Циклотиометилирование алифатических α,ω-диаминов в реакции с H2S и альдегидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВАГАПОВ РУСЛАН АДГАМОВИЧ

ЦИКЛОТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ а,со-ДИАМИНОВ В РЕАКЦИИ С Н2в И АЛЬДЕГИДАМИ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2009

003460501

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Кулакова Райхана Валлиуловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Куковинец Ольга Сергеевна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Рамазанов Ильфир Рифович

Ведущая организация: Иркутский Институт химии

им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита диссертации состоится « _2009 года в ^ час. на

заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН (450075, Уфа, Проспект Октября, 141. Тел./ факс: (3472) 312750. E-mail: ink@anrb.ru, http:Wwww.anrb.ru/ink').

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан 5 0 декабря 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета А^лляХД

доктор химических наук, профессор ^ Булгаков Р.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.*

Среди большого разнообразия гетероциклических соединений особый интерес

для химиков-синтетиков представляют насыщенные сера- и азотсодержащие гетероциклы, которые обладают комплексом полезных свойств и зарекомендовали себя в качестве эффективных сорбентов и экстрагентов рудных и драгоценных металлов, а 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинаны используются в качестве вкусовых добавок модифицирующих и интенсифицирующих вкус и запах пищевых продуктов, душистых, одорантных веществ и биологически активных соединений широкого спектра действия.

Одним из препаративных методов синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов является реакция Воля, позволяющая из доступных первичных аминов, н23 и СН20 синтезировать 1,3,5-дитиазинаны с достаточно высокими выходами.

В последние 5 лет в лаборатории гетероатомных соединений Института нефтехимии и катализа РАН данная реакция была изучена весьма подробно на примере широкого ассортимента алифатических и ароматических аминов, изучены основные закономерности влияния структуры исходных аминов и условия проведения реакций на выход и состав образующихся гетероциклов, а также определены пути развития этого перспективного направления.

К моменту начала наших исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе уже были опубликованы сведения отечественных и зарубежных исследователей по изучению циклотиометилирования первичных моноаминов с Н28 и СН20 с получением соответствующих 1,3,5-дитиазинанов. При этом следует отметить, что отсутствовали сведения о возможности проведения реакции Воля с участием а,со-диаминов, в том числе три- и тетрааминов различной структуры.

В связи с вышеизложенным, осуществление циклотиометилирования алифатических а,со-диаминов с помощью Н28 и альдегидов с целью разработки перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинанов различной структуры, а также азот- и серасодержащих макрогетероциклов является важной и актуальной задачей.

* Автор выражает благодарность чл.-корр. РАН У.М. Джемнлеву за выбор направления исследования и помощь при обсуждении результатов работы.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (88, Н2Б, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), а также при финансовой поддержке Фонда содействия отечественной науки по программе "Лучшие аспиранты РАН" за 2008 год.

Цель диссертации. Разработка перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинапов различной структуры и новых классов сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе реакции циклотиомегшгирования алифатических а,ю-диаминов с СН20, в том числе с высшими алифатическими альдегидами и Н28. Изучение стереохимии и структуры полученных азот- и серасодержащих гетероциклов с применением современных спектральных и физико-химических методов исследования, а также РСА.

Научная новизна. Выполнено целенаправленное исследование в области синтеза 1,3,5-дитиазинанов, новых 3-тиа-1,5-диазабицикланов и сера- и азотсодержащих макрогетероциклов с использованием доступных а.со-диамнпов, СН20, алифатических альдегидов и Н28.

В результате проведенных исследований разработаны эффективные методы синтеза 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов и 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов, основанные на реакции циклотиометилиров-.яия при 0 °С а,ю-диаминов с помощью альдегидов и Н2Б. На основании Ш и 20 ЯМР 'Н, 13С, КОЕ-ЕШТ экспериментов и ОРТ-расчетов (В31Л'Р/'6-31С(с1,р)) установлена стереохимия синтезированных гетероциклов как (2,8-анти, 4.8-а/шш, 2,4-гуыс)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов.

Установлено, что циклотиометилирование а,со-диаминов (Н2М(СН2)„>Ш2 п=2-9) при 40°С с алифатическими альдегидами (ЯСНО, К= -СН3, -С2Н5) и Н28 региоселективно приводит к образованию а,а-бис-((2А-анти, 2,6-анти, 4,6-цис)-2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, молекулы которых в кристаллической фазе находятся в конформации кресло с экваториальным расположением 2,4,6-триалкильных заместителей и аксиальным расположением >)-алкильного радикала.

Впервые разработаны однореакторные методы синтеза новых К.З-содсржащих макрогетероциклов циклотиометилированием три- и тетрааминов с альдегидами

(RCHO, где R= -H, -CH3, -С2Н5, и-С3Н7, n-CJIg, н-С5Н„) и H2S. Так, из три- и тетра-алшнов, а именно из (КК-огл>(2-аминоэтил)ам1ша, N\N2-6uc-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и ^К'-ог/<>(2-аминоэтил)-1,1-этандиамина), H2S и СН20 в одну стадию синтезированы гетероциклы, содержащие 1,3,5-дитиазинановые фрагменты по концевым аминогруппам исходных аминов. При проведении данной реакции в среде Ви0Н-Н20 получены продукты межмолекулярного тиометилирования с образованием уникальных М,8-содержаш,их макрогетероциклов: Ы-({[(бис{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил} амино)метил]сул ьфанил J метил)-2-[ 1,3,5-дитиазинан-5-ил]-Ы-{2-[ 1,3,5-дитиазинаи-5-ил]этил}-1-этанамин, 3,6,10,13-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-

ил]этил}-1,8-дитиа-3,6,10,13-тетраазациклотетрадекаи, 3,5,9,11-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинанил]этил} -4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазациклододекан.

Практическая значимость. В результате выполнения работы предложены препаративные методы синтеза бис-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, сшс-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, 3-тиа-1,5-диазабицикло[п,3.1]алканов, 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]алканов и М,8-содержащих макрогетероциклов - перспективных в качестве биологически активных соединений и селективных экстраген-тов, сорбентов благородных и редких метачлов. Показана высокая сорбционная активность 3,5,9, ] 1 -тетракис ¡2-[ 1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4, Ю-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазациклододекана (до 53%) при извлечении иридия в форме [IrCU]2" из солянокислых растворов в статических условиях.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на международных, всероссийских и региональных конференциях: International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, Crimea, 2006), Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH-2006, Kiev-94, Ukraine). Международная конференция Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов (Москва, Черноголовка, 2006). Конференция «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийская научно-практическая конференция «Химия и химическая технология» (Иркутск, 2006), IX научная школа-конференция по органической химии (Москва, 2006), International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Moscow, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 3 статьи, 3 патента, 2 положительных решения на выдачу патента и 11 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (159 наименование) и приложение, содержит 8 таблиц, 30 рисунков.

Автор выражает особую признательность д.х.н., с.н.с. В.Р. Ахметовой за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу метода синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов различной структуры положена реакция циклотиометилирования аминов с альдегидами и Н28 по реакции Воля. Интерес к этой реакции вполне закономерен, так как ее явным преимуществом является простота осуществления эксперимента, доступность исходных реагентов и возможность синтеза в одну стадию разнообразных гетероциклических соединений, в том числе макрогетероциклов уникального строения. Сведения об использовании ди-, три- и тетрааминов в реакции с альдегидами и Н28 до момента наших исследований в литературе отсутствовали.

1.1. Гетероциклизация 1,2-диаминов с помощью СН20 и Н28

Для первоначальных опытов в качестве исходных аминов были выбраны 1,2-диамины, СН20 и Н2Й.

Так, циклотиометилирование 1,2-этандиамина (1а) и 1,2-пропандиамина (16) с помощью СН20 и Н28 при 0°С в водноорганической среде селективно приводит к получению 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана (2а) и 6-метил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана (26) с выходами 85 и 87% соответственно.

При повышении температуры до 80°С из 1,2-этандиамина (1а) образуется исключительно 1,2-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этан (4а) с выходом 65%, а из 1,2-пропандиамина (16) - 1,2-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-1-метилэтан (46) с выходом 73%. При проведении данной реакции при 20°С или 40°С селективность падает и наряду с образованием гетероциклов 2а,б и 4а,б в реакционной массе были обнаружены 3-(2-метилиденаминоэтил)-1,3-тиазетидины (За,б) в количестве 5-7%.

. /\

V8

И.

II/—N

За,б 5-7% +

2а,б + 4а,б

Н^ + СЩ

2М0°С „^

Ь,0

Я = -И(1а),-СЦ(1б)

о°с

и^ + оцо

2

80°С

^ N5 2а, б

и

4а,б

По-видимому, наблюдаемая хемоселективность циклотиометилирования диаминов при изменении температуры связана со смещением конформационного равновесия для исходного 1,2-диамина (и образующихся в ходе реакции интермедиатов) в сторону наиболее энергетически выгодного г/иоконформера 1а', вероятно, преобладанию в растворе при пониженной температуре (рис. 1).

1а' 1а"

Рис. 1. Информационное равновесие 1,2-диаминов

Идентификацию соединений 2а,б проводили с помощью Ш и 2Г) ЯМР спектроскопии 'Н и "С". В 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октане 2а углеродные атомы С-2,4 и С-6,7 являются попарно магнитно-эквивалентными и в спектре ЯМР 13С 2а проявляются только три сигнала 76.39, 58.03 и 51.06 м.д., отнесенные нами к углеродным атомам к С-8, С-2,4 и С-6,7. Смещение сигнала мостикового углерода С-8 на 3 м.д. в область сильного поля в незамещенном бициклане 2а относительно соответствующего сигнала С-8 в соединении 26 может являться критерием определения структуры 26 как экзо-изомера на основании подобного эффекта 1,3-взаимодействия в нонборнано-вых системах. Поскольку соединение 26 ранее не было описано, а сигналы четырех углеродных атомов лежат в узкой области спектра 57-59 м.д., для прецензионного отнесения сигналов были выполнены двумерные эксперименты гомо- и гетероядерной корреляции (рис.2).

' Актор выражает благодарность к.х.н., с.н.с Тюмкиной Т.В. за помощь в выполнении кон-формационных исследований методами спектроскопии ЯМР, а также вычислительных экспериментов.

В спектре ЯМР 'Н гетероциклов 2а,б относительно слабопольный дублетный сигнал при 4.8 м.д., интегральная интенсивность которого равна двум протонам, соответствует аксиальным протонам при С-2 и С-4 углеродных атомах. Незначительная разница их химических сдвигов (-0.01 м.д.) обусловлена нарушением симметрии. Экваториальные протоны резонируют при 3.50 м.д. и имеют кроме геминальной константы, равной 12.5 Гц, также дальнее спин-спиновое взаимодействие 1.4 Гц с мости-ковым протоном Не. Аналогичные взаимодействия наблюдаются и в 2а, не имеющего заместителей (рис.2).

ет о их \У-расположении, следова-

2а ^ 26 '

тельно, преобладающей конформа-

Рис. 2. Структура и стереохимия З-тиа-1,5-

диазабищ1кло[3.2.1]октанов 2а и 26. иней тиадиазинового фрагмента

является кресло.

На основание данной КССВ были также сделаны различия аксиальных протонов от экваториальных. В отличие от циклогексана, для которого характерна закономерность 8На < 5Н„, в рассматриваемых системах 2а,б, наблюдается обратный порядок химических сдвигов протонов при С-2 и С-4, и смещение сигналов аксиальных протонов в слабое поле относительно экваториальных аналогично шестичленным дитиа-зинанам.

Полученные спектральные характеристики свидетельствуют об образовании в данной реакции 6-экзо-метил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана (26). По данным ЯМР 'Н установлена конформация кресло для тиадиазинанового цикла в соединениях 2а, 26. Спектральным критерием конформационного отнесения является КССВ четвёртого порядка между мостиковыми С-8 и аксиальными С-2,4 атомами водорода. Кроме того, найдено, что конформация ванны не является минимумом на поверхности потенциальной энергии, а из двух возможных стереоизомеров соединения 26 эн-до-изомер на 2.0 ккал/моль энергетически менее выгоден.*

Таким образом, циклотиометилированием 1,2-диаминов с помощью СН20 и Н2Я разработаны эффективные методы селективного синтеза новых З-тиа-1,5-

Наличие между указанными ато-и, мами водорода в 2а к 26 КССВ ~г-нэ четвёртого порядка свидетельству-

* Здесь и далее ОРТ-расчеты проводились методом ВЗЬУР/б-З Ю(с1,р).

диазабицикло[3.2.1]октанов и 1,2-бнс-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов с высокими выходами. Из литературных данных известно, что 1,2-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этан 4а запатентован как высоко эффективный сорбент золота и серебра (Fr. Pat.- 1963.1,341,792.).

1.2. Гетероциклизацня а,ш-диаминов с помощью СН20 н H2S

Дальнейшие наши исследования были направлены на осуществление циклотио-метилирования а,со-диаминов с СН20 и H2S с целью получения новых N,S-содержащих гетероциклов, а также для выяснения влияния строения исходных диаминов на направление гетероциклизации и выходы продуктов реакции.

+ СН20 + HjS

/S—\ , Г~\ 1:6:4, «0°С .. v __. NII П.Г /ч

n = 1 (1b, 2b, 4b) n = 5 (1ж, 4ж) 2в-е

/1 = 2 (1г,2г, 4г) и = 6(1з, 4)) я = 3(1д,2я,4д)я = 7(1«,4и) л = 4(1е,2е, 4е)

Так, в разработанных выше условиях при температуре О °С (lB-e:CH20:H2S, 1:3:2) были получены и выделены в индивидуальном виде З-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканы: 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (2в), З-тиа-1,5-диазабицикло[4.3.1]декан (2г), 3-тиа-1,5-диазабицикло[5.3.1]ундекан (2д) и З-тиа-1,5-диазабицикло[6.3.1]додекан (2е) (схема 2), структура и стереохимия которых были установлены с помощью ЯМР спектроскопии на ядрах 1II и 13С. В отличие от 1в-е длиниоцегючечные алкандиамины, а именно, 1,7-гептан- (1ж), 1,8-октан- (1з), 1,9-ионан- (1ч) диамины реагируют с СН20 и H2S с образованием исключительно бис-1,3,5-дитиазинанов 4ж-и.

При взаимодействии диаминов 1в-и с СН20 и H2S, взятых в соотношении 1:6:4 и температуре 80°С, получены а,(я-бг«>(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы (4а-и): 1,3-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)пропан (4в), 1,4-гш>(1,3,5-дитиазинан-5-ил)бутан (4г), 1,5-бис-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)пентан (4д), 1,6-бис-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)гексан (4е), 1,7-бмс-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)гептан (4ж), 1,8-бис-(1,3,5-днтиазинш{-5-ил)октан (4з), 1,9-сше-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)нонан (4и) соответственно.

В спектре ЯМР 'Н соединения 2в спиновая система мостиковых про} 'а тонов аналогична 2а и 26 и прояв-

2

}]е ляется в виде АВ-квартета с 2У=13.0 Гц, однако на рассматриваемые ре-А (0 ккал/моль) В (3.9 ккал/моль) 30Нансы накладывается сигнал Рис. 3. Конформация кресло-кресло А и кресло-

ванна В. Иллюстрация критериев описания двой-

магнитно-эквивалентных экватори-

ного кресла по ЯМР Н спектрам З-тиа-1,5- альных. протонов при С-2 и С-4 диазобицикло-[3.3.1]нонана2в.

тиадиазинового фрагмента С целью определения точных значений химических сдвигов протонов На-9 и Н6-9, а также наличия дальнего взаимодействия между Н6-9 и На-2,4, установленного в структурах 2а и 26, мы использовали метод двойного резонанса, подавив относительно слабопольный дублет с 8н=5.21 м.д. аксиальных протонов Н3-2 и На-4. Из результатов эксперимента следует, что разница химических сдвигов метиленовых атомов водорода при мостиковом углеродном атоме составляет 0.1 м.д. (5Нб 4.08 и 5На 4.18 м.д.), а искомая \У-константа (1.8 Гц) действительно существует также и в данной молекулярной системе. Следовательно, тиадиазиновый цикл З-тиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана находится в конформации кресло. О смещении равновесия в сторону кресловидной конформации второго циклического фрагмента свидетельствует наличие большой аксиально-аксиальной константы Н6а- Н7а, равной 12.7 Гц. Таким образом, можно сделать вывод о преобладании конформации кресло-кресло в молекуле 3-тиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана 2в в растворе. Этот факт подтверждается также квантово-химическими расчётами: из двух устойчивых конформеров кресло-кресло А и кресло- ванна В (в скобках даны относительные энергии конформеров в ккал/моль) первый является наиболее энергетически выгодным (рис. 3).

В молекулярной системе 3-тиа-1,5-диазабицикло [4.3.1]декана (2г), на основе константы четвёртого порядка между мости-

Рис. 4. Структура возможных конформаций З-тиа-1,5- ковым протоном и эква-

диазабицикло[4.3.1]декана2г. тт .

ториальными Не-2 и

С (0 ккал/моль) Б (2.7 ккал/моль) Е (3.0 ккал/моль)

Не-4 также установлена конформация кресло. Магнитная неэквивалентность химических сдвигов (0.01 м.д.) протонов На-2 и На-4 (Не-2 и Не-4), наблюдаемая в спектре ЯМР 'Н соединения (2г) возможна в случае преобладания конформера С из трёх возможных С, О и Е. (рис. 4). Этот же конформер С является наиболее энергетически выгодным.

Для всех синтезированных соединений в масс-спектре проявляется соответствующий молекулярный ион, причем наличие атомов серы, содержащих 4% изотопа 348 и ее количество в молекуле четко коррелируется с интенсивностью пиков [М+2]+ по отношению к соответствующему пику молекулярного иона [М]+.

Синтезированные а,®-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы (4а-4н) идентифицированы методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. В растворе при комнатной температуре происходит свободная инверсия дитиазинанового цикла, о чём свидетельствует синглетная форма сигналов метиленовых протонов Ы-СН2-3 (б 4.41-4.58 м.д.). Для однозначной идентификации структуры соединений данного ряда, а также структурных исследований в твёрдой фазе нами выполнен рентгеноструктурный анализ соединений (4в,г) (рис. 5,6).

В монокристалле для молекулы 4в установлена конформация шестичленяых циклов- кресло с аксиальным расположением триметиленовой цепи (рис. 5). Проявление аномерного эффекта обусловлено взаимодействием НЭП атомов азота с 5 -разрыхляющими орбиталями связи С-й, а также неблагоприятными диполь-дипольными взаимодействиями атомов азота и серы.

Аналогично в молекуле 4г (рис. 6) 1,3,5-дитиазинановые циклы находятся в конформации -кресло с аксиальным расположением тетраметиленовой цепи.

S12AJ

Рис. 5. Общий вид молекулярной структуры соединения 4в в кристалле (нумерация атомов по комплексу программ SHELXTL PLUS 5).

Рис. 6. Общий вид молекулярной структуры соединения 4г в кристалле.

' Автор выражает искреннюю благодарность чл.-корр. РАН Антипину М.Ю., в лаборатории которого были проведены рентгено-структурные исследования полученых гетероциклов.

Экспериментальные данные показывают, что при изучении реакции циклотио-метилирования алифатических диаминов с СН20 и Н28 с увеличением длины углеводородной цепи между аминогруппами уменьшается селективность образования 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов (2а-2е) и а,со-био(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов (4а-4и) (рис. 7).

Рис. 7. Зависимость выхода 3-тиа-1,5-диазабицикло[п,3.1]алканов (2а-е) и а,а-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов (4а-4и) от длииы алифатической цепи в исходном а,ю-д| гамине.

Следует отметить, что при 80°С, бутан- (1г), пентан- (1д), гексан- (le) диамины с СН20 и H2S в водной среде образуют наряду с 4г-4е труднорастворимые циклооли-гомерные продукты. Нами обнаружено, что селективный синтез бис-дитиазинанов 4г-4е удается осуществить при проведении реакции в среде бутанола при 80°С.

Таким образом, нами изучено влияние строения исходных диаминов, соотношения реагентов и температуры реакции на направление и выходы продуктов цикло-тиометилирования, что позволило разработать селективные методы получения N,S-содержащих гетероциклических соединений. В частности, циклотиометилирование алифатических диаминов (от 1,2-этан- до 1,6-гександиаминов) с помощью СН20 и H2S при 0°С селективно приводит к 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алкапам (2а-2е) (4087%), а при 80°С в ряду диаминов от 1,2-этан- до 1,9-нонаидиаминов (lr-е в ВиОН) к а,ю-бг/о(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканам (4а-4и) (50-82%).

2.1. Гетероциклизация этилендиамина с помощью алифатических альдегидов и H2S

Достаточно подробно изучив основные закономерности циклотиометилирования а,со-диаминов с помощью СН20 и H2S, мы исследовали возможность использования данного метода для синтеза гетероциклов с участием высших альдегидов (RCHO, где R= -СН3, -С2Н5, н-С3Н7, H-C4H9, н-С5Нп ) и H2S при различных температурах.

Установили, что этилендиамин 1а при 0°С реагирует с альдегидами и Н28, взятых в соотношении 3:2, с образованием соответствующих 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов 5а-д с выходами (41-70%) и 1,1-бш>(2,7-диалкил-1,3,6-тиациазипинан-3-ил)алканов 7б-д с выходами (7-13%).

Повышение температуры реакции и увеличение концентрации циклотиометили-рующей смеси (зтилендиамин:альдегид:Н23, 1:6:4) приводит к образованию исключительно а,со-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дити'азинан-5-ил)этанов 7а-д с выходами 3060%. При проведении циклотиометилирования этилендиамина алифатическими альдегидами и Н25 наиболее высокий выход 6ыо(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов 7а-д наблюдается при температуре 40°С. Индивидуальные гетероциклы 5а-д и 7а-д выделены методом колоночной хроматографии (8Ю2, гексан-этилацетат 4:3).

"Н^^Ч-. «ско.н.5 + ^ ¿А/'Л

"та-д" и 5а-д 41-70%

И^-СЦОН-СНХН^М), -(ОЦ-СЦр.), и'-сн1с').-сн,си1(7с^).-(сн.)1сн,(7,,ы 6б_д 7 ]3%

ЧСН.),СН, <9г», ЧСН,),СН, (9Д ЧСН,),СН, (7гЗг). ЧОЩ.СН, (7дАЙ

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что с увеличением алкильного радикала в исходных альдегидах (ЯСНО, где Я= -СН3, -С2Н5, н-С3Н7, Н-С4Н9, н-С5Нц) выход целевых 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов 5а-д увеличивается, а выходы бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов 7а-д снижаются (рис. 8).

где:Д - выход 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов 5а-д (0°С, соотношение этилендиамин:альдегид:Н25 - 1:3:2)

Ш - выход бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов 7а-д (40°С, соотношение я $ | | | этилендиамин:альдегид:Н25 -1:6:4).

Рис. 8. Влияние длины алифатического радикала в исходных альдегидах на выход продуктов циклотиометилирования этилендиамина с помощью альдегидов (ЯСНО, где Я=Н, -СН3, н-С2Н5, н-С3Н7, н-С4Н9, Н-С5Н1О и Н25.

Структура и стереохимия соединений 5а-д установлена с помощью одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР 'Н и |3С высокого разрешения (рис. 9-11). Следует подчеркнуть, что в описанных выше реакциях образуется строго один из конфигурационных изомеров 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октана, так как в спектре ЯМР 13С соединений 5а-д наблюдается один набор сигналов, причём сигналы

С-2 и С-4 углеродных атомов попарно магнитно эквивалентны. Учитывая симметрию молекулы, мы рассмотрели возможность существования четырех изомеров, а именно: 2,4-1¡ис, %-анти, (Г - еее), (Н - аае), 2,4-цис, 8-син (С - ееа), (К - ааа) (рис. 10). С целью определения межатомных расстояний между

протонами Н-8 и Н-2,4 (Н-8 - Н-6^, 7эгао)

Рис. 9. Гетероядерные корреляции в НМВС эксперименте ЯМР для доказательства образования

каркасной структуры на примере 5г (Я=н-С4Н9).

мы провели оптимизацию геометрических параметров данных изомерных структур с помощью квантово-химических расчётов. Измеренное расстояние между Н-8 и каркасными Н-2,4 протонами, в структуре Б составляет 3.0 А. Следовательно, только в данном изомере между указанными протонами должен наблюдаться ЫОЕ-эффект.

Р еее

(О ккал/моль)

С ееа

(2,5 ккал/моль)

Н аае

(3,7 ккал/моль)

Кааа

(11,4 ккал/моль)

Рис. 10. Возможные конфигурационные изомеры соединений 5а-д (К=\1е) (рассчитаны общие электронные энергии образования и в скобках указаны их относительные значения на примере 56).

Действительно, при облучении на частоте сигнала, соответствующего мостиковому прогону (триплет), в режиме ЬГОЕ-й^Г эксперимента наблюдается увеличение интегральной интенсивности (6.5%) на Н-2 и Н-4 протонах (рис 11). Эти данные свидетельствуют о сближенности указанных протонов в пространстве, что возможно только при реализации структуры К с экваториальным расположением заместителей при С-2, С-4.

]

Н-2,4

ГТОЕ(«.5%)

Н-8

— ._А_ Л

V.

—

Спектр одномерного МОЕ-сИА" эксперимента для 5с.

Рис. 11. МОЕ-МТ взаимодействие для (2,8-анти, 4,%-анти, 2,4-цис)-2,4,%-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицшсло[3.2.1]октанов 5а-д.

Одновременно данные эксперимента дают информацию об антиконфигурации апкильного заместителя при С-8 относительно тиадиазолидинового цикла. Важно отметить, что проявлением эффектов внутримолекулярной подвижности в спектрах NOE-diff в шкале времени ЯМР можно пренебречь, так как для тиа-диазинового фрагмента конформация ванны не является минимумом на поверхности потенциальной энергии и бициклический остов является конформационно жестким. В результате удалось установить стереохимию ряда (2,%-анти, 4,8-анти, 2,4-чис)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов 5а-д. Очевидно, что наличие в структуре К 1,3-неблагоприятных взаимодействий проводит к повышению полной энергии системы, а структура F со всеми экваториальными заместителями является наиболее энергетически выгодной (рис. 10). Отнесения для минорных соединений бб-д, также выполнены на основании COSYHH, HSQC, НМВС экспериментов.

Масс-спектр соединений 5а-д, содержит пики молекулярных ионов [М]+ с m/z 172 (5а), 214 (56), 256 (5в), 298 (5г), 340 (5д) и характерные осколочные ионы [М-SH]+ 139 (5а), 181 (56), 223 (5в), 265 (5г) 307 (5д) и осколочный фрагмент этилендиамина 56 [N-(CH2)2-N]+ (5а-д).

В спектрах ЯМР 13С а,ш-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов 7а-д наблюдается магнитная эквивалентность углеродных атомов С-4 и С-6. Кроме того, число сигналов атомов углерода свидетельствует об одинаковой конфигурации бис-дитиазинановых колец в структуре. Например, в спектре ЯМР 13С 1,2-быс-(2,4,6-триэтил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этана 76 наблюдается только шесть сигналов. Надёжная идентификация соединения 76 проведена с помощью ренгеноструктурного анализа (рис. 12). В кристаллической фазе реализуется конформация кресло с экваториальными этильными заместителями во втором, четвёртом и шестом положении дитиазинановых фрагментов, N-алкильный заместитель находится в аксиальной позиции, что является типичным для подобных систем из-за аномерного эффекта, обусловленного взаимодействием мезкду неподелённой парой атома азота с 6*-разрыхляющими орби-талями C-S связи.

Таким образом, при циклотиометилиро-

вании 1,2-диаминоэтана с помощью

алифатических альдегидов (ЯСНО, где

Я=Н, -СН3, -С2Н5, н-С3Н7, н-С4Н9, н-

С5Нц) и Н28, взятых в соотношении

1:3:2 при 0°С образуются с высокой сте-

Рис. 12. Вид молекулы в кристалле соедине- ^селективностью ((2,8-анти, 4,8-анти, ния 7а

2,4-^ыс)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диаза-бицикло[3.2.1]октаны 5а-д, а при 40 °С и соотношении реагентов этилендиамин:альдегид:Н28, равном 1:6:4, синтезированы а,а>-бис-((2,4-анти, 2,6-анти, 4,6-1/мс)-2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этаны 7а-д с выходами 30-57%.

2.2 Гетероциклизация а,со-диаминов с помощью альдегидов и Н28

Получив результаты по селективной гетероциклизации 1,2-диаминоэтана с алифатическими альдегидами и Н28, мы распространили эту реакцию и на другие диамины.

Установили, что в отличие от 1,2-диаминоэтана 1а циклотиометилирование 1,3-пропан- 1в, 1,4-бутан- 1г, 1,5-пентан- 1д, и 1,6-гексан- 1е, 1,7-гептан- 1ж, 1,8-октан- 1з, 1,9-нонан- 1н диаминов с помощью алифатических альдегидов и Н28 в разработанных условиях (40°С, соотношении исходных реагентов а,со-диамин: 1в-и:альдегид:Н25 равное 1:6:4) приводит к бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканам 8,9(а-ж) с выходами 55-71%. В опытах с уксусным альдегидом получены быс-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы 8а-ж, с пропионовым альдегидом -6нс-(2,4,6-триэтил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы 9а-ж.

к*

1 в-и

п= 1-7 1в,п = 1 (8а,9а) Хд, п = 3 (8в,9в) 1ж, п = 5 (8д,9д) 1и, п = 7 (8ж,9ж)

„Ш,

1:6:4,40°С _ + КСНО + Н2Б

1г, п = 2 (86,96) 1е, п = 4 (8г,9г) 1з, п = 6 (8е,9е)

И= -СН, (8а-ж), -СН2СН3 (9а-ж)

Для соединений 86, 96, 9г проведен рентгеноструктурный анализ (рис. 13) (ну-

мерация атомов согласно комплексу программ SHELXTL PLUS 5). Установлено, что при циклотиометилировании а,ш-диаминов с помощью H2S и высших альдегидов образуются исключительно а,ш-бг/с-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы с экваториальными алкильными заместителями в цис,цис-конфигурации относительно друг друга.

Следует отметить, что нами впервые осуществлено циклотиометилирование а,(о-диаминов (Н2М(СН2)ПМН2 п=2-9) с уксусным и пропионовым альдегидами и Н28, приводящее к а,ч>бис-((2,\-анти, 2,6-анти, 4,6-г/мс)-2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)апканам 8а-ж, 9а-ж, молекулы которых в кристаллической фазе находятся в кон-формации кресло с экваториальным расположением 2,4,6-триалкильных заместителей и аксиальным расположением М-алкилыюго радикала.

Таким образом, вышеописанные реакции имеют общий характер и могут служить универсальным методом синтеза Ы,8-содержащих гетероциклических соединений разнообразного строения, исходя из а,ю-диаминов и целого ряда алифатических альдегидов и Н28.

3.1. Гетероциклизацпя диэтилентриамина с помощью альдегидов и Н2в

86 96

9г

Piic. 13. Общий вид молекул 86,96,9г в кристалле.

Мы предположили, что использование в реакции циклотиометилирования с алифатическими альдегидами и Н23 таких аминов, как три- и тетраамины, имеющих

три и четыре реакционноспособных центра с подвижными атомами водорода, позволит синтезировать в одну препаративную стадию Т^-содержащие гетероциклы более сложного строения, в том числе уникальной структуры.

Нами установлено, что при циклотиометилировании К,М-бис-(2-аминоэтил)амина 10 альдегидами и Н28, взятыми в мольном соотношении триа-мин:альдегид:Н28, равном 1:6:4, при 20°С в спиртовой среде (ЕЮН или ВиОН), а для СН20 в водной среде селективно с образуются К,К-бнс-[2-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил]амины (136, в, г).

Соединения 13а-г выделены методом колоночной хроматографии (Si02, гек-сан-этилацетат 4:3). В спектре ЯМР 'Н соединения (13а) присутствуют уширенные синглетные сигналы метиленовых протонов 1,3,5-дитиазинового цикла в области 8 3.91 м.д. SCH2S и 5 4.23 м.д. NCH2S в соотношение 1:2. В спектре ЯМР 13С триплет-ный сигнал при S 33.40 м.д. относится к атому С метиленовой группы, расположенной между двумя атомами S, а сигнал при 8 57.92 м.д. отвечает двум атомам С метиленовых групп, расположенных между атомами N и S в дитиазинановом кольце. В масс-спектре гетероцикла 13а обнаружены положительные осколочные ионы m/z 312 [М+Н]+, 270 [M-NCH2CH]+, 265 [M-CH2S]+, 181 [M-(CH2)2N(CH2)2NCH2S]+, 79 [SCH2SH]+.

При проведении данной реакции при 80 °С и применении СН20 наряду с бис-1,3,5-дитиазинаном (13а) наблюдается образование гетероцикла 14 в виде малорастворимого осадка. В спектре ЯМР 'Н соединения 14 уширенные синглеты при 8 4.7 м.д. и 8 5.2 м.д. относятся к мегиленовым протонам бис-дитиазинановых колец, а два сигнала в области 8 4.13 м.д. и 8 4.27 м.д. соответствует метиленовым протонам вось-мичленного дитиадиазинового цикла. Гетероцикл 14 имеет т.пл. 172-175 "С. В масс-

h,n'

•n. Н

nh2 +c.h2o + h2s

14 30%

спектре высокого разрешения гетероцикла 14 обнаружены характерные осколочные ионы m/z 529 [M-Hf, 470 [M-CH2SCH2f, 452 [M-SCH2S]', 442 [M-NCH2SCH2N]". Криоскопическое определение молекулярной массы соединения 14 дает величину 520 (вычислено: Мкр=530), а элементный анализ подтверждает брутто-формулу Ci8H3SN6S6 этого соединения, что соответствует >)-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-М-[2-[7-[2-({2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}амино)-этил]-1,5,3,7-дитиадиазо-цин-3-ил]этил}амину 14.

Проведение циклотиометилирования НЫ-бг/с-(2-аминоэтил)амина 10 в системе C1120-H2S при мольном соотношении исходных реагентов 1:6:4 в присутствии н-ВиОН (соотношение Ю:ВиОН, 1:5) при 0°С приводит к совместному образованию бис-1,3,5-дитиазинана 13а (20.9%) и димерного бис-1,3,5-дитиазинана 15 (24.9%), образующегося в результате межмолекулярного циклотиометилирования двух молекул соединения 13а но вторичным аминогруппам. Гетероцикл 15 выделен из реакционной массы экстракцией хлороформом, с последующим его высаждением из хлороформного экстракта метанолом. Структура димерного продукта 15 подтверждается данными ЯМР 'Н ,3С и масс-спектра. В спектре ЯМР 'Н соединения 15 присутствует уширенный синглет в области 8 3.3 м.д., относящийся к водородным атомам метиленсуль-фидной цепи соединяющей две молекулы 13а между собой. В спектре ЯМР 13С вышеупомянутым углеродным атомам соответствует один триплетный сигнал при 8 52.4 м.д., свидетельствующий об эквивалентности двух атомов С метиленовых групп. В масс-спектре с регистрацией отрицательных ионов гетероцикла 19 обнаружены характерные осколочные фрагменты m/z 679 [М-Н]~, 634 [M-CH2S]~, 620 [M-CH2SCH2]~, 602 [M-SCH2Sr, 578 [M-N(CH2)2NCH2S]- и 574 [M-CH2SCH2SCH2r.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что первичные и вторичные аминогруппы в исходных три- и тетрааминах обладают различной реакционной способностью в реакции циклоконденсации с альдегидами и H2S.

3.2. Гегероциклизация триэтилентетрааминов с помощью альдегидов и H2S

Циклотиометилирование тетрааминов в реакции с альдегидами и H2S проходит аналогично >1,М-бг(с-(2-аминоэтил)амину 10 и приводит к получению наряду с бис-1,3,5-дитиазинанами 16а,б к макрогетероциклам, образующимся в результате межмолекулярного циклотиометилирования как по первичным, так и вторичным аминогруппам. Например, циклотиометилирование М',М2-быс-(2-ачиноэтил)-1,2-этандиамина 11 в среде н-BuOH при 0°С приводит к макрогетероциклу 17, с выходом

47.5% и бис-1,3,5-дитиазинш 1у 16а с выходом 15.5%.

тм V Н 11 н

+ 16а 15.5%

16а(11=-н) 26% в 3

16в(я=-ме)25%

17 47.5%

На основании спектральных данных и физико-химических методов исследования была установлена структура гетероцикла 17. Так, в спектре ЯМР 1Н гетероцикла 17 присутствует уширенный синглет в области 5Н 3.8 м.д., отвечающий атомам водорода в метиленсульфидных мостиках, соединяющих фрагменты двух молекул 16а между собой. В спектре ЯМР 13С соединения 17 атомы углерода в 14-членном гетеро-цикле, расположенные в а-положении к атомам серы, резонируют одним сигналом при 5с 65.1 м.д., что свидетельствует об эквивалентности четырех атомов С метиле-новых групп и, следовательно, о симметричной структуре этого соединения. Сигналы при 5С 32.7 м.д. и 5С 57.9 м.д. отвечают углеродным атомам метиленовых групп в ди-тиазинановых кольцах между двумя атомами в и атомами N и 8 соответственно. Для соединения 17 Тпл составляет 147-149°С. Криоскопическое определение молекулярной массы для соединения 17 дает значение Мкр=821 (вычислено: Мкр=824), а элементный анализ соответствует брутто-формуле С^зП^К^ю. В масс-спектре с регистрацией отрицательных ионов гетероцикла 17 обнаружены характерные осколочные фрагменты т/х 823 [М-Н]~, 778 [М-СН28Г, 746 [М-ЙСН^Г, 736 [М-МСНЛС1ТКГ, 718 [М-СН28СН28СН2]~. На основании полученных данных для гетероцикла 17 предложена структура 3,6,10,13-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-1,8-дитиа-3,6,10,13-тетраазациклотетра-декана.

Циклотиометилирование Н1^2-бг<с-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина 11 альдегидами (СН20, СН3СНО) и Н28, взятых в соотношении 1:6:4 в водной среде (для СН3СНО в ЕЮН) при 20°С приводит к бис-1,3,5-дитиазинанам 16а,б, которые были выделены из реакционной смеси экстракцией хлороформом.

По сравнению с упомянутыми выше три- и тетрааминами 10,11, гетероцикли-

зация ^,К1-б»с-(2-ач1шоэтил)-1,1-этандиамина (12) с помощью формальдегида и Н23 при 20°С в водной среде проходит более селективно с образованием исключительно 5-{2-[5-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил)-4-метил-1,3,5-тиадиазинан-3-ил]этил}-1,3,5-дитиазинана (18а) с выходом -70%. Конденсация тетраамина (12) с ацетальдегидом и сероводородом в соотношении исходных реагентов 1:6:4 при 20°С приводит к селективному образованию замещенного бис-1,3,5-дитиазинана (186) с выходом 65%.

При проведении реакции при 80"С гетероциклизация -бис-(2-аминоэтил)-1,1-этандиамина 12 с реагентом CH20-H2S дает, наряду с 18а, бис-1,3,5-дитиазинан 19. Соединения 18а и 19 выделены из реакционной смеси экстракцией хлороформом, с последующим высаждением гетероцикла 18а метанолом.

По аналогии с аминами 10,11 гетероциклизация тетраамина 12 с СН20 и H2S, взятых в мольном соотношении исходных реагентов 1:6:4, в присутствии и-BuOH (в соотношении 12:ВиОН, 1:5) при 0°С, приводит к получению 18а и гетероцикла 20 в виде малорастворимого осадка с выходом -22%. В спектре ЯМР 'Н соединения 20 наблюдается уширенный синглет в области 5н 3.9 м.д., отвечающий водородным атомам в метиленсульфидных мостиках, соединяющих две молекулы соединения 19 между собой. Соединение 20 имеет т.пл. 153-155°С, криоскопическое определение массы дает величину Мкр=834 (вычислено: Мкр=824), соответствующую его молекулярной массе, а элементный анашз подтверждает брутто-формулу C28H56N8S10 этого соединения. В масс-спектре с регистрацией отрицательных ионов гетероцикла 20 обнаружены характерные осколочные фрагменты m/z 823 [М-Н|~, 779 [M-CH2S]~ 747 [М-SCH2S]~, 737 [M-NCH2SCH2N]~. Полученные результаты позволяют приписать гете-

'N N' H Н 12

19 37%

роциклу 20 структуру 3,5,9,11-тетракис{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил)-4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазациклододекана.

Циклотиометилирование тетраамина 12 с помощью ацетальдегида и H2S проходит аналогично по концевым первичным аминогруппам исходного тетраамина с образованием симметричного бис-2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазина 186 с выходом 65% при соотношении исходных реагентов - амин:альдегид:Н28, равное 1:6:4 при 20°С в спиртовой среде (ЕЮН).

С целью практической реализации полученных результатов для гетероцикла 20 изучены сорбционные свойства при извлечении иридия в форме [1гС16]2" из солянокислых растворов в статических условиях. Так, при комнатной температуре и времени контактирования фаз 15 мин степень извлечения иридия в фазу сорбента составляет 44,6%. При дальнейшем увеличении времени контакта фаз степень извлечения изменяется незначительно и за 1.5 ч она достигает 49.3%. С увеличением температуры степень извлечения ценного компонента также несколько возрастает: от 48.5% при комнатной температуре (20± 2°С) до 52.8% при т = 65 ± 2°С (время контакта фаз не менялось и было равным 1 ч).

Судя по ПК спектрам вещества до и после сорбции, полоса при 689 см"1, характерная для свободного реагента 20, смещается до 708 см"1. В литературе принято считать, что данный сдвиг полосы валентных колебаний C-S - связей свидетельствует о координации гетероцикла 20 с иридием через атомы серы.

Таким образом, гетероциклизация три- и тетрааминов в системе CH20-H2S при 0°С в присутствии н-BuOH наряду с бис-1,3,5-дитиазинанами приводит к образованию гетероциклов, полученных в результате последующего межмолекулярного тио-метилирования вторичных аминогрупп с помощью СН20 и H2S, что открывает простой и эффективный путь синтеза азот- и серасодержащих макрогетероциклов уникальной структуры.

ВЫВОДЫ

1. Выполнена программа исследований по разработке перспективных методов синтеза практически важных бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, З-тиа-1,5-диазобицикло[п.3.1]алканов и 2,4,8-триалкил-3-гиа-1,5-диазобицикло[3.3.1]октан-ов, основанных на реакции циклотиометилировании а,ю-диаминов с помощью H2S и СН20, а также H2S и высшими алифатическими альдегидами.

2. Впервые установлено, что при проведении циклотиометилирования а,со-диаминов и СН20 при 80°С селективно образуются а,т-б//с-(1,3,5-дитиазинаи-5-ил)апканы, а при 0°С направление данной реакции изменяется и основными продуктами реакции являются 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканы.

3. Впервые показано, что циклотиометилирование этилендиамина с помощью Н28 и высших алифатических альдегидов при 40°С (соотношение этилендиа-мин:СН20:Н28, 1:6:4) приводит к получению 1,2-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиаз1шан-5-ил)этанов, а при 0°С (соотношение этилендиамии:СН20:Н28 1:3:2) к 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанам. С помощью Ш и 20 ЯМР 'Н °С, КОЕ-ПИТ экспериментов установлена стереохимия синтезированных гетеро-циклов как (2,8 -анти, 4,8-анти, 2,4-г/г/с)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов.

4. Впервые осуществлено циклотиометилирование а,ш-диаминов (Н2]Ч-(СН2)П-МН2, где п = 2-9) с помощью Н28 и высшими алифатическими альдегидами с получением а,со-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов. Методами Ш и 2Э ЯМР 'Н ЬС и РСА установлено, что в полученных а,<о-й/с-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазииан-5-ил)алканах 1,3,5-дитиазинановые циклы находятся в конформации кресло с экваториально расположенными алкильными заместителями.

5. Циклотиометилированием три- и тетрааминов (М,Ы-бмс-(2-аминоэтил)амина, К\К2-ш/с-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и К1,К1-&с-(2-аминоэтил)-1,1-этандиамина) с помощью альдегидов и Н28 при 20°С получены соответствующие а,щ-£»г«>1,3,5-дитиазина!1Ы, а при О °С в и-ВиОН три- и тетраамины вступают в реакцию тиометилирования по свободным вторичным аминогруппам, образуя N,8-содержащие макрогетероциклы.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Akhmetova V.R., Vagapov R.A., NadyrguJova G.N., Tyumkina T.V., Starikova Z.A., Antipin M.Y., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-l,3,5-dithiazinane by cyclothiometylation of aliphatic diamines with CH20 and H2S. Tetrahedron, 2007 Vol. 63, Is. 47, P. 11702-11709.

2. Ахметова В.P., Вагапов P.A., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М Особенности циклотиометилирования 1,2-диаминов с помощью СН20 и H2S. ЖОрХ. 2007, 43, №6, с. 940 - 942.

3. Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б., Вагапов Р.А., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Цик-лотиометилирование алифатических полиаминов с помощью СН20 и H2S. ЖОрХ., 2008 В.44, №4, с. 504-509.

4. Ахметова В.Р., Вагапов Р.А., Надыргулова Г.Р., Рахимова Е.Б., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 6-метил-3-тиа-1.5-диазабицикло[3.2.1]октана и 5-[2-[1,3,5-дитиазин-5-ил]-1-метилэтил]1,3,5-дитиазинана. // Патент РФ. №2317987. Бюл. Изобрет., 2008 (по заявке №2006119287, от 27.02.2008).

5. Ахметова В.Р., Вагапов Р.А., Надыргулова Г.Р., Рахимова Е.Б., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения смеси 3-тиа-1,5-диазабицикло[4.3.1]декана и 5-[4-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]бутил]1,3,5-дитиазинана // Патент РФ. №2323933. Бюл. Изобрет., 2008 (по заявке №2006128805, от 8.08.2006).

6. Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б., Вагапов Р.А., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-(2-(5-(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-4-метил-1,3,5-дитиазинана// Патент РФ. №2333910. Бюл. Изобрет., 2008 (по заявке №2006141433, от 23.10.2006).

7. Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б., Вагапов Р.А., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ совместного получения мономерных М',М2-бис-(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-1,2-этандиамина, 5-(2-(5-(2-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-4-метил-1,3,5-тиадиазинан-3-ил)этил)-1,3,5-дитиазинапа и димерных бис-1,3,5-дитиазинанов(Ы-((((бис(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)амино)метил)сульфанил)метил)-2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-Ы-(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-1-этанамина, 3,6,10,13-тетракис-(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-1,8-дитиа-3,6,10,13-тетраазациклотетрадекана, 3,5,9,11-тетракис-(2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)этил)-4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазациклододекана (Заявка №2007140617, полож. реш. от 06.12.2007).

8. Ахметова В.Р., Вагапов Р.А., Надыргулова Г.Р., Рахимова Е.Б., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ стереоселективного получения 2,4-г/мс-8-ан/от-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов. (Заявка №2008125379, положительное решение от 23.06.2008).

9. Вагапов Р.А., Надыргулова Г.Р., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В. Циклотиометили-рование а,<и-диаминов как эффективный метод поглощения токсичного сероводорода. // Сборник научных статей Международной научно - технической конференции "Инновации и перспективы сервиса" Уфа, 14-15 декабря 2005г.

10. Кунакова Р.В., Надыргулова Г.Р., Хайруллина Р.Р., Вагапов Р.А., Ахметова В.Р., Джемилев У.М. Конструирование Аг, 5-содержащих моно-, поли- и макрогетеро-циклов мультикомпонентной конденсацией H2S, СН20 и диаминов. // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Sudak, Crimea, 2006, c. 086.

11. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хайруллина P.P., Вагапов Р.А, Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Направленный синтез N.S-содержащих гетероциклов на основе H?S, СН20 и аминосодержащих соединений // Тезисы докладов IX научная школа-конференция по органической химии, Москва, 2006, С. 64.

12. Вагапов Р.А., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Международная конференция по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейль-штейнадо современности" посвященная 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти о Ф.Ф. Бейлыптейне. 26-29 Июня 2006, Санкт-Петербург, Россия. С. 223-224.

13. Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б., Вагапов Р.А, Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Цик-лоолигоконденсация H2S и СН20 с а,ш-ди и полиаминами // Материалы докладов Всероссийской научно-практической конференции, «Химия и химическая технология» Иркутск, 2006, С. 46-47.

14. Akhmetova V.R., Nadirgulova G.R., Khairullina R.R., Vagapov R.A.,, Kunakova R.V., Dzhemilev U.M.. Synthesis of novel N,S- containing macroheterocycles based on H2S, CH20 and amines. // International conference on chemistry of nitrogen containing het-erocycles. Kharkov (Ukraine), 2-7 October, 2006 C. 205.

15. Ахметова B.P., Надыргулова Г.P., Вагапов P.A., Рахимова Е.Б., Хайруллина P.P., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В. Циклотиометилирование аминов с помощью альдегидов и H2S - эффективный метод синтеза N,S- содержащих гетероциклов. // Москва, Менделеевский съезд, 2007, ml, 110.

16. Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Вагапов Р.А., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Аминометилирование техногенного H2S - эффективный способ синтеза N,S- гетероциклов. // Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения ак. Жаворонкова Н.М., Москва, 2007, тЗ, 255.

17. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Вагапов Р.А., Ниатшина З.Т., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Мультимолекулярная циклоконденсация гетеро- и бифункциональных аминов, H2S и альдегидов. И Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии", Новосибирск, 2007, 44.

18. Вагапов Р.А., Ахметова В.Р., Тюмкина Т.В., Рахимова Е.Б., Кунакова Р.В. Джемилев У.М. Циклотиоалкилирование алифатических диаминов с помощью альдегидов и H2S. // Тезисы докладов IV всероссийского научного семинара с молодежной научной школой, Химия и медицина, Уфа 2007, ml, 45-46.

19. Akhmetova V.R., Nadirgulova G.R., Vagapov R.A., Niatschina Z.T., Murzakova N.N. Kunakova R.V., Dzhemilev U.M.. Chemorational Design of the S,N-containing Hetero-cycles Based on the condensation of the system H2S-aldehyde with amines and hydrazines. // International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Moscow, 2008. p. 27.

Соискатель:

Ь

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВ А» Лицензия №0177 от 10.06.% г. Подписано в печать 25.12.2008 г. Тираж 110 экз. Заказ N»409. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и свойства замещенных 1,3,5-дитиазинанов, тиадиазабицикланов и

8,]\-содержащих гетероциклов.

1.1. Синтез и свойства 2,4,6-замещенных

1,3,5 - дити азин ан ов.

1.2. Ди-, три- и тетразамещенные 1,3,5-дитиазинаны.

1.3. Комплексообразующие свойства 1,3,5-дитиазинанов.

1.4. Синтез и стереохимия мостиковых 3,7-диаза- и

3 -тиа-1,5 -диазабицикло [п. 3.1 ] ал канов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Циклотиометилирование алифатических диаминов с формальдегидом и H2S.

2.1.1. Гетероциклизация 1,2-диаминов с формальдегидом и H2S.

2.1.2. Гетероциклизация а,со-диаминов с формальдегидом и H2S.

2.2. Циклотиометилирование алифатических а, со-диаминов с альдегидами и H2S.

2.2.1. Гетероциклизация 1,2-диаминов с алифатическими альдегидами и H2S.

2.2.2. Гетероциклизация а,со-диаминов с алифатическими альдегидами и H2S.

2.3. Циклотиометилирование алифатических три- и тетрааминов с альдегидами и H2S.

2.3.1. Гетероциклизация диэтилентриамина с алифатическими альдегидами и H2S.

2.3.2. Гетероциклизация триэтилентетрааминов с алифатическими альдегидами и H2S.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Циклотиометилирование диаминов с помощью альдегидов и H2S.

3.2. Циклотиометилирование три- и тетрааминов с помощью альдегидов hH2s.

ВЫВОДЫ.

Среди большого разнообразия гетероциклических соединений особый интерес для химиков-синтетиков представляют насыщенные сера- и азотсодержащие гетероциклы, которые обладают комплексом полезных свойств и зарекомендовали себя в качестве эффективных сорбентов и экстрагентов рудных и драгоценных металлов, а 2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинаны в качестве вкусовых добавок модифицирующих и интенсифицирующих вкус и запах пищевых продуктов, душистых, одорантных веществ и биологически активных соединений широкого спектра действия.

Одним из препаративно удобных методов синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов является реакция Воля, позволяющая из простейших первичных аминов, H2S и СН20 синтезировать 1,3,5-дитиазинаны с достаточно высокими выходами.

В последние 5 лет в лаборатории гетероатомных соединений Института нефтехимии и катализа РАН данная реакция была изучена весьма подробно на примере широкого ассортимента алифатических и ароматических аминов, установлены основные закономерности влияния структуры исходных аминов и условий проведения реакций на выход и состав образующихся гетероциклов, а также определены пути развития этого перспективного направления.

К моменту начала наших исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе уже были опубликованы работы отечественных и зарубежных исследователей по изучению циклотиометилирования первичных моноаминов с H2S и СН20 с получением соответствующих 1,3,5-дитиазинанов. При этом следует отметить, что полностью отсутствовали сведения о возможности проведения реакции Воля с участием ди-, три- и тетрааминов различной структуры. Автор выражает благодарность чл.-корр. РАН Джемилеву У.М. за выбор направления и постоянную помощь при обсуждении полученных результатов.

В связи с вышеизложенным, осуществление циклотиометилирования алифатических ди-, три- и тетрааминов с помощью H2S и высших альдегидов с целью разработки перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинанов различной структуры, а также азот- и серасодержащих макрогетероциклов является важной и актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка перспективных для практического применения методов синтеза 1,3,5-дитиазинанов, З-тиа-1,5-диазабицикланов различной структуры и новых классов сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе реакции циклотиометилирования алифатических ди-, три- и тетрааминов с помощью алифатических альдегидов и H2S. Изучение стереохимии и структуры полученных азот- и серосодержащих гетероциклов с применением современных спектральных и физико-химических методов исследования, а также РСА.

В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза и свойств замещенных 1,3,5-дитиазинанов и З-тиа-1,5-диазабицикланов.

В рамках данной диссертационной работы выполнено целенаправленное исследование в области синтеза новых 1,3,5-дитиазинанов, З-тиа-1,5-диазабицикланов и N,S-содержащих макрогетероциклов, с использованием доступных ди-, три и тетрааминов, алифатических альдегидов и H2S.

В результате проведенных исследований разработаны эффективные методы синтеза 3-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1]алканов и (2,8-анти, 4,8-анти, 2,4-цис)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов, основанные на реакции циклотиометилирования а,со-диаминов с помощью альдегидов и H2S.

Установлено, что циклотиометилирование а,со-диаминов (в ряду от 1,2-этан- до 1,9-нонандиаминов) при 40°С с алифатическими альдегидами (RCHO, R= -СН3, -СгНз) и H2S региоселективно приводит к образованию а,со-бмс-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, молекулы которых в кристаллической фазе находятся в кон формации кресло с экваториальным расположением 2,4,6-триалкильных заместителей и аксиальным расположением N-алкильного радикала.

Впервые разработаны эффективные однореакторные методы синтеза новых М,8-содержащих макрогетероциклов циклотиометилированием три- и тетрааминов с альдегидами (RCHO, где R= -Н, -СН3, -С2Н5, «-С3Н7, //-С4Н9, н

1 9

С5НП) и H2S. Так, из три- и тетрааминов (М,М-6шс-(2-аминоэтил)амина, N ,N~-бис-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и К1,К1-бг/с-(2-аминоэтил)-1,1этандиамина), H2S и СЬЬО в одну стадию синтезированы гетероциклы, содержащие 1,3,5-дитиазинановые фрагменты по концевым первичным аминогруппам исходных аминов. При проведении данной реакции в среде Bu0H-H20 получены продукты межмолекулярного тиометилирования с образованием уникальных макрогетероциклов: 1Ч-({[(£шс{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}амино)метил]сульфанил}метил)-2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-К-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-1-этиламина, 3,6,10,13-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-1,8~дитиа-3,6,10,13-тетраазациклотетрадекана, 3,5,9,11-тетракис-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4,10-диметил-1,7-дитиа-3,5,9Д 1-тетра-азациклодо-декана, содержащих атомы азота и серы. Показана сорбционная активность 3,5,9,11-тетр акис{2-[ 1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил}-4Д0-диметил-1,7-дитиа-3,5,9,11-тетраазациклододекана (до 53%) при извлечении иридия в форме [1гС1б] " из солянокислых растворов в статических условиях.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения — выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), а также при финансовой поддержке Фонда содействия отечественной науки по программе "Лучшие аспиранты РАН" за 2008 год.

Автор выражает признательность д.х.н. Ахметовой В.Р. за постоянное внимание, поддержку при выполнении работы и обсуждении научных результатов.

118 ВЫВОДЫ

1. Выполнена программа исследований по разработке перспективных методов синтеза практически важных а,к>-бис-{ 1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, а,со-бмс-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов, З-тиа-1,5-диазобицикло[п.3.1]алканов и 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазобицик-ло[3.3.1]октанов, основанных на реакции циклотиометилировании а,ю-диаминов с помощью H2S и СН20, а также H2S и высшими алифатическими альдегидами.

2. Впервые установлено, что при проведении циклотиометилирования а,ш-диаминов H2S и СН20 при 80°С селективно образуются а,ю-бмс-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканы, а при 0°С направление данной реакции изменяется и основными продуктами реакции являются З-тиа-1,5-диазабицикло[п.3.1 ]алканы.

3. Впервые показано, что циклотиометилирование этилендиамина с помощью H2S и высших алифатических альдегидов при 40°С, соотношение этилендиамин:СН20:Н28 1:6:4 приводит к получению 1,2-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)этанов а при 0°С (соотношение этилендиамин:СН20:Н28 1:3:2) к 2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанам. С помощью 1D и 2D ЯМР 13С, NOE-Diff экспериментов установлена стереохимия синтезированных гетероциклов как (2,8-анти 4,%-анти, 2,4-^ис)-2,4,8-триалкил-3-тиа-1,5-диазабицикло[3.2.1]октанов.

4. Впервые осуществлено циклотиометилирование а,со-диаминов (H2N-(CH2)n-NH2, где п = 2-9), H2S и высшими алифатическими альдегидами с селективным получением а,со-бис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканов. Методами 1D и 2D ЯМР 'Н 13С и РСА установлено, что в полученных а,со-5ис-(2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)алканах 1,3,5дитиазинановые циклы находятся в конформации кресло с экваториально расположенными алкильными заместителями.

5. Циклотиометилированием три- и тетрааминов (N,N-6mc-(2

12 11 аминоэтил)амина, N ,N -бис-(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина и N ,N -бис-(2аминоэтил)-1,1-этандиамина) с помощью альдегидов и H2S при 20°С получены соответствующие а,со-бис-1,3,5-дитиазинаны, а при О °С в «-ВиОН три- и тетраамины вступают в реакцию тиометилирования по свободным вторичным аминогруппам, образуя N,S-содержащие макрогетероциклы.

120

1. Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Попов Ю.Н., Масагутов P.M., Рафиков С.Р. Реакция тиометилирования. 1. ДАН СССР.- 1988.- №4.- С. 873-875.

2. Angiolini L., Duke R.P., Jones A.Y., Katritzky A.R. The Conformational Analysis of Saturated Heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-l,3,5-dithiazines and N-Alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines. //J. Chem. Soc. Perkin II.-1972.- P. 674-680.

3. Ruhlmann K. Ufer die Synthese von 1,3,4-Thiadiazolidinen und 1,3,4-Thiadiazolen // J. Prakt. Chem.- 1959.-№ 5-6.-P. 285-291.

4. Dietrich В., Lehn J.- M., Sauvage J. P. Oxathia-macrobicyclic Diamines and their "Gryptates". Chem. Commun. //1970,- P. 1055-1056.

5. Хираока M. Краун-соединения. Свойства и применение. // М.: Мир.- 1986.-С. 363.

6. Хафизова С.Р. Гетероциклизация первичных аминов с участием сероводорода и формальдегида. // Дис. канд. хим. наук. Ин-т нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН.- Уфа, 2003.- 125с.

7. Надыргулова Г.Р. Синтез N- и S-содержащих гетероциклов мультикомпонентной конденсацией аминов с H2S и СН20. // Дис. канд. хим. наук. Ин-т нефтехимии и катализа РАН. Уфа, 2006.- 135с.

8. Wohlen Liebig. // Ann. Chem.- 1847.- №1.- P. 61

9. Г.Г.Бутенко, А.Н.Верещагин, Б.А.Арбузов. Дипольные моменты, мольные константы Керра и пространственныя структура некоторых 4,5-дигидро-1,3,5-дитиазинов. // ХГС.- 1972.- №3,- С.321-324.

10. Tetsuo Kawai, Mamoru Irie, and Morihiko Sakaguchi. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines during Storage. // J. Agric. Food Chem.-1985.- 33,-P. 393-397.

11. Wilson R., Vock M., Shuster E. Flavoring compositions and processes utilizing dithiazine compounds. Pat. 3966988 US. //Р.Ж.Хим.-1977.- №7.- 7P404 C.49.

12. Shu Chi-Kuen, Mookherjee Braja, Shu Chi-Kuen, Vock Manfred. Flavoring with crustalling pure 2,4,6-tri-isobutyl dihydro-1,3,5-dithiazine augmenting bacon or carmel flavor. Pat. 4235938 US. // РЖХим,- 1981.- 23, 23P282. C.43.

13. Hansen T.J., Angeles R.M., Keefer L.K., Day C.S., Gaffield W. N-nitrosothialdine. Synthesis, X-ray crystallography, and N-N rotational barrier. // Tetrahedron.- 1981.- V.37.- №24.- P. 4143-4149.

14. M.Brinkman H.W., Copier H., de Leirtt J.M., and Tjan S.B. Components Contributing to Beef Flavor: Analysis of the Headspace Volatiles of Beef Broth. // J.Agr.Food Chem.- 1972.-№20.-P. 177-181.

15. MacLeod G., Coppock B.M. A Comparison of the Chemical Composition of Boiled and Roasted Aromas of Heated Beef. // J.Agr.Food Chem.- 1977.- Vol.25.-№1.- P. 113-116.

16. Buter J., Wassenaar S., Kellogg R.M. Thiocarbonyl Ylides. Generation, Properties and Reactions. И J. Org. Chem.- 1972.- Vol.37.- №25.- P. 4045-4060.

17. Tjan S.B., Haakman J.C., Teunis C.J. and Peer H.G. Synthesis of 3,5-dialkyl-1,2,4-trithiolanes Assignment of configuration and conformational analysis by PMR. // Tetrahedron.- 1972.- V.28.- №13.- P. 3489-3500.

18. Kubota K., Shijimaya H., Kobayashi A. Volatile Components of Roasted Shrimp. //Agric. Biol. Chem.-1986.- Vol.50.- No.l 1.- P. 2867-2873.

19. Kentaro O. Recent Studies on the Reactions of Thioaldehydes and Thioketones. // Journal of Sulfur Chemistry- Vol. 23.- Is. 2.- 2002.- P. 209-241.

20. Buttery P.J., Beekerton A., Mitchell R.M., Devis K. & Annison E.F. Protein Turnover in Animals. // Biochem. J.-1975.- №4.- P. 599-604.

21. Buttery R.G., Stern D.J.,. Ling L.C. Studies on flavor volatiles of some sweet corn products. H J. Agric. Food Chem.- 1994.- 42.- P. 791-795.

22. Buttery R.G., Turnbaugh J.G., Ling L.C. Contribution of volatiles to rice aroma. // J. Agric. Food Chem.- 1988.- 36.- P. 1006-1009.

23. Mulders E.J. Volatile components from the nonenzymic browning reaction of the cysteine/cystine-ribose system. // Lebensm.Unters.-Forsch- 1973.-152.-P. 193201.

24. Ledl F., Severin T. Sulfur Compounds from Cysteine and Xylose. // Chem.Mikrobiol. Tech.Lebensm.- 1973.-2.- P. 155-159.

25. Boelens M., van der Linde L.M., De Valois P.J., van Dort H.M., and Takken H.J. Organic Sulfur Compounds from Fatty Aldehydes, Hydrogen Sulfide, Thiols, and Ammonia as Flavor Constituents. // J.Agr.Food Chem.- 1974.- Vol 22.- №6.- P. 1071-1076.

26. Chi-Kuen S., Chi-Tang H. Effect of pH on the Volatile Formation from the Reaction between Cysteine and 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanone. // J.Agr.Food Chem.- 1988.- 36.- P. 801-803.

27. Hinrichsen L.L. and Andersen H.J. Volatile Compounds and Chemical Changes in Cured Pork: The Role of Three Halotolerant Bacteria. // J. Agric. Food Chem.-1994,- Vol. 42.- №7.- P. 1537-1542.

28. Shu Chi-Kuen, Mookherjee Braja, Vock Manfred. Preparation of 2,4,6-tri-isobutyl dihydro-l,3,5-dithiazine. Pat. 4228278 US. //Р.Ж.Хим.-1981.-№2.-С.36.

29. Chi-Kuen Shu, Braja D. Mookheijee, Henru A. Bondarovich, and Myrna L. Hagedorn. Characterization of Bacon Odor Flavor Components from the Reaction of Isovaleraldehyde and Ammonium Sulfide. // J. Agric. Food Chem.- 1985.- 33, 130-132.

30. Zhang Y., Chien M., Chi-Tang H. Comparison of the Volatile Compounds Obtained from Thermal Degradation of Cysteine and Glutathione in Water. // J.Agr.Food Chem.- 1988.- №36.- P. 992-996.

31. Zhang Y., Chi-Tang H. Volatile Compounds Formed from Thermal Interaction of 2,4-Decadienal with Cysteine and Glutathione. II J. Agr.Food Chem.- 1989.- 37.- P. 1016-1020.

32. Farkas P., Hradsky P., Kovac M. Novel flavour components identified in the steam distillate of onion. I/ Z.Lebensm.Unter Forsch.- 1992.- 195.- P. 459-462.

33. Kubota K., Watanabe K., Kobayashi A. Novel Dithiazine Compounds in Volatile Components from Cooked Sakuraebi. // Agric.Biol. Chem.- 1988.- 52.- P. 15371540.

34. Kawai Т., Ishida Y. Comparison of Volatile Components of Dried Squid to Reaction Products Formed from the Mixtures of Hydrogen Sulfide, Ammonia, and Aldehydes. И J.Agr.Food Chem.- 1989.- 37.- P. 1026-1031.

35. Shy-Shiuan Hwang, James T. Carlin, Yongde Bao, Guy J. Hartman, and Chi-Tang Ho. Characterization of Volatile Compounds Generated from the Reactions of Aldehydes with Ammonium Sulfide. // J.Agric. Food Chem.- 1986.- 34.- P. 538542.

36. Asinger F., Thiel M., and Lipfert G. Synthese von 1,2,4-trithiolanen und 1,2,4,5-tetrathianen. // Angewandte Chemie.- 1959.- 627.- P. 195-212.

37. Levi T.G. Gazz. Tetramethylenediammonium trithiocarbonate and 4,6-dialkyl-2-thio-1,3,5-dithiazines. // Chim. Ital.-1931.-61.- P. 673-680.

38. Bruning J., Emberger R., Hopp R., Kopsel M., Send Т., Werkhoff P. Unsymmetrishe dihydrodithiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als riech- und gesahmackstoffe. Пат. ФРГ 3447209 // Р.Ж.Хим.-1987.-№13.-C. 77.

39. Walba D.M., Wand M.D. Structure and spectral properties of two novel isomeric 2,4-dimethyl- 2-methoxy-3,8-dioxabicyclo3.2.1.octanes. // Tetrahedron Lett.-1982.- 48.- P. 4995.

40. Wohl A. Derivate des thioformaldehyds. // Berichte.- 1886.- 19.- P. 2344-2347.

41. Хафизова C.P., Ахметова B.P., Коржова Л.Ф., Тюмкина Т.В., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Круглов Э.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом. // Изв. АН. Сер. хим.- 2005.- №2- С. 423-427.

42. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Голованов Д.Г., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода. //Изв. АН. Сер. хим.-2006.- №10- С. 1758-1767.

43. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Яковенко А.А., Антипин М.Ю., Халилов JT.M., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. // Изв. АН. Сер. хим.- 2006.- №2- С. 305-308.

44. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Тиометилирование ароматических аминов эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.- 2003.- №8,- С. 17221726.

45. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия.-2005.-т. 45, №3- С. 1-6.

46. Alexei N. Kurchan and Andrei G. Kutateladze. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts. // Org. Letters.- 2002.- Vol.4.- №23.- P. 4129-4131.

47. WaIba D.M., Wand M.D. Stereocontrolled synthesis of substituted 2-alkoxytetrahydropyrans from meso-2,4-dimethylglutaric anhydride. // Tetrahedron Lett.- 1982,- V.23.- №48.- P. 4995-4998.

48. M. Sakaguchi, A. Aitoku and T. Shibamoto. N-nitrosothialdine. Synthesis, X-ray crystallography, and N-N rotational barrier. // Abstracts of Papers, Am. Chem. Soc./Chem. Soc. Japan Chem. Congress, Honolulu Hawafi.- 1979.- AGFD 33.

49. Maynard S. Raasch. Bis(trifluoromethy.)thioketene. Further Cycloadditions. // J. Org. Chem.- 1978.- Vol. 43.- №12,- P. 2500-2507.

50. Grogan C.H., Rise L.M. Dithiazanes or Methylenediisothiuronium Salts. // J. Org. Chem.- 1963.- Vol. 28.- №9,- P. 2486-2488.

51. Underwood H.G., Dains F.B. Some Dithiazane Rings. 11 Am. Soc.- 1935.- Vol. 57.-P. 1769-1771.

52. Underwood H.G. Dains F.B. The Action of Perthiocyanic Acid on Amines. // Am. Soc.- 1935.- Vol. 57.- P. 1768-1769.

53. Patne P.P., Paranjpe M.G. A New Synthesis of 5-aril-2,3-dihidro-2,6-dimercapto-4-phenylimino-1,3,5-triazines. II Indian J. Chem.- Vol. 20В,- 1981.- P. 824-825.

54. Galvez-Ruiz C.J., Guadarrama-Perez C., Noth H., Flores-Parra A. Group 13 Complexes of 5-Methyl-l,3,5-dithiazinane. // Eur.J.Inorg.Chem.- 2004.- P. 601611.g

55. Flores-Parra A., Sanchez-Ruiz S.A., Guadarrama C., Noth H., Contreras R. BH " -S+HC Interactions in N-Borane and N-Chloroborane Adducts Derived from 1,3,5-Heterocyclohexanes. IIEur.J.Inorg.Chem.- 1999.- P. 2069-2073.

56. Balanson R.D. Methylthioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent. // J.Org.Chem 1977.- Vol.42.- №2.- P. 393-394.

57. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques. //Fr. Pat.- 1963.- 1,341,792.

58. Brandt W., Barth A., Hoeltje H. A new consistent model explaining structure (conformation)-activity relationships of opiates with p-selectivity. // Drug Des. Discovery.- 1993,- V. 10.- №4.- P. 257-283.

59. Beatch G.N., Abreham S., Maclead B.A., Yoshida N.R., Walker M.J. Antiarrhythmic properties of tedisamil (KC8857). II Eur. J. Pharmacal- 1991.- V. 102.-P. 13-18.

60. Зефиров H.C. Конформациоиный анализ бицикло3.3.1.нонанов // Усп. Химии.- 1975.- №3.- С. 414-417.

61. Введение в стериохимию органических соединений. Под ред. Бакстона Ш., Робертса С. Пер. с англ.-М.; Мир.- 2005.- 311 с.

62. Cadenas-Pliego G., Contreras R., A.Flores-Parra. Synthesis and X-ray Diffraction Study of l,5-dithia-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane and its N-borane adducts. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon.- 1993.- Vol. 84,- P. 9-15.

63. Bohlmann F., Schumann D., Sehulz H. Uber die NMR-spektren von chiwolizidin-perivaten II Tetrahedron Lett.- 1965.- №3.- P. 173-177.

64. Ак. Зефиров H.C., Палюлин B.A., Старовойтова C.B., Потехин К.А., Стручков Ю.Т. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 3,7-бис-(Р-гидроксиэтил)-1,5-дифенил-3,7-диазабицикло3.3.1 .нонан-9-она // Докл. АН. 1996.- Т. 347, №5. - С. 637-640.

65. Tamazyan R.A., Karapetyan A.A., Arutyunyan G.L., Agadjanyan Ts. E. Molecular structure of l,5-dibenzoyl-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. 2001. - V.41.- №5.- P.910-912.

66. Палюлин B.A., Грек O.M., Емец C.B., Потехин К.А., Лысов А.Е., Зефиров Н.С. Синтез, кристаллические и молекулярные структуры 1,5-дизамещенных 3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН.- 2000.- Т. 370.-№1.-С. 53-56.

67. Хакимова T.B. Спектроскопия ЯМР 1H и 13C в исследовании стереохимии производных 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов. // Дис. канд. хим. наук, Ин-т органической химии УНЦ РАН. Уфа.- 2002.- 123с.

68. Livant. P., Roberts К.А., Eggers M.D., Worley S.D. The gas-phase conformation 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron.- 1981.- V.37.- №10.-p. 1853-1859.

69. Зефиров H.C., Палюлин В.А., Старовойтова C.B., Потехин К.А., Стручков Ю.Т. Синтез, кристаллическая структура 3,7-бис(Р-гидроксиэтил)-1,5дифенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она // Докл. АН.- 1996.- Т.347.-№5.- С.637-640.

70. Polonski Т., Pham М., and Milewska M.J. Structure, conformation and stereodynamics of N-Nitroso-2,4-diarul-3-azabicyclo3.3.1.nonanes and N-Nitroso-2,4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones// J.Org. Chem.- 1996.- V.61.-P. 3766-3772.

71. Russell Reed, Jr. Reaction of Methylenedinitramine and Formaldehyde with Variours Diaminoallcenes. II J. Am Chem. Soc.- 1957.- Vol. 23. P. 496-498.

72. Robson J.H., Reinhart J. The synthesis of secondary nitramines by the nitrolysis. ofN, N-disubstituted amides. // J Am. Chem. Soc.- 1955.- 77.- 2453-2457.

73. Новиков С.С., Дудинская А.А., Макаров Н.В., Хмельницкий Л.И. Динитрамины в конденсации Манниха. // Изв. АН СССР, Сер. Хим.- 1967.- Р. 1839-1843.

74. Ильясов С.Г., Лобанова А.А., Попов Н.И., Сатаев P.P. Химия нитропроизводных мочевины. Взаимодействие N , N '-динитромочевины с формальдегидом. // Журнал органической химии.- 2002.- Т. 38.- Вып. 12.- С 1800-1807.

75. Потехин К.А., Куркутова Е.Н. Молекулярная и кристаллическая структура C5Hi0N2S2 // Докл. АН.-1977.- Т. 235.- №4.- С. 813-815.

76. Гончаров А.В., Куркутова Е.Н., Илюхин В.В. О кристаллической структуре 9-окса-3,7-дитиабицикло3.3.1 .нонана. //ДАН.- 1974.- Т.214.- №4.-Р. 810-812.

77. Гончаров А.В., Куркутова Е.Н., Зефиров Н.С., Илюхин В.В., Белов Н.В. Кристаллическая и молекулярная структура 9-оксо-3-селено-7-тиобицикло3.3.1.нонана. // Координационная химия.- 1976.- т. 2.- в. 4,- С. 571-574.

78. Marstokk К.М., Mollendal Н J. The structural and conformational properties of 1-amino-1-ethynylpropane as studied by microwave spectroscopy and quantum chemical calculations. //Mol. Struct-1978.- Vol 49.- P 221-237.

79. Abraham R.J, Hudson B.D., Thomas W.A. Diethyl (Z,Z)-3,3'-(ethane-l,2-diyldiimino)dibut-2-enoate. // J. Chem. Soc. Perkin Trans Part II.- 1986.- №10.- P. 1635-1640

80. Van Alsenoy C., Siam K., Ewbank J. D. Ab initio studies of structural features not easily amenable to experiment. IL: Conformational analysis and molecular structures of ethylenediamine and aminoethanol. // Mol. Struct 1986.- V136.- P. 77-91

81. Верещагин A.H., Катаев B.E., Бредихин А.А. и др. Конформационный анализ углеводородов и их производных. // М.: Наука.-1990.- 296с.

82. Pretsch E., Clerc Т., Seibl J., Simon W. // Tables of Spectral data for structure determination of Organic Compounds-Berlin, Heidelberg, Tokyo: Springer-Verlag.- 1976.- P. 256.

83. Терней А. Современная органическая химия // M.: Мир, 1984, 651 р.

84. Breitmaier Е., Voelter W., // 13С NMR spectroscopy: methods and application, Verlag chemie GmbH, Weinheim/Bergstr.- 1974.- 276p.

85. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. // М.: Мир.- 1996.-464с.

86. Angiolini L., Duke R.P., Jones A.Y., Katritzky A.R. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part XLV. JV-Alkyldihydro-l,3,5-dithiazines and N-alkyltetrahydro-1,3,5-thiadiazines. II J. Chem. Soc. Per kin /7.-1972,- P. 674-680.

87. Juaristi E., Conzales E.A., Pinto B.M., Johnston B.D., Nagelkerke R. The existence of Second-Row Anomeric Interactions. Conformational Analysis of 2

88. Substituted 2-methyl-5-aza-l,3-dithiacyclohexanes. I I J.Am.Chem.Soc.- 1989-V.lll.-P. 6745-6749.

89. Бакстон Ш., Роберте С. // Введение в стереохимию органических соединений. М.: Мир.- 2005,- 312с.

90. Sheldrick G. М., SHELXTL Plus, PC Version, a. System of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.

91. Niels H. Andersen H.L. and Xiaonian E. Quantitative small molecule NOESY. A practical guide for derivation of cross-relaxation rates and internuclear distances. // L. Magnetic resonance in chemistry.- 1989.- Vol. 27.- P. 515-528.

92. Eliel E. L., Rag V. S. R., Vierhapper F. W., Maristi G.Z. N-nitrosothialdine. Synthesis, X-ray crystallography, and N-N rotational barrier. // Tetrahedron Lett.-1975.- 17.- P. 4339.

93. Boelens M., van der Linde L. M., de Valois P. J., van Dort H. M., Takken H. 5,6-Dihydro-2,4,6-trimethyl-4H-l,3,5-dithiazine an aroma-active compound formed in course of the Likens-Nickerson extraction. // J. Agric. Food Chem.- 1974.- 6.-P. 1071-1076.

94. Бутенко Г.Г., Верещагин A.H., Арбузов Б.А. Структура и конформация 2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинана. ИХГС.-1972.- 3.- Р. 321-324

95. Breitmaier Е., Voelter W. 13С NMR spectroscopy: methods and application. Verlag chemie GmbH: Weinheim/Bergstr.- 1974.- P. 276.

96. Yuangang Z., Mingjien C., Chi-Tang H. Comparison of the volatile compounds obtained from thermal degradation of cysteine and glutathione in water. // J. Agric Food Chem.- 1988.- 36.- P. 992-996.

97. Shy-Shiuan H., James Т., Yongde, В., Guy J. H., Chi-Tang H. Two Novel Thiophenes identified from the Reaction between Cysteine. // J. Agric. Food Chem.- 1986.- 34.- P. 538-542.

98. Tabushi J., Okino H., Kuroda Y. Containing two of nitrogen, oxygen or sulfur atoms. // Tetrahedron Letters.- 1976.- P. 4339

99. Хираока M. Краун-соединения. Свойства и применение. // М.: Мир.- 1986.-с. 363.

100. Химия комплексов «гость-хозяин». Синтез, структуры и применение. // Под ред. Ф.Фегтле и Э.Вебер. М.: Мир, 1988. с. 511.

101. Pelissand D., Louis R., Ligands macrocycliques pentadendates. // Tetrahedron Lett.- 1972.- №45.- P. 4589-4592.

102. Dietrich В., Lelin J.M., Sauvage J. P. Oxathia-macrobicyclic Diamines and their "Gryptates". II Chem. Commun.- 1970.-P. 1055-1056.

103. Simmons H.E., Park C.H., Macrocyclic Polyethers and Their Complexes. // J.Amer. Chem. Soc.- 1968.- 90,- p. 2428.

104. Dietrich В., Lehn J.M., Sauvage J.P. Diaza-polyoxa-macrocycles et macrobicycles. // Tetrahedron Letters.- 1969.- №34.- P. 2885-2888.

105. Lehn J.M. Пат. США 396975611976 C.A.- 1976.- v.85.- P. 160192.

106. Weber E., Voctle E. Advances in the Chemistry of Sulphur-containing Macroheterocycles. II Ann. Chem.-1916 C. 891.

107. Вартанян C.A., Акопян T.P., Пароникян В.Г., Новые подходы в синтезе фурансодержащих макрогетероциклов. // Арм. Хим. э/с,- 1978.- т. 31.- С. 349.

108. Акопян Т.Р., Пароникян В.Т., Саракисян Т.П., Реакции о-аминофенола с дихлорангидридом дифурфурилсульфид-0,0'-дикарбоновой кислоты //ХГС-1979.- т. 32.-С. 716.

109. Лукяненко Н.Г., Богатский А.В., Попков Ю.А., Синтез макроциклических амидоэфирови амидотиоэфиров на основе производных а-окси- и а-тиокислот. 1/ХГС.- 1980.- №4,- С. 306-309.

110. Tabushi J., Okino Н., Kuroda Y., Containing two of nitrogen, oxygen or sulfur atoms. // Tetrahedron Letters.- \916.~ №48.- P. 4339-4342.

111. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Тюмкина Т.В., Халилов Л.М., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Многокомпонентная гетероциклизация гидразина, сероводорода и формальдегида. // Изв. АН. Сер. хим.- 2004.- №8.- С. 16521656.

112. Ямонтайте А.А., Красильникова Г.К., Кильдишева О.В. Реакции и N-ацилированных этилениминов с тиоуксусной кислотой и сероводородом // ХГС.- 1974,- №4.- С. 510-514.

113. Кнутов В.И., Бутин М.К., Воронков М.Г., Синтез производных 11,12-бензо-3,4-(4',5'-диметилбензо)-1,6-дитиа-9,4-диазациклогексадека-3,11-диена // ХГС.- 1980.- №7.- С. 123-127.

114. Воронков М.Г., Кнутов В.И., Бутин М.К., Банникова О.Б. Синтез новых хиральных Т^Э-содержащих макрогетероциклов. ПХГС 1974,- С. 1228.

115. Black D. St., McLean I. A. l,4,10,13-Tetrathia-7,16-diazacyclo-octadecane, a macrocyclic sexadentate ligand. // Chem. Commun.- 1968.- P. 1004-1009.

116. Black D. St., McLean I. A. Synthesis of macrocyclic and medium-ring dithia compounds using caesium thiolates. // Tetrahedron Lett.-1969.- 45.- P. 3961.

117. Ванифатова Н.Г., Исакова Н.В., Петрухин О.М. Комплексообразование при экстракции ртути(П) N,S-содержащими аналогами дибензо-18-краун-6. // ЖНХ.-1991.- т.36.- №3.- С. 804-808.

118. Буслаева М.Т., Громов С.П., Сидоренко Н.И. Комплексообразование палладия(И) с макрогетероциклическими лигандами. // РХЖ.- 2006.- т. L.-№4.- С. 26-35.

119. Blake A.J., Rhona D. Crofts, Broer de Groot, Schruder M.J. Synthesis, structure and electrochemistry of Pd([9.aneNS2)2]-[BF4]2([9]aneNS2= 1,4-dithia-7-azacyclononane). // Chem. Soc. Dalton Trans.- 1993.- P. 485-486.

120. Накамото К. ИК спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений. // М.: Мир.-1991.-Р. 536.

121. Рыбак Б.М. Анализ нефти и нефтепродуктов. // М.: Гостопттехиздат.-1962,-J.-P. 66.

122. Н. Д. Черонис, Микро- и полумикро-методы органической химии,- М.: Издательство иностранной литературы, I960.- с. 521 N. D. Cheronis, Micro and Semimicro metods, Interschience Publishers, New York, 1954.

123. Гордон А., Форд P. Спутник химика. //M.: Мир.- 1976.- 541с.