Реакции электрофильного замещения в имидазо[2,1-b]тиазолах - путь к синтезу новых биологически активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВИХРОВ Илья Александрович

РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ИМИДАЗО[2,1-6]ТИАЗОЛАХ - ПУТЬ К СИНТЕЗУ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005537813

Москва 2013

005537813

Работа выполнена в Институте проблем хемогеномики Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. КД Ушинско-

Научный руководитель:

доктор химических наук Смирнов Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный университет»

Защита состоится « 8 » октября 2013 г. В Ю часов в аудитории 202 на заседании Диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, Москва, Ленинский просп д 65

ДиссеРтаЦиеи можно ознакомиться в научно-технической библиотеке РГУ нефти и газа им. И.М. Губкина

Автореферат разослан « »сентября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технических наук, доцент

Иванова Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В современном арсенале лекарственных средств, несмотря на его постоянное обновление, существует немало препаратов, которые применяются в медицинской практике еще с конца XIX века. До сих пор не утратили своего значения нитроглицерин, анестезин, аспирин и другие. В то же время не прекратился поиск веществ с вазолилаторными, анальгетическими, противовоспалительными и другими свойствами. Кроме того, существует немало заболеваний, для которых пока еще нет удовлетворительной фармакотерапии. Задача обеспечения потребностей здравоохранения в новых лекарственных средствах, обладающих значительными преимуществами перед уже существующими препаратами или открывающими неизвестные ранее пути коррекции опасных патологий, не теряет актуальности.

Преимущества вновь создаваемых лекарственных средств могут состоять в увеличении селективности воздействия на определенный биологический механизм, повышении активности, снижении токсичности.

Источниками для поиска новых лекарственных средств могут служить природное сырье, уже существующие в природе препараты, физиологические посредники, а также синтетические органические соединения, выявленные в результате скрининга. Использование гетероциклических соединений в качестве объектов для скрининга имеет перспективу по целому ряду причин: огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокая статистическая вероятность проявления их мишень-специфичной активности и прогнозируемые низкие токсические эффекты.

В частности, наше внимание привлекла гетероциклическая система имидазо[2,1-¿]тиазола, вызывающая интерес в связи с тем, что в настоящее время выявлено большое количество подобного рода соединений, проявляющих различную биологическую активность. С другой стороны, структурное разнообразие представленных в литературе производных имидазо[2,1-6]тиазола, на настоящий момент сравнительно невелико, что также подстегивает интерес к разработке методов синтеза новых оригинальных соединений рассматриваемого класса.

Данная работа является частью следующих НИР, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период 20072011 годов:

1. Разработка методов синтеза и синтез химических соединений" в рамках Федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы" по направлению «Живые системы» (Госконтракт № 02.527.11.9002, заказчики - ООО "Интеллектуальный Диалог, "Федеральное агентством по науке и инновациям);

2. "Разработка методов синтеза потенциально биологически активных гетероциклических соединений" (Заказчик - Центр высоких технологий "ХимРар");

3. "Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств" в рамках Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы по направлению «Проведение научных исследований в области геномных и постгеномных технологий создания лекарственных средств» (Госконтракт № 02.740.11.0092, заказчик - Министерство науки и образования РФ).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных имидазо[2,1 -Ь]тиазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна. Синтез новых функциональных производных имидазо[2,1-6]тиазола на основе реакции электрофильного ароматического замещения. Химическая модификация полученных 5-замещенных функциональных производных в ряд ранее неописанных в литературе, соединений группы сульфамидов, глиоксамидов, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов. Новый синтетический подход к получению имидазо [2,1 -6]тиазол-5-илкарбоксамидных производных на основе алифатических аминов. Анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальных библиотек сульфамидных, глиоксамидных, [1.2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо [2,1-6]тиазола на предмет перспективности использования соединений рассматриваемых библиотек в качестве структур-лидеров при поиске новых биологически активных субстанций. Прогнозирование проницаемости через гематоэнцефалический барьер соединений виртуальных библиотек сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1 -Ь]тиазола методом нейронно-сетевого моделирования.

Практическая значимость работы. В ходе проведенных исследований нами были разработаны методики синтеза новых функциональных производных имида-зо[2,1 -Ь]тиазолов и получения на их основе сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и

[1,3,4]-оксадиазольных производных.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 научные статьи и 3 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, Российский университет дружбы народов, 18-22 апреля 2011 года; на Молодежной конференции «Международный год химии, Казань, КНИТУ, 2011 г и на V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 28-29 марта 2012 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез новых сульфамидных производных имидазо[2,1-Ь]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

Синтез новых глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

Новый синтетический подход для получения имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидных производных при использовании алифатических аминов.

Синтез новых биоизостерных аналогов имидазо[2,1-г>]тиазол-5-илкарбоксамидов ряда [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов и установление их строения совокупностью

методов физико-химического анализа.

Виртуальный анализ сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-6]тиазола на предмет привлекательности с точки зрения медицинской химии, а также прогнозирование способности данных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка литературы. Работа изложена на 103 страницах и включает 40 схем, 24 рисунков и 13 таблиц. Список литературы насчитывает 72 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре рассмотрены предпосылки к направленному поиску биологически активных соединений, содержащих в своей структуре имидазо[2,1-6]тиазольный фрагмент: известные биоактивные соединения этого класса, методы получения и химические свойства данной гетероциклической системы, а также роль комбинаторной химии и компьютерного анализа в конструировании новых лекарственных средств.

1. Сульфохлорирование алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов и амиди-рование полученных сульфохлоридов

Для получения сульфамидных производных имидазо[2,1-6]тиазолов 3 нами была предложена цепочка превращений, показанная на схеме 1. Сульфирование соединений 1 осуществляли в среде пятикратного избытка хлорсульфоновой кислоты. Взаимодействие алкилимидазо[2,1 -6]тиазолов с Н803С1 протекало весьма энергично, поэтому во избежание образования побочных продуктов реакции, синтез проводили при пониженной температуре. Для более полного превращения промежуточно-образующихся сульфокислот в сульфохлориды 2, к реакционной массе добавляли эквимолярное количество хлористого тионила и выдерживали смесь при умеренном нагревании (около 40 °С). Для выделения сульфохлоридов 2 смесь при перемешивании осторожно выливали на лед, продукт экстрагировали этилацетатом, подвергали экстракт флеш-хроматографии и далее упаривали растворитель на роторном испарителе при пониженном давлении. В результате были получены сульфохлориды 2 с хорошими выходами (65-70 %).

С1 3 ы-РЦа

П <4

, -о Ц^ / О

/Г-М-Л Н80,С1 /^-N-4. ■Vм

8 N 40 °С Я^М ¿ПоГ

1 2 (65-70%) 3 (65-80%)

О

За: Я, =Н, Я2 = Ме, К3аЫНК3Ь = ( } 36: Я, =Н, Я2 = Ме, Я3аМНЯ3Ь =

N

Зв: ^ =Ме, = Ме, ЯзаКНЯзЬ = Зг: К, =Ме, = Ме, К3аЫН11:Ь =

№

Зд: =Ме, Я2 = /-Рг, К.аЫНК3Ь = тО Зд: К1 =Ме' К2 = '-Рг. К3а№1кзЬ =

X"

Зж: Я, =Н, Я,

СР,'

Схема 1

Однако следует отметить, что разработанный нами метод получения алкилими-дазо[2,1-Ь]тиазол-5-сульфохлоридов 2 не универсален, так как не подходит для арил-замещенных имидазо[2,1 -Ь]тиазолов. Было установлено, что в этом случае при указанных экспериментальных условиях сульфирование протекает также в ядро

арильного заместителя.

Синтез имидазо [2,1 -6]тиазол-5-илсульфамидов 3 осуществляли при комнатной температуре смешением в среде ацетонитрила эквивалентных количеств соответствующего сульфохлорида, амина и пиридина, необходимого для связывания выделяющегося в результате реакции хлористого водорода. Далее смесь нагревали до 60 °С и выдерживали при этой температуре в течение двух часов (для протекания реакции со слабо нуклеофильным 2-трифторметиланилином требовалось нагревание реакционной смеси до кипения и выдерживание в течение более длительного времени). Для выделения имидазо[2,1 -6]тиазол-5-илсульфамидов 3 реакционную массу выливали в воду, продукт экстрагировали хлористым метиленом, подвергали флеш-хроматографии и упаривали фильтрат на роторном испарителе при пониженном давлении. В результате были получены сульфамиды 3 с хорошими выходами (65-80 %).

Строение и чистота всех полученных сульфамидов 3 подтверждены данными методов ЯМР 'Н спектроскопии и ЖХ-МС анализа.

2. Синтез глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола Для получения новых глиоксамидных соединений ряда имидазо[2,1-6]тиазола мы предположили цепочку превращений, представленную на схеме 2.

о Уу

Я.а.

N

кипячение

(80-90 %)

5а: Я1а = Н, = РЬ, И2а№Ж2Ь = 5г: Я,а = Н, Я,Ь = С1, Я2аЫНЯ2Ь = Н2м'

I

56: К,а = Н, К,Ь = РЬ, ^аЫИ^Ь = 5в: К,а = Ме, Я,Ь = РЬ, К2аШЯ2Ь =

5г: = Н, Я.Ь = С1, Я2аЫНК,Ь =

IX

Схема 2

Было изучено взаимодействие некоторых имидазо[2,1-й]тиазолов 1 с оксалил-хлоридом. Поскольку имидазо[2,1-6]тиазолы, как субстраты, проявляют исключительно высокую активность в реакциях электрофильного ароматического замещения, все эксперименты по ацилированию проводились в отсутствие катализатора. Мы установили, что в результате вышеуказанного взаимодействия, как и предполагалось, имеет место образование глиоксохлоридов 4. Однако, как показал опыт, проведение синтеза в среде кипящего четыреххлористого углерода или дихлорэтана, протекает с малой конверсией исходных соединений (по данным тонкослойной хроматографии) даже при использовании трехкратного избытка оксалилхлорида. Поэтому была предпринята попытка проведения ацилирования соединений 1 в среде оксалилхлорида, выступающего в роли, как реагента, так и растворителя.

Экспериментально было установлено, что при использовании десятикратного избытка оксалилхлорида, для всех исследованных имидазо[2,1-£]тиазолов 1 при продолжительном нагревании происходит гомогенизация реакционной смеси, и конверсия исходных субстратов достигает 100 %. Кроме того, использование большого избытка оксалилхлорида позволяет практически полностью подавить образование продукта бис-замешения (по данным тонкослойной хроматографии реакционной смеси).

После завершения реакции, избыток оксалилхлорида удаляли под вакуумом на роторном испарителе (дистиллят можно использовать повторно в аналогичном синтезе), и в результате получали твердый остаток, представляющий собой хлорангидрид соответствующей имидазо[2,1-6]тиазол-5-кетокарбоновой кислоты 4.

Полученные глиоксохлориды 4 представляли собой лабильные высоко реакци-онноспособные вещества, легко взаимодействующие с влагой воздуха, поэтому непосредственный анализ данных продуктов мы не проводили, а использовали их без дополнительной очистки на следующей стадии.

Синтез глиоксамидов 5 осуществляли в среде диоксана смешением эквивалентных количеств хлорангидридов 5 и соответствующих аминов в присутствии триэтила-мина. Взаимодействие протекало с заметным экзотермическим эффектом, и экспериментально нами было показано, что при отсутствии охлаждения реакция сопровождается образованием побочных продуктов (предположительно из-за взаимодействия активной кето-группы уже образовавшегося продукта 5 с еще не вступившими в реакцию соответствующим амином). Поэтому в дальнейшем для получения целевых глиоксамидов 5, смешение исходных реагентов осуществляли при пониженной температуре (охлаждение на водяной бане), что позволило избежать заметного образования побочных продуктов и в результате получить ряд соединений с хорошими выходами (80-90% в пересчете на исходные имидазотиазолы 1). Контроль чистоты и глубины протекания реакции определяли методом тонкослойной хроматографии. Для выделения конечных продуктов, реакционную массу выливали в воду, экстрагировали продукт хлористым метиленом, экстракт подвергали флеш-хроматографии и упаривали растворитель при пониженном давлении на роторном испарителе.

Анализ выделенных продуктов 5 осуществляли с использованием методов ЯМР 'Н спектроскопии и ЖХ-МС анализа.

Следует отметить, что разработанная методика получения а-кетоамидов является достаточно универсальной (заместители К,-К2 могут быть алифатического, ароматического и гетероциклического строения), а также позволяет провести всю цепочку превращений схемы 2 однореакторным методом - без выделения и очистки промежуточно-образующихся глиоксохлоридов 4.

3. Однореакторный способ введения алкилкарбоксамидных заместителей в цикл имидазо[2,1-£]тиазолов

Анализ литературных данных показал, что для получения имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидов используются два общих подхода, представленных на схеме 3.

о

росуомя

'чХ

Я, N

[О]

V. П1М

МаОН „ Ж к—(х

^ N я,

■АК

Схема 3

Однако, оба эти подхода имеют существенные недостатки, в основном связанные с низким выходом целевых продуктов.

В настоящей работе разработан новый метод синтеза производных имидазо[2,1-6]тиазол-5-карбоновой кислоты, заключающийся в прямом ацилировании имидазотиа-золов 1 трихлорацетилхлоридом и последующей обработке образующихся трихлор-ацетильных производных соответствующими аминами (схемы 4 и 5).

О

У С1

II, а

У54]

сг , ^

С1

к

1 К1

N^ ^ кипячение

количественно

6а: Я,а = Н, Я,Ь = Ме; 66: = Н, = С1;

6в: = Ме, ^Ь = РЬ; 6г: Я,а = Ме, Я,Ь = 4-Р-РЬ

Схема 4

Как уже было отмечено выше, имидазо[2,1-6]тиазолы являются весьма активными субстратами в реакциях электрофильного ароматического замещения, что позволяет в ряде случаев проводить реакцию ацилирования в отсутствие катализатора. Однако, первоначальные эксперименты показали, что взаимодействие имидазотиазолов 1 с трихлорацетилхлоридом в различных растворителях (четыреххлористый углерод, диоксан, ацетонитрил) протекает с малой конверсией исходного вещества (-20-40%) даже при использовании трехкратного избытка хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Поэтому, как и в случае с оксалилхлоридом, нами была предпринята попытка проведения вышеуказанного синтеза в среде десятикратного избытка ацилирующего реагента без использования другого растворителя. Эксперимент показал, что проведение взаимодействия при температуре кипения (около 118 °С) приводит к полной конверсии исходных соединений и позволяет получить целевые трихлорацетильные про-

изводные 6 с количественным выходом. Следует также отметить, что не прореагировавший избыток трихлорацетилхлорида легко отделяется отгонкой из реакционной массы и может использоваться повторно.

Для анализа полученных соединений мы пользовались методом спектроскопии ЯМР Н

Трихлорацетильные производные представляют собой достаточно реакционно-способные соединения, активным центром в которых является трихлорацетильная функциональная группа, способная к высвобождению молекулы хлороформа при атаке нуклеофильными агентами. Поэтому нами была предпринята попытка получить целевые имидазо[2,1-£]тиазол-5-илкарбоксамиды путем взаимодействия некоторых трихлорацетильных производных 6 с модельными аминами (Схема 5). Было показано, что при смешении эквимолярных количеств субстратов 6 с алифатическими аминами в диоксане наблюдается достаточно активное взаимодействие и в результате образуются соответствующие амиды 7.

е 7

(85-90 %)

7а: И,а = Н, Я,Ь = С1, К2аМНК,Ь =

^ т, ,, , 7п: К а = Мс, И.Ь = 4-Р-РЬ, 11,аШ1*,Ь = /'н

76: Я,а = Ме, = РЬ, Я2аКНЯ2Ь = 1 1 ' 2 2

н

Схема 5

Строение и чистота синтезированных карбоксамидов 7 подтверждены совокупными данными методов спектроскопии ЯМР ]Н и ЖХ-МС анализа.

Следует отметить, что разработанная методика получения амидных производных имидазо[2,1 -6]тиазол-5-карбоновой кислоты характеризуется хорошими выходами конечного продукта (85-90 %), а также позволяет провести всю цепочку превращений схем 4 и 5 однореакторным синтезом - без выделения и очистки промежуточно-образующихся трихлорацетилхлоридов 6.

Однако, ароматические амины, такие как анилин и даже я-метоксианилин, имеющего достаточно сильный положительный мезомерный эффект метоксигруппы' оказались не достаточно сильными нуклеофилами для протекания данной реакции' Так, при кипячении эквимолярных количеств исходных субстратов 7 с указанными ароматическими аминами в диоксане в течение двух суток не удалось зафиксировать хоть сколько-нибудь заметного взаимодействия по данным тонкослойной хроматографии. Аналогичные результаты были получены также при добавлении к реакционной смеси триэтиламина.

Поэтому на примере 6-хлор-5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазола 66 была показана принципиальная возможность превращения трихлорацетильных субстратов в сложноэфирные производные, из которых в свою очередь, путем последовательных химических реакций (схема 6) могут быть получены разного рода амиды.

Синтез метилового эфира 6-хлоримидазо[2,1-6]тиазол-5-карбоновой кислоты 8 осуществляли посредством кипячения соединения 66 в метаноле в присутствии каталитических количеств метоксида натрия (схема 6).

МеОЫа (кат.)

МеОН

кипячение

66

8

количественно

Схема 6

Реакция протекала достаточно быстро (контроль с помощью метода тонкослойной хроматографии), и в результате, после упаривания реакционной массы досуха на роторном испарителе, целевой продукт 8 был получен с количественным выходом и чистотой не менее 95 % по данным спектроскопии ЯМР *Н.

4. Синтез гидразидов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновой кислоты и [1,3,4]оксадиазолов на их основе

Для синтеза 5-[1,3,4]оксадиазол-2-илимидазо[2,1-6]тиазолов мы пошли по пути цепочки превращений представленной на схемах 7-8. О. С1

С1

ын2ын2*н2о

ТГФ

60 °с

V

/—N 1-/ Н

зЧК

N К 9

количественно

-^Ь

9а: = Н, Я[Ь = С1; 96: Я,а = Ме, = 4-РС6Н5

Схема 7

Синтез гидразидов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновых кислот 9 проводили при смешении соответствующих 5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазолов 6 с гидра-зингидратом в среде тетрагидрофурана и последующем нагреванием смеси до 60 °С. При этом реакция протекала легко и селективно, с полной конверсией субстрата. В результате, после упаривания реакционной смеси, были получены с количественным выходом соответствующие монозамещенные гидразиды имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновых кислот 9.

Строение и чистота синтезированных гидразидов 9 подтверждены совокупными данными методов спектроскопии ЯМР *Н и ЖХ-МС анализа.

Для синтеза соответствующих дизамещенных гидразидов 10 полученные интер-медиаты 9 были вовлечены в реакции с различными активированными функциональными производными (ангидридами, хлорагидридами или имвдазольными комплексами) модельных карбоновых кислот (схема 8). Строение и чистота полученных дигид-разидов 10 подтверждены совокупными данными методов спектроскопии ЯМР *Н и ЖХ-МС анализа.

Ч?

9 10

" Л ^ %0С13

\ к1ь МеСЫ

10

11а: = Н, = С1, X = 0С(0)Е1, = Е1 116: Я.а = Н, Я,Ь = С1, X = С1, Я2 = ,-Рг

11в: V = Н, Я.Ь = С1, X = С1, Я2 =* V} 11г: Я,а = Н, Я,Ь = С1, X = С!, Я2 ^^Г^

11д: К,а = Н, = 4-Г-РЬ, X = 0С(0)Е1, Я2 = Ш

Схема 8

При кипячении соединений 10 в среде избытка хлорокиси фосфора, кроме протекания реакции по предполагаемому направлению, происходило сильное осмоление реакционной смеси, что в итоге приводило к низкому выходу целевого продукта. Поэтому для повышения селективности циклизации, реакцию проводили в более мягких условиях: с использованием в качестве растворителя осушенного ацетонитрила и трех мольного избытка хлорокиси фосфора. Это позволило значительно увеличить выход целевых продуктов (65-80%), а также упростить методику очистки получаемых 5-[ 1,3,4]оксадиазол-2-илимидазо[2,1 -6]тиазолов 11. Синтез проводили при кипячении реакционной массы в течение 3 часов. Для выделения продуктов полученную смесь охлаждали, выливали в холодную воду и экстрагировали 5-[1,3,4]оксадиазол-2-илимидазо[2,1 -6]тиазолы 11 хлористым метиленом. Экстракт подвергали флеш-хроматографии, фильтрат упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе.

Для подтверждения строения и чистоты, полученных 5-[1,3,4]оксадиазол-2-илимидазо[2,1-6]тиазолов 11, нами были использованы методы спектроскопии ЯМР 'Н и ЖХ-МС анализа.

5. Синтез [1,2,4]оксадиазолов путем прямого взаимодействием 5-трихлорацетильных производных имидазо[2,1-£]тиазолов с амидоксимами

С целью получения 5-[1,2,4]оксадиазол-5-илимидазо[2,1-й]тиазолов, нами была предпринята попытка трансформировать трихлорацетильную группу производных 6 в цикл [1,2,4]оксадиазола путем взаимодействия с амидоксимами.

Эксперимент показал, что даже при длительном кипячении (более 30 часов) в среде диоксана эквимолярных количеств и-толиламидоксима и 6-хлор-5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазола 6, никаких изменений в составе реакционной смеси не наблюдается (данные тонкослойной хроматографии).

Поскольку при взаимодействии амидоксимов с производными карбоновых кислот, циклизации предшествует образование О-ациламидоксимов, логично предположить, что активности гидроксигруппы недостаточно для протекания реакции амидоксимов с трихлорацетильными производными. С другой стороны, амидоксимы представляют собой слабые О-Н кислоты, диссоциация которых может быть представлена следующим равновесным состоянием (рисунок 1).

I — X + н+

Я - алкильный, арильный или гетерильный заместитель Рисунок 1

Очевидно, что ионная форма амидоксима будет обладать значительно большей нуклеофильностью, поэтому, для усиления активности амидоксимов при взаимодействии с 5-трихлорацетилимидазо[2,1 -6]тиазолами 6 в реакционную среду был добавлен карбонат калия, смещающий равновесие диссоциации амидоксимов (рисунок 1) в сторону образования ионной формы. Это способствовало протеканию реакции по планируемому направлению и привело к получению целевых продуктов 12 (схема 10).

О С1 НО'^Ц^Я, м

1Г I 9'V11* \ С1 --

""Ч/^ь диоксан V-4 Ко ь

кипячение N 1

12 (80-90%)

12а: Я,а = Н, Я,Ь = С1, Я2 = 'Х)> 12в *>а = Ме' К>Ь = 4"Р-РЬ' = г'"Рг 126: Я,а = Н, Я,Ь = С1, Я2 =^^ Пт = Ме, Я,Ь = 4-Р-РЬ, Я2 = ^

Схема 10

Синтез проводили при температуре кипения в среде диоксана в течение 6 часов, после чего реакционную массу охлаждали, выливали в воду и экстрагировали продукт хлористым метиленом. Экстракт подвергали флеш-хроматографии, после чего полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении на роторном испарителе.

Строение и чистота синтезированных 5-[1,2,4]оксадиазол-5-илимидазо[2,1-6]тиазолов подтверждены совокупными данными методов ЯМР Н спектроскопии и ЖХ-МС анализа

6. Синтез амидоксимов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновых кислот и [1,2,4]оксадиазолов на их основе

Для синтеза изомерных 5-[1,2,4]оксадиазол-3-илимидазо[2,1-6]тиазолов нами была предложена цепочка превращений, представленная на схеме 11.

СЪ-,"-

I о

N^0 \\

Г РОС1, ^ /~н 2ЫН2ОН*НС1

11 ^

, ^-П РП0Г 5-4 АсР пиридин ^

N К1 90 °С N К1 цпог N

и 90°С ..

1 1Л (60-90 %)

ЫН,ОН*НС1

этанол

5—диоксан

к-ипаисиНР 1

40 °С 15 (65-70 %) КИПЯЧеНИ£ 16 (80-90%)

16а: Я, = Ме, X = 0С(0)Ме, К2 = Ме 166: Я, = Ме, X = 0С(0)Е1, Я2 = В

16в: Я, = Ме, X = С1, Я2 = ^ J0f * = М<=> Х = С|> =

16д: Я, = Ме, X = 'ГА ,Я2 = *У\ 1бе = РЬ>Х = °С(0)Е1' ^ = Е' N

Схема 11

На первоначальном этапе, для введения формильной группы, исходные имида-зо[2,1-Ь]тиазолы 2 обрабатывали предварительно приготовленным реагентом Вильс-мейера. Далее образовавшиеся иминиевые комплесы подвергали гидролизу, для чего реакционную массу выливали на лед и порциями прибавляли раствор соды до устойчивой щелочной реакции среды. В результате были получены соответствующие альдегиды 13, строение которых подтверждается данными метода спектроскопии ЯМР 'Н. На спектрах рассматриваемых соединений отчетливо проявляются характерные для формильной группы синглетные сигналы в области 9,8 - 9,9 м.д.

Последовательной обработкой в пиридине 5-формилимидазо[2,1-6]тиазолов 13 двукратным избытком гидроксиламина гидрохлорида и уксусным ангидридом при нагревании нами были получены соответствующие нитрилы 14. Для выделения 5-цианоимидазо[2,1-6]тиазолов, реакционную массу аккуратно выливали при перемешивании на лед и далее очищали полученные продукты методом флеш-хроматографии.

При получении амидоксима 15а из 5-циано-6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазола 14а и гидроксиламина в среде водного этанола, наряду с целевым продуктом из реакционной смеси был выделен побочный амид 6-метилимидазо[2,1-6]тиазол-5-карбоновой кислоты. Поэтому в последующем при проведении аналогичных синтезов мы использовали абсолютизированный этанол. Это позволило снизить образование побочных продуктов до следовых количеств (по данным тонкослойной хроматографии). В результате была упрощена методика выделения и соответственно увеличен выход целевых амидоксимов 15. После проведения синтеза и охлаждения реакционной массы происходило самопроизвольное выпадение кристаллической массы из реакционной смеси, что позволило выделить соответствующие продукты 15 простым фильтрованием.

Строение и чистота полученных амидоксимов 15 подтверждается данными метода спектроскопии ЯМР 'Н.

Для синтеза конечных 5-[1,2,4]оксадиазол-3-илимидазо[2,1-6]тиазолов 16 полученные амидоксимы 15 при охлаждении на водяной бане обрабатывали соответствующими производными карбоновых кислот (хлорангидридами, ангидридами или имидазолидами). Далее для циклизации промежуточно-образующихся О-ациламидоксимов реакционную смесь нагревали до кипения и выдерживали при этой температуре в течение нескольких часов. При выделении 5-[1,2,4]оксадиазол-3-илимидазо[2,1-6]тиазолов 16 реакционную массу охлаждали, выливали в воду, экстрагировали продукт хлористым метиленом, экстракт подвергали флеш-хроматографии и упаривали фильтрат на роторном испарителе при пониженном давлении.

Строение и чистота синтезированных [1,2,4]оксадиазолов 16 подтверждены совокупными данными методов ЯМР 'Н спектроскопии и ЖХ-МС анализа.

7. Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных библиотек, построенных на основе синтезированных производных имидазо[2,1-А]тиазола

Характерной особенностью разработанных методик синтеза производных ими-дазо[2,1-6]тиазола является возможность генерирования больших по количеству комбинаторных рядов (библиотек структурных аналогов), обладающих значительным химическим разнообразием за счёт варьирования заместителей, формируемых на стадиях комбинаторного синтеза. С использованием программы ChemSoft V 3.0 был проведен виртуальный анализ свойств соединений, которые могут быть получены на основе разработанных схем синтеза. В результате было показано, что более 98 % из рассматриваемых соединений удовлетворяют правилам Липински и около 90 % - правилам концепции сходства с лидерами.

Для оценки проницаемости через ГЭБ производных имидазо[2,1 -6]тиазола, которые могут быть получены при помощи разработанных методик, был использован метод нейронно-сетевого моделирования. Применение программы Smart Mining vl.01 позволило осуществить кластеризацию массивов рассматриваемых библиотек посредством построения самоорганизующихся карт Кохонена. Анализ полученных данных позволил заключить, что вероятнее всего хорошей проницаемостью через ГЭБ, а следовательно наиболее подходящими кандидатами для создания препаратов, воздействующих на ЦНС, будут обладать[1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольные производные имида-зо[2,1-6]тиазолов. Сульфамидные и глиоксамидные производные имидазо[2,1-Ь]тиазолов, не показавшие отчетливой положительной проникающей способности, могут быть рекомендованы для исследований других типов биологической активности.

Выводы

1. На основе алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов синтезированы с хорошими выходами новые сульфохлориды и их сульфамидные поизводные.

2. Разработан универсальный метод получения и синтезированы неописанных ранее в научной литературе глиоксамидные производные имидазо[2,1-Ь]тиазолов.

3. Синтезирован ряд неописанных ранее в научной литературе 5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазолов и на их основе предложен новый подход к получению имидазо [2,1 -6]тиазол-5-карбоксамидов.

4. Разработан новый метод получения и синтезирован ряд новых 5-([1,2,4]оксадиазол-5-ил)имидазо[2,1-6]тиазолов на основе амидоксимов и 5-трихлорацетилимидазо[2,1-6]тиазолов.

5. Взаимоденствием 5-трихлорацстилимидазо[2,1 -А]тиазолов с гвдразингидратом получены соостветствующие гидразиды, последующая функционализация и циклизация которых приводит к образованию неописанных ранее в научной литературе 5-(11,3,4]оксадиазол-2-ил)имидазо[2,1-&]тиазолов 1

6. Реакцией 5-цианоимидазо[2,1-6]тиазолов с гидроксиламином синтезирован ряд новых амидоксимов и [1,2,4]оксадиазольных поизводных на их основе

^самР^ь^7ЛТРИПпРЛГ ЗНаЛИЗа ВИрТуаЛЬИЫХ библиотек сульфамидных, гли-оксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-МТиазолов

установлено, что 90 % рассматриваемых соединений удовлетворяют ¿оврсмеГым

требованиям медицинской химии и являются перспективными кандидатами в поиске

новых биологически активных веществ.

Публикации, отражающие основное содержание работы:

ими^ппТмг, ТлТ СуЛЬфаМИД"ЫХ пРоизи°Д"ых ряда имидазо[2,1 -6]тиазолов и имидазо[2,1 -6][ 1,3,4]тиадизолов / Вихров И.А., Дорогов М.В., Смирнов AB // Изв вузов. Химия и химическая технология.-20И -Т 54 Вып 1 -С 35 37

Лог,огоВмГ//КИМИДа30[2,1"6]ТИ^ОЛ"5"ГЛИОКСаМИДОВ ' ВИХР°В И А ' Смирнов A.B., Дорогов М.В. // Бутлеровские сообщения. - 2011. - Т. 24. Вып. 3 - С 59-60

3 Новый подход к синтезу производных имидазо[2,1 -Ь]тиазол-5-карбоновой кислоты/ Вихров И.А. Смирнов A.B., Дорогов М.В. // Бутлеровские сообщения. - 2011 — 1. /б. Ьып. 17.-С. 73-76.

4. Вихров И.А., Смирнов A.B., Дорогов М.В. Новый подход к синтезу 5-[1,2 4]оксадиазол-5-илимидазо[2,1-г)]тиазолов // Сборник материалов Молодежной конференции «Международный год имии». - Россия, Казань, 6-7 октября 2011. - С.

5. Вихров И А., Смирнов A.B., Дорогов М.В. Новый подход к синтезу производных имидазо[2 1-6]тиазол-5-карбоновой кислоты // Тез. докл. Всероссийской научней конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплсксообразова-ния». - Россия, Москва, 18-22 апреля 2011. -С. 167

6. Вихров И А., Смирнов A.B., Дорогов М.В. Синтез новых 5-[1,2,4]оксадиазол-3-илимидазо[2,1-6]тиазолов // Тез. докл. V Молодежной конференции ИОХ РАН -Россия, Москва, 28-29 марта2012.-С. 81.

Подписано в печать 28.08.2013 Формат 60x92/16. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 178 ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический Университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический Университет им. К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет

им. К.Д. Ушинского»

На правах рукописи

04201362162

Вихров Илья Александрович

РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ИМИДАЗО [2,1 -А] ТИ АЗО Л АХ - ПУТЬ К СИНТЕЗУ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель доктор химических наук Смирнов А.В.

Ярославль 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА 8 БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ФРАГМЕНТ ИМИДАЗО[2,1 -6]ТИАЗОЛА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Биологическая активность некоторых производных имидазо[2,1 - 8 6]тиазола и соединений, имеющих структурную близость с системой имидазо[2,1-6]тиазола

1.2 Методы синтеза имидазо[2Д-6]тиазолов 11

1.2.1 Синтез из имидазолов 12

1.2.2 Синтез из имидазолов 14 1.3. Функционализация имидазо[2Д-&]тиазолов 16

1.3.1 Реакции электрофильного замещения 16

1.3.1.1 Реакции нитрозирования 17

1.3.1.2 Реакции нитрования 18

1.3.1.3 Реакции галогенирования 19

1.3.1.4 Реакции с образованием оснований Манниха 22

1.3.1.5 Реакции ацилирования 23

1.3.1.6 Реакции сульфирования 24

1.3.2 Реакции нуклеофильного замещения 25

1.3.3 Реакция восстановления и окисления ряда имидазотиазолов 26 1.4 Роль комбинаторной химии и компьютерного анализа в 26 конструировании новых лекарственных препаратов

1.4.1 Молекулярные дескрипторы. Правило Липински 28

1.4.2 Построение самоорганизующихся карт Кохонена для 29 моделирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 31

2.1 Сульфохлорирование алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов и 32 амидирование полученных сульфохлоридов

2.2 Синтез глиоксамидных производных имидазо[2Д-6]тиазола 38

2.3 Разработка методов синтеза производных имидазо[2,1-6]тиазол-5- 42 карбоновой кислоты

2.3.1 Однореакторный способ введения алкилкарбоксамидных 42 заместителей в цикл имидазо[2Д-Ь]тиазолов

2.3.2 Разработка методов синтеза биоизостерных аналогов 49 имидазо[2,1 -6]тиазол-5-карбоксамидов

2.3.2.1 Гидразиды имидазо[2Д-6]тиазол-5-илкарбоновой кислоты 50

и [1,3,4]оксадиазолы на их основе

2.3.2.2 Синтез [1,2,4]оксадиазолов путем прямого 57 взаимодействием 5-трихлорацетильных производных имидазо[2Д-Ь]тиазолов с амидоксимами

2.3.2.3 Синтез амидоксимов имидазо[2Д-6]тиазол-5- 60 илкарбоновых кислот и [1,2,4]оксадиазолов на их основе

2.4 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных 66 библиотек, построенных на основе синтезированных производных имидазо[2,1 -¿]тиазола

2.4.1 Дескрипторный анализ 67

2.4.2 Прогнозирование проникаемости через ГЭБ 69

73

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ 95

СПИСОК ИПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 96

ВВЕДЕНИЕ

В современном арсенале лекарственных средств, несмотря на его постоянное обновление, существует немало препаратов, которые применяются в медицинской практике еще с конца XIX века. До сих пор не утратили своего значения нитроглицерин, анестезин, аспирин и другие. В то же время не прекратился поиск веществ с вазолилаторными, анальгетическими, противовоспалительными и другими свойствами. Кроме того, существует немало заболеваний, для которых пока еще нет удовлетворительной фармакотерапии. Задача обеспечения потребностей здравоохранения в новых лекарственных средствах, обладающих значительными преимуществами перед уже существующими препаратами или открывающими неизвестные ранее пути коррекции опасных патологий, не теряет актуальности.

Преимущества вновь создаваемых лекарственных средств могут состоять в увеличении селективности воздействия на определенный биологический механизм, повышении активности, снижении токсичности.

Источниками для поиска новых лекарственных средств могут служить природное сырье, уже существующие в природе препараты, физиологические посредники, а также синтетические органические соединения, выявленные в результате скрининга. Использование гетероциклических соединений в качестве объектов для скрининга имеет перспективу по целому ряду причин: огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокая статистическуая вероятность проявления их мишень-специфичной активности и прогнозируемые низкие токсические эффекты.

В частности, наше внимание привлекла гетероциклическая система имидазо[2,1-Ь]тиазола, вызывающая интерес в связи с тем, что в настоящее время выявлено большое количество подобного рода соединений, проявляющих различную биологическую активность [1-10]. С другой стороны, структурное разнообразие представленных в литературе производных имидазо[2,1 -6]тиазола, на настоящий момент сравнительно невелико, что также подстегивает интерес к

разработке методов синтеза новых оригинальных соединений рассматриваемого класса.

Данная работа является частью следующих НИР, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период 2007-2011 годов:

1. Разработка методов синтеза и синтез химических соединений" в рамках Федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы" по направлению «Живые системы» (Госконтракт № 02.527.11.9002, заказчики - ООО "Интеллектуальный Диалог, "Федеральное агентством по науке и инновациям);

2. "Разработка методов синтеза потенциально биологически активных гетероциклических соединений" (Заказчик - Центр высоких технологий "ХимРар");

3. "Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств" в рамках Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы по направлению «Проведение научных исследований в области геномных и постгеномных технологий создания лекарственных средств» (Госконтракт № 02.740.11.0092, заказчик - Министерство науки и образования РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных имидазо[2,1-£]тиазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Разработаны методы синтеза новых функциональных производных имидазо[2,1-6]тиазола на основе реакции электрофильного ароматического замещения.

- Путем модификации полученных 5-замещенных функциональных производных имидазо[2,1-&]тиазола синтезирован ряд ранее неописанных в литературе соединений группы сульфамидов, глиоксамидов, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов.

- Предложен новый синтетический путь получения имидазо[2,1-£>]тиазол-5-илкарбоксамидных производных при использовании алифатических аминов.

- Совокупностью методов ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии идентифицировано 47 новых, ранее не описанных в литературе соединений -производных имидазо[2,1 -6]тиазола.

- Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-Ь]тиазола. Показана переспективность использования соединений рассматриваемых библиотек в качестве структур-лидеров при поиске новых биологически активных субстанций.

- Методом нейронно-сетевого моделирования с применением программы Smart Mining vl.01 осуществлена кластеризация массивов виртуальных библиотек сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-6]тиазола посредством построения самоорганизующихся карт Кохонена. В результате дан прогноз на предмет проникаемости через гематоэнцефалический барьер соединений данных производных.

Апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 3 научные статьи и 3 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, Российский университет дружбы народов, 18-22 апреля 2011 года; на Молодежной конференции «Международный год имии, Казань, КНИТУ, 2011 г и на V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 28-29 марта 2012 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Синтез новых сульфамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Синтез новых глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Новый синтетический подход к получению имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидных производных с использованием алифатических аминов.

- Синтез новых биоизостерных аналогов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоксамидов ряда [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазолов и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

- Виртуальный анализ сульфамидных, глиоксамидных, [1,2,4]- и [1,3,4]-оксадиазольных производных имидазо[2,1-6]тиазола на предмет их привлекательности с точки зрения медицинской химии.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 105 страницах, включает 40 схем, 24 рисунка, 13 таблиц. Список использованных источников включает 71 наименованя.

1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ФРАГМЕНТ ИМИДАЗО[2,1-6]ТИАЗОЛА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Биологическая активность некоторых производных имидазо[2,1-6]тиазола и соединений, имеющих структурную близость с системой имидазо[2,1-&]тиазола

Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного поиска новых высокоэффективных клинических кандидатов для лечения различных заболеваний, появляется всё больше сообщений о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике производных имидазо[2,1-6]тиазола, которые можно представить общей структурной формулой I (Рис. 1.1).

Рис. 1.1 Общая структурная формула производных имидазо[2,1-£]тиазола

Так, соединение II (Рис. 1.2), имеющее в своем составе имидазо[2,1-¿]тиазольный скелет, известно как основа лекарственного препарата Левамизол (Декарис) [1] - антигельминтного средства, обладающего также свойствами иммуномодулятора.

Рис. 1.2 Структурная формула основы лекарственного препарата Левамизол

Я - различные заместители

I

II

1-(2-Метоксифенил)-4-{4-[4-(6-имидазо[2,1-6]-тиазолил)фенокси]бутил}пипе-разин (RGH-1756) III (Рис. 1.3) находится на стадии доклинических испытаний [2] в качестве антагониста D3 допаминовых рецепторов (антипсихотическое средство).

III

К>

Рис. 1.3 Структурная формула соединения под кодовым номером 1ЮН-1756

Кроме того, опубликованы патентные данные [3] по противовоспалительной активности соединения IV (Рис. 1.4) - селективного ингибитора циклооксигеназы-2.

Рис. 1.4 Структурная формула соединения с противовоспалительной активностью

В работах [4] и [5] производные I, представлены как потенциальные ТЯРУ-модуляторы и ингибиторы ацетил-/бутирилхолинестеразы соответственно. Также имеются исследования, направленные на тестирование антиинфекционной [6], противовоспалительной [7], кардиотонической [8], противотуберкулезной [9] и многих других видов биологической активности производных имидазо[2,1-&]тиазола.

IV

Однако, не смотря на большое количество работ по тематике рассматриваемой гетероциклической системы, многие производные имидазо[2,1-6]тиазола остаются крайне мало изученными. В частности, поиск на информационном ресурсе Reaxys по данным CrossFire Databases, включая Gmelin и Patent Chemistry Databases, выявил отсутствие каких либо данных для структур общих формул У - VIII (рис. 1.5).

N

VI

VII

R = H, Alk, ArorHet

Рис. 1.5 Общие структурные формулы соединений V-VIII

Таким образом, учитывая описанную выше разнообразную фармакологическую активность соединений, имеющих в своем составе фрагмент имидазо[2,1 -¿]тиазола, представляется перспективной разработка методов синтеза неизученных производных рассматриваемой молекулярной системы. В обзоре будут рассмотрены известные методы конструирования гетероциклической системы имидазо[2,1-6]тиазола, функционализация последней, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств

органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту.

1.2 Методы синтеза имидазо[2,1-6]тиазолов

Исторические аспекты синтеза имидазо[2,1-6]тиазолов охвачены в обзоре Мосби [10].

Формирование гетероциклической системы имидазо[2,1-6]тиазола предполагает наличия у одного из реагентов уже готового циклического фрагмента имидазола или тиазола. При этом недостающие звенья углеродных атомов образующейся бициклической молекулы могут формироваться посредством одного реагента с двумя карб-электрофильными центрами либо в результате трехкомпонентной реакции Уги. В общем виде, описанные в научной литературе методы синтеза рассматриваемых структур можно представить схемой 1.1:

Н1§>

+

съ

N

ш.

С:

О V)

Л

ЫН Н / Аг н18" галоген

Схема 1.1

1.2.1 Синтез из имидазолов

Наиболее распространенный способ построения бициклической системы имидазо[2,1-6]тиазола, исходя из 2-меркаптотиазолов II - взаимодействие последних с а-галогенкетонами III. Этот подход включает образование 2-(ацилалкилтио)имидазолов (интермедиатов IV), которые в соответствующих условиях далее вовлекают в реакции циклизации с образованием замещенных имидазо[2,1-6]тиазолов I (Схема 1.2).

Было продемонстрировано [11], что циклизация алкилкетонов (IV; R.2 = алкил) может быть осуществлена кипячением в уксусной кислоте или 85 %-ной фосфорной кислоте, но для арилзамещенных кетонов (IV; R.2 = арил) требуется использование хлорокиси фосфора. Впоследствии стало очевидно, что для метилкетонов (IV; R-2 = метил) нет необходимости в выделении интермедиата, и субстраты II и III могут быть непосредственно превращены в бициклический продукт I кипячением в бутаноле [12].

Те же авторы [13], на примере синтеза 2-метилимидазо[2,1 -6]тиазола 1а, исходя из незамещенного 2-меркаптотиазола На и диэтилацеталя 2-бромпроионового альдегида, расширили применимость данного подхода на а-галогенацетали (Схема 1.3).

Схема 1.3

В недавних исследованиях [14] циклическая система имидазо[2,1-6]тиазола VI была получена при взаимодействии 2-меркаптоимидазола Па с 1,1-дибромалкенами (Схема 1.4).

/У^Ы + _^

^ Вг ^

Па У VI

Я = РЬ, Ос1

Схема 1.4

Было показано, что при использовании 2-фенилзамещенного 1,1-дибромэтана V (Я = РЬ), реакция протекает селективно и приводит к 2-фенилимидазо[2,1-6]тиазолу, в то время как 1,1 -дибром-2-октилимидазо[2,1 -£]тиазол дает смесь 1- и 2-изомеров октилимидазо[2,1 -¿>]тиазолов.

В завершение раздела 1.2.1 следует отметить, что в любом случае циклизация несимметрично-замещенных 2-меркаптотиазолов П (Я3 Ф ЯД может, в принципе привести к двум региоизомерам I.

1.2.2 Синтез из имидазолов

Синтез имидазо[2,1-6]тиазолов I может быть осуществлен конденсацией 2-аминотиазолов VII с а-галогенкетонами VIII [10] через иминотиазолиновое производное IX (Схема 1.5). Было показано, что начальная стадия алкилирования протекает по атому азота тиазольного кольца [15], этот способ широко использовался для получения различных бициклических продуктов I с заданной изомерией. В некоторых случаях синтез исполняли постадийно, с выделением интермедиата IX и последующим превращением в имидазо[2,1-6]тиазол I.

Разновидностью описанного выше процесса циклизации, является синтез простейшего имидазо[2,1-6]тиазола 1Ь кислотно-индуцируемой циклизацией ацеталя X [16] (Схема 1.6).

X Ib

Схема 1.6

Образование 5-ацетил-6-гидроксиимидазо[2,1-6]тиазола 1с может быть осуществлено циклизацией 2-имино-З-тиазолинилуксусной кислоты XI в уксусном ангидриде [17] (Схема 1.7).

Ic XI Id

Схема 1.7

Циклизация соединения XI также происходит при кипячении в хлорокиси фосфора[18], однако в этих условиях происходит образование 6-хлоримидазо[2,1-6]тиазола1(1 (Схема 1.7).

6-Метилимидазо[2,1-6]тиазол ХПа (Rj = R2 = R3 = Н) был синтезирован по двухстадийной схеме из 2-аминотиазола и пропаргилбромида [19, 20]. Впоследствии был разработан общий способ получения 6-замещенных имидазо[2,1-6]тиазолов XII, осуществляемый непосредственным нагреванием 2-аминотиазолов VII с алкинилбромидами XIII в бутаноле [21] (Схема 1.8).

XII

Схема 1.8

В работах [22] и [23] для построения гетероциклической системы имидазо[2,1-Ь]тиазола XIV была использована трехкомпонентная реакция Уги. В общем виде сочетание аминотиазолов VII, изонитрилов XV и ароматических альдегидов XVI можно представить схемой 1.9.

+

NFL

VII

N' I

XV

+

ОуН

Аг

XVI Схема 1.9

XIV

1.3 Функционализация имидазо[2,1 -6]тиазолов 1.3.1 Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения имидазо [2,1 -6]тиазолов хорошо изучены. Хотя большинство исследований проводилось на 6-замещенных произв