилляна и папаверина гидрохлорида с гидротартратом платифиллина (табл. 5).

Построение градуированной функции. В ряд мерных колб емкостью 25 мл вносят 1 - 8 мл МО"3 М раствора (при анализе растворов для инъекций) и 1- 8 мл 1-Ю'1 М раствора ПП (при анализе таблеток), по 2 мл 1 ■ 10~3 М раствора ГН. Устанавливают рН 6,0, отбирают аликвотную часть (10 мл) и экстрагируют 10 мл бу-танола в течение 2 мин. Оптическую плотность экстракта измеряют при Х=б10 нм относительно раствора сравнения, в кюветах с 1 = 1см.

Полученные результаты согласуются с требованиями, предъявляемыми при контроле папаверина в различных объектах.

Таблица 5.

Статистические характеристики определения папаверина в лекарственных формах

(п=6, Р=0,95).

Состав лек. формы Статистические характеристики

ц,мг ГН-ПП Мо-БПК-ПП

s. $г

Sol. Papaverini hydr. 2% 2,0 0,018 2,03±0,04 0,009 1,98±0,02

Platíphitini by- drotart. Papaverini hydr. Phenobarbitali Teobromini 30,0 0,005 29,9±0,15 Í 0,004 29,7±0,12

ВЫВОДЫ

1. Исследованы оптимальные условия образования и экстракции ионных ассоциатор азокрасителей — сульфоназо (СФН) и галлиона (ГН) с рядом алкалоидов (ALK) — димедрол (ДМ), папаверин (ПП), дибазол (ДБ), хинин (Хин):

СФН-ДМ, СФН-Хин (рн 5,0); СФН-ПП, СФН-ДБ (рН 4,0). Оптимальное поглощение 540+580 нм, молярные коэффициенты поглощения 4,70; 1,00; 3,00; 0,75*10J соответственно, соотношение СФН:АЬК = 1:2.

2. Методом сдвига равновесия определены сол&ватные числа; ассоциаты СФН-ALK и ГН-ALK в области рН 1+5 координируют две, а при рН выше 6 - три молекулы бутанола. Образование и экстракцию исследованных ионных ассо-диатов с учетом соотношения компонентов, сольватного числа и ионного состояния СФН и ГН молено представить:

HsR2* + 2HAlk+ + 2С4Н9ОН = [H«R(HAIk)i]- 2С4Н<>ОН (рН 2 - 5)

HjR3" + 4HAIk+ + ЗС4Н9ОН [H5R(HAlk)4]- 3C4H9OH (pH 6 - 10)

3. Изучены условия образования, экстрагирования и свойства комплексов ДМ и

1111 с бромпирогаллоловым красным (БПК) в присутствии ионов Mo(VI) и W(VI).

4. Методами треугольной диаграммы и сдвига равновесия установлено, что БПК образует с Mo(Vl) или W(VI) в присутствии ДМ или ПП тройные ассоциаты в слабокислой среде, состава Ме:БПК:АЬК=1:2:2 (Х=560+620нм). Определены молярные коэффициенты поглощения комплексов Мо-БПК-ДМ, Мо-БПК-ПП, W-БПК-ДМ, W-БПК-ПП по отношению к Ме - 4,10, 5,80,5,30, 5,30'104 соответственно; по отношению к папаверину - Мо-БПК-ПП - 4,60-103; к димедролу - Мо-БПК-ДМ - 3,00-103.

5. Структура образующихся тройных систем подтверждена методами ИК спектроскопии и рентгенофазовото анализа. Предложен вероятный механизм взаимодействия компонентов системы на примере [Мо-БПК]1"-2Н+ДМ с подтверждением образования валентной связи иона MoOj2* с кислородом гидро-ксигруппы и координационной связи с хиноидным кислородом БПК, димедрол связан ионной связью с анионной составляющей - [Мо-БПК]2".

6. Разработан комплекс новых эффективных методик определения димедрола и папаверина, отличающихся избирательностью и позволяющих с достаточной точностью (Sr = n-10"г) определять рассматриваемые алкалоиды в присутствии ингредиентов лекарственных препаратов. Разработанные методики апробированы на реальных образцах лекарственных препаратов и внедрены в практику

15

контрольно-аналитической лаборатории Аптечного управления Минздрава Республики Дагестан.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах.

1. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Использование кислотных красителей для извлечения и определения алкалоидов. // Материалы межд. конф по аналит. химии. - Алматы, 1998. - С. 88.

2. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Ахмедов С .А. Экстр акцшжно-фотометрическое определение хинина в виде ионного ассоциата с сульфона-зо. Н Тез. докл IV Всеросс. конф. «Химический анализ веществ и материалов». - Москва, 2000. - С.59.

3. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Экстракционное концентрирование и определение папаверина в лекарственных формах с помощью сульфоназо. // Тез. докл. Межд. науч. конф. по концентрированию в аналитической химии. - .Астрахань, 2001.-С, 4.

4. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Асхабова Х.М. Влияние неионогенного ПАВ ОП-7 на свойства ВПК и его комплекса с Мо (VI) присутствии димедрола. // Проблемы аналитической химии. III Черкесовские чтения: сб. научных статей. -Саратов, 2002.-С. 121-123.

5. Ахмедова М.С. Использование сульфоназо для определения некоторых алкалоидов в лекарственных формах. // Второй межд. конгресс студентов, молодых ученых и специалистов. Молодежь и наука - третье тысячелетие, Москва, 2002. -С.98.

6. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Ахмедов С.А, О взаимодействии галлеина с молибденом в присутствии димедрола. // Мат-лы межд. конф. молодых ученых. Выпуск второй. — Тверь, 2002. - С.5.

7. Мирзаева X.А, Ахмедова М.С. Экстракционное концентрирование и количественное определение димедрола в лекарственных формах. // Мат-лы Межд. симпозиума "Разделение и концентрирование в аналитической химии". — Краснодар, 2002. - С. 7.

8. Ахмедова М.С., Мирзаева Х.А, Ионные ассоциаты димедрола и папаверина с сульфоназо и их применение в фармакопейном анализе. // Вестник ДГУ. Вып. 1. Ест. науки. Махачкала, 2002. - С. 34-38.

9. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Рамазанов А.Ш., Ахмедов С.А. Экстракцнонно-фотометрическое определение димедрола и папаверина в лекарственных формах. // Журнал аналит. химии. - 2004. - Т.59, №3. - С. 245249.

10. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Рамазанов А.Ш. Способ определения димедрола или папаверина. Патент на изобретение №2237237.2004.

11. Ахмедова М.С., Мирзаева Х.А. Экстракциопно-фотометрическое определение азотсодержащих органических оснований.// Тез. докл. III Межд. конф. "Экстракция органических соединений" ЭСЮ-2005. - Воронеж, 2005. - С.15.

12. Ахмедова М.С., Мирзаева Х.А. Экстракция хелатов в присутствии органических оснований. // там же. С. 21.

Принято к исполнению 24/10/2006 Исполнено 25/10/2006

Заказ >6 795 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495)975-78-56 www.autorefetat.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы определения органических оснований.

ГЛАВА II. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ТЕХНИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.

2.1. Реактивы, растворы и аппаратура.

2.2. Методика получения экстрактов.

2.3. Влияние рН среды.

2.4. Влияние концентрации реагента на полноту извлечения органических оснований.

2.5. Исследование кинетики экстракции.

2.6. Определение сольватного числа.

2.7. Определение степени извлечения (R,%).

2.8. Расчет молярного коэффициента поглощения.

2.9. Избирательность определения исследуемых алкалоидов.

2.10. Определение соотношения компонентов в ионных ассоциа-тах.

2.11. Определение констант устойчивости ионных ассоциатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Экстракционно-спектрофотометрическое исследование ионных ассоциатов СФН-Alk.

3.1.1. Влияние кислотности среды на образование и экстра гируемость исследуемых ионных ассоцитов.

3.1.2. Влияние концентрации СФН на образование ионных ассоциатов с ДМ, ГШ, ДБ и Хин.

3 Л .3. Исследование влияния природы органических раство рителей на экстрагируемость СФН и его соединений с ДМ,

ПП, Хин и ДБ.

3.1.4. Подчинимость бутанольных экстрактов ионных ассоциа тов основному закону светопоглощения.

3.1.5. Исследование влияния кинетики процесса на экстракцию.

3.1.6. Определение степени извлечения исследуемых веществ

3.1.7. Определение соотношения компонентов и сольватного числа ионных ассоциатов.

3.1.8. Чувствительность и избирательность реакций образования ионных ассоциатов.

3.2. Спектрофотометрическое и экстракционно-спектрофотометрическое исследование взаимодействия гал лиоиа с папаверином и хинином.

3.2.1. Влияние кислотности среды на образование и экстраги-руемость ионных ассоциатов.

3.2.2. Влияние концентрации галлиона на образование ионных ассоциатов с ПП и Хин.

3.2.3. Подчинимость бутанольных экстрактов ионных ассоциатов основному закону светопоглощения.

3.2.4. Влияние времени и температуры на экстракцию исследуемых ионных ассоциатов.

3.2.5. Определение степени извлечения исследуемых веществ

3.2.6. Влияние органических растворителей на образование и экстрагируемость ГН и ионных ассоциатов ГН-ПП и ГН-Хин

3.2.7. Определение соотношения компонентов и сольватных чисел исследуемых ионных ассоциатов.

3.2.8. Чувствительность и избирательность ионных ассоциатов ГН-ПП и ГН-Хин.

3.3. Экстракционно-спектрофотометрическое исследование взаимодействия молибдена(У1) и вольфрама(УГ) с БПК и димедролом или папаверином.

3.3.1. Влияние рН на образование и экстрагируемость ионных ассоциатов Ме-БПК-Alk.

3.3.2. Влияние времени и температуры.

3.3.3. Влияние концентрации реагирующих компонентов на образование и экстракцию комплексов.

3.3.4. Определение соотношения компонентов в ионных ассо-циатах.

3.3.5. Определение числа вытесненных протонов при образовании комплексов молибдена (вольфрама) с бромпирогалло-ловым красным.

3.3.6. Определение коэффициента распределения, степени извлечения и константы экстракции и устойчивости исследуемых комплексных соединений.

3.3.7. Чувствительность и избирательность цветных реакций с образованием ионных ассоциатов.

3.3.8. ИК спектроскопическое и рентгенофазовое исследование комплекса Мо-БПК-ДМ.

3.3.9. Механизм образования ионных ассоциатов.

ГЛАВА IV. ПРИМЕНЕНИЕ ИССЛЕДОВАННЫХ ИОННЫХ АССОЦИАТОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ДИМЕДРОЛА И ПАПАВЕРИНА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ.

4.1. Экстракционно-спектрофотометрическое определение папаверина и димедрола с использованием ионных ассоциатов СФН-Alk.

4.2. Экстракционно-спектрофотометрическое определение папаверина с использованием ионного ассоциата ГН-ПП.

4.3. Использование комплекса Мо-БПК-ПП для разработки экстракционно-спектрофотометрического метода определения папаверина в лекарственных формах.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Применение в медицинской практике различных лекарственных препаратов, включающих алкалоиды (ALK) вызывает необходимость разработки новых чувствительных, высокоизбирательных, экспрессных и надежных методов их определения. Для их количественного определения используют титриметрические и различные физико-химические методы. В практике аптечного анализа для количественного определения алкалоидов применяется методика кислотно-основного титрования в неводной среде. Недостатком этой методики является невысокая чувствительность и избирательность.

В последние годы для определения алкалоидов находят применение различные хроматографические методы (ВЭЖХ, ГХ с масс-спектрометрическим детектированием и др.). Однако, использование сложной дорогостоящей аппаратуры, а также необходимость применения адекватных образцов сравнения ограничивает их применение.

Между тем заслуживает внимания метод жидкостной экстракции, обладающий высокой универсальностью, доступностью и экономичностью. Известно, что сочетание экстракционного извлечения, с последующим определением органических соединений непосредственно в органической фазе, позволяет быстро и просто решать многие аналитические задачи. В связи с этим вопрос о поиске новых высокоизбирательных экстракционных систем и создание на их основе эффективных методов концентрирования, разделения и определения алкалоидов является одной из актуальных задач аналитической химии. Несомненный интерес в решении данного вопроса представляет использование ионных ассоциатов хромофорных кислотных органических реагентов с азотсодержащими органическими основаниями - алкалоидами, а также более сложных комплексов с участием ионов металлов (Me - органический реагент - ALK), что послужило основой для постановки цели данного исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы состояла в поиске новых аналитических систем и разработке на их основе высокоизбирательных и чувствительных экстракционно-фотометрических методик определения ряда азотсодержащих органических оснований в лекарственных препаратах.

Для достижения поставленной цели необходимо было:

- исследовать условия образования и особенности экстракции ионных ассоциатов ДМ, ПП, ДБ, Хин с галлионом (ГН) и сульфоназо (СФН), а также трехкомпонентных систем - металл-бромпирогаллоловый красный (БПК) -алкалоид (где Me - Mo (VI) или W(VI));

- определить основные оптические и химико-аналитические параметры рассматриваемых систем;

- установить химизм взаимодействия компонентов системы [Ме-БПК]АЬК с помощью методов спектроскопии, рентгенофазового и физико-химического анализа;

- разработать новый эффективный метод определения алкалоидов, метрологически его оценить и внедрить в аналитическую практику.

Научная новизна диссертационной работы заключается в следующем:

- впервые показана перспективность аналитического применения кислотных азокрасителей для экстракционно-фотометрического определения ряда алкалоидов в многокомпонентных лекарственных системах;

- изучены условия образования, экстрагирования, химизм образования ионного ассоциата - Ме-БГЖ-ALK и показана перспективность применения рассматриваемой системы в качестве аналитической формы, как для определения алкалоидов, так и ионов металлов;

- изучена кинетика рассматриваемых реакций, определены коэффициенты распределения, степени извлечения, константы устойчивости, предложен вероятный механизм образования ионных ассоциатов;

- разработан, запатентован и внедрен в практику высокоизбирательный, чувствительный экстракционно-фотометрический метод определения димедрола и папаверина в лекарственных препаратах.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований установлена целесообразность использования ряда изученных систем при определении алкалоидов в фармакологической практике. Показано, что исследованные ассоциаты являются высокоэффективными аналитическими формами для экстракционно-фотометрического определения папаверина и димедрола (получен патент №2237237). Разработанные методики апробированы и внедрены в Центре сертификации и контроля качества лекарственных средств Аптечного управления Минздрава РД и государственной аптеке №1 при идентификации подлинности и количественном анализе папаверин - и димедрол, содержащих препаратов (акты внедрения).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты определения основных химико-аналитических параметров исследованных систем;

- данные изучения влияния кинетических факторов на образование и экстракцию ионных ассоциатов СФН, ГН, БПК с рассматриваемыми алкалоидами;

- результаты исследования строения тройных систем на примере [Мо-БПК]ДМ;

- методики определения димедрола и папаверина в различных лекарственных препаратах.

Апробация работы. Результаты работы доложены на «Международной конференции по аналитической химии» (Алматы 1998 г.), III Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-98» с международным участием (г. Краснодар, 1998 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы химической науки и образования» (Махачкала 1999 г.), IV Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов» (Москва 2000г.), студенческой научно-теоретической конференции по приоритетным направлениям науки и техники (г. Махачкала 2001 г.), Международной научной конференции «Концентрирование в аналитической химии» (Астрахань 2001 г.),

III Черкесовских чтениях «Проблемы аналитической химии» (Саратов 2002г.), 2-м Международном конгрессе студентов, молодых ученых и специалистов «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (Москва 2002 г.), 2-ой Международной конференции молодых ученых «Химия и биотехнология биологически активных веществ, пищевых продуктов и добавок» (Тверь 2002г.), Международном симпозиуме «Разделение и концентрирование в аналитической химии», посвященном 70-летию академика Ю.А. Золотова (Краснодар 2002 г.), III Международной конференции "Экстракция органических соединений" ЭОС-2005 (Воронеж 2005 г).

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Использование кислотных красителей для извлечения и определения алкалоидов. // Материалы межд. конф по аналит. Химии. - Алматы, 1998. - С. 88.

2. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Ахмедов С.А. Экстракционно-фотометрическое определение хинина в виде ионного ассоциата с сульфоназо. // Тез. докл IV Всеросс. конф. «Химический анализ веществ и материалов». - Москва, 2000. - С.59.

3. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Экстракционное концентрирование и определение папаверина в лекарственных формах с помощью сульфоназо. // Тез. докл. Межд. науч. конф. по концентрированию в аналитической химии. - Астрахань, 2001. - С. 4.

4. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Асхабова Х.М. Влияние неионогенного ПАВ ОП-7 на свойства БПК и его комплекса с Mo (VI) присутствии димедрола. // Проблемы аналитической химии. III Черкесовские чтения: сб. научных статей. - Саратов, 2002. - С. 121-123.

5. Ахмедова М.С. Использование сульфоназо для определения некоторых алкалоидов в лекарственных формах. // Второй межд. конгресс студентов, молодых ученых и специалистов. Молодежь и наука - третье тысячелетие. - Москва, 2002. - С.98.

6. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Ахмедов С.А. О взаимодействии гал-леина с молибденом в присутствии димедрола. // Мат-лы Межд. конф. молодых ученых. - Тверь, 2002. - С.5.

7. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Экстракционное концентрирование и количественное определение димедрола в лекарственных формах. // Мат-лы Межд. симпозиума "Разделение и концентрирование в аналитической химии". - Краснодар, 2002. - С. 7.

8. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Ионные ассоциаты димедрола и папаверина с сульфоназо и их применение в фармакопейном анализе. // Вестник ДГУ. Вып.1. Ест. науки. - Махачкала, 2002. - С.34-38.

9. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Рамазанов А.Ш., Ахмедов С.А. Экстракционно-фотометрическое определение димедрола и папаверина в лекарственных формах. // Журнал аналит. химии. - 2004. -Т.59, №3.-С. 245-249.

10. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С., Рамазанов А.Ш. Способ определения димедрола или папаверина. Патент на изобретение №2237237. - 2004.

11. Мирзаева Х.А., Ахмедова М.С. Экстракционно-фотометрическое определение азотсодержащих органических оснований. // Тез. докл. III Межд. конф."Экстракция органических соединений" ЭОС-2005. - Воронеж, 2005.-С. 15.

12. Ахмедова М.С., Мирзаева Х.А. Экстракция хелатов в присутствии органических оснований. // Тез. докл. III Межд. конф."Экстракция органических соединений" ЭОС-2005. - Воронеж, 2005. - С. 21.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 7 тезисов докладов, получен патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, приложений, иллюстрирована 39 рисунками, содержит 32 таблицы, изложена на 122 страницах машинописного текста. Список использованной литературы состоит из 118 наименований отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Исследованы оптимальные условия образования и экстракции ионных ассоциатов азокрасителей - сульфоназо (СФН) и галлиона (ГН) с рядом алкалоидов (ALK) - димедрол (ДМ), папаверин (ПП), дибазол (ДБ), хинин (Хин): СФН-ДМ, СФН-Хин (рН 5,0); СФН-ПП, СФН-ДБ (рН 4,0). Оптимальное поглощение 540-^580 нм, молярные коэффициенты поглощения 4,70; 1,00; 3,00; 0,75-103 соответственно, соотношение СФН:ALK = 1 : 2.

2. Методом сдвига равновесия определены сольватные числа; ассоциаты СФН-ALK и ГН-ALK в области рН Н5 координируют две, а при рН выше 6 - три молекулы бутанола. Образование и экстракцию исследованных ионных ассоциатов с учетом соотношения компонентов, сольватного числа и ионного состояния СФН и ГН можно представить:

H6R2" + 2HAlk+ + 2С4Н9ОН [H6R(HAlk)2]- 2С4Н9ОН (рН 2-5) H5R3" + 4HAlk+ + ЗС4Н9ОН ^ [H5R(HAlk)4]- ЗС4Н9ОН (рН 6-10)

3. Изучены условия образования, экстрагирования и свойства комплексов ДМ и ПП с бромпирогаллоловым красным (БПК) в присутствии Mo(VI) и W(VI).

4. Методами треугольной диаграммы и сдвига равновесия установлено, что БПК образует с Mo(VI) или W(VI) в присутствии ДМ или ПП тройные ассоциаты в слабокислой среде, состава Ме:БПК:АЬК=1:2:2 (Х=560^-620нм). Определены молярные коэффициенты поглощения комплексов Мо-БПК-ДМ, Мо-БПК-ПП, W-БПК-ДМ, W-БПК-ПП по отношению к Me - 4,10, 5,80, 5,30, 5,30'Ю4 соответственно; по отношению к папаверину - Мо-БПК-ПП - 4,60' 103; к димедролу - Мо-БПК-ДМ-3,00-103.

5. Структура образующихся тройных систем подтверждена методами ИК спектроскопии и рентгенофазового анализа. Предложен вероятный механизм взаимодействия компонентов системы на примере [Мо-БПК] "

2Н+ДМ с подтверждением образования валентной связи иона Мо022+ с кислородом гидроксигруппы и координационной связи с хиноидным кислородом БПК, а ДМ связан ионной связью с анионной составляющей - [Мо-БПК]2-.

6. Разработан комплекс новых эффективных методов определения димедрола и папаверина, отличающихся избирательностью и позволяющих с достаточной точностью (Sr=n-10") определять рассматриваемые алкалоиды в присутствии ингредиентов лекарственных препаратов. Разработанные методы апробированы на реальных образцах лекарственных препаратов и внедрены в практику контрольно-аналитической лаборатории Аптечного управления Минздрава Республики Дагестан.

1. Государственная Фармакопея. 11 изд-е. М.: Медицина, 1987. - Т. 1 - 1076с.

2. Максютина, Н. П. Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Ка1ган, Л. А. Кириченко. Здоров я. Киев, 1984. - 221 с.

3. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. Пятигорск: Теза, 1996. - Ч. 1, 2. - С. 102-104, 482.

4. Фесенко, С. А. Титриметрическое определение гидрофобных органических протолитов с использованием водно-мицеллярных сред ПАВ: авто-реф. дис. канд. хим. наук: 02.00.02. / С. А. Фесенко. Киев, 2003.-21 с.

5. Павлюченкова, Л. П. Комплексонометрическое определение мебикара и димедрола / Л. П. Павлюченкова, Г. Я. Батлюк, Н. Н. Минаева // Фармация. 1993.-Т.З 9, №5.-С. 55-57.

6. Ванькова, Н. А. Количественное определение димедрола и папаверина гидрохлорида в суппозиториях методом экстракционного титрования / Н. А. Ванькова, Л. А. Чекрышкина // Фармация. 1989. - Т. 38, №1. - С. 70-72.

7. Беликов, В. Г. Взаимодействие суммы тропановых алкалоидов с кислотным красителем метиловым оранжевым / В. Г. Беликов, В.А. Карпенко, С.Н. Степанюк // Фармация. 1984. - Т. 33, №3. - С. 34-36.

8. Жебентяев, А. И. Высокоэффективные методики хроматографического и фотометрического определения основных лекарственных веществ / А. И. Жебентяев, Н.А. Алексеев, И.Е. Талуть. НИР 2003.

9. Северина, А. И. Экстракционно-фотометрическое определение дибазола смагнезоном ИРЕА / А. И. Северина, М.П. Яворский, Н.В. Курина // Фар-мац. журн. 1972. - Т. 31, №4. - С. 78-79.

10. Сидорова, Е. Ф. Экстракционно-фотометрическое определение димедрола, папаверина с кислотным хром-темно-синим / Е. Ф. Сидорова, Г. И. Кудымов // Фармация. 1975. - Т. 24 , №1. - С. 46-50.

11. Шестопалова, Л. Ф. Определение состава и устойчивости ассоциатов атропина с красителями / Л. Ф. Шестопалова, Г. В. Пахолков, В. М. Куш

12. Кушнарева; Иркутский госуниверситет, 1985. 9 с. Деп. в НИИТЭХИМ 06.01.86. №15.

13. Конюшко, В. С. Экстракционно-фотометрические методы определения алкалоидов / В. С. Конюшко // Журн. аналит. химии. 1964. - Т.19, №8. -С. 1012-1020.

14. Siedlanowska-Krowczynska, Н. Determination kxinini with bromkresolovii green / H. Siedlanowska-Krowczynska, M. Michna // Acta pol. pharm. -1981.-Vol.38, №1.-P. 81-86.

15. Siedlanowska-Krowczynska, H. Difmition kxinini at presence coffeini / H. Siedlanowska-Krowczynska // Acta pol. pharm. 1981. - Vol.38, №1. - P. 87-89.

16. Еремин, C.K. Анализ наркотических средств / С. К. Еремин, Б. Н. Изотов,

17. Н. В. Веселовская. -М.: Мысль, 1993. 237 с.

18. Мамина, Е. А. Использование азокрасителя на основе теофиллидина для химико-токсикологического анализа димедрола, промедола, фентанила и циклодола / Е. А. Мамина, В. В. Болотов, В. С. Бондарь // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, №5. - С. 46-49.

19. Явич, П. А. Количественное определение колхицина в мазях / П. А. Явич,

20. JI. И. Чурадзе, J1. Б. Индельман // Изв. Ан. Грузии Сер. Хим. наук 2002. -Т.28, №1.-С. 72-76.

21. Карташов, В. А. Вариант экстракционно-фотометрического метода определения азотсодержащих органических оснований / В. А. Карташов, В. А. Кнауб, Л. Е. Кудрикова // Фармация. 1984. - Т. 33, №4. - С. 37-40.

22. Использование экстракционной фотометрии в анализе производных хи-нуклидина, бензимидазола, тропана, пирролидина / Г. И. Лукьянчикова и др. // Фармация. 1984. - Т.ЗЗ, №5. - С. 73-76.

23. Ковальчук, Т. В. Фармакология и токсикология / Т. В. Ковальчук, Т. А. Кочет. -М.: Наука, 1983.- 156 с.

24. Павлюченкова, JI. П. Фотометрический метод определения димедрола / Л.П. Павлюченкова, Г.Я. Батлюк, Н.Н. Минаева // Фармация. 1994. -Т.31, № 3. - С. 45-47.

25. Огородник, В. В. Фотометрический метод определения димедрола в мазях/В. В. Огородник // Фармация. 1982. - Т. 31, № 5. - С. 57-59.

26. Дементьева, Н. Н. Спектрофотометрическое определение папаверина гидрохлорида, кофеин-бензоата натрия и фенобарбитала в таблетках / Н. Н. Дементьева, А.В. Канаев, Е.П. Семкин // Фармация. 1980. - Т.29, №4.-С. 34-36.

27. Дрожжина, В. В. Спектрофотометрическое определение папаверина в суппозиториях / В. В. Дрожжина // Фармация. 1978. - Т. 27, №3. - С. 82-84.

28. Елисеева, О.П. Спектрофотометрический метод определения папаверина/

29. О.П. Елисеева // Журн. аналит. химии. 1980. - Т.17, №1. - С. 64-66.

30. Файгль, Ф.А. Капельный анализ органических веществ / Ф.А. Файгль. -М.: Госхимиздат Наука, 1962. 710 с.

31. Арефина, Н.Ф. Экстракционно-фотометрическое определение папаверинав лекарственных препаратах / Н.Ф. Арефина, Г.И. Савельева // Журн. аналит. химии. 1980. - Т. 16, № 2. - С. 47-49.

32. Tang, Y. Determination of papaverine hydrochloride in skin and blood and thedrug contents in pig skin / Y. Tang, J. Luan, Q. Wang // Zhongguo. 2002. -Vol.24, №4.-P. 413-415.

33. Шеряков, A.A. Контроль качества экстемпоральных лекарственных форм,содержащих папаверина гидрохлорид, дибазол, димедрол, новокаин / А.А. Шеряков, А. И. Жебентяев // Проблемы теор. мед. и фармации. -1997.-Т. 33, №9.-С. 92-94.

34. Шеряков, А. А. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина гидрохлорида с применением азореагентов / А. А. Шеряков, А. И. Жебентяев // Фармация. 1997. - Т. 48, №4. - С. 97-101.

35. Рощина, JI. Л. Экстракционное определение дибазола фотометрическим методом / Л. Л. Рощина, И. Я. Куль, В. Б. Огрызкова // «Актуальные проблемы создания нов. лекарств, средств»: тез. докл. Всерос. науч. конф. Санкт-Петербург. 1996. - С. 21-23.

36. Hasselman, М. I. Determination of papaverine with dyers of threephenyl-methan raw / M. I. Hasselman // Anal, pharmac.franc. 1960. - Vol.16, № 2. -P. 365.

37. Халецкий, A. M. Фармацевтическая химия / A. M. Халецкий. M.: Наука,1966.-452 с.

38. Сленева, Л. Н. Фотометрическое титрование димедрола бромкрезоловым зеленым / Л. Н. Сленева, Л. Б. Саливанова // Фармация. 1981. - Т. 32, № 4. - С. 68-70.

39. Карташева, Л. X. Использование металлохромных индикаторов для определения органических оснований / Л. X. Карташева, Н. Т. Бубон // Фармация. 1970. -Т.30, №1. - С. 43-45.

40. Бабко, А. К. Экстракционно-фотометрические методы определения алкалоидов / А. К. Бабко, В. С. Конюшко // Журн. аналит. химии. 1964. -Т.21, №4. - С. 48-51.

41. Бабко, А. К. Влияние рН на экстрагируемость соединений алкалоидов с кислотными красителями / А. К. Бабко, В. С. Конюшко // Журн. аналит. химии. 1966. - Т.21, №4. - С. 24-27.

42. Карташева, Л. X. Экстракционно-фотометрический метод определения папаверина и сальсолина при их совместном присутствии / Л. X. Карташева, Н. Т. Бубон // Фармация 1972. Т. 32, №3. - С. 43-45.

43. Олешко, Г. И. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина гидрохлорида, котарнина хлорида и димедрола в лекарственных смесях / Г. И. Олешко, Г. И. Кудымов // Химико-фармацевтический журнал. -1970.-Т. 26, №8.-С. 16-18.

44. Карибян, Е. Э. Экстракционно-фотометрическое определение димедрола/

45. Е. Э. Карибян, И. П. Шестерова, Ш. Т. Талипов // Журнал аналит. химии.-1979. №7.-С. 1354-1357.

46. Abdel-Ghani, N. Т. Spectrophotometric determination of meclozine hydrochloride and papaverine hydrochloride in pharmasutical drugs / N. T. Abdel-Ghani, A. F. Shoukry, Y. M. Issa // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2002. -Vol. 28, №2.-P. 373-378.

47. Степанова, Т. H. Газохроматографическое определение лекарственной смеси, содержащей димедрол, бензгидрол и бензофенон / Т.Н. Степанова // Фармация. 1982. - Т. 31, №2. - С. 36-38.

48. Завражная, Т. А. Газохроматографическое определение лекарственной смеси, содержащей папаверина гидрохлорид и этилморфина гидрохлорид / Т. А. Завражная, М. И. Кулешова // Фармация. 1982. - Т. 31, №4. -С. 32-34.

49. Фицев, И. М. Газохроматографическое определение малых количеств диацетилморфина с масс-спектрометрическим детектированием / И. М. Фицев, Г. К. Будников, В. К. Блохин // Журн. аналит. химии. 2003. -Т.58, №8. - С. 847-854.

50. Qingqin, Xu. Simultaneous determination of 8 kinds of composition in opiumand heroin by gaseous chromatographic method / Xu Qingqin, Du Liming, Cao Ximin // Fenxi huaxueChin. J. Anal. Chem. 2003. - Vol. 31, №8. P. 961-964.

51. Cevdet, D. Determination of khinin and its metabolites in horse urine by gaseous chromatography-mass-spectrometry / D. Cevdet, R. Brereton, M. Duma-sia // Analyst. 1996. Vol. 29, №5. -P. 651-662.

52. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного спектрофотометрического детектирования / В. А. Злобин и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, №5. - С. 55-56.

53. Кирхнер, Ю. М. Тонкослойная хроматография / Ю. М. Кирхнер. М.: Мир, 1981.-301 с.

54. Using the method in higheffective liquid chromatographic for the determination of alkaloids / D. G. Kingston // J. Natur.Prod. 1979. - Vol. 42, №3. -P. 237-263.

55. Wehrli, A. Dividing of alkaloids by higheffective liquid chromatographic method / A. K. Wehrli, J. C. Hildendrand, H.P. Keller // J. Chromatogr. -1978.-Vol. 149, №1.-P. 199-210.

56. Szepesi, G. Using of gaseous liquid chromatography for the dividing and determination of alkaloids / G. Szepesi, M. Gazdag // J. Chromatogr. 1976. -Vol. 122, №1.-P. 479-483.

57. Using of gaseous chromatography for the determination of alkaloids / L. Svepesy et al. //J. Chromatogr. 1978. -Vol.149, №1.-P. 271-280.

58. Tikhomiroff, C. Determination of secondary methabolits Catharanthus rouseuswith the help of higheffective liquid chromatography / C. Tikhomiroff, M. Jolicolur // J. Chromatogr. A . -2002. Vol. 955, №1. - P. 87-93.

59. Определение дикетопиперазиновых алкалоидов рокефортиновой группы методами УФ-спектроскопии, тонкослойной и жидкостной хроматографии / Н. Г Винокурова и др. // Журн. аналит. химии. 2001. - Т.56, №3. - С. 292-297.

60. Справочник химика. Изд. 2. "Химия", Л. 1967 -Т.4.- 720 с.

61. Dividing and determination by the method of higheffective liquid chromatography alkaloids of ephedrine and 2,3,5,6-tetrametilpirazine in Ephedra herba / Li Hong-xia et al. // J. Chromatogr.-2001.-Vol. 19, №2.-P. 161-163.

62. Цыбулько, H. С. Метод определения бербериновых алкалоидов в культуре ткани василистника / Н. С. Цыбулько, Е. А. Осипова // Хим-фарм. журн. 1999. - Т.ЗЗ, №4. - С. 34-36.

63. Анализ суммы алкалоидов чистотела большого методом осадочной тонкослойной хроматографии / Я.В. Степневська и др. // Фарм. журн. -2002.-Т.30,№4.-С. 73-75.

64. Simultaneous determination of ephedrine, pseudoephedrine, norephedrine and methylephedrine in drugs by method of liquid chromatography / N. Okamura et al., // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1999. - Vol. 20, №1. - C. 363-372.

65. Simultaneous determination of codein and hydrochloride ethilmorphine in tablet drugs by method of liquid chromatography / T. Degim et al., // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2001. - Vol .26, №1. - P. 15-21.

66. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа некоторых лекарственных форм. Е. В. Серегина и др. : тез. докл. Всерос. науч. конф. "Актуал. пробл. создания нов. лекарств, средств, 1996. Санкт-Петербург. - С. 62.

67. Using of thin-layer chromatographia for the determination of ergoalkaloids / M. Prosek et al. // Chromatographia. 1976. - Vol. 9, №7. - P. 325-327.

68. Schild, H.O. Ergot Alkaloids and Related Compounds / И.О. Schild, B.J Berde.- 1978.-Vol. 1.-420 p.

69. Rehaceck, Z. Ergot Alkaloids / Z. Rehaceck, P. Sajdl. 1990. - 487 p.

70. Дегтерев, E. В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ /Е.В. Дегтерев, А.В.Гаевский, Е.А. Зенкова // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 8. - С. 48-54.

71. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клиническойбиохимии / М. Шаршунова, Б. Шварц, Ч. Михалец. 4.1. М.: Мир, 1980. -356 с.

72. Волошина, Д.А. Тонкослойная хроматография растительного сырья, содержащего наркотические вещества / Д.А. Волошина, С.С. Шаин // Хим.-фарм. журн. 1983. - Т. 17, №2. - С. 138-139.

73. Habashy, G. М. Thin-layer chromatographic method for separation and determination of papaverine and its oxidation products / G. M. Habashy, A. F. Nagy // Talanta. 1973. - Vol. 20, №7. - P. 699-702.

74. Зевакин, M.A. Электрохимические методы в анализе лекарственных средств: тез. Поволжской конференции по аналитической химии. 2001. -Химия и компьютерное моделирование. С. 56-57.

75. Количественное определение суммарного содержания алкалоидов Pa-paver Somniferum методом амперометрического титрования / И. Ю. Су-хацька и др. // Вопросы химии и хим. технол. 2002. - Т. 23, №6. - С. 20-22.

76. Ткач, В. И. Количественное определение димедрола методом амперомет-рического титрования / В. И. Ткач, И. П. Нетесина, JI. П. Цыганок // Химико-фармацевтический журнал. 1993. - Т. 27, №3. - С. 62-63.

77. Блажеевский, Н.Е. Оксидиметрическое определение алкалоидов, основанное на реакции N-оксидирования пероксикарбоновыми кислотами / Н.Е. Блажеевский, А.И. Баталов // Журн. аналит. химии. 1999. - Т. 54, №1. - С. 87-90.

78. Дуккардт, JI.H. Применение полярографии в сочетании с тонкослойной хроматографией в анализе лекарственных смесей, содержащих папаверин / JI.H. Дуккардт, Г.И. Лукьянчикова, Т.Н. Закржевская // Фармация. -1990.-Т. 39, №4.-С. 60-63.

79. Разработка метода капиллярного электрофореза для определения кодеина, дифенгидрамина (димедрола), эфедрина и носкапина в фармацевтических препаратах / М. Gomez et al. // Farmaco. 2005. - Vol. 60, №1. -P. 85-90.

80. Studying the influence of extracting solvent upon the concentration of alkaloids in the extract / Li Weipeihai et al. // J. Anal. Chem. 2003. - Vol. 31, №5. -P. 569-572.

81. Hua-Tao, F. Determination of 5 toxic alkaloids in 2 medical plants by the method of capillary electrophoresis / F. Hua-Tao, L. Sam // J Chromatogr. A. 2002. - Vol. 973, №1. - P. 243-247.

82. Separation and determination of pseudoephedrine, dextromethorphan, diphenhydramine and chlorpheniramine in cold medicines by nonaqueous capillary electrophoresis / Y. Dong et al. // J. Pharm Biomed Anal. 2005. - Vol. 39, №1. - P. 5-7.

83. Кузнецов, М. В. Твердотельный ионоселективный электрод для определения димедрола / М. В. Кузнецов, С. С. Рясенский, И. П. Горелов // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т.37, №11. - С. 34-36.

84. Харитонов, С.В. Ионоселективные электроды для определения азотсодержащих лекарственных соединений: тез. Всерос. конф. "Хим. анализ, веществ и материалов". Москва. - 2000. - С.57.

85. Чернышева, Н.Н. Кулонометрическое определение алкалоидов пуринового ряда с помощью электрогенерированного хлора / Н. Н. Чернышева, И.Ф. Абдуллин, Г. К. Будников // Журн. аналит. химии. 2001. - Т. 56, №7. - С. 745-747.

86. Determination of sophoridine and relative lypine alkaloids with the use of electrogeneratic khemiljuminisation / X. Chen et al. // Anal. Chim. acta. -2002. Vol. 466, №1. - P. 79-86.

87. Xingwang, Z. Khemiljuminisative determination of khinin / Z. Xingwang, Z. Zhujin//Anal. Sci.-2000.-Vol. 16, № 12.-P. 1345-1347.

88. Волошина, Д. А. Метод ИК-спектроскопии для определения эргоалкалоидов / Д. А. Волошина, С. С. Шаин // Хим. фарм. журн. - 1983. - Т. 17, №4.-С. 483-485.

89. Casy, A.F. Determination of alkaloids by infra-red spectroscopy method / A.F.

90. Casy // J. Pharm. Biomed. Anal. 1994. - Vol. 12, №1. - P. 27-40.

91. The methods of alkaloids determination / M. Flieger et al. // J. Natur.Prod.1984. Vol. 47, №6. - P. 970-976.

92. El-Gindy, A. HPLC and chemometric assisted spectrophotometric methods forsimultaneous determination of diprophylline, phenobarbitale and papaverine hydrochloride / A. El-Gindy // Farmaco. 2005. - Vol. 26, №12. - P. 28-30.

93. Мирзаева, X.A. Спектрофотометрическое изучение комплексообразова-ния титана с пирогаллоловым красным и папаверином: тезисы докладов 3-й Всесоюзная конф. по аналит. химии. Минск. - 1979. - С. 253-255.

94. Мирзаева, Х.А. Образование разнолигандного комплекса W(VI) с пирогаллоловым красным и папаверином.// Межвузовский сборник "Физико-химические методы анализа и контроля производства". Махачкала, 1980.-С. 33-35.

95. Татаев, О.А. Экстракционно-фотометрическое определение меди в руде.: межвузовский сборник "Физико-химические методы анализа и контроля производства". Махачкала, 1980. - С. 39-40.

96. Шестерова, И.П. Экстракционно-фотометрическое определение дибазолав комплексе с пирокатехиновым фиолетовым: тез. докладов республиканской конференции "Органические реагенты в аналит. химии". Баку, 1979. С.16-17.

97. Талипов, Ш.Т. Исследование химизма образования комплексов пирокатехина с металлами в присутствии органических оснований: научные тр. Ташкентсткого ун-та, 1967. С. 83.

98. Шестерова, И.П. Определение димедрола в комплексе с пирокатехином в присутствии вольфрама: органические реагенты в аналит. химии. Киев, 1976.-4.2.-С. 29.

99. Талипов, Ш.Т. Экстракционно-фотометрическое определение молибдена в присутствии димедрола: в сб.: Химия и хим. технология. Алма-Ата, 1975.-С. 87-93.

100. Лаптев, Н.Г. Красители / Н.Г. Лаптев, В.М. Богословский. М.: Изд-во Химия, 1970.-358с.

101. Карцев, В.Г. Химия и биологически активные соединения, гетероциклы и алкалоиды / В.Г. Карцев, Г.А. Толстиков. Т.1. ИРИДИА МЕДИА групп, 2001.- 125 с.

102. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. Пособие д/врачей :15-е изд. М.: «Новая Волна», 2005. - 1176 с.

103. Киш, П. П. Метод повторной экстракции / П. П. Киш, А. М. Букович // Укр. хим. журн. 1969. - Т. 35, №12. - С. 1290.

104. Бусев, А. И. Исследование диссоциации сульфоназо / А. И. Бусев, Г. Е. Лунина // Журн. аналит. химии. 1966. - Т. 17, №1. - С. 13-17.

105. Ганаго, Л. И. Разнолигандные комплексные соединения титана(ГУ) с бромпирогаллоловым красным и цетилпиридинием / Л. И. Ганаго, Л. В. Ковалева // Журн. аналит. химии. 1982. - Т. 37, №7. - С. 1209.

106. Савин, С. Б. Взаимодействие молибдена(УГ) с бромпирогаллоловым красным в присутствии хлорида цетилпиридиния / С. Б. Савин, Р. И. Чернова, Г. М. Белолипцева // Журн. аналит. химии. 1980. - Т. 35, № 6. -С. 1128.

107. Мирзаева, Х.А. Спектрофотометрическое изучение комплексообразова-ния молибдена с пирогаллоловым красным и папаверином / Х.А. Мирзаева и др. // Журн. неорган, химии. 1982. - Т. 27, №4. - С. 929.

108. Татаев, О.А. В сб.: Физико-химические методы контроля производства. Ростов: РГУ, 1980.-С.69.

109. Татаев, О.А. В сб.: Применение органических реагентов в электрофотометрии. Махачкала. 1972. ч. II. - С. 101, 120.

110. Спектрофотометрические характеристики, кислотно-основные свойства и ти-электронное строение пирогаллолового красного и бромпирогаллолового красного. Антонович В.П. и др. // Журн. аналит. химии. 1976. -Т.31, №12. - С. 2302.

111. Бабко, А.К. Физико-химический анализ комплексных соединений в растворах / А.К. Бабко. Киев.: Изд-во АН УССР. - 1955.

112. Бабко, А. К. Изучение состояния молибдатов в растворе / А. К. Бабко, Б.И. Набиванец // Журн. неорган, химии. 1961. - Т. 6, №9. - С. 2096.

113. Бусев, А. И. Аналитическая химия молибдена / А. И. Бусев. М.: Изд-во АН СССР, 1962.- 123 с.

114. Назаренко, В. А. Гидролиз ионов металлов в разбавленных растворах / В. А. Назаренко, В. П. Антонович, Е. Н. Невская. М: Атом Издат, 1979. -192 с.-i- и,.19. Ш (ii) 2237237 аз) С251. 7 G01N 21/78,31/22, С 07 D 217/20, А 61 К 31/00.31/138

115. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМа:, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк патенту Российской Федерацииv24. 04.12.200245. 27.09.2004 Бюл. № 27

116. Ахмедова М.С. (RU), Мирзаева Х.А. (RU), Рамазанов А.Ш. (RU)

117. Дагестанский государственный университет (RU)

118. ВАНЬКОВА Н.А., ЧЕКРЫШКИНА Л.А. Фармация. 1989, т. 38, Л» 1,с.70-72. SU 1735749 А1, 23.05.1992. SU 1826049 А1, 07.07.1993. SU 941893 А, 07.07.1982. SU 237447 А, 23.06.1969. SU 981876 А, 17.12.1982.

119. Адрес для переписки; 367000, г.Махачкала, ул. Mi Гаджиева, 43а, ДГУ, УИС (54) ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДИМЕДРОЛА ИЛИ ПАПАВЕРИНА

120. Изобретение относится к области фармацевтической и аналитической химии и может быть использовано для определения папаверина, димедрола и других алкалоидов в лекарственных формах.

121. В качестве органического растворителя использовали хлороформ.

122. Все вышеуказанные способы трудоемки, длительны, менее чувствительны. Для полного извлечения алкалоидов необходима многократная экстракция, что усложняет анализ и делает . его менее точным.

123. Технический результат заключается в повышении экстрационно-фотометрического метода определения органических оснований в различных лекарственных формах.

124. Указанный технический результат достигается при взаимодействии димедрола или папаверина с кислотным азокрасителем, хорошо экстрагируемым бутанолом, и установлением образования малорастворимого ионного ассоциата.

125. Конкретный пример определения димедрола (ДМ) в лекарственных формах

126. Определение ДМ в растворах для инъекций. Содержимое ампул (1 мл) разбавляем в 10 раз дистиллированной водой. Аликвотную часть полученного раствора (5 мл) обрабатываем по схеме построения калибровочного графика.

127. Пример расчета содержания ДМ в растворе для инъекций. V=10 мл В=5 мл а=0,56

128. Определение ДМ в порошках. Навеску (точную) переносим в колбу вместимостью 50 мл, растворяем и доводим до метки дистиллированной водой. Аликвоту полученного раствора (20 мл) обрабатываем по схеме калибровочного графика.522372376

129. Содержание ДМ на одну таблетку вычисляем по формулеа ■ V • С1. X = —1. В • пгде С средняя масса таблетки, мг;п навеска порошка растертых таблеток,мг;а количество алкалоида, найденное по калибровочному графику, мг;

130. В объем раствора, взятый для определения, мл;

131. У общий объем исследуемого раствора,мл;

132. X содержание алкалоида в одной таблетке, мг.

133. Пример расчета содержания димедрола в таблетках.

134. Olucoci 0,1 г ■ M 0,2 16,7и 0,1 1,30,9 •OJ1. Xt 1. Pulv. DumM 4,« -0,021. O.OOJr J 4,91

135. OluoMi 0,005 r 4,94 ■0,045,га 0,045,02 0,04 0,1497 -0,0!

136. Sol. DiiMdroli IS 1,12 0,0! <>1 1,10 0,03 1,10,91 ■О/Я •1,41,10 0,01 2,11,11 0,04 1.71,12 0,05 4.71. ТлЬлпияг

137. Скм» Ф*рм Шфзчямрмшшш ff/^lmrwmnii Тчл^шиш^мчмшш1. DilMdnli 0,005 I *lt 5.01г 1 0,011 0,032

138. Oluceii 0,00s г Si 0,0M 0,0101. J« 0,011 0,021

139. HITS' 4,9110,011 5,01 ±0,0M1. Tab. Dinwdroli I IJ и0,001 г s 0,174 0,244

140. CjlcililucmuoiO.OI Si 0,IS) 0,117г Si 0,073 о.ои01шт 0.1 г U»0,IIJ 1,1 ЮДЯ1. Jtlp-Sx 1. Sol. DioadraU 1% ! Ш 1,01s 0,0M 0.0771. Si 0,0<l 0,0710,024 0,0111.lp-Sx 1,07 tO, 0M 1,01 Ю, 079

141. Конкретный пример определения папаверина (ПП) в лекарственных формах

142. Определение ПП в растворах для инъекций, Содержимое ампул разбавляем в 10 раз дистиллированной водой. Аликвотную часть полученного раствора (1-2 мл) обрабатываем по схеме построения калибровочного графика.

143. Пример расчета содержания ПП в растворе для инъекций. V=10 мл В=2 мл а=0,42042 х 10 „ „ „1. X = = 2.10 мг2

144. В объем раствора, взятый для определения, мл;

145. V общий объем исследуемого раствора,мл;

146. X " содержание алкалоида в одной таблетке, мг.

147. Пример расчета содержания папаверина в таблетках.00,1046 г п=0,5184 г В=1 мл а=3,93 мг V=50 мл393 ■ 50 ■ 0.1046ус —--- = 39.6 мг1. Д ■ 0.5X84 ь

148. Для определения точности и воспроизводимости результатов анализа данные обработаны методом математической статистики и представлены в таблице 3 и таблице 4.1. Т»&д«ц«3ftaLPifmnaliiy*. 2S

149. Mr, ГцяпгЫ bydr. " П 0,02 г1. Tab. frerrtrm bydi.1. ОД4с ЫпкуШтШмиwt20,1 m19,1 19,< 20,4 20,331.1402 40,440,040Д 39.6-0.04 -0,010,01 -0.0} 0,010Д ■0J0.30.31. Omn«c« иаим1,9 •2,53,9 -1,5 0,5•1.5 ■2,1 w2,10,1 u oj 0.1 -0,1